CN113713108A - 用于治疗神经学疾病或病症的vmat2抑制剂 - Google Patents
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Abstract
本文提供了治疗情绪病症中的狂躁和其他神经学疾病或病症的方法。本文提供的方法包括向有需要的对象施用VMAT2抑制剂。适用于本文提供的方法的VMAT2抑制剂包括(S)‑2‑氨基‑3‑甲基‑丁酸(2R,3R,11bR)‑3‑异丁基‑9,10‑二甲氧基‑1,3,4,6,7,11b‑六氢‑2H‑吡啶并[2,1‑a]异喹啉‑2‑基酯。
Description
本申请是2016年06月23日提交的发明名称为“用于治疗神经学疾病或病症的VMAT2抑制剂”的第201680046436.1号中国专利申请的分案申请。
背景
技术领域
本文提供了通过向需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗某些部分涉及单胺失衡的神经学疾病或病症的方法,所述神经学疾病或病症包括:情绪病症中的狂躁、情绪病症中的抑郁、难治性强迫症、与莱希-尼亨(Lesch-Nyhan)综合征相关的神经功能紊乱、与阿尔茨海默病相关的激动、脆性X综合征或脆性X相关的震颤-共济失调综合征、自闭症谱系障碍、雷特氏综合征(Rett syndrome)或舞蹈病-棘红细胞增多症。
相关领域描述
情绪病症代表一类根本问题主要影响人的持续情绪状态(他们的情绪)的精神病症。情绪病症包括:重度抑郁症(也被称为重度抑郁)、双相障碍、持续抑郁症(长期性轻度抑郁)、躁郁性气质(双相障碍的轻度形式)、紧张性抑郁、产后抑郁、狂躁和季节性情感病症(SAD)。情绪病症包括物质诱导的情绪病症和由于医学病况(例如,甲状腺功能减退或帕金森氏病)引起的情绪病症。
双相障碍(也被称为双相性情感病症或狂躁-抑郁病),是特征为一段时间的高涨情绪和一段时间的抑郁的精神病症。根据其严重性或是否存在精神病,高涨情绪的时间被称为狂躁或轻度狂躁。狂躁或狂躁发作的症状包括:长时间地感觉“高涨”或过度高兴或外向活泼的情绪,极度易怒,说话非常快速,思维奔驰,从一个想法跳跃至另一个想法,容易分心,活动增多,过度不安,失眠,对个人能力具有不切实际的相信,冲动行为,以及沉浸于快乐中,高风险行为。抑郁或抑郁发作的症状包括:过长时间的悲伤或绝望,对活动失去兴趣,感觉劳累,专心或记忆问题,难以做出决定,不安或易怒,改变饮食或睡眠习惯,以及自杀意念。患有双相障碍的患者具有高的自杀和自我伤害的风险。双相障碍的原因尚未完全了解,但认为遗传因素和环境因素均起作用。环境因素包括长期压力和儿童虐待史。
用于治疗双相障碍的狂躁、精神病或抑郁方面的药物通常包括情绪稳定剂、非典型抗精神病药或抗抑郁药,结合心理疗法。睡眠药物也可用于帮助睡眠障碍。对于药物和心理疗法不起作用的严重情况,可使用电休克疗法。双相障碍通常是终身疾病,并且如果未经治疗可能恶化。需要长期、连续的治疗以控制症状,甚至在适当治疗的情况下仍可能发生情绪改变。在找到帮助控制症状的药物之前,患者经常需要尝试多种不同的药物。考虑到与这些药物(尤其是抗精神病药物)相关的令人不快的和潜在的严重副作用,存在研发用于治疗情绪病症中的狂躁及其相关症状的新型疗法的需要。
强迫症(OCD)是特征在于导致了为缓解由强迫性思想引起的苦恼的重复行为(强制)的复发性和持续性引发焦虑的思想(强迫)的焦虑症。患者可能认识到或未认识到强迫和强制是不合理的,并且这些思想和行为可变得耗时且损害功能。
OCD通常使用心理疗法、药物或两者进行治疗。认知行为疗法(CBT)向人们教导了思考、行为和对情况反应的不同方式,这帮助他们感觉到更少的焦虑或恐惧,而不具有强迫性思想或强制行动(认知重构和暴露反应预防)。然而,CBT需要付出努力和练习来学习健康的方式以应对焦虑。也可使用药物来治疗OCD。最常用的处方药物是抗焦虑药和抗抑郁药。抗焦虑药立即起效,但不应长时间服用。抗抑郁药可花费10至12周来起效,并且可引起副作用,例如头痛、恶心、睡眠障碍和性欲降低。也可使用非典型抗精神病药。在找到控制OCD症状的药物之前,OCD患者不得不尝试多种药物是很常见的。
然而,即使当OCD被适当地诊断并治疗,很多OCD患者是“抗治疗的”或“难治的”,并且不充分响应标准疗法。估计10%至40%的OCD患者是难治的(Bystritsky,Mol.Psychiatry 11:805-814)。治疗抗性通常是指尽管进行了多次充分且适当的治疗试验,但缺乏足够的改善。对于情绪病症,其可定义为,尽管进行了≥2次充分的抗抑郁药试验但未能减轻或没有临床反应(50%的症状减少),或者尽管在多种神经递质类别中进行了充分的药物试验但没有临床反应。Pallanti和Quercioli(Neuropsychopharmacol.Biol.Psychiatry 30:400-412)提出,将强迫症治疗反应分类成一定范围内的多个阶段,从完全恢复(或缓解)至完全或部分响应至无响应(或完全难治的)。无论使用哪一种定义,具有焦虑症治疗抗性的患者尽管有多次适当的治疗暴露,但经历了最小限度的功能恢复。促成OCD中治疗抗性的因素包括但不限于:疾病严重性、医学共患病、精神病学共患病、治疗非依从性、文化因素、童年压力源、长期持续的压力源、生命阶段以及临床医生/健康系统的限制(Khalsaet al.,Curr.Psychiatry,2011,10:45-52)。为具有最强的治疗抗性的患者保留了侵入性疗法,包括一些不可逆的侵入性疗法,例如电休克疗法、迷走神经刺激、重复经颅磁刺激和手术方法。因此需要更有效的治疗来治疗难治性OCD的相关症状。
莱希-尼亨综合征的特征在于,神经功能紊乱、认知障碍和行为障碍以及尿酸过度产生,并且具有1:380,000的患病率。患有这种综合征的患者具有认知缺陷、运动病症和自我伤害行为。莱希-尼亨综合征最常呈现的特征是在生命的第一年期间发育迟缓;肌张力减退和延迟的动作技能通常在3-6个月龄变得明显。患有莱希-尼亨综合征的儿童通常不能坐、爬行和行走,并且最终受限于轮椅。即使对症状进行了有效控制,多数受影响的个体只存活至20年或30年。
莱希-尼亨综合征以X-连锁隐性方式遗传,并且由于缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)而引起,所述酶在磷酸核糖焦磷酸存在下催化次黄嘌呤转化为肌苷一磷酸(肌苷酸,IMP)以及鸟嘌呤转化为鸟嘌呤一磷酸(鸟苷酸,GMP)。为治疗高尿酸血症并由此降低肾结石、尿酸盐肾病、痛风性关节炎和痛风石的风险,使用别嘌呤醇(其阻断了由黄嘌呤氧化酶催化的次黄嘌呤和黄嘌呤代谢成为尿酸)来控制尿酸的过度产生。
对于控制存在的疾病的神经行为学方面,尚无一致有效的干预。自我伤害和其他有害行为通常通过物理治疗、行为治疗和医学治疗的组合来控制。实际上所有受影响的个体需要物理约束来防止自我伤害。这些个体经常在他们自己的要求下受约束超过75%的时间。没有药物对于控制疾病的动作特征始终有效。因此需要更加有效的治疗来控制与莱希-尼亨综合征有关的病况。
阿尔茨海默病中的激动是指与该疾病有关的多种行为症状的组。激动随着疾病进展而发展,并且除认知损失之外还发生上述激动。症状组包括焦虑、抑郁、易怒和躁动不安(motor restlessness)(例如踱步、徘徊、持续活动)。可发生的其他症状包括睡眠障碍、妄想、幻觉、强制行为、侵略性和一般的情绪苦恼。所有患有阿尔茨海默病的个体中有半数可发生激动。激动与具有差的生活质量、恶化的家庭关系和恶化的专业看护的患者有关,最终导致入住居住的看护机构。
患有阿尔茨海默病并表现出激动的患者已使用非典型抗精神病药(例如,利培酮、奥氮平)和典型抗精神病药(例如,氟哌啶醇)治疗,仅有中等的成功并且具有严重副作用的风险。因此,存在鉴定和研发用于治疗阿尔茨海默病患者的激动的更有效治疗剂的需要。
脆性X综合征(也被称为Martin-Bell综合征)是引起一些列发育问题的遗传病况,所述发育问题包括学习障碍和认知损害。通常,相比女性,男性受到该病症的影响更加严重。脆性X综合征以X-连锁显性方式遗传。脆性X综合征以约4,000名男性中1名和8,000名女性中1名出现。这种综合征由脆性X精神迟钝蛋白(FMRP)的损失而引起,通常是由于来自FMR1基因的5'非翻译区中的CGG重复扩增的转录沉默(参见,例如,Verkerk et al.,Cell65:905-14(1991))。
受影响的个体在2岁年龄时通常具有讲话和语言的延迟发育。多数患有脆性X综合征的男性具有轻度至中度的智力障碍,同时受影响的女性约三分之一具有智力障碍。患有脆性X综合征的儿童也可表现出行为问题,包括焦虑、注意力缺陷、焦虑和活动过度行为(例如烦躁或冲动行为)。患有脆性X综合征并具有注意力缺陷的儿童可被诊断为注意力缺失症(ADD),其包括受损的保持注意力的能力,以及难以集中在具体的工作任务上。患有脆性X综合征的个体约三分之一具有影响交流和社交的自闭症谱系障碍的特征,例如,焦虑和重复的规癖性行为(即,刻板症(sterotypies))。在患有该综合征的约15%的男性和约5%的女性中发生癫痫。
患有脆性X综合征的患者中CGG重复扩增发生超过200次。当所述重复扩增以较少的程度(即,约50-200次)发生时,FMR1基因置换发生,并且FMRP产生至一定程度。FMR1基因置换可导致另一遗传病况,其被称为脆性X相关的震颤-共济失调综合征(FXTAS)。FXTAS的特征在于运动困难和认知问题。FXTAS是晚发性病症,通常在50岁之后出现;症状随年龄恶化。这种病况同样是相比女性更加频繁且严重地影响男性,约3000名男性中有1名受影响。
FXTAS的特性包括协调和平衡的问题(共济失调)和意向性震颤,所述意向性震颤是当受影响的个体尝试进行主动运动(例如伸向物体)时肢体的颤抖或抖动。最常见的是,首先发展意向性震颤,几年后发展共济失调。不是所有患有FXTAS的人均具有两种特征。很多受影响的个体发展了其他的运动问题,例如帕金森症(parkinsonism),其包括未运动时的震颤(静止性震颤)、肌强直(rigidity)以及经常缓慢运动(运动徐缓)。另外,受影响的个体可在下肢具有感觉减退(reduced sensation)、麻木或麻刺感、疼痛、或肌无力。一些患有FXTAS的人经历了自主神经系统的问题,导致不能控制膀胱或肠。
FMR1基因具有前突变的女性具有原发性卵巢功能不全(脆性X相关的原发性卵巢功能不全)的较高风险,并且具有孕育患脆性X综合征儿童的较高风险。脆性X相关的原发性卵巢功能不全是不孕和早绝经的原因。
对于控制存在的脆性X综合征或FXTAS的神经行为学方面,尚无一致有效的干预。因此需要更有效的治疗来控制与这些遗传疾病有关的病况。
自闭症谱系障碍(ASD)是一系列复杂的神经发育病症,其特征在于:社交损害;交流困难;以及受限的、重复的规癖性行为模式(刻板症)。自闭性病症,有时也称为自闭症谱系症或经典ASD,是最严重的ASD形式。其他病况包括被称为Asperger综合征的轻度形式、儿童崩解症、不另外指明的广泛性发育病症(通常被称为PDD-NOS)。虽然ASD在特性和严重性上具有很大的不同,但其在所有的人种和社会经济群体中出现,并且影响每一年龄群。根据目前的数据,专家估计约每70名8岁儿童中有1名会患有ASD。男性患ASD可能性是女性的4-5倍。
ASD的标志特征是受损的社交。很多患有ASD的儿童表现出重复运动,例如摇摆和快速转动,或表现出自我虐待行为,例如咬或头部撞击。
尚未获得对ASD的治愈。疗法和行为干预被设计为纠正特定的症状,并且可带来显著的改善。医生可开出用于治疗特定自闭症谱系症相关症状如焦虑、抑郁或强迫症的药物。抗精神病药物用于治疗严重的行为问题,并且可使用一种或多种抗惊厥药物来治疗癫痫。用于治疗患注意力缺失症的人的药物,可有效地用于帮助降低冲动和活动过度。考虑到与这些药物(尤其是抗精神病药物)有关的副作用,需要研发用于治疗ASD及其相关症状的新疗法。
抑郁是精神疾病的普遍特征,无论其性质和来源。具有任何严重精神病症历史的人,与过去患有重度抑郁本身的人具有几乎同样高的机会发展重度抑郁。美国人口的约20%在给定的月中报导出至少一种抑郁症状,并且12%在一年内报导出两种或更多种抑郁症状。情绪病症代表这样一类精神病症,其中根本问题主要影响人的持续情绪状态(他们的情绪)。双相障碍更加罕见,以一般人口的1%的比例发生,但一些人认为诊断经常被忽视,因为狂躁的情绪高涨极少作为疾病报导。双相障碍是涉及一种或多种严重的狂躁和抑郁发作的疾病。有时人可能仅经历狂躁的症状。如果人仅经历悲伤的感觉,则其被认为是抑郁。在双相障碍发作期间,人的情绪可能从过度“高涨”和/或易怒转向悲伤和绝望,其间具有一段时间的正常情绪。
重度抑郁症是最常见的精神疾病之一。抑郁使人失去日常生活的快乐,可使其他医学病况复杂化,并且甚至可能足够严重以导致自杀。抑郁可在任何人、任何年龄,以及任何人种或种族群体中出现。通常使用药物、心理疗法、或两者的结合来治疗抑郁。用于重度抑郁症的药物落入多种药物类别,包括三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂,以及非典型抗抑郁药。然而,多数抗抑郁药需要至少4-6周来起效,并且很多抗抑郁药具有令人不快的副作用。此外,多至三分之二的抑郁患者经历了使用第一抗抑郁药的治疗失败,并且多至三分之一的抑郁患者不响应多种治疗尝试。考虑到与这些药物有关的令人不快的和可能严重的副作用,需要研发用于治疗情绪病症中的抑郁及其相关症状的新疗法。
雷特氏综合征(RTT),最初被称为大脑萎缩性高氨血症,是罕见的大脑灰质的遗传性出生后神经病症,其影响女性和男性患者且女性患者居多。雷特氏综合征引起了负责认知、感觉、情绪、运动和自主功能的大脑功能问题。发生的最频繁的问题包括涉及学习、讲话、感觉、情绪、运动、呼吸、心脏功能、咀嚼、吞咽和消化的那些问题。其特征在于正常的早期生长和发育,然后发育减缓,失去有目的地使用手,与众不同的手部运动,减缓的脑和头部生长,行走问题,癫痫以及智力障碍。特别地,重复的规癖性手部运动,例如扭动(wringing)和/或反复地将手放入口中,是通常的症状。失用症—不能进行运动功能—可能是雷特氏综合征的最严重的致残特征,干扰着每一个身体运动,包括注视和讲话。患有雷特氏综合征的儿童在早期阶段经常表现出自闭样的行为(http://www.ninds.nih.gov/disorders/rett/detail_rett.htm)。
几乎所有情况的雷特氏综合征由甲基CpG结合蛋白2或MECP2基因的突变引起。MECP2基因含有被称为甲基胞嘧啶结合蛋白2(MeCP2)的蛋白质合成指令,所述甲基胞嘧啶结合蛋白2是大脑发育所需要的,并且充当可增加基因表达或告诉其他基因何时关闭并停止产生其自身唯一蛋白的多种生化开关之一。因为MECP2基因未在患有雷特氏综合征的个体中适当地运作,产生了不足量的或结构异常形式的蛋白质,并且可引起其他基因异常地表达。然而,不是每个MECP2突变的人都患有雷特氏综合征。尽管雷特氏综合征是遗传病症,但在记录的情况中有少于1%是遗传的或是从一代传递至下一代的。多数情况是自发的,这意味着突变随机发生。估计雷特氏综合征在每10,000至15,000名生存的新生女性中影响1名,并且影响世界范围的所有人种和种族群体。
目前,尚无雷特氏综合征的治愈。对该病症的治疗是症状性的—主要针对症状的控制—并且是支持性的,需要多学科的方法。作为多巴胺激动剂的溴隐亭和卡比多巴-左旋多巴,已尝试作为对患雷特氏综合征的人的运动功能紊乱的治疗。然而,益处既不是实质性的也不是长期持续的。因此,需要研发用于治疗雷特氏综合征及其相关症状的新疗法。
舞蹈病-棘红细胞增多症(ChAc)是影响身体很多部分的运动的神经病症。舞蹈病是指患有这种病症的人产生的无意识震摇运动。患有这种病况的人也具有异常的星形红细胞(棘红细胞增多症)。这种病症是涉及神经问题和异常红细胞的被称为神经棘红细胞增多的病况组之一。临床特征为具有进行性神经症状的亨廷顿病样表型,包括运动病症、精神病临床表现和认知障碍。
舞蹈病-棘红细胞增多症的患病率和发病率是未知的,但估计世界范围内存在约1,000例病况。在成年早期发作,并且最初的表现经常是轻微的认知症状或精神病症状。在疾病的过程中,多数患者发展了特性表型,包括舞蹈病。多数患者发展了一般性舞蹈病和一定程度的帕金森症。记忆和执行功能的损害是频繁的。精神病临床表现是常见的,并且可表现为精神分裂症样精神病或强迫症(OCD)。舞蹈病-棘红细胞增多症通常缓慢发展持续15-30年,但可发生推测由癫痫或自主参与引起的突然死亡。
舞蹈病-棘红细胞增多症由编码舞蹈素(chorein)的VPS13A基因中的各种突变引起。未观察到明显的基因型-表型相关性。这种病况以常染色体隐性方式遗传,这意味着每个细胞中基因的两份拷贝均具有突变。具有常染色体隐性病况的个体的双亲各自携带一份突变基因的拷贝,但他们通常不显示出病况的迹象和症状。目前无法获得治愈性或疾病改善的治疗,并且控制纯粹是症状性的。因此,需要研发用于治疗舞蹈病-棘红细胞增多症及其相关症状的新疗法。
本公开提供了解决此类需求的方法和实施方案,并且还提供了其他相关的优点。
发明概述
一方面,本公开涉及VMAT2抑制剂用于治疗情绪病症中的狂躁的用途。本文提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗有需要的对象的情绪病症中的狂躁(例如,双相障碍)的新方法。本公开提供了以下实施方案。本文更加详细地描述了这些和另外的实施方案。
实施方案1.治疗对象的情绪病症中的狂躁的方法,其包括向所述对象施用选择性VMAT2抑制剂。
实施方案2.治疗对象的情绪病症中的狂躁的方法,其包括向所述对象施用选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐或多晶型物。
实施方案3.如实施方案1或2所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐或多晶型物。
实施方案4.如实施方案3所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案5.如实施方案1-4中任一项所述的方法,其中所述情绪病症为双相障碍。
实施方案6.如权利要求5所述的方法,其中所述情绪病症中的狂躁为轻度狂躁或重度狂躁。
实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案9.如实施方案8所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案10.用于治疗情绪病症中的狂躁的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选择性VMAT2抑制剂。
实施方案11.用于治疗情绪病症中的狂躁的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐或多晶型物。
实施方案12.如实施方案10或11所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐或多晶型物。
实施方案13.如实施方案12所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案14.如实施方案11-13中任一项所述的药物组合物,其中所述情绪病症为双相障碍。
实施方案15.如实施方案14所述的药物组合物,其中所述情绪病症中的狂躁为轻度狂躁或重度狂躁。
实施方案16.如实施方案11-15中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为含有约5mg至约100mg所述VMAT2抑制剂的剂型。
实施方案17.如实施方案11-16中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制用于口服施用。
实施方案18.如实施方案17所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为片剂或胶囊。
另一方面,本公开涉及VMAT2抑制剂用于治疗与难治性OCD有关的症状的用途。本文提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗有需要的对象的难治性OCD的新方法。本公开提供了以下实施方案。本文更加详细地描述了这些和另外的实施方案。
实施方案19.治疗对象的难治性强迫症(OCD)的方法,其包括向所述对象施用选择性VMAT2抑制剂。
实施方案20.治疗对象的难治性OCD的方法,其包括向所述对象施用选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐或多晶型物。
实施方案21.如实施方案19或20所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐或多晶型物。
实施方案22.如实施方案21所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案23.如实施方案19-22中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案24.如实施方案19-23中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案25.如实施方案24所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案26.如实施方案19-25中任一项所述的方法,其中清洁、贮藏、计数习惯、检查习惯、跨线、祈祷习惯、洗手习惯、遵循严格的惯例、有秩序、要求再次保证或它们的组合的频率或严重性降低。
实施方案27.用于治疗难治性OCD的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选择性VMAT2抑制剂。
实施方案28.用于治疗难治性OCD的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案29.如实施方案27或28所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案30.如实施方案28或29所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案31.如实施方案27-30中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为含有约10mg至约80mg所述VMAT2抑制剂的剂型。
实施方案32.如实施方案27-31中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为用于口服施用。
实施方案33.如权利要求32所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为溶液、片剂或胶囊。
实施方案34.如实施方案27-33中任一项所述的药物组合物,其中清洁、贮藏、计数习惯、检查习惯、跨线、祈祷习惯、洗手习惯、遵循严格的惯例、有秩序、要求再次保证或它们的组合的频率和严重性降低。
另一方面,本公开涉及VMAT2抑制剂用于治疗与莱希-尼亨综合征相关的神经功能障碍的用途。本文提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗有需要的对象的莱希-尼亨综合征的新方法。本公开提供了以下实施方案。本文更加详细地描述了这些和另外的实施方案。
实施方案35.治疗对象的与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍的方法,其包括向所述对象施用选择性VMAT2抑制剂。
实施方案36.治疗对象的与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍的方法,其包括向所述对象施用选自以下的VMAT2抑制剂:(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案37.如实施方案35或36所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐或多晶型物。
实施方案38.如实施方案37所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案39.如实施方案35-38中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案40.如实施方案35-39中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案41.如实施方案40所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案42.如实施方案35-41中任一项所述的方法,其中所述与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍为以下的一种或多种:自我伤害、肌张力障碍、强直状态、舞蹈病、舞蹈手足徐动症、角弓反张、颤搐(ballismus)、反射亢进和跖伸肌反射。
实施方案43.用于治疗与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选择性VMAT2抑制剂。
实施方案44.用于治疗与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的VMAT2抑制剂:(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案45.如实施方案43或44所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案46.如实施方案45所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案47.如实施方案43-46中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案48.如实施方案43-47中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案49.如实施方案48所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案50.如实施方案43-49所述的药物组合物,其中与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍为以下的一种或多种:自我伤害、肌张力障碍、强直状态、舞蹈病、舞蹈手足徐动症、角弓反张、颤搐、反射亢进和跖伸肌反射。
另一方面,本公开涉及VMAT2抑制剂用于治疗阿尔茨海默病中的激动(本文中也称为与阿尔茨海默病有关的激动)的用途。本文提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗患有阿尔茨海默病的对象的激动的新方法。本公开提供了以下实施方案。
实施方案51.治疗患有阿尔茨海默病的对象的激动的方法,其包括向所述对象施用VMAT2抑制剂。
实施方案52.如实施方案51所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为选择性VMAT2抑制剂。
实施方案53.如实施方案51或52所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂选自:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、同位素变体。
实施方案54.如实施方案52或53所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案55.如实施方案54所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案56.如实施方案51-55中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案57.如实施方案51-56中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案58.如实施方案67所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案59.如实施方案51-58中任一项所述的方法,其中所述与阿尔茨海默病有关的激动为以下的一种或多种:焦虑、易怒、踱步、过度烦躁、重复行为、异常发声和躁动不安。
实施方案60.用于治疗阿尔茨海默病中的激动的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和VMAT2抑制剂。
实施方案61.实施方案60的用于治疗与阿尔茨海默病有关的激动的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选择性VMAT2抑制剂。
实施方案62.如实施方案60或61所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂选自:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案63.如实施方案61或62所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案64.如实施方案63所述的药物组合物,其中所述VMAT 2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案65.如实施方案60-64中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案66.如实施方案60-65中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案67.如实施方案66所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案68.如实施方案60-67中任一项所述的药物组合物,其中所述与阿尔茨海默病有关的激动为以下的一种或多种:焦虑、易怒、踱步、过度烦躁、重复行为、异常发声和躁动不安。
另一方面,本公开涉及VMAT2抑制剂用于治疗脆性X综合征和脆性X相关的震颤-共济失调综合征的用途。本文提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗有需要的对象的脆性X综合征(FXS)和脆性X相关的震颤-共济失调综合征(FXTAS)的方法。本公开提供了以下实施方案。
实施方案69.治疗对象的脆性X综合征或脆性X相关的震颤-共济失调综合征的方法,其包括向所述对象施用选择性VMAT2抑制剂。
实施方案70.治疗对象的脆性X综合征或脆性X相关的震颤-共济失调综合征的方法,其包括向所述对象施用选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案71.如实施方案69或70所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案72.如实施方案71所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案73.如实施方案69-72中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案74.如实施方案69-73中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案75.如实施方案74所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案76.如实施方案70-75中任一项所述的方法,其中以下的一种或多种降低:焦虑、注意力缺陷、活动过度行为(例如,烦躁或冲动行为)、自闭型行为(例如,重复行为)、癫痫、共济失调、意向性震颤(当受影响的个体尝试进行主动运动时肢体的颤抖或抖动)、帕金森症、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、感觉减退、麻木、疼痛和肌无力。
实施方案77.用于治疗脆性X综合征或脆性X相关的震颤-共济失调综合征的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选择性VMAT2抑制剂。
实施方案78.用于治疗脆性X综合征或脆性X相关的震颤-共济失调综合征的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案79.如实施方案77或78所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案80.如实施方案79所述的药物组合物,其中所述VMAT 2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案81.如实施方案77-80中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案82.如实施方案77-81中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案83.如实施方案82所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案84.如实施方案77-83中任一项所述的药物组合物,其中以下的一种或多种降低:焦虑、注意力缺陷、活动过度行为(例如,烦躁或冲动行为)、自闭型行为(例如,重复行为)、癫痫、共济失调、意向性震颤(当受影响的个体尝试进行主动运动时肢体的颤抖或抖动)、帕金森症、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、感觉减退、麻木、疼痛和肌无力。
另一方面,本公开涉及VMAT2抑制剂用于治疗自闭症谱系障碍的用途。本文提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗有需要的对象的自闭症谱系障碍的方法。本公开提供了以下实施方案。
实施方案85.治疗对象的自闭症谱系障碍(ASD)的方法,其包括向所述对象施用VMAT2抑制剂。
实施方案86.如实施方案85所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为选择性VMAT2抑制剂。
实施方案87.如实施方案85或86所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂选自:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案88.如实施方案86或87所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案89.如实施方案88所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案90.如实施方案85-89中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案91.如实施方案85-90中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案92.如实施方案91所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案93.如实施方案85-92中任一项所述的方法,其中以下的一种或多种降低:活动过度、无法专心、抑郁、焦虑、强迫性行为、癫痫、重复运动或自我伤害。
实施方案94.用于治疗自闭症谱系障碍(ASD)的药物组合物,所述组合物包含VMAT2抑制剂和药学上可接受的赋形剂。
实施方案95.如实施方案94所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为选择性VMAT2抑制剂。
实施方案96.如实施方案94或95所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂选自:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案97.如实施方案95或96所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案98.如实施方案97所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案99.如实施方案94-98中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案100.如实施方案94-99中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案101.如实施方案100所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案102.如实施方案94-101中任一项所述的药物组合物,其中以下的一种或多种降低:活动过度、无法专心、抑郁、焦虑、强迫性行为、癫痫、不自主运动、重复运动、刻板症或自我伤害。
另一方面,本公开涉及VMAT2抑制剂用于治疗情绪病症中的抑郁的用途。本文提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗有需要的对象的情绪病症中的抑郁的新方法。本公开提供了以下实施方案。本文更加详细地描述了这些和另外的实施方案。
实施方案103.治疗对象的情绪病症中的抑郁的方法,其包括向所述对象施用选择性VMAT2抑制剂。
实施方案104.治疗对象的情绪病症中的抑郁的方法,其包括向所述对象施用选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案105.如实施方案1或2所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案106.如实施方案105所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案107.如实施方案103-106中任一项所述的方法,其中所述情绪病症为双相障碍。
实施方案108.如实施方案103-106中任一项所述的方法,其中所述情绪病症为重度抑郁症。
实施方案109.如实施方案103-108中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案110.如实施方案103-109中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案111.如实施方案110所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案112.用于治疗情绪病症中的抑郁的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选择性VMAT2抑制剂。
实施方案113.用于治疗情绪病症中的抑郁的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案114.如实施方案112或113所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案115.如实施方案114所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案116.如实施方案112-115中任一项所述的药物组合物,其中所述情绪病症为双相障碍。
实施方案117.如实施方案116所述的药物组合物,其中所述情绪病症为重度抑郁症。
实施方案118.如实施方案112-117中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为含有约5mg至约100mg所述VMAT2抑制剂的剂型。
实施方案119.如实施方案110-116中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制用于口服施用。
实施方案120.如实施方案119所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为片剂或胶囊。
另一方面,本公开涉及VMAT2抑制剂用于治疗舞蹈病-棘红细胞增多症的用途。本文提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗有需要的对象的舞蹈病-棘红细胞增多症的新方法。本公开提供了以下实施方案。本文更加详细地描述了这些和另外的实施方案。
实施方案121.治疗对象的舞蹈病-棘红细胞增多症的方法,其包括向所述对象施用选择性VMAT2抑制剂。
实施方案122.治疗对象的舞蹈病-棘红细胞增多症的方法,其包括向所述对象施用选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案123.如实施方案121或122所述的方法,其用于治疗舞蹈病-棘红细胞增多症中的舌运动障碍。
实施方案124.如实施方案121-123中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案125.如实施方案124所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案126.如实施方案121-125中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案127.如实施方案121-126中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案128.如实施方案127所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案129.用于治疗舞蹈病-棘红细胞增多症的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选择性VMAT2抑制剂。
实施方案130.用于治疗舞蹈病-棘红细胞增多症的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案131.如实施方案129或130所述的药物组合物,其用于治疗舞蹈病-棘红细胞增多症中的舌运动障碍。
实施方案132.如实施方案127-129中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案133.如实施方案130所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案134.如权利要求129-133中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为含有约5mg至约100mg所述VMAT2抑制剂的剂型。
实施方案135.如实施方案129-134中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为用于口服施用。
实施方案136.如实施方案135所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为片剂或胶囊。
另一方面,本公开涉及VMAT2抑制剂用于治疗雷特氏综合征的用途。本文提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗有需要的对象的雷特氏综合征的新方法。本公开提供了以下实施方案。本文更加详细地描述了这些和另外的实施方案。
实施方案137.治疗对象的雷特氏综合征的方法,其包括向所述对象施用选择性VMAT2抑制剂。
实施方案138.治疗对象的雷特氏综合征的方法,其包括向所述对象施用选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案139.如实施方案137或138所述的方法,其用于治疗雷特氏综合征中的失用症。
实施方案140.如实施方案137-139中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案141.如实施方案140所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案142.如实施方案137-141中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂以约5mg至约100mg的日剂量施用。
实施方案143.如实施方案137-142中任一项所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂口服施用。
实施方案144.如实施方案143所述的方法,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
实施方案145.用于治疗雷特氏综合征的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选择性VMAT2抑制剂。
实施方案146.用于治疗雷特氏综合征的药物组合物,所述组合物包含药学上可接受的赋形剂和选自以下的VMAT2抑制剂:丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮);(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体;(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体;以及3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ);或它们的同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案147.如实施方案145或146中任一项所述的药物组合物,其用于治疗雷特氏综合征中的失用症。
实施方案148.如实施方案145-146中任一项所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐、或多晶型物。
实施方案149.如实施方案148所述的药物组合物,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。
实施方案150.如实施方案145-149中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为含有约5mg至约100mg所述VMAT2抑制剂的剂型。
实施方案151.如实施方案145-150中任一项所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为用于口服施用。
实施方案152.如实施方案151所述的药物组合物,其中所述药物组合物配制为片剂或胶囊。
在上文描述和本文描述的组合物和方法的实施方案中,VMAT2抑制剂为丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮)或其药学上可接受的盐。在另一具体实施方案中,VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体,或其药学上可接受的盐。在另一具体实施方案中,VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯。在另一具体实施方案中,VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的药学上可接受的盐,例如,二甲苯磺酸盐。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为氘化丁苯那嗪,特别是3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)或其药学上可接受的盐。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇,或其前体,或其药学上可接受的盐。
在其他具体实施方案中,本文描述的方法和用途包括施用包含至少一种药学上可接受的赋形剂和VMAT2抑制剂的药物组合物。
参考以下详细描述,本发明的这些和其他方面将是显而易见的。为此,本文阐述了更详细地描述某些背景信息、程序、化合物和/或组合物的各种参考文献,并且各自通过引用以其整体并入本文。
本文未明确定义的术语应当以本领域技术人员根据本公开和上下文能得到的含义给出。然而,如说明书中使用的,除非有相反的指定,术语具有所指明的含义。
本说明书中涉及的“一个实施方案”或“实施方案”意指结合所述实施方案描述的具体特征、结构或特性被包含于至少一个实施方案中。因此,在本说明书中的各处出现短语“在一个实施方案中”或“在实施方案中”不一定都指同一个实施方案。此外,在一个或多个实施方案中具体的特征、结构或特性可以任何适合的方式组合。
另外,如本说明书和所附权利要求中使用的,单数形式“一个/种(a)”、“一个/种(an)”和“所述(the)”包括复数指示物,除非文中另外明确指明。因此,例如,提及“非人动物”可指一只或多只非人动物,或者多只此类动物,并且提及“细胞”或“所述细胞”包括提及一个或多个细胞,以及本领域技术人员已知的其等同物(例如,多个细胞)等。当方法的步骤被描述或要求保护,并且所述步骤按照以具体的顺序发生来描述时,第一步“先于”(即,在之前)第二步骤发生(或进行)的描述,与如果改写为陈述第二步骤“接着”第一步骤发生(或进行)具有相同的含义。术语“约”当指数或数值范围时,意味着所指的数或数值范围是实验变异性之内的近似值(或在统计学实验误差之内),并且因此数或数值范围可在所示出的数或数值范围的1%至15%之间变化。还应注意到,术语“或”通常以其包括“和/或”的含义使用,除非文中另外明确指明。术语“至少一个/种”,例如,当指至少一种化合物或指至少一种组合物时,具有与术语“一种或多种”相同的含义和理解。
附图简述
图1示出了在治疗的第6周,接受安慰剂或(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯二甲苯磺酸盐(戊苯那嗪(valbenazine)二甲苯磺酸盐,也被称为NBI-98854)处理的患有基础情绪病症的对象的杨氏狂躁评定量表总分和从基线变化(CFB)值。
发明详述
本公开涉及治疗涉及神经递质失衡,尤其是单胺失衡的疾病或病症的方法。单胺神经递质含有一个通过双碳链与芳环连接的氨基。单胺神经递质包括,例如,儿茶酚胺(例如,多巴胺、去甲肾上腺素)、色胺(例如,血清素)和组胺。VMAT2是单胺能神经元中的突触前囊泡的膜中存在的转运体。它们的主要功能表现为将来自突触前神经元的细胞质的单胺(例如,多巴胺)包裹进入囊泡,以便之后释放至突触中。VMAT2的抑制在相关的神经元回路中导致经调整的活性。
不希望受理论束缚,单胺失衡(例如过度的多巴胺活性)可促成某些行为症状,例如,重复性不自主身体行为和刻板症。调整脑中的多巴胺能途径的一个方法是使用多巴胺2受体(D2)拮抗剂药物。然而,一些患者不能响应D2受体拮抗剂,并且由于所述D2受体拮抗剂的副作用(例如,睡眠状态(sedation)、抑郁、体重增加、代谢综合征),他们经常对该药物耐受较差。另一个方法是使用丁苯那嗪。丁苯那嗪是耗尽突触前多巴胺的VMAT2抑制剂。然而,由于过度消耗多巴胺的副作用,包括睡眠状态、抑郁、静坐不能和帕金森症,对丁苯那嗪的耐受较差。此外,丁苯那嗪由于通过立体异构体代谢物之一与突触后D2受体脱靶结合,有可能引起迟发性运动障碍。丁苯那嗪治疗的其他缺点是波动的响应,以及由于TBZ快速代谢需要频繁摄取。因此,本领域存在研发治疗神经病症的有效疗法的尚未满足的需求,所述神经病症包括情绪病症中的狂躁或抑郁、难治性OCD、阿尔茨海默病中的激动、自闭症谱系障碍、莱希-尼亨病、脆性X综合征、雷特氏综合征以及舞蹈病-棘红细胞增多症。
本公开提供了使用VMAT2抑制剂进行单胺稳定以便治疗部分涉及神经递质失衡(特别是单胺失衡)的神经学疾病或病症的组合物和方法。
一方面,出乎意料地,VMAT2抑制剂可用于治疗情绪病症(包括双相障碍)中的狂躁的方法。在一个实施方案中,提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗双相障碍中的狂躁的方法。在某些实施方案中,待治疗的双相障碍中的狂躁为轻度狂躁或重度狂躁。本文描述的VMAT2抑制剂中的任一种可治疗与情绪病症中的狂躁有关的一种或多种问题情绪或行为。作为实例,VMAT2抑制剂可用于治疗双相障碍中与问题情绪或行为相关的狂躁,包括过度的激动或愉快状态、极度易怒、思维奔驰、意念飘忽、精神运动性激动、说话非常快速、更爱说话、更加不安、有目的性的活动增强、减少对睡眠的需求、膨胀的自尊或自大、冲动行为以及过度参与有高可能性导致沉痛后果的令人愉快的活动。VMAT2抑制导致了神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整。来自各领域(例如,遗传、药理学和神经成像)的数据表明了增加的多巴胺传输在狂躁中的作用,并且照此,双相障碍中的狂躁在强度、频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
另一方面,出乎意料地,VMAT2抑制剂可用于治疗难治性强迫症(OCD)的方法。在一个实施方案中,提供了通过向有需要的对象施用VMAT 2抑制剂来治疗难治性OCD的方法。本文描述的VMAT2抑制剂中的任一种可减少一种或多种强迫性行为,包括清洁、贮藏、计数习惯、检查习惯、跨线、祈祷习惯、洗手习惯、遵循严格的惯例、有秩序、要求再次保证或其组合。VMAT2抑制导致了神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整,其显示出与OCD的病理生理学有关,并且照此,各种OCD行为强度、频率和幅度在频率和严重性上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
另一方面,出乎意料地,VMAT2抑制剂可用于治疗莱希-尼亨综合征的方法。更具体地,VMAT2抑制剂可用于治疗与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍,其包括不自主运动、刻板症和自我伤害行为。VMAT2抑制剂可用于治疗任意一种或多种与莱希-尼亨综合征有关的运动病症,例如肌张力障碍(肌肉紧张)、强直状态、舞蹈病(震摇运动)、刻板症、舞蹈手足徐动症、角弓反张、颤搐(四肢的震摇或挥舞)、反射亢进(过度活跃的或过度响应的反射)以及跖伸肌反射(当轻划足底时大脚趾伸长并且其他脚趾外展)。强直状态被观察到为瘫痪、增强的腱反射活性以及张力亢进的组合。舞蹈手足徐动症是舞蹈病(不规则移行收缩)和手足徐动症(扭转和扭体)的组合,即,舞蹈病运动和手足徐动症运动。角弓反张是背部肌肉的痉挛病况,其使得头和下肢向后弯曲并且躯干前弓。
另一方面,VMAT2抑制剂可用于治疗与莱希-尼亨综合征有关的自我伤害行为的方法。自我伤害行为包括,例如,咬手指、手、嘴唇和面颊;以及撞击头部和四肢。
另一方面,出乎意料地,VMAT2抑制剂可用于治疗有需要的对象的与阿尔茨海默病有关的激动的方法。激动是一组相关的症状,包括可导致侵犯、喊叫、徘徊和踱步的焦虑、易怒和躁动不安(参见,例如,Howard et al.,Int.J.Geriatr.Psychiatry 16:714-17(2001))。使用VMAT2抑制剂治疗可降低代表激动的症状(例如,焦虑、易怒和躁动不安)中的任一种或多种的水平或程度。VMAT2抑制剂的施用也可针对阿尔茨海默病中的激动的症状组中包含的一种或多种症状,进行预防(即,降低发生的可能性)、降低发生频率、或降低严重性。与阿尔茨海默病有关的激动的很多方面,特别顺从于基于可适用神经元回路的神经药理学的VMAT2抑制,包括运动病症(例如,躁动不安)。VMAT2抑制导致了神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整,其显示出对于躁动不安极为重要,并且照此,各种运动功能紊乱在频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
另一方面,出乎意料地,VMAT2抑制剂可用于治疗脆性X综合征(FXS)和脆性X相关的震颤-共济失调综合征(FXTAS)的方法。在一个实施方案中,提供了向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗脆性X综合征(FXS)的方法。本文描述的VMAT2抑制剂中的任一种可治疗一种或多种问题行为,包括焦虑、注意力缺陷(例如ADD或ADHD)、焦虑以及活动过度行为(例如,烦躁或冲动行为)。在其他实施方案中,所述方法可用于治疗重复行为、刻板症或癫痫。在另一实施方案中,提供了通过施用本文描述的VMAT2抑制剂来治疗FXTAS的方法。这些方法可用于治疗与FXTAS有关的病况,例如共济失调、意向性震颤(当受影响的个体尝试进行主动运动时肢体的颤抖或抖动)、帕金森症、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、感觉减退、麻木、疼痛以及肌无力。
另一方面,出乎意料地,VMAT2抑制剂可用于治疗自闭症谱系障碍(ASD)的方法。在某些实施方案中,VMAT2抑制剂可用于治疗或控制与ASD有关的病况,例如,控制行为如,活动过度、无法专心、抑郁、焦虑、强迫性行为,或者控制与ASD有关的身体病况,如癫痫、重复性不自主运动、刻板症、自我伤害(例如头部撞击,咬嘴唇、面颊和四肢)。ASD的很多方面特别顺从于基于可适用神经元回路的神经药理学的VMAT2抑制,包括运动病症(例如,刻板症)和行为困难(例如,易怒、强迫性行为)。VMAT2抑制导致了神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整,其显示出对于运动刻板症极为重要,并且照此,刻板症和自我伤害行为在强度、频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。然而,癫痫不能通过VMAT2抑制来治疗。
另一方面,出乎意料地,VMAT2抑制剂可用于治疗情绪病症中的抑郁。在一个实施方案中,提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗情绪病症中的抑郁的方法。在某些实施方案中,情绪病症为双相障碍或重度抑郁症。本文描述的VMAT2抑制剂中的任一种可治疗与情绪病症中的抑郁有关的一种或多种问题情绪或行为。作为实例,VMAT2抑制剂可用于治疗与情绪病症中的抑郁有关的问题情绪或行为,包括持续悲伤、焦虑或“空虚的”情绪、睡眠过多或过少、夜间或清晨觉醒、减弱的食欲和重量减轻或者增强的食欲和重量增加、失去曾经喜欢的活动的乐趣和兴趣(包括性)、不安、易怒、对治疗无响应的持续身体症状(例如,慢性疼痛或消化病症)、难以专心、难以记忆、或难以做出决定、疲劳或失去能量、感到罪恶、感到绝望或无价值以及自杀意念。VMAT2抑制导致了神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整。遗传和药理学数据表明了单胺在抑郁的特征中的作用,并且照此,情绪病症中的抑郁在强度、频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
另一方面,出乎意料地,VMAT2抑制剂可用于治疗雷特氏综合征。在一个实施方案中,提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗雷特氏综合征的方法。本文描述的VMAT2抑制剂中的任一种可减少与雷特氏综合征有关的一种或多种症状,包括失去交流技巧、失去有目的地使用手、规癖性手部运动、强制性手部运动(如扭动和清洗)、难以行走或在婴儿情况下难以爬行,更一般地,包括不能进行运动功能(也被称为失用症)、难以进行眼神接触或讲话,或其任何组合。VMAT2抑制导致了神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整,其显示出与雷特氏综合征的病理生理学有关,并且照此,雷特氏综合征症状强度、频率和幅度在频率和严重性上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
另一方面,出乎意料地,VMAT2抑制剂可用于治疗舞蹈病-棘红细胞增多症。在一个实施方案中,提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗舞蹈病-棘红细胞增多症的方法。本文描述的VMAT2抑制剂中的任一种可减少与舞蹈病-棘红细胞增多症有关的一种或多种症状,包括各种肌肉的不自主紧张(肌张力障碍),例如四肢、脸、口、舌和喉咙的那些肌肉。这些抽搐可引起发音抽搐(例如嘟哝)、不自主打嗝以及四肢痉挛。也可损害进食。舞蹈病-棘红细胞增多症与亨廷顿舞蹈病不同,所述亨廷顿舞蹈病由亨廷顿基因的常染色体显性突变引起。VMAT2抑制导致了神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整,其显示出与雷特氏综合征的病理生理学有关,并且照此,雷特氏综合征症状强度、频率和幅度在频率和严重性上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
VMAT2抑制剂
术语“VMAT2”也称为“溶质载体家族18成员2”(SLC18A2),是指人囊泡单胺转运体同种型2,用于将单胺(尤其是诸如多巴胺、去甲肾上腺素、血清素和组胺的神经递质)从细胞胞质转运至突触囊泡中的整合膜蛋白。
术语“活性成分”和“活性物质”是指单独或结合一种或多种药学上可接受的赋形剂施用于对象以治疗、预防或减轻病症、疾病或病况的一种或多种症状的化合物。在某些实施方案中,“活性成分”和“活性物质”可为本文描述的化合物的光学活性异构体或同位素变体。
术语“药物”、“治疗剂”和“化学治疗剂”是指施用于对象以治疗、预防或减轻病症、疾病或病况的一种或多种症状的化合物或其药物组合物。
术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”,是指本文公开的化合物改变VMAT2功能的能力。VMAT2抑制剂可通过在该抑制剂与VMAT2之间形成可逆或不可逆共价键或者通过形成非共价结合的复合物来阻断或降低VMAT2的活性。这种抑制可仅在特定细胞类型中显现,或者可能取决于特定的生物事件。术语“VMAT2抑制剂”、“抑制VMAT2”或“VMAT2的抑制”,还指通过降低在VMAT2与天然底物之间形成复合物的可能性来改变VMAT2的功能。在一些实施方案中,可使用WO 2005077946;WO 2008/058261;EP 1716145;Kilbourn etal.,European Journal of Pharmacology 1995,(278),249-252;Lee et al.,J.Med.Chem.,1996,(39),191-196;Scherman et al.,Journal of Neurochemistry 1988,50(4),1131-36;Kilbourn et al.,Synapse 2002,43(3),188-194;Kilbourn et al.,European Journal of Pharmacology 1997,331(2-3),161-68;以及Erickson et al.,Journal of Molecular Neuroscience 1995,6(4),277-87中描述的方法来评估VMAT2的调整。在某些实施方案中,VMAT2抑制剂不包括丁苯那嗪。在某些实施方案中,VMAT2抑制剂为不表现出显著抑制人囊泡单胺转运体1型(VMAT1)、多巴胺受体2型(D2)或血清素受体的选择性VMAT2抑制剂。在某些实施方案中,选择性VMAT2抑制剂不太可能表现出“脱靶”副作用或过度的单胺耗尽,其可引起睡眠状态、抑郁、静坐不能以及帕金森症。如本文所用的,丁苯那嗪并非选择性VMAT2抑制剂。在某些实施方案中,选择性VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯或其盐(例如,二甲苯磺酸盐),或[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇或其前药。
VMAT2抑制剂(和其同位素变体、多晶型物、生理可接受的盐)可通过抑制囊泡单胺转运体同种型2(VMAT2)来减少中枢神经系统中单胺的供应。可用于本文描述的治疗情绪病症中的狂躁、难治性OCD、莱希-尼亨综合征、阿尔茨海默病中的激动、脆性X综合征或脆性X相关的震颤-共济失调综合征、自闭症谱系障碍、雷特氏综合征、情绪病症中的抑郁和舞蹈病-棘红细胞增多症的方法的VMAT2抑制剂和单胺耗竭剂的实例,包括例如,丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮,TBZ)。TBZ被批准用于治疗与亨廷顿病有关的舞蹈病。也描述了丁苯那嗪用于治疗迟发性运动障碍和各种运动机能亢进性运动病症的用途。丁苯那嗪经施用容易代谢为二氢丁苯那嗪(3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇,DHTBZ),据认为DHTBZ的R,R,R立体异构体是最具活性的代谢物。在某些实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂不包括丁苯那嗪。在某些实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT 2抑制剂为选择性VMAT2抑制剂。
在某些实施方案中,本文描述的治疗情绪病症中的狂躁的方法包括施用TBZ类似物和代谢物,洛贝林和类似物,以及美国专利第8,039,627、8,357,697和8,524,733号中描述的化合物,其各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。丁苯那嗪可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献各自通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐(例如,二甲苯磺酸盐)、或多晶型物(参见,美国专利第8,039,627号,其通过引用以其整体并入本文)。在另一实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体。在另一实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(本文也称为化合物5-1,参见PCT申请PCT/US2016/016892,其通过引用以其整体并入本文),或其前体(例如,化合物5-1的前药,参见,PCT申请PCT/US2016/016892,其通过引用以其整体并入本文)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为丁苯那嗪或氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)(参见,美国专利第8,524,733号,其通过引用以其整体并入本文)。d6-TBZ可通过多种方法施用,包括PCT公开文本WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献通过引用以其整体并入本文。如本文描述的,VMAT2抑制剂的任一种可与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂结合,以形成用于本文所述方法的药物组合物。
在某些实施方案中,本文描述的治疗难治性OCD的方法包括施用TBZ类似物和代谢物,洛贝林和类似物,以及美国专利第8,039,627、8,357,697和8,524,733号中描述的化合物,所述文献各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。丁苯那嗪可通过各种方法施用,包括PCT申请WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献各自通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐(例如,二甲苯磺酸盐)或多晶型物(参见美国专利第8,039,627号)。在另一实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体。在另一实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(在本文也称为化合物5-1,参见PCT申请PCT/US2016/016892),或其前体(例如,化合物5-1的前药,参见PCT申请PCT/US2016/016892)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为丁苯那嗪或氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)(参见,美国专利第8,524,733号)。d6-TBZ可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO2014/047167中公开的制剂,所述文献通过引用以其整体并入本文。如本文描述的,VMAT2抑制剂的任一种可与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂结合以形成用于本文描述的方法的药物组合物。
在某些实施方案中,本文描述的通过治疗与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍来治疗莱希-尼亨综合征的方法,包括施用TBZ类似物和代谢物、洛贝林和类似物,以及美国专利第8,039,627、8,357,697和8,524,733号中描述的化合物,所述文献各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。丁苯那嗪可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献各自通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐(例如,二甲苯磺酸盐)或多晶型物(参见美国专利第8,039,627号)。在另一实施方案,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体。在另一实施方案中,用于本文描述的方法的VMAT2抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(本文也称为化合物5-1,参见PCT申请PCT/US2016/016892),或其前体(例如,化合物5-1的前药,参见PCT申请PCT/US2016/016892)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)(参见,美国专利第8,524,733号)。d6-TBZ可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献通过引用以其整体并入本文。如本文描述的,VMAT2抑制剂中的任一种可与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂结合,以形成用于本文描述的方法的药物组合物。
在某些实施方案中,本文描述的治疗与阿尔茨海默病有关的激动的方法包括施用TBZ类似物和代谢物、利血平、洛贝林和类似物,以及美国专利第8,039,627、8,357,697和8,524,733号中描述的化合物,所述文献各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。丁苯那嗪可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献各自通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中,VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐(例如,二甲苯磺酸盐)、或多晶型物(参见美国专利第8,039,627号)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(本文也称为化合物5-1,参见PCT申请PCT/US2016/016892),或其前体(例如,化合物5-1的前药,参见PCT申请PCT/US2016/016892)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为丁苯那嗪或氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)(参见,美国专利第8,524,733号)。d6-TBZ可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献通过引用以其整体并入本文。如本文描述的,VMAT2抑制剂中的任一种可与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂结合以形成药物组合物。
在某些实施方案中,本文描述的治疗脆性X综合征(FXS)或脆性X相关的震颤-共济失调综合征(FXTAS)的方法,包括施用TBZ类似物和代谢物、利血平、洛贝林和类似物,以及美国专利第8,039,627、8,357,697和8,524,733号中描述的化合物,所述文献各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。丁苯那嗪可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献各自通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中,VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐(例如,二甲苯磺酸盐)或多晶型物(参见美国专利第8,039,627号)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(本文也称为化合物5-1,参见PCT申请PCT/US2016/016892),或其前体(例如,化合物5-1的前药,参见PCT申请PCT/US2016/016892)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为丁苯那嗪或氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)(参见,美国专利第8,524,733号)。d6-TBZ可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献通过引用以其整体并入本文。如本文描述的,VMAT2抑制剂中的任一种可与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂结合以形成药物组合物。
在某些实施方案中,本文描述的治疗自闭症谱系障碍(ASD)的方法,包括施用TBZ类似物和代谢物、利血平、洛贝林和类似物,以及美国专利第8,039,627、8,357,697和8,524,733号中描述的化合物,所述文献各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。丁苯那嗪可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献各自通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中,VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐(例如,二甲苯磺酸盐)、或多晶型物(参见美国专利第8,039,627号)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体。在另一实施方案,VMAT2抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(本文也称为化合物5-1,参见PCT申请PCT/US2016/016892),或其前体(例如,化合物5-1的前药,参见PCT申请PCT/US2016/016892)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为丁苯那嗪或氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)(参见,美国专利第8,524,733号)。d6-TBZ可通过各种方法各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献通过引用以其整体并入本文。如本文描述的,VMAT2抑制剂中的任一种可与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂结合以形成药物组合物。
在某些实施方案中,本文描述的治疗情绪病症患者的抑郁的方法包括施用TBZ类似物和代谢物、利血平、洛贝林和类似物,以及美国专利第8,039,627、8,357,697和8,524,733号中描述的化合物,所述文献各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。丁苯那嗪可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献各自通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中,VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐(例如,二甲苯磺酸盐)、或多晶型物(参见美国专利第8,039,627号)。例如,VMAT2抑制剂可为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体。在另一实施方案中,VMAT抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(本文也称为化合物5-1,参见PCT申请PCT/US2016/016892),或其前体(例如,化合物5-1的前药,参见PCT申请PCT/US2016/016892)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为丁苯那嗪或氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)(参见,美国专利第8,524,733号)。d6-TBZ可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献通过引用以其整体并入本文。如本文描述的,VMAT2抑制剂中的任一种可与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂结合,以形成药物组合物。
在某些实施方案中,本文描述的治疗雷特氏综合征的方法包括施用TBZ类似物和代谢物、利血平、洛贝林和类似物,以及美国专利第8,039,627、8,357,697和8,524,733号中描述的化合物,所述文献各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。丁苯那嗪可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献各自通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中,VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐(例如,二甲苯磺酸盐)、或多晶型物(参见美国专利第8,039,627号)。例如,VMAT2抑制剂可为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(本文也称为化合物5-1,参见PCT申请PCT/US2016/016892),或其前体(例如,化合物5-1的前药,参见PCT申请PCT/US2016/016892)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为丁苯那嗪或氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)(参见,美国专利第8,524,733号)。d6-TBZ可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2014/047167公开的制剂,所述文献通过引用以其整体并入本文。如本文描述的,VMAT2抑制剂中的任一种可与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂结合以形成药物组合物。
在某些实施方案中,本文描述的治疗舞蹈病-棘红细胞增多症的方法包括施用TBZ类似物和代谢物、利血平、洛贝林和类似物,以及美国专利第8,039,627、8,357,697和8,524,733号中描述的化合物,所述文献各自的公开内容通过引用以其整体并入本文。丁苯那嗪可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2010/018408、WO 2011/019956和WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献各自通过引用以其整体并入本文。在一个实施方案中,VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或其同位素变体、药学上可接受的盐(例如,二甲苯磺酸盐)、或多晶型物(参见美国专利第8,039,627号)。例如,VMAT2抑制剂可为(S)-(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-2,3,4,6,7,11b-六氢-1H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基2-氨基-3-甲基丁酸酯二(4-甲基苯磺酸盐),或其同位素变体,或其多晶型物。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ),或其前体。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(本文也称为化合物5-1,参见PCT申请PCT/US2016/016892),或其前体(例如,化合物5-1的前药,参见PCT申请PCT/US2016/016892)。在另一实施方案中,VMAT2抑制剂为丁苯那嗪或氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-异丁基-9,10-d6-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-酮(d6-TBZ)(参见,美国专利第8,524,733号)。d6-TBZ可通过各种方法施用,包括PCT公开文本WO 2014/047167中公开的制剂,所述文献通过引用以其整体并入本文。如本文描述的,VMAT2抑制剂中的任一种可与药学上可接受的赋形剂、载体和/或稀释剂结合以形成药物组合物。
使用本领域和本文描述的体外方法和生物模型,可容易地确定VMAT2抑制剂活性的表征(参见,例如,Teng,et al.,J.Neurochem.71,258-65,1998;Near,(1986),Near,(1986),Mol.Pharmacol.30:252-57)。
本领域技术人员容易认识到,使用适当的阴性对照(例如,仅有媒介物、仅有稀释剂等)和适当的阳性对照来进行此类测定和技术。具体体外测定的条件包括温度、缓冲剂(包括盐、阳离子、介质)以及其他组分,所述条件保持了测试试剂和测定中所用试剂的完整,并且是本领域技术人员熟悉的和/或可容易确定的。通常使用一种或多种技术人员熟悉的统计学分析来确定VMAT2抑制剂在动物模型中的效果。作为实例,诸如双相方差分析(ANOVA)、Fisher精确检验和/或Bonferroni检验的统计学分析,可用于确定动物组之间差别的统计学显著性。
本文描述的化合物包括其所有多晶型物、前药、异构体(包括光学异构体、几何异构体和互变异构体)、盐、溶剂化物和同位素。关于立体异构体,VMAT2抑制剂可具有手性中心,并且可作为外消旋体、外消旋混合物存在,以及作为单独的对映异构体或非对映异构体存在。涵盖所有此类异构形式,包括其混合物。除非明确指明,在说明书和所附权利要求中,给定的化学式或名称应涵盖其互变异构体和所有立体异构体、光学异构体和几何异构体(例如,对映异构体、非对映异构体、E/Z异构体等)以及外消旋体,以及不同比例的单个对映异构体的混合物,非对映异构体的混合物,或当此类异构体和对映异构体存在时任何前述形式的混合物,以及其盐,包括其药学上可接受的盐,以及其溶剂化物,例如水合物,包括游离化合物的溶剂化物或化合物的盐的溶剂化物。
如本文使用的,“同位素富集”是指具有不同于该原子的天然同位素组成的同位素组成的原子。“同位素富集”也可指这样的化合物,其含有至少一个具有不同于该原子天然同位素组成的同位素组成的原子。
对于本文提供的化合物,当特定的原子位置指定为具有氘或“D”时,应理解该位置氘的富集程度远大于天然氘的富集程度(即约0.015%)。指定为具有氘的位置通常具有以下的最小同位素富集因子:在特定实施方案中,在各个指定的氘位置为至少1000(15%氘掺入)、至少2000(30%氘掺入)、至少3000(45%氘掺入)、至少3500(52.5%氘掺入)、至少4000(60%氘掺入)、至少4500(67.5%氘掺入)、至少5000(75%氘掺入)、至少5500(82.5%氘掺入)、至少6000(90%氘掺入)、至少6333.3(95%氘掺入)、至少6466.7(97%氘掺入)、至少6600(99%氘掺入)、或至少6633.3(99.5%氘掺入)。
本文提供的化合物的同位素富集,可使用本领域普通技术人员已知的常规分析方法包括质谱、核磁共振光谱学和晶体学来确定。
药物的同位素富集(例如,氘化)以改善药代动力学(“PK”)、药效学(“PD”)和毒性分布,在之前已经通过一些类别的药物得以证明。参见,例如,Lijinsky et.al.,FoodCosmet.Toxicol.,20:393(1982);Lijinsky et.al.,J.Nat.Cancer Inst.,69:1127(1982);Mangold et.al.,Mutation Res.308:33(1994);Gordon et.al.,DrugMetab.Dispos.,15:589(1987);Zello et.al.,Metabolism,43:487(1994);Gatelyet.al.,J.Nucl.Med.,27:388(1986);Wade D,Chem.Biol.Interact.117:191(1999)。
药物的同位素富集可用于,例如,(1)减少或消除不需要的代谢物,(2)延长母体药物的半衰期,(3)减少达到期望效果所需的剂量数,(4)减少达到期望效果必要的剂量的量,(5)增加活性代谢物的形成(如果形成了),和/或(6)减少特定组织中有害代谢物的产生,和/或产生用于联合疗法的更有效的药物和/或更安全的药物,无论所述联合疗法是否是有意的。
原子替换为其同位素之一,通常导致化学反应的反应速率改变。这种现象被称为动力学同位素效应(“KIE”)。例如,如果C–H键在化学反应中的速度决定步骤(即,具有最高过渡态能量的步骤)期间断裂,氘取代该氢将导致反应速率减小,并且该过程将减慢。这种现象被称为氘动力学同位素效应(“DKIE”)。(参见,例如,Foster et al.,Adv.Drug Res.,vol.14,pp.1-36(1985);Kushner et al.,Can.J.Physiol.Pharmacol.,vol.77,pp.79-88(1999))。
DKIE的量级可表达为给定的其中C–H键断裂的反应的速率与氘取代氢的同一反应的速率的比。DKIE可为约1(无同位素效应)至非常大的数,例如50或更多,意味着当氘取代氢时反应可慢50倍或更多倍。高DKIE值可部分由于被称为隧穿(tunneling)的现象,其为测不准原理的结果。隧穿归因于氢原子的小质量,并且其发生是因为涉及在缺乏需要的活化能量时有时可形成质子的过渡态。因为氘比氢具有更大的质量,统计学上有低得多的可能性经历这种现象。
氚(“T”)是氢的放射性同位素,用于研究、聚变反应堆、中子发生器和放射性药物。氚是原子核内具有2个中子并且原子重量接近3的氢原子。其以非常低的浓度天然存在于环境中,最常见作为T2O存在。氚缓慢衰减(半衰期=12.3年),并且释放不能渗透人皮肤外层的低能量β粒子。内部暴露是与这种同位素有关的主要危害,但是其必须以大量摄取来造成大的健康风险。与氘相比,必然消耗更少量的氚直到其达到有危害的水平。氚(“T”)取代氢导致比氘更强的键,并且得到数值上更大的同位素效应。类似地,其他元素的同位素取代,包括但不限于:13C或14C取代碳,33S、34S或36S取代硫,15N取代氮,以及17O或18O取代氧,可导致类似的动力学同位素效应。
例如,DKIE用于降低氟烷的肝毒性,推测通过限制诸如三氟乙酰氯的反应性物质的产生来降低氟烷的肝毒性。然而,这种方法可能不适合于所有的药物类别。例如,氘掺入可导致代谢转换。代谢转换的概念主张,异源物(xenogenes),当其被I期酶掩蔽时,可在化学反应(例如,氧化)之前瞬时结合以及以多种构象再结合。很多I期酶中结合口袋的相对巨大的尺寸,以及许多代谢反应的混杂性质支撑了这种假说。代谢转换有可能导致已知代谢物的不同比例以及全新的代谢物。这种新的代谢分布可赋予更大或更小的毒性。
动物体为了从其循环系统消除外来物质(例如治疗剂)表达多种酶。此类酶的实例包括:细胞色素P450酶(“CYP”)、酯酶、蛋白酶、还原酶、脱氢酶和单胺氧化酶,与这些外来物质反应并且将其转化为极性更强的中间体或代谢物以便肾排泄。一些药物化合物的最常见代谢反应,涉及碳-氢(C–H)键氧化成为碳-氧(C–O)或碳-碳(C–C)π键。得到的代谢物在生理条件下可能是稳定的或不稳定的,并且相对于母体化合物可具有显著不同的药代动力学、药效学以及急性且长期的毒性特性。对于许多药物,此类氧化是迅速的。因此这些药物经常需要施用多个日剂量或高的日剂量。
因此,本文提供的化合物在某些位置的同位素富集,可产生可检测的KIE,其相比具有天然同位素组分的类似化合物将影响本文提供的化合物的药代动力学、药理学和/或毒理学特性。
术语“同位素变体”是指在组成该治疗剂的原子中的一个或多个处含有非天然比例的同位素的治疗剂。在某些实施方案中,治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素,包括但不限于:氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。在某些实施方案中,治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的一种或多种同位素,包括但不限于:氢(1H)、氘(2H)、氚(3H)、碳-11(11C)、碳-12(12C)、碳-13(13C)、碳-14(14C)、氮-13(13N)、氮-14(14N)、氮-15(15N)、氧-14(14O)、氧-15(15O)、氧-16(16O)、氧-17(17O)、氧-18(18O)、氟-17(17F)、氟-18(18F)、磷-31(31P)、磷-32(32P)、磷-33(33P)、硫-32(32S)、硫-33(33S)、硫-34(34S)、硫-35(35S)、硫-36(36S)、氯-35(35Cl)、氯-36(36Cl)、氯-37(37Cl)、溴-79(79Br)、溴-81(81Br)、碘123(123I)、碘-125(125I)、碘-127(127I)、碘-129(129I)和碘-131(131I)。
应理解,在治疗剂中,例如当根据技术人员的判断可行时,任何氢可为2H,例如,或任何碳可为13C,例如,或任何氮可为15N,例如,或任何氧可为18O。在某些实施方案中,治疗剂的“同位素变体”含有非天然比例的氘(D)。
如本文使用的,药物(或生理)可接受的盐是指其中母体化合物通过制备其酸式盐或碱式盐来修饰的所描述化合物的衍生物。药学上可接受的盐的实例包括但不限于:碱性残基的无机酸盐或有机酸盐如胺;诸如羧酸的酸性残基的碱金属盐或有机盐;等等。例如,此类盐包括:乙酸盐、抗坏血酸盐、苯磺酸盐(benzenesulfonates)、苯甲酸盐、苯磺酸盐(besylates)、碳酸氢盐、酒石酸氢盐、溴化物/氢溴酸盐、乙二胺四乙酸钙/乙二胺四乙酸盐、樟脑磺酸盐、碳酸盐、氯化物/盐酸盐、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙烷二磺酸盐、依托酸盐(estolates)、乙磺酸盐(esylates)、富马酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、乙醇酰对氨基苯胂酸盐(glycollylarsnilates)、己基间苯二酚盐、海巴明、羟基马来酸盐、羟基萘甲酸盐、碘化物、异硫代硫酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲烷磺酸盐、甲磺酸盐(mesylates)、甲基溴化物、甲基硝酸盐、甲基硫酸盐、粘酸盐、萘磺酸盐、硝酸盐、草酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、苯基乙酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、聚半乳糖醛酸盐、丙酸盐、水杨酸盐、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、磺酰胺、硫酸盐、鞣酸盐、酒石酸盐、茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、铵、苯乍生、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普鲁卡因。药学上可接受的盐也可使用来自金属的阳离子形成,所述金属例如铝、钙、锂、镁、钾、钠、锌等(也参见,例如,Pharmaceutical Salts,Birge,S.M.et al.,J.Pharm.Sci.,(1977),66,1-19)。
另外,对于本文描述的化合物,也可包括前药。前药是任何当将该前药施用于患者时在体内释放化合物的共价结合的载体。前药通常通过修饰官能团来制备,所述修饰官能团的方式使得该修饰通过常规操作断裂或在体内断裂以得到母体化合物。前药包括,例如,其中羟基、胺或酸基团结合至当施用于对象时断裂以形成所述羟基、胺或酸基团的任何基团的本文描述的化合物。因此,前药的代表性实例包括(但不限于)化合物的醇和胺官能团的乙酸酯/盐、甲酸酯/盐和苯甲酸酯/盐衍生物。另外,在羧酸(-COOH)的情况下,可使用酯,例如甲基酯、乙基酯等。
本文描述的化合物可以一些列连续的固体状态存在,从完全无定形至完全晶体。此外,所述化合物的一些晶体形式可作为多晶型物存在。另外,一些化合物还可与水或其他有机溶剂形成溶剂化物。当溶剂为水时,溶剂化物为水合物。术语溶剂化物在本文用于描述包含化合物和一个或多个药学上可接受的溶剂分子的分子复合物,所述溶剂分子以化学计量或非化学计量的量存在。适合的溶剂包括但不限于:水、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇和乙酸。在某些实施方案中,溶剂是药学上可接受的。在一个实施方案中,复合物或聚集体为晶体形式。在另一个实施方案中,复合物或聚集体为非晶体形式。水合物的实例包括但不限于:半水合物、一水合物、二水合物、三水合物、四水合物和五水合物。
术语化合物的“晶体形式”可指,作为游离酸的化合物、作为游离碱的化合物、作为化合物的酸加成盐、化合物的碱加成盐、化合物的复合物、化合物的溶剂化物(包括水合物)、或化合物的共晶的任何晶体形式。术语化合物的“固体形式”可指,作为游离酸的化合物、作为游离碱的化合物、作为化合物的酸加成盐、化合物的碱加成盐、化合物的复合物、或化合物的溶剂化物(包括水合物)、或化合物的共沉淀的化合物的任何晶体形式或任何无定形形式。在很多实例中,术语“晶体形式”和“固体形式”可指药学上可接受的那些晶体形式和固体形式,包括,例如,药学上可接受的加成盐、药学上可接受的复合物、药学上可接受的溶剂化物、药学上可接受的共晶以及药学上可接受的共沉淀的那些晶体形式和固体形式。
除非另外指明,如本文使用的术语“多晶型物”和“多晶型物形式”,是指化合物或复合物的固体晶体形式。同一化合物的不同多晶型物,可表现出不同的物理、化学和/或光谱性质。不同的物理性质包括但不限于:稳定性(例如,对热或光的稳定性)、压缩性和密度(在制剂和产品制造中是重要的)以及溶解速率(其可影响生物利用度)。稳定性的差异可来源于化学反应性的改变(例如,不同的氧化,使得剂型当由一种多晶型物组成时,比当由另一种多晶型物组成时变色更快)或机械特性的改变(例如,片剂在储存时粉碎,由于动力学有利的多晶型物转化为热力学更稳定的多晶型物)或这两者的改变(例如,一种多晶型物的片剂在高湿度下更容易受影响而分解)。多晶型物的不同的物理性质可影响它们的加工。例如,一种多晶型物可相比另一种多晶型物更可能形成溶剂化物,或者更难以过滤或洗除杂质,原因在于,例如,其颗粒的形状或尺寸分布。
分子的多晶型物可通过多种本领域已知的方法来获得。此类方法包括但不限于:熔融重结晶、熔融冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸气扩散和升华。多晶型物可使用熟知的技术来检测、鉴定、分类和表征,所述熟知的技术例如但不限于:差示扫描量热法(DSC)、热重量分析法(TGA)、X射线粉末衍射测量(XRPD)、单晶X射线衍射测量、振动光谱学、溶液量热法、固态核磁共振(NMR)、红外(IR)光谱学、拉曼光谱学、热台光学显微、扫描电子显微(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒径分析(PSA)、表面积分析、溶解度以及溶解速率。
本文描述的化合物在某些实施方案中为药学上可接受的同位素标记的化合物,其中一个或多个原子被具有相同原子序数但不同原子质量的原子代替。实例包括:针对氢的2H(氘)和3H(氚),针对碳的11C、13C和14C,针对氯的36Cl,针对氟的18F,针对碘的123I和125I,针对氮的13N和15N,以及针对硫的35S。实例还包括氘取代1H,其中氘选择性地添加至分子以改变药物的代谢而得到一些增强的性质,例如延长的半衰期。
治疗方法以及药物制剂和组合物
本文提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗特征为单胺失衡的某些神经病症的方法。术语“神经病症”或“神经疾病”包括但不限于:情绪病症中的狂躁、情绪病症中的抑郁、雷特氏综合征、舞蹈病-棘红细胞增多症、ASD、阿尔茨海默病中的激动、难治性OCD、莱希-尼亨综合征、FXS,以及FXTAS。
本文提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗情绪病症中的狂躁的方法。在某些实施方案中,情绪病症是双相障碍,其包括:I型双相障碍、II型双相障碍、未另外指定的双相障碍以及躁郁性气质。
VMAT2抑制剂可对与情绪病症(例如,双相障碍)中的狂躁有关的症状进行预防、减小其发生的可能性、减缓其进展、延迟其临床表现、或进行治疗。在某些实施方案,根据本文描述的方法进行治疗的情绪病症中的狂躁包括轻度狂躁。在其他实施方案中,根据本文描述的方法进行治疗的情绪病症中的狂躁包括重度狂躁。在经历狂躁期的患有情绪病症的对象中,使用VMAT2抑制剂治疗可改善或有效地减少与情绪病症中的狂躁有关的一种或多种情绪或行为问题,包括例如,过度的激动或愉快状态、极度易怒、思维奔驰、意念飘忽、精神性运动激动、说话非常快速、更爱说话、更加不安、有目的性的活动增强、减少对睡眠的需求、膨胀的自尊或自大、冲动行为、过度参与有高可能性导致沉痛后果的令人愉快的活动。VMAT2抑制导致神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整,神经递质系统的调节异常与狂躁有关,并且照此,与情绪病症中的狂躁有关的情绪或行为在强度、频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
本文提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗难治性OCD的方法。VMAT2抑制剂可减少一种或多种强迫性行为的频率或严重性,所述强迫性行为包括:清洁、贮藏、计数习惯、检查习惯、跨线强迫、祈祷习惯、洗手习惯、遵循严格的惯例、有秩序、要求再次保证、或其组合。在某些实施方案中,根据本文描述的方法治疗的强迫性行为包括跨线强迫。在其他实施方案中,治疗的强迫性行为是祈祷习惯。在其他实施方案中,治疗的强迫性行为是洗手习惯。VMAT2抑制导致神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整,其显示出与OCD的病理生理学有关,并且照此,各种OCD行为强度、频率和幅度在频率和严重性上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
本文提供了治疗莱希-尼亨综合征的方法,例如,通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍。VMAT2抑制剂可减小神经功能障碍发生的可能性、减缓神经功能障碍的进展、延迟神经功能障碍的临床表现、或治疗与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍。在某些实施方案中,根据本文描述的方法治疗的神经功能障碍包括运动功能紊乱。在其他实施方案中,治疗的神经功能障碍是自我伤害行为。VMAT2抑制导致神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整,其显示出对于运动刻板症极为重要,并且照此,舞蹈病、手足徐动症、刻板症、自我伤害行为强度、频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
本文提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗患有阿尔茨海默病的对象的与阿尔茨海默病有关的激动的方法。VMAT2抑制剂可对激动进行预防(即,减小其发生的可能性)、减缓其进展、延迟或治疗。激动的常见症状包括:躁动不安、身体侵略行为、踱步、过度烦躁、重复行为、异常发声、或其任何组合。在某些实施方案中,通过包括施用VMAT2抑制剂的方法来治疗激动的一种或多种症状。在特定的实施方案中,提供了通过施用VMAT2抑制剂来治疗与阿尔茨海默病有关的焦虑、易怒、踱步、过度烦躁、重复行为、异常发声和躁动不安中的任一种或多种的方法。
本文提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗脆性X综合征(FXS)和脆性X相关的震颤-共济失调综合征(FXTAS)的方法。VMAT2抑制剂可对与FXS或FXTAS进行预防(即,减小其发生的可能性)、减慢其进展、延迟或治疗,或治疗与FXS或FXTAS有关的病况。在患有脆性X综合征的对象中,使用VMAT2抑制剂进行治疗可改善或有效地减少与FXS有关的一种或多种行为问题,包括例如,焦虑、注意力缺陷、活动过度行为(例如,烦躁或冲动行为)、自闭型行为(例如,重复行为)以及癫痫。注意力缺陷可为注意力缺失症(ADD,其也被称为ADHD),并且包括诸如受损的保持注意力或专心能力的行为。在其他实施方案中,VMAT2抑制剂可施用于患有FXTAS的对象。此类方法可治疗与FXTAS有关的一种或多种病况,例如共济失调、意向性震颤(当受影响的个体尝试进行主动运动时肢体的颤抖或抖动)、帕金森症、静止性震颤、肌强直、运动徐缓、感觉减退、麻木、疼痛以及肌无力。在患有FXTAS的对象中,尤其是下肢会受到感觉减退、麻木、疼痛以及肌无力的影响。帕金森症是特征为震颤、运动徐缓、肌强直以及姿势不稳定的临床综合征。帕金森症共有帕金森氏病患者中发现的症状,其因此得名;然而,帕金森症是复合症状,并且区别于帕金森氏病。
FXS和FXTAS的多个方面特别顺从于基于可适用神经元回路的神经药理学的VMAT2抑制,包括运动病症(例如,刻板症)和行为困难(例如,活动过度行为和自闭型行为)。VMAT2抑制导致神经递质系统(例如,多巴胺和血清素)的调整,其显示出对于运动刻板症极为重要,并且照此,各种运动功能紊乱在频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
本文提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗ASD的方法。VMAT2抑制剂可对ASD进行预防(即,减小其发生的可能性)、减缓其进展、延迟或治疗。在某些实施方案中,VMAT2抑制剂可适用于治疗或控制与ASD有关的一种或多种病况,例如控制活动过度、无法专心、抑郁、焦虑、强迫性行为、或者减少癫痫、重复运动、自我伤害(例如头部撞击,咬嘴唇、面颊和四肢)和刻板症。通过基于历史信息比较同一对象的相同行为或病况,或者通过比较未接受VMAT2抑制剂的不同对象,可确定VMAT2抑制剂治疗ASD的效果,其信息在人临床试验中得到。
本文提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗情绪病症患者的抑郁的方法。VMAT2抑制剂可对抑郁进行预防(即,减小其发生的可能性)、减缓其进展、延迟或治疗。抑郁的常见症状包括持续悲伤、焦虑或“空虚的”情绪、睡眠过多或过少、夜间或清晨觉醒、减弱的食欲和重量减轻或增强的食欲和重量增加、失去曾经喜欢的活动的乐趣和兴趣(包括性)、不安、易怒、对治疗无响应的持续性身体症状(例如,慢性疼痛或消化病症)、难以专心、难以记忆、或难以做出决定、疲劳或失去能量、感到罪恶、感到绝望或无价值、自杀意念、或其任何组合。在某些实施方案中,通过包括施用VMAT2抑制剂的方法来治疗激动的一种或多种症状。在某些实施方案中,治疗的情绪病症是双相障碍。在其他实施方案中,情绪病症是重度抑郁症。情绪病症患者的与抑郁有关的情绪或行为或症状在强度、频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
本文提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗雷特氏综合征的方法。VMAT2抑制剂可对雷特氏综合征进行预防(即,减小其发生的可能性)、减缓其进展、延迟或治疗。在某些实施方案中,VMAT2抑制剂可适用于治疗或控制与雷特氏综合征有关的一种或多种病况,例如失去交流技巧、失去有目的地使用手、规癖性手部运动、强制性手部运动(如扭动和清洗)、难以行走或在婴儿情况下难以爬行,更一般地,例如不能进行运动功能(也被称为失用症)、难以进行眼神接触或讲话、正常头部发育速率的减缓、癫痫、杂乱的呼吸模式、丧失肌张力(肌张力减退)、难以进食、四肢运动的急动、睡眠问题、两足拉宽步态、磨牙和咀嚼困难、缓慢的生长、认知障碍,以及在觉醒时呼吸困难(例如换气过度)、窒息(屏气)以及吞气症。患者的与雷特氏综合征有关的情绪或行为或症状在强度、频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
本文提供了通过向有需要的对象施用VMAT2抑制剂来治疗舞蹈病-棘红细胞增多症的方法。VMAT2抑制剂可对舞蹈病-棘红细胞增多症进行预防(即,减小其发生的可能性)、减缓其进展、延迟或治疗。在某些实施方案中,VMAT2抑制剂可适用于治疗或控制与舞蹈病-棘红细胞增多症有关的一种或多种病况,包括那些影响认知功能、运动功能和心理功能的病况。最常出现的症状包括:癫痫、行为改变、肌肉退化、不自主运动(例如不自主咬舌和咬嘴唇),以及精神病学临床表现,如精神分裂症样精神病或强迫症(OCD)。患者的与舞蹈病-棘红细胞增多症有关的情绪或行为或症状在强度、频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。
如医学领域技术人员所理解的,术语“治疗(treat)”和“治疗(treatment)”是指对象(即,患者)的疾病、病症或病况的医学控制(参见,例如,Stedman’s MedicalDictionary)。术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包含预防性的治疗,即,预防治疗或治疗性治疗(即治愈性的治疗),和/或缓和性的治疗。因此,术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包含已发展了(尤其是显性形式)病况的患者的治疗性治疗。治疗性治疗可为症状性治疗,以便减轻具体适应症的症状,或者是病因治疗,以便逆转或部分逆转适应症的病况,或者停止或减缓疾病的进展。因此本文描述的组合物和方法,例如可用作经历一段时间的治疗性治疗,以及用于慢性疗法。另外,术语“治疗(treatment)”和“治疗(treating)”包含预防性治疗,即,对有风险发展上文提及的病况的患者的治疗,由此降低发生或复发的风险。
需要本文描述的组合物和方法的对象,包括医学领域技术人员已诊断的对象。双相障碍的特征为极度的情绪波动,包括情绪高涨(狂躁或轻度狂躁)和情绪低落(抑郁)。情绪波动可一年发生多次,一周发生多次,或者甚至在同一时间经历。狂躁或狂躁发作的症状包括,例如,长时间地感觉“高涨”或过度高兴或外向活泼的情绪,极度易怒,说话非常快速,思维奔驰,从一个想法跳跃至另一个想法,容易分心,活动增多,过度不安,失眠,对个人能力具有不切实际的相信,冲动行为,以及沉浸于快乐中,高风险行为。重度狂躁导致了对象的生活(工作、学校、家庭生活、社会生活)的巨大损害,并且可能需要住院。狂躁或抑郁的严重发作也可表现出精神病症状,例如幻觉或妄想。轻度狂躁或轻度狂躁发作是II型双相障碍的一部分。轻度狂躁发作具有与重度狂躁相同的症状,只是情绪通常不足够严重以至于损害对象的工作或社会生活,或者需要住院,并且不存在精神病症状。在不做适当治疗的情况下,轻度狂躁可发展成为重度狂躁或抑郁。
情绪病症如精神病症诊断与统计手册(DSM)(例如,DSM-IV)中所定义。在一些实施方案中,情绪病症包括重度抑郁症、双相障碍、持续抑郁症、躁郁性气质以及季节性情感病症。使用来自DSM的指南诊断双相障碍。被诊断为双相障碍,症状必须是患者的正常情绪或行为的重大改变。存在着四种双相障碍的基本类型:
1.I型双相障碍—定义为持续至少七天的狂躁发作或混合发作,或者定义为严重到需要即时医院看护的狂躁症状。通常,也出现抑郁发作,通常持续至少2周。
2.II型双相障碍—定义为抑郁发作和轻度狂躁发作的模式,但没有全面爆发的狂躁发作或混合发作。
3.无另外指定的双相障碍(BP-NOS)—当疾病的症状存在但不满足I型或II型双相障碍的诊断标准时确诊。然而,所述症状明确属于该个体正常行为的范围之外。
4.躁郁性病症或躁郁性气质—双相障碍的轻度形式。患有躁郁性气质的人具有至少2年的轻度狂躁以及轻度抑郁的发作。然而,所述症状不满足任何其他类型双相障碍的诊断要求。
DSM也有诊断狂躁发作和轻度狂躁发作的具体标准。狂躁发作是明显的一段时间的异常且持续的高涨、开朗或易怒的情绪,其持续至少一周(或者,如果有必要住院,持续少于一周)。所述发作包括持续增多的有目的性活动或能量。被认为是狂躁发作,情绪障碍必须足够严重到在工作、学校、社会活动或人际关系上引起明显的损害;需要住院;或引发精神病。
轻度狂躁发作是明显的一段时间的异常且持续的高涨、开朗或易怒的情绪,其持续至少四个连续日。轻度狂躁发作是与正常水平相比明显的情绪和机能的改变,并且足以被其他人注意到;不显著损害工作、学校、社会活动或人际关系;不需要住院,不表现出精神病;并且不是由于乙醇使用、药物使用、药物或医学病况引起。
双相障碍的严重形式被称为快速循环性双相障碍。当人在一年内具有四次或更多次的重度抑郁、狂躁、轻度狂躁或混合状态的发作时,发生快速循环性双相障碍。快速循环性双相障碍似乎在较年轻的年龄出现首次双相性发作的人中更加常见。一项研究发现,相比未患有快速循环性双相障碍的人,患有快速循环性双相障碍的人的首次发作要早约4年—在青少年时期的中期至末期。
双相障碍的其他特征可包括焦虑、忧郁、紧张症以及季节性模式。
当进行诊断时,医师进行身体检查、面谈以及实验室检测。然而,情绪病症(包括双相障碍)在此时不能使用血液检测或脑部扫描来诊断,这些检测可帮助排除可促成情绪问题的其他因素,例如中风、脑肿瘤或甲状腺病况。如果问题不由其他疾病引起,医师(例如精神病医师)可进行精神健康评估。
已经创建了多种精神量表和检测,以帮助评估情绪病症中的狂躁。杨氏狂躁评估量表(YMRS)用于测量狂躁发作的严重性。YMRS由11个项目组成;7个项目以5级分制标准(0至4)评分,并且4个项目以9级分制标准(0至8)评分。增大的数值表明针对各个项目所描述的异常的严重性增大。临床医生用狂躁评估量表(CARS-M)可用于评估狂躁症状和精神病症状两者的严重性。Altman自评狂躁量表(ASRM)可用于评估狂躁症状和轻度狂躁症状的存在和严重性。
与抑郁有关的症状包括但不限于:持续悲伤、焦虑或“空虚的”情绪、睡眠过多或过少、夜间或清晨觉醒、减弱的食欲和重量减轻、或增强的食欲和重量增加、失去曾经喜欢的活动的乐趣和兴趣(包括性)、不安、易怒、对治疗无响应的持续性身体症状(例如慢性疼痛或消化病症)、难以专心、难以记忆、或难以做出决定、疲劳或失去能量、感到罪恶、感到绝望或无价值、自杀或死亡的思想。
很多事物可促成临床抑郁。对于一些人,似乎涉及多种因素,而对于另一些人,单一的因素可引起疾病。人们时常没有明显的原因而变得抑郁。抑郁的原因是变化的。抑郁的生物原因包括过少或过多的某些神经递质。这些脑部化学物质的改变可引起或促成抑郁。消极的思维模式和低的自尊心提高了发展临床抑郁的可能性。性别也可影响抑郁的发展,相比男性,更多的女性经历抑郁。虽然女性抑郁的原因仍然不清楚,但所述原因可包括女性在经历月经、怀孕、分娩和更年期时的激素改变。其他原因可包括女性的多重责任引起的压力。抑郁更有可能与某些疾病一起出现,例如心脏疾病、癌症、帕金森氏病、糖尿病、阿尔茨海默病和激素病症。一些药物的副作用可引起抑郁。抑郁的家族史也提高了发展该疾病的风险。一些研究还提出,基因和环境因素的组合一同起作用提高了患抑郁的风险。情境原因,例如困难的生活事件,包括离婚、经济问题或爱人的死亡,可促成抑郁(参见,MenthalHealth America(MHA),http://www.mentalhealthamerica.net/conditions/depression)。
已经创建了多种精神量表和检测,以帮助评估情绪病症中的抑郁。Hamilton抑郁评估量表(HAM-D)是通过探查情绪、罪恶感、自杀意念、失眠、激动或迟钝、焦虑、重量减轻和躯体症状来评估抑郁的严重性的多项问卷。抑郁评估量表(MADRS)包括针对以下症状的问题:问卷包括针对以下症状的问题:表观悲伤(apparent sadness)、报告的悲伤(reported sadness)、内在紧张、减少的睡眠、减弱的食欲、专心困难、疲乏、不能感觉、悲观思想、自杀思想。其他抑郁量表包括:Beck抑郁量表(BDI)、Zung自评抑郁量表、Wechsler抑郁评估量表、Raskin抑郁评估量表、抑郁症状学量表(IDS)、抑郁症状学快速量表(QIDS)。
“难治性OCD(Treatment-refractory OCD)”,也被称为“难治性OCD(refractoryOCD)”或“抗治疗OCD”,被定义为不能响应两次选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)的试验。美国精神病学会出版的精神病症诊断与统计手册中阐述了OCD的诊断标准。OCD诊断所需的一般标准包括:强迫或强制或两者;认识到或未认识到强迫和强制是过多的或不合理的;强迫和强制是非常耗时的,并且干扰日常生活以及社会或工作机能。强迫必须满足以下标准:复发、持续且不受欢迎的思想,冲动或想象是侵略性的并且引起苦恼;该对象试图使用另一种思想或行动来抵消强迫;并且这些行为或精神行为意在阻止或减少苦恼,但其为过度的或与其意在补救的问题实际上不相关。OCD也可具有渐强和渐弱的过程。
Yale-Brown强迫量表(Y-BOCS)(10项的临床医生用量表),是最广泛使用的OCD评估量表。Y-BOCS设计为评估症状严重性,但不确立诊断。Y-BOCS为强迫和强制提供了五个评级范围:花费或占用的时间;干扰了机能或人际关系;苦恼的程度;抵抗(resistance);以及控制(即,抵抗成功)。10个Y-BOCS项目各自以4分标准评分,从0=“无症状”至4=“极度的症状”。前5个项目的总和是强迫的严重性指数,并且后5个项目的总和是强制的指数。总分数到总严重性的近似指数的转化如下:
0-7 | 亚临床 |
8-15 | 轻度 |
16-23 | 中度 |
24-31 | 重度 |
32-40 | 极度 |
通常,经历Y-BOCS分数的25%下降的对象为轻度至中度的改善,并且35-50%的分数下降为中度至显著。在受控的治疗试验中,大于或等于35%的下降被广泛接受为表明临床有意义的反应,并且转化为大幅改善或非常大幅改善的全局改善评估;然而,许多研究接受大于或等于25%下降的较低标准。替代性评估量表也是可用的,例如Y-BOCS II、Leyton强迫量表、Clark-Beck强迫强制量表、Hamburg强迫强制量表,以及国家精神健康研究所的全局强迫强制量表。
强迫的常见主题是污染、病理性的怀疑、侵犯、伤害避免、不可接受的催促、令人不快的或过度的性观念、宗教关注、害怕冒犯他人、需要了解、贮藏、有秩序和完美。强制旨在防止未来害怕的事件,但是过度的或与其意在补救的问题实际上不相关。它们没有给该对象带来快乐。常见的强制包括:洗涤、清洁、检查、需要询问或承认、安排、重复、贮藏、计数、祈祷、跨线、重复和精神习惯。
莱希-尼亨综合征的特征为神经功能紊乱,认知和行为障碍,以及尿酸过度产生。导致诊断的最常见呈现的特征是,在生命第一年中的发育延迟,通常在3-6个月龄肌张力减退和动作技能延迟变得明显。当尿中的尿酸盐与肌酸酐比大于2.0,由此表明尿酸过度产生(高尿酸血症)时,可诊断为莱希-尼亨综合征,这是年龄小于10岁的莱希-尼亨综合征儿童患者的特性。然而,对于诊断来说,尿酸过多和高尿酸血症(血清尿酸浓度>8mg/dL)均不是敏感的或特异性足够的。诊断法是在来自任何组织的细胞(例如,血液、培养的纤维母细胞、成淋巴细胞)中次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HPRT)活性小于1.5%的正常值。HPRT1是已知与莱希-尼亨综合征有关的唯一基因。
多数患有莱希-尼亨综合征的个体具有认知损害(参见,例如,Schretlen et al.,J Int Neuropsychol Soc.2001;7:805–12;Schretlen et al.,Dev Med ChildNeurol.2005;47:673–7)。几乎所有受影响的个体最终发展了持续性自我伤害行为(例如,咬手指、手、嘴唇和面颊),其为该疾病的体征(参见,例如,Schretlen et al.2005,supra;Robey et al.,Dev Med Child Neurol.2003;45:167–71)。其他个体将他们的头或者四肢撞向硬的物体。一些儿童在生命的第一年发展了自我伤害行为,并且大多数儿童在2-3岁的年龄发展这种行为,尽管一些儿童直到很久以后仍不表现出自我伤害。其他强制行为可包括侵略性、呕吐、吐痰和污秽言语。
可通过使用自我伤害行为问卷(SIB-Q)来评估莱希-尼亨综合征中的自我伤害行为如头部撞击、啃咬自己、抓伤自己、撞击自己、凿(gouging)和挖(picking)。SIB-Q是25项的评估工具,具有5级评分的严重性评估量表(从0=没有问题,直至4=严重问题),其可用于评估药物对于问题行为(包括自我伤害行为)的作用。SIB-Q的项目1-5涉及自我伤害行为严重性,频率,是否使用了约束,是否存在自虐伤痕,是否存在伤口或组织损伤。
与阿尔茨海默病有关的激动的行为症状和精神病症状,可由临床领域技术人员来诊断。临床医生通常用于诊断并监控患有激动的对象的治疗效果的诊断工具包括神经精神病量表(NPI)(参见,例如,Cummings et al.,Neurology 44:2308-14(1994));以及Cohen-Mansfield激动量表(CMAI)(参见,例如,Cohen-Mansfield et al.,J.Gerontol.44:M77-M84(1989);Ballard et al.,BMJ 330:874-77(2005))。临床医生也可排除激动的其他医学原因如感染、处方药物、或未矫正的视觉或听觉丧失。
通过遗传检测明确确定了FXS或FXTAS中每一种的诊断。患有FXS的儿童可呈现以下的一种或多种:发育延迟(如不像同年龄的其他儿童一样坐、行走或交谈),学习能力丧失,以及社交问题或问题行为(例如,不进行眼神接触、焦虑、异常短的注意力持续时间、用手拍打、不经思考的行动和讲话、活动过度)。在大部分患有FXS的男性儿童和约半数患有FXS的受影响的女性儿童中,观察到的身体属性包括:长且窄的脸、大耳、下颌和前额突出、异常柔软的手指、平足、并且在男性中,青春期后增大的睾丸(大睾丸症(macroorchidism))。
FXTAS的特征是意向性震颤以及协调性和平衡的问题(共济失调)。通常首先发展意向性震颤,几年之后发展共济失调,尽管不是所有患有FXTAS的对象均具有这两种特征。很多受影响的个体发展了其他运动问题,如刻板症、帕金森症(其包括不运动时的震颤(静止性震颤))、肌强直,以及异常缓慢的运动(运动徐缓)。另外,患有FXTAS的对象可具有感觉减退、麻木或麻刺感、疼痛、或下肢的肌无力。一些患有FXTAS的对象经历了自主神经系统的问题,导致不能控制膀胱或肠。
患有FXTAS的患者通常具有认知障碍。他们可发展短期失忆以及执行功能(即,计划并实施行动并且开发解决问题的策略的能力)的丧失。执行功能的丧失损害了行为技能如冲动控制、自我监控、适当地集中注意力的能力,以及认知灵活性。很多患有FXTAS的人经历了焦虑、抑郁、情绪化或易怒。女性可在FXTAS的体征和症状出现之前发展免疫系统病症,如甲状腺功能减退或纤维肌痛。
需要本文描述的组合物和方法的对象,包括已经被医学领域技术人员诊断的对象。患有自闭症谱系障碍(ASD)的儿童通常最先由发育筛检认定,所述发育筛检确定了儿童的学习技能是否与儿童的年龄相符。发育筛检过程中被认定为有可能患ASD的儿童,之后接受综合评估。包括神经病医师和发育专家、心理学家和精神病医师的医师,评估儿童的行为和发育,并且与父母面谈。更广泛的检查也可包括听力和视力筛查、遗传检测、神经检测以及其他检测。在使用VMAT2抑制剂治疗期间,医学护理人员也可评估并监控进展、精神和身体的健康和状态。另外,刻板症和自我伤害行为在强度、频率和幅度上的减小,在各种临床评估量表上是可测量的。这些和其他的临床方法中的任一种或多种,可用于监控对象对治疗的反应。
自闭症谱系评估量表(ASRS)是针对2-18岁年龄的70项的行为评估量表,其提供了总评分,2个分量表(针对2-5岁年龄的社交/交流和异常行为)或3个分量表(针对6-18岁年龄的社交/交流、异常行为以及自我调节),DSM-IV-TR量表,以及8个治疗分量表(针对同龄社会化、成人社会化、社交互易性/情绪互易性、刻板症、行为僵化、感觉灵敏性以及2-5岁年龄的注意力/自我调节,或者针对6-18岁年龄的注意力),以便测量与自闭症谱系障碍有关的行为。自闭症谱系症诊断面谈-修订版(ADI-R)是由93个问题组成的半结构化面谈,所述93个问题基于评估和诊断ASD的DSM-IV TR诊断标准。在三个领域中提供了评分:语言/交流,互易性社会互动,以及重复行为/兴趣。
雷特氏综合征的过程,包括发作的年龄和症状的严重性,在儿童之间有差异。然而,在症状开始之前,儿童通常显示出正常生长和发育,尽管在婴儿期早期经常存在轻微的异常,例如丧失肌张力(肌张力减退)、难以进食和四肢运动的急动。然后,逐渐显示出精神和身体的症状。患有雷特氏综合征的儿童通常在早期阶段表现出自闭样的行为。其他症状可包括:用脚趾尖行走、睡眠问题、两足拉宽步态、磨牙和难以咀嚼、不自主运动、刻板症、缓慢的生长、癫痫、认知障碍,以及在觉醒时的呼吸困难如换气过度、窒息(屏气)和吞气症。
存在雷特氏综合征的四个阶段:阶段I—被称为早期发作,通常在6-18个月龄开始。该阶段常被忽视,因为该病症的症状可能有些模糊,并且父母和医生可能未注意到最初轻微的发育减缓。婴儿可能开始显示出较少的眼神接触,并且对玩具的兴趣降低。可能存在总体运动技能的延迟,例如坐或爬。可出现手部扭动和减少的头部生长,但不足以引起注意。该阶段通常持续几个月,但也可持续超过一年。
阶段II—或快速破坏性阶段,通常在1-4岁的年龄开始,并且可持续数周或数月。随着儿童丧失有目的性手部技能和口语,该阶段的发作可能是快速的或逐渐的。该阶段期间通常开始发生特征性手部运动,例如扭动、洗手、拍手或轻敲,以及反复地将手移至口中。这些手部运动可为明显的刻板症。儿童可能将手在背后握住,或者保持在侧面,随意地碰触、抓握和松释。这些运动在儿童醒时继续,但在睡眠时消失。可出现呼吸不规则如窒息发作和换气过度,尽管呼吸通常在睡眠期间得到改善。一些女孩还显示出自闭样症状如失去社会互动和交流。行走可能是不稳定的,并且起动运动会有困难。在该阶段通常注意到了减缓的头部生长。
阶段III—或稳定阶段或伪稳态阶段,通常在2-10岁的年龄开始,并且可持续数年。在该阶段期间,失用症、运动问题和癫痫是显著的。然而,可存在行为的改善并具有较少的易怒、哭泣和自闭样特征。处于阶段III的女孩可显示出对她周围的事物更感兴趣,并且她的警戒、注意力持续时间和交流技能可得到改善。许多女孩在其生命的多数时间保持在该阶段。
阶段IV—或晚期运动退化阶段,可持续数年或数十年。显著的特征包括:降低的机动性、脊柱弯曲(脊柱侧凸)和肌无力、肌强直、强直状态,以及增大的肌张力并伴有手臂、腿或身体上半部的异常姿势。以前能够行走的女孩可能停止行走。认知、交流或手部技能在阶段IV中通常不衰退。重复性手部运动可减少,并且注视通常得到改善。
虽然雷特氏综合征是遗传病症,但在记录的情况中有少于1%是遗传的或从一代传递至下一代的。多数情况是自发的,这意味着突变随机发生。对于携带有经鉴定的MECP2突变的受影响女儿的家庭可采用产前检测。然而,因为在多数受影响的个体中自发地出现该病症,家庭育有第二个患该病症的孩子的风险小于1%。
在患有雷特氏综合征的人中,去甲肾上腺素的脑水平更低。MECP2的基因缺失改变了蓝斑中细胞的性质,蓝斑是对大脑皮层和海马体进行去甲肾上腺素能神经支配的专一来源。这些改变包括过度兴奋,以及其去甲肾上腺素能神经支配的机能降低。
使用简单的血液检测识别MECP2突变来确诊雷特氏综合征。然而,因为MECP2突变在其他病症中同样可见,就MECP2突变的存在本身对于雷特氏综合征的诊断是不够的。医生通过观察儿童早期生长和发育期间的体征和症状,并且对儿童的身体和神经状态进行持续性评估,来临床诊断雷特氏综合征。
儿科神经专家、临床遗传学家或育儿发展儿科医生,通常确认雷特氏综合征的临床诊断。医师使用高度特异性的一组指南,该指南被分成三类临床标准:主要标准、支持标准以及排除标准。任何排除标准的存在否定了经典雷特氏综合征的诊断。主要诊断标准或症状的实例包括,部分或完全丧失后天的有目的性手部技能,部分或完全丧失后天的口语,重复性手部运动(例如手部扭动挤压、拍手或摩擦),以及步态异常,包括用脚趾行走,或不稳定、两足拉宽、绷直腿行走。
支持标准对于雷特氏综合征的诊断不是必需的,但可在一些个体中出现。另外,在儿童之间严重性方面有差异的这些症状,在非常年幼的女孩中可能未观察到,但可能随着年龄发展。具有支持标准但不具有必要标准的儿童,未患有雷特氏综合征。支持标准包括:脊柱侧凸、磨牙、相对于身高小且冷的手和脚、睡眠模式异常、肌张力异常、不适当的笑或尖叫、强烈的延伸交流,以及减弱的疼痛反应。
除了主要诊断标准之外,很多特定的病况使医师能够排除雷特氏综合征的诊断。这些病况被称为排除标准。具有任一种以下标准的儿童未患有雷特氏综合征:创伤继发性脑损伤、神经代谢疾病、引起神经问题的严重感染;以及生命的前6个月中精神运动发育明显异常。
雷特氏综合征严重性量表(RSSS)包含对雷特氏综合征7个参数(癫痫频率/易处理性、呼吸不规则、脊柱侧凸、行走能力、手的使用、讲话和睡眠问题)的临床评估。各个参数以从0(不存在/正常)至3(严重)的4级分制Likert量表评估。
与舞蹈病-棘红细胞增多症有关的症状包括但不限于:各种肌肉的不自主紧张(肌张力障碍),如四肢、脸、口、舌和喉咙的那些肌肉,发音抽搐(如嘟哝),不自主打嗝,四肢痉挛,刻板症,难以咀嚼和吞咽食物,癫痫,难以加工、学习和记忆信息,感觉减退以及手臂和腿的虚弱,肌无力,难以讲话,由明显的舌运动障碍引起的难以进食和说话,个性的改变,强迫症(OCD),缺乏自我约束,以及不能自我照顾。患有舞蹈病-棘红细胞增多症的人,还经历着难以加工、学习和记忆信息(认知损害)。他们可能具有感觉减退,以及他们的手臂和腿的虚弱(周围神经病),以及肌无力(肌病)。受损害的肌肉和神经机能通常在患有该病况的个体中引起讲话困难,并且可导致不能说话。特别地,舞蹈病-棘红细胞增多症患者具有明显的舌运动障碍,其导致难以进食和说话。
行为改变是舞蹈病-棘红细胞增多症的常见特征,并且可能是该病况的第一个体征。这些行为改变可包括个性的改变、强迫症(OCD)、缺乏自我约束和不能自我照顾。
舞蹈病-棘红细胞增多症的体征和症状,通常在成年期早期至中期开始。该病况的运动问题随着年龄恶化。某些脑区域中的细胞损失(萎缩)是患有舞蹈病-棘红细胞增多症的人中可见的神经问题的主要原因。
诊断可能是挑战性的。自残性咬嘴唇和咬舌或其他自残的存在,有力地提示着舞蹈病-棘红细胞增多症。在外周血涂片中确定棘红细胞增多症可能是阴性的,但不排除该病症。VPS13A基因由于其尺寸和突变位点的异质性,进行验证性DNA分析是困难的。神经电图可证明感觉运动轴突性神经病,而肌电图显示出神经改变以及肌病改变。脑电图的调查结果不是特异性的。
鉴别诊断取决于呈现的症状,并且包括麦克劳德(McLeod)神经棘红细胞增多症综合征、亨廷顿氏病、亨廷顿样病症、青少年帕金森氏病和图雷特氏综合征。可应用产前检测的常规方法。
统一亨廷顿氏病评估量表(UHDRS)是可用于测量舞蹈病-棘红细胞增多症严重性的评估系统。UHDRS分成多个子部分:运动部分、认知部分、行为部分、功能部分。针对舞蹈病和肌张力障碍的部分,需要将各个手足、脸、颊-口-舌以及躯干分别评级。
待治疗的对象(或患者)可为哺乳动物,包括人或非人灵长类动物。所述哺乳动物可为驯养的动物如牛、猪、绵羊、山羊、马、兔、大鼠、小鼠、猫或狗。在本文中当指例如哺乳动物对象如人对象时,在一个实施方案中为人,术语“对象”和“患者”可互换使用。
治疗性和/或预防性益处包括,例如,改善的临床结果,治疗性治疗和预防性措施,其中目的是预防、或减缓、或延迟(减少)不希望的生理改变或病症,或者预防、或减缓、或延迟(减少)该病症的扩张或严重性。如本文讨论的,由治疗对象得到的有益的或期望的临床结果,包括但不限于:起因于待治疗的疾病、病况或病症的或与其有关的症状的消除、减少或缓解;减少的症状出现;改善的生活质量;延长的无疾病状态(即,降低对象将呈现出症状的可能性或倾向,基于所述症状进行疾病诊断);疾病程度的缩减;疾病的稳定(即,不恶化的)状态;疾病进展的延迟或减缓;疾病状态的缓和或减轻;以及可检测或不可检测的缓解(局部或整体的);和/或总生存期。“治疗”也可意指当与如果对象未接受治疗时预计的生存期比较时,延长的生存期。需要治疗的对象包括:已经患有该病况或病症的那些对象,以及趋于患有或有风险发展该疾病、病况或病症(例如,抑郁、狂躁、强迫症、莱希-尼亨综合征、与阿尔茨海默病有关的激动、FXS或FXTAS、自闭症谱系障碍、雷特氏综合征、舞蹈病-棘红细胞增多症)的对象,以及该疾病、病况或病症待预防(即,减小该疾病、病症或病况出现的可能性)的那些对象。
“治疗有效量”通常是指这样的治疗用量,如VMAT2抑制剂,其:(i)治疗或预防具体的疾病或病况,(ii)减弱、缓和或消除具体疾病或病况的一种或多种症状,或者(iii)预防或延迟本文描述的具体疾病或病况的一种或多种症状的发作。通常可使用实验模型和/或临床试验来确定最优的剂量。最优的剂量可取决于对象的身体质量、重量、血液容量或年龄。通常,每天适用的VMAT2抑制剂化合物的剂量范围通常为每天5.0mg至150mg,并且在某些实施方案中为每天5mg至100mg。在某些实施方案中,所述剂量为每天约40mg至约80mg。在某些实施方案,VMAT2抑制剂按以下的日剂量施用:约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约35mg、约40mg、约45mg、约50mg、约55mg、约60mg、约65mg、约70mg、约75mg、或约80mg。在某些实施方案中,相比成人剂量范围,针对小儿患者的VMAT2抑制剂的剂量范围是较低的范围,并且可通过本领域技术人员来确定(例如,儿科临床试验)。组合物中包含的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗情绪病症中的狂躁。
例如,组合物中的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗双相障碍中的狂躁,例如,与双相障碍中的狂躁有关的症状,其包括:长时间地感觉“高涨”或过度高兴或外向活泼的情绪,极度易怒,说话非常快速,思维奔驰,从一个想法跳跃至另一个想法,容易分心,活动增多,过度不安,失眠,对个人能力具有不切实际的相信,冲动行为,以及沉浸于快乐的高风险行为(即,所述剂量对于双相障碍中的狂躁的治疗、预防(即,减小出现的可能性)、减缓进展、延迟发作是治疗有效的剂量)。
在另一个实例中,组合物中包含的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗难治性OCD(即,所述剂量对于与OCD有关的一种或多种症状或病况的治疗、预防(即,减小出现的可能性)、减缓进展、延迟发作是治疗有效的剂量)。
在另一个实例中,组合物中包含的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍(例如,自我伤害、肌张力障碍、强直状态、舞蹈病、舞蹈手足徐动症、角弓反张、颤搐、反射亢进和跖伸肌反射)(即,所述剂量对于与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍的治疗、预防(即,减小出现的可能性)、减缓进展、延迟发作是治疗有效的剂量)。
在另一个实例中,组合物中包含的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗与阿尔茨海默病有关的激动(即,所述剂量对于与阿尔茨海默病有关的激动或者激动的一种或多种症状的治疗、预防(即,减小出现的可能性)、减缓进展、延迟发作是治疗有效的剂量)。
在另一个实例中,组合物中包含的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗FXS或FXTAS(即,所述剂量对于FXS或FXTAS的治疗、预防(即,减小出现的可能性)、减缓进展、延迟发作是治疗有效的剂量)。
在另一个实例中,组合物中包含的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗ASD(即,所述剂量对于与ASD有关的一种或多种症状或病况的治疗、预防(即,减小出现的可能性)、减缓进展、延迟发作是治疗有效的剂量)。
在另一个实例中,组合物中包含的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗情绪病症患者的抑郁(即,所述剂量对于与抑郁有关的一种或多种症状或病况的治疗、预防(即,减小出现的可能性)、减缓进展、延迟发作是治疗有效的剂量)。
在另一个实例中,组合物中包含的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗雷特氏综合征(即,所述剂量对于与雷特氏综合征有关的一种或多种症状或病况的治疗、预防(即,减小出现的可能性)、减缓进展、延迟发作是治疗有效的剂量)。
在另一个实例中,组合物中包含的VMAT2抑制剂的剂量足以治疗舞蹈病-棘红细胞增多症(即,所述剂量对于与舞蹈病-棘红细胞增多症有关的一种或多种症状或病况的治疗、预防(即,减小出现的可能性)、减缓进展、延迟发作是治疗有效的剂量)。
如本文使用的,通过施用特定的药物组合物来缓和特定病症的症状,是指可归因于组合物施用或与其有关的任何症状减少(永久的或暂时的,持续的或瞬时的)。
在情绪病症中的狂躁、难治性OCD、莱希-尼亨综合征、FXS或FXSTS、ASD、阿尔茨海默病中的激动、情绪病症中的抑郁、雷特氏综合征、舞蹈病-棘红细胞增多症或者其他与VMAT2抑制有关的病况、病症或疾病的一种或多种症状的治疗、预防或缓和中,适当的剂量水平通常为:约0.001至100mg/kg患者体重/天(mg/kg/天)、约0.01至约80mg/kg/天、约0.1至约50mg/kg/天、约0.5至约25mg/kg/天、或约1至约20mg/kg/天,其可以单剂量或多剂量施用。在该范围内,剂量可为:0.005至0.05mg/kg/天、0.05至0.5mg/kg/天、或0.5至5.0mg/kg/天、1至15mg/kg/天、1至20mg/kg/天、或1至50mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约0.001至100mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约5.0至150mg/天,并且在某些实施方案中为5至100mg/天。在其他实施方案中,剂量水平为约25至100mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约0.01至约40mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约0.1至约80mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约0.1至约50mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约0.1至约40mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约0.5至约80mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约0.5至约40mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约0.5至约25mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约1至约80mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约1至约75mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约1至约50mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约1至约40mg/kg/天。在某些实施方案中,剂量水平为约1至约25mg/kg/天。
对于口服施用,药物组合物可以片剂或胶囊的形式提供,所述片剂或胶囊含有1.0mg至1,000mg的活性成分,特别地含有约1mg、约5mg、约10mg、约15mg、约20mg、约25mg、约30mg、约40mg、约45mg、约50mg、约75mg、约80mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg、约750mg、约800mg、约900mg、以及约1,000mg的活性成分,用于待治疗患者的剂量的症状性调节。在某些实施方案中,药物组合物可以含有约100mg活性成分的片剂或胶囊形式提供。在某些实施方案中,药物组合物可以含有约80mg活性成分的片剂或胶囊形式提供。在某些实施方案中,药物组合物可以含有约75mg活性成分的片剂或胶囊形式提供。在某些实施方案中,药物组合物可以含有约50mg活性成分的片剂或胶囊形式提供。在某些实施方案中,药物组合物可以含有约40mg活性成分的片剂或胶囊形式提供。在某些实施方案中,药物组合物可以含有约25mg活性成分的片剂或胶囊形式提供。在某些实施方案中,药物组合物可以含有约5mg至约150mg、约5mg至约100mg、或约40mg至约80mg活性成分的片剂或胶囊形式提供。组合物可按每天1-4次的方案施用,包括每天1次、每天2次、每天3次和每天4次。
然而,应理解,可改变针对任何特定患者的特定剂量水平和剂量频率,并且将取决于各种因素,其包括:使用的具体化合物的活性,该化合物的代谢稳定性和作用时长,年龄,体重,总体健康状况,性别,饮食,施用的模式和时间,排泄速率,药物组合,具体病况的严重程度,以及经历疗法的宿主。
VMAT2抑制剂以适于治疗以下病况的时间和频率施用:情绪病症中的狂躁,难治性OCD,与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍,与阿尔茨海默病有关的激动,FXS或FXTAS,自闭症谱系障碍,情绪病症中的抑郁,雷特氏综合征,或舞蹈病-棘红细胞增多症。VMAT2抑制剂可每天施用1次、2次或3次。在对象中的VMAT2抑制剂的剂量可为滴定的剂量。VMAT2抑制剂可以单位剂型或多剂型提供。如本文使用的,单位剂型是指如本领域已知适于向人和动物对象施用并单独包装的物理不连续的单位。各个单位剂量含有预定量的足以产生期望治疗效果的活性成分并结合所需的药物载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器以及单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可以其一部分或其倍数施用。多剂型是多个包装于单一容器的多个相同的单位剂型,其以分离的单位剂型施用。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊的瓶,或者品脱或加仑的瓶。
足以提供有效治疗并且使毒性最小化的最小剂量,通常是优选的。通常可通过临床评估和通过使用适于所治疗或预防的病况的测定来监控对象的治疗效果,所述测定将会是本领域普通技术人员熟悉的,或者是本文描述的。施用于对象的化合物水平,可通过确定化合物在生物流体中的水平来监控,例如,在血液、血液的部分(例如,血清)、和/或尿、和/或来自对象的其他生物样品中的水平。在本领域中实践以检测化合物的任何方法,可用于在治疗方案的过程中测量化合物的水平。情绪病症中的狂躁期或抑郁,可通过本领域技术人员熟悉的适用于情绪病症的对行为和身体的评估和分析来进行监控和评估。可通过本领域技术人员熟悉的适用于OCD的对行为和身体的评估和分析来监控和评估OCD症状。与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍,可通过本领域技术人员熟悉的适用于特定神经功能障碍的对行为和身体的评估和分析来进行监控和评估。脆性X综合征、阿尔茨海默病中的激动、ASD、雷特氏综合征以及舞蹈病-棘红细胞增多症,可通过本领域技术人员熟悉的适用于上述病症的对行为和身体的评估和分析来进行监控和评估。
用于治疗情绪病症中的狂躁、难治性OCD、与莱希-尼亨综合征有关的神经功能障碍、与阿尔茨海默病有关的激动、脆性X综合征、自闭症谱系障碍、情绪病症中的抑郁、雷特氏综合征和舞蹈病-棘红细胞增多症的包含本文描述的VMAT2抑制剂的组合物的剂量,可取决于对象的状况,即,疾病的阶段,由该疾病所引起症状的严重性,总体健康状态,以及年龄、性别和体重,以及医学领域技术人员显而易见的其他因素。类似地,VMAT2抑制剂化合物的剂量可根据本领域技术人员了解的参数和本文描述的参数来确定。
本文提供的VMAT2抑制剂可单独施用,或者结合一种或多种本文提供的其他化合物、一种或多种其他活性成分来施用。在某些实施方案中,本文提供的VMAT2抑制剂也可结合其他试剂,或与其他试剂结合使用,所述其他试剂适用于治疗、预防或缓和本文提供的VMAT2抑制剂所适用的疾病或病况的一种或多种症状,所述疾病或病况包括:情绪病症中的狂躁、ASD、FXS或FXTAS、难治性OCD、阿尔茨海默病中的激动、莱希-尼亨综合征、情绪病症中的抑郁、雷特氏综合征、舞蹈病-棘红细胞增多症,以及通常使用抗精神病药物治疗的其他病况。
针对涉及VMAT2抑制剂和一种或多种其他药物的联合疗法,VMAT2抑制剂可与一种或多种另外的药物同时施用、分别施用或在同一制剂中使用,或者相继施用。
本文描述的用于治疗莱希-尼亨综合征的VMAT2抑制剂,可与用于治疗莱希-尼亨综合征的其他药物结合施用。例如,VMAT2抑制剂可与别嘌呤醇、苯并二氮杂环庚三烯(例如,安定或阿普唑仑)、巴氯芬、加巴喷丁、神经抑制药或其组合一起施用。
本文还提供了目前使用抗精神病药来治疗的阿尔茨海默病中的激动或者激动的神经精神病症状的治疗方法。本文提供了通过向有需要的对象结合VMAT2抑制剂施用第一代(即,典型)或第二代(即,非典型)抗精神病药物(例如,化合物)来治疗激动的方法。在某些实施方案中,当对象发展了形成激动群组的运动病症,或者具有运动病症的至少一种症状时,包括结合抗精神病药施用VMAT2抑制剂的方法适用于治疗所述运动病症。
本文还提供了结合抗精神病药或其他抗抑郁药(例如,SSRI)来治疗情绪病症对象的抑郁或狂躁的方法。本文提供了通过向有需要的对象结合VMAT2抑制剂施用第一代(即,典型)或第二代(即,非典型)抗精神病药物(例如,化合物)来治疗情绪病症中的抑郁或狂躁的方法。本文提供了通过向有需要的对象结合VMAT2抑制剂施用三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、非典型抗抑郁药、认知行为疗法、经颅磁刺激或其组合来治疗情绪病症中的抑郁的方法。
通常用于治疗阿尔茨海默病中的激动或双相障碍中的狂躁的抗精神病药的剂量,可低于(即,减少、降低、小于)如前所述的药物单独地用于有效地治疗激动的剂量范围。在某些实施方案中,当与VMAT2抑制剂结合时施用的抗精神病药物的剂量,如果单独施用(即,如果在不存在VMAT2抑制剂的情况下施用),不能有效地治疗神经精神病症。换言之,VMAT2抑制剂与抗精神病药物的组合在激动的治疗中协同作用。当与VMAT2抑制剂结合使用时,抗精神病药物可用如果单独施用会具有小的治疗神经精神病症的功效或不具有该功效的剂量使用,即,该抗精神病药物的剂量是亚治疗的。即,通过将VMAT2抑制剂与亚治疗剂量的抗精神病药物结合,增强了抗精神病药物的功效。例如,神经精神病症或其症状的治疗,可提供更大的对激动和相关焦虑的缓解。
降低抗精神病药物剂量具有降低抗精神病药物的一种或多种副作用的强度或预防(即,减小出现的可能性或风险)所述一种或多种副作用的有益作用。在一个实施方案中,例如,当典型抗精神病药物用于治疗激动时,运动病症出现的可能性可减小;运动病症的严重性或强度可降低或减少;或者运动病症(或其症状)出现的频率可减小(即,降低、减少)。在另一个实施方案中,例如,当非典型药物与VMAT2抑制剂结合用于治疗治疗神经精神病症或其症状时,代谢障碍的出现可能性或严重性可减小,所述代谢障碍例如重量增加、葡萄糖耐受不良以及动脉粥样硬化心血管疾病的风险可减低。在其他实施方案中,可通过向有需要的对象结合VMAT抑制剂施用抗精神病药(非典型或典型的抗精神病药)而减小的副作用,包括睡眠状态、口干、性功能紊乱和心律失常中的一种或多种。
典型的抗精神病药物(即,第一代抗精神病药物)包括以下的任一种:氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、吗啉吲酮、奋乃静、匹莫齐特、舒必利、硫利达嗪或三氟拉嗪。非典型抗精神病药药物(即,第二代抗精神病药物)可为以下的任一种:阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奥氮平、帕潘立酮、喹硫平、利培酮或齐拉西酮。典型抗精神病药氟哌啶醇以及非典型抗精神病药奥氮平和利培酮已用于治疗阿尔茨海默病患者,观察到了中度的益处,然而,具有增加的认知衰退、脑血管事件、帕金森症和死亡(参见,例如,Ballard et al.,Nat.Rev.Neurosci.7:492-500(2006);Schneider et al.,Am.J.Geriatr.Psychiatry 14:191-210(2006))。因此,通过同时施用VMAT2抑制剂来减小抗精神病药的剂量可减小抗精神病药的潜在副作用并且治疗激动。
当VMAT2抑制剂结合抗精神病药施用以治疗与阿尔茨海默病有关的激动或双相障碍中的狂躁时,抗精神病药和VMAT2抑制剂中的每一种以适于治疗激动的时间和频率施用。VMAT2抑制剂可每天施用1次、2次或3次。抗精神病药物可独立地或连同VMAT2抑制剂每天施用1次、2次或3次。在其他实施方案中,抗精神病药每周施用,每2周施用(约每月2次),每3周施用,每4周施用(约每月1次),每6周施用,或每8周施用。在特定的实施方案中,与VMAT2抑制剂结合使用的抗精神病药物的剂量,可比单独使用时少至少约10%、至少约20%、至少约25%、至少约30%、至少约35%、至少约40%、至少约45%、至少约50%、至少约55%、至少约60%、至少约65%、至少约70%、至少约75%、至少约80%、至少约85%、或至少约90%。在其他某些实施方案中,抗精神病药物的剂量在结合VMAT2抑制剂使用时,可比抗精神病药物单独使用时少10%-90%、10%-20%、10%-25%、20%-30%、25%-30%、25%-40%、25%-50%、25%-60%、25%-75%、25%-80%、30%-40%、30%-60%、40%-50%、40%-60%、50%-60%、50%-75%、60%-70%、60%-75%、70%-80%、或80%-90%。
本文描述的用于治疗与阿尔茨海默病有关的激动的VMAT2抑制剂,可结合其他治疗阿尔茨海默病的药物施用。例如,VMAT2抑制剂可结合胆碱酯酶抑制剂(例如,(加兰他敏)、(利斯的明)和(多奈哌齐))、N-甲基D-天冬氨酸(NMDA)拮抗剂(例如,(美金刚胺))、维生素E或其组合来施用。
药代动力学性质
含有两个手性中心并且是两种立体异构体的外消旋混合物的VMAT2抑制剂丁苯那嗪,在体内快速且普遍地代谢成为其还原形式3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇,也被称为二氢丁苯那嗪(DHTBZ)。认为DHTBZ以四种单独的异构体存在:(±)α-DHTBZ和(±)β-DHTBZ。(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R,DHTBZ)异构体,也被称为(+)α-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇,被认为是最有活性的代谢物的绝对构型(参见,例如,Kilbourn Chirality 1997 9:59-62)。
一方面,本文提供了治疗对象的情绪病症中的狂躁(例如,双相障碍中的狂躁)、难治性OCD、莱希-尼亨综合征、与阿尔茨海默病有关的激动、FXS或FXTAS、ASD、雷特氏综合征、舞蹈病-棘红细胞增多症或情绪病症中的抑郁的方法,其包括向有需要的对象施用包含本文描述的VMAT2抑制剂的药物组合物,所述VMAT2抑制剂的量足以实现(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,RDHTBZ)的最大血浆浓度(Cmax),为约15ng至约60ng/mL血浆,并且实现(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的最小血浆浓度(Cmin),为历经8hr时间至少15ng/mL血浆。
提及本文描述的方法中的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的血浆浓度,其包括氘化(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)和未氘化的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)。对于本领域技术人员显而易见的是,如果将氘化的本文描述的VMAT2抑制剂施用至对象(例如,氘化丁苯那嗪,氘化(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或氘化(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇),则氘化(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇将在对象的血浆中出现,并且待测量。如果将未氘化的本文描述的VMAT2抑制剂施用至对象(例如,丁苯那嗪,(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯,或(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇),则未氘化的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇将出现在对象的血浆中,并且待测量。如果将氘化和未氘化的本文描述的VMAT2抑制剂的组合施用至对象,则氘化和未氘化的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇均将出现在对象的血浆中,并且二者均待测量。
在某些实施方案中,(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmax为:约15ng/mL血浆、约20ng/mL血浆、约25ng/mL血浆、约30ng/mL血浆、约35ng/mL血浆、约40ng/mL血浆、约45ng/mL血浆、约50ng/mL血浆、约55ng/mL血浆或约60ng/mL血浆。在某些实施方案中,(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmin为:历经8hr、12hr、16hr、20hr、24hr、28hr或32hr时间至少15ng/mL血浆、至少20ng/mL血浆、至少25ng/mL血浆、至少30ng/mL血浆或至少35ng/mL血浆。在某些实施方案中,(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmin为:约15ng/mL至约35ng/mL。
在一个实施方案中,施用的药物组合物的量足以提供约15ng/mL血浆至约60ng/mL血浆的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmax,以及历经24hr时间约至少33%Cmax的Cmin。在另一个实施方案中,施用的药物组合物的量足以提供约15ng/mL血浆至约60ng/mL血浆的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmax,以及历经24hr时间约至少50%Cmax的Cmin。在某些特定实施方案中,施用的药物组合物的量足以提供约15ng/mL血浆至约60ng/mL血浆的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmax,以及历经24hr时间约至少33%-50%Cmax的Cmin。
在其他的某些实施方案中,施用的药物组合物的量足以提供约15ng/mL血浆至约60ng/mL血浆的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmax,以及历经12hr时间约至少33%Cmax的Cmin。在另一个实施方案中,施用的药物组合物的量足以提供约15ng/mL血浆至约60ng/mL血浆的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmax,以及历经12hr时间约至少50%Cmax的Cmin。在某些特定实施方案中,施用的药物组合物的量足以提供约15ng/mL血浆至约60ng/mL血浆的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmax,以及历经12hr时间约至少33%-50%Cmax的Cmin。
在另一个实施方案中,向有需要的对象施用的药物组合物的量提供了约15ng/mL血浆至约60ng/mL血浆的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmax,以及历经24hr时间约5ng/mL血浆至约30ng/mL血浆的Cmin。在另一个实施方案中,向有需要的对象施用的药物组合物的量提供了约15ng/mL血浆至约60ng/mL血浆的(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的Cmax,以及历经24hr时间约7.5ng/mL血浆至约30ng/mL血浆的Cmin。
另一方面,本文提供了治疗对象的情绪病症中的狂躁(例如,双相障碍中的狂躁)、难治性OCD、莱希-尼亨综合征、与阿尔茨海默病有关的激动、自闭症谱系障碍、FXS或FXTAS、情绪病症中的抑郁、雷特氏综合征或舞蹈病-棘红细胞增多症的方法,其包括向有需要的对象施用包含本文描述的VMAT2抑制剂的药物组合物,所述VMAT2抑制剂的量足以提供:(i)约15ng至约60ng(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)/mL血浆的治疗浓度范围;以及(ii)历经约8hr至约24hr时间至少15ng(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)/mL血浆的阈值浓度。
在某些实施方案中,治疗浓度范围为约15ng至约35ng、至约40ng、至约45ng、至约50ng、或至约55ng(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)/mL血浆。
在某些实施方案中,(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的阈值浓度为:历经约8hr、约12hr、约16hr、约20hr、约24hr、约28hr、或约32hr时间,约15ng/mL血浆、约20ng/mL血浆、约25ng/mL血浆、约30ng/mL血浆、约35ng/mL血浆、约40ng/mL血浆、约45ng/mL血浆、约50ng/mL血浆、约55ng/mL血浆、或约60ng/mL血浆。在特定实施方案中,(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)的阈值浓度为:历经约8hr至约24hr时间约15ng/mL至约35ng/mL。
(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-醇(R,R,R DHTBZ)以及本文公开的化合物的血浆浓度,可通过Derangula etal.,Biomedical Chromatography 2013 27(6):792-801,Mehvar et al.,DrugMetabolism and Distribution 1987 15(2):250-55中描述的方法来测量,并且通常通过串联质谱来测量。
药物组合物
包含本文描述的VMAT2抑制剂化合物中至少一种的本文描述的药物组合物,可通过有效递送有效量的化合物的多种途径中任一种来施用至有需要的对象。药物组合物可单独施用,或者结合本文提供的一种或多种其他化合物、一种或多种其他活性成分来施用。此类施用途径包括,例如,口服、肠胃外、肠、直肠、鼻内、口含、舌下、肌内和经皮的途径。通过这些施用途径和其他途径施用的组合物,在本文中更详细地进行了描述。
药物组合物也可配制为改性释放剂型,包括延迟释放、延长释放、长期释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放以及胃滞留的剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见,Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,supra;Modified-Release Drug DeliveryTechnology,Rathbone et al.,Eds.,Drugs and the Pharmaceutical Science,MarcelDekker,Inc.:New York,NY,2002;Vol.126)。
药物组合物还可包含至少一种生理上(或药学上)可接受的或适合的赋形剂。本领域普通技术人员已知的用于药物组合物的任何生理上或药学上适合的赋形剂或载体(即,不干扰活性成分的活性的无毒材料),可用于本文描述的组合物。示例性的赋形剂包括保持该化合物的稳定性和完整性的稀释剂和载体。
药学上可接受的赋形剂是制药领域熟知的,并描述于例如Rowe et al.,Handbookof Pharmaceutical Excipients:A Comprehensive Guide to Uses,Properties,andSafety,5th Ed.,2006,以及Remington:The Science and Practice of Pharmacy(Gennaro,21st Ed.Mack Pub.Co.,Easton,PA(2005))。示例性的药学上可接受的赋形剂,包括生理pH的无菌盐水和磷酸盐缓冲的盐水。防腐剂、稳定剂、染料、缓冲剂等可在药物组合物中提供。另外,抗氧化剂和悬浮剂也可使用。
药物组合物可为溶液形式。溶液可包含盐水或无菌水,并且任选地可包括抗氧化剂、缓冲剂、细菌抑制剂和其他常用添加剂。或者,药物组合物可为固体形式如粉末、片剂、丸剂等。包含本文描述化合物中任一种的组合物,可配制为积存注射、持续释放或缓慢释放(也称为缓释)。此类组合物通常可使用熟知的技术来制备,并且通过例如口、直肠或皮下植入、肌肉内来施用,或者通过在期望的靶标位点植入来施用。持续释放制剂可含有散布于载体基质的化合物和/或在速率控制膜包围的储库中包含的化合物。在此类制剂中使用的赋形剂是生物相容的,并且也可为生物可降解的;优选地,制剂提供了相对恒定水平的VMAT2抑制剂化合物的释放。持续释放制剂中包含的化合物的量取决于植入的位点、释放速率和预计的持续释放时间,以及待治疗或预防的病况的性质。
本文提供的药物组合物可用固体、半固体或液体剂型提供以用于口服施用。如本文使用的,口服施用也包括口含、舌部和舌下施用。适合的口服剂型包括但不限于:片剂、胶囊、丸剂、锭剂、糖锭剂(lozenges)、软锭剂(pastilles)、扁囊剂、微丸(pellets)、含药物咀嚼胶、颗粒、散装粉末、泡腾的或非泡腾的粉末或颗粒、溶液、乳液、悬浮液、溶液、薄片、喷洒剂、酏剂和糖浆剂。除了活性成分之外,药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂,包括但不限于:粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料泳移抑制剂、甜味剂和增味剂。
粘合剂或制粒剂赋予片剂粘结性,以确保片剂在压缩后保持完整。适合的粘合剂或制粒剂包括但不限于:淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预胶化淀粉(例如,STARCH 1500);明胶;糖如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜以及乳糖;天然和合成的胶如阿拉伯胶、海藻酸、海藻酸盐、爱尔兰苔藓(Irish moss)的提取物、Panwar胶、印度树胶(ghatti gum)、车前子壳的粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉末状黄芪胶以及瓜尔胶;纤维素如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC);微晶纤维素如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICEL RC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA);以及其混合物。适合的填充剂包括但不限于:滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉末状纤维素、葡萄糖结合剂(dextrates)、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、预胶化淀粉以及它们的混合物。在本文提供的药物组合物中,粘合剂或填充剂可存在约50%至约99%重量。
适合的稀释剂包括但不限于:磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干燥淀粉以及粉末状糖。某些稀释剂如甘露醇、乳糖、山梨醇、蔗糖和肌醇,当以足够的量存在时,可赋予一些压缩片剂允许通过咀嚼在口中崩解的特性。此类压缩片剂可用作可咀嚼片剂。
适合的崩解剂包括但不限于:琼脂;膨润土;纤维素如甲基纤维素和羧甲基纤维素;木质产品;天然海绵;阳离子交换树脂;海藻酸;胶如瓜尔胶和Vee gum HV;柑桔浆;交联纤维素如交联羧甲纤维素;交联聚合物如交聚维酮;交联淀粉;碳酸钙;微晶纤维素如羟基乙酸淀粉钠;波拉克林钾;淀粉如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉以及预胶化淀粉;黏土;藻胶;以及它们的混合物。本文提供的药物组合物中的崩解剂的量根据制剂的类型而变化,并且是本领域普通技术人员容易辨别的。本文提供的药物组合物可含有约0.5%至约15%重量、或约1%至约5%重量的崩解剂。
适合的润滑剂包括但不限于:硬脂酸钙;硬脂酸镁;矿物油;轻质矿物油;甘油;山梨醇;甘露醇;二醇如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG);硬脂酸;硫酸月桂酸钠;滑石;氢化植物油,包括花生油、棉籽油、向日葵油、芝麻油、橄榄油、玉米油以及豆油;硬脂酸锌;油酸乙酯;月桂酸乙酯;琼脂;淀粉;石松子;二氧化硅或硅胶如200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和(Cabot Co.of Boston,MA);以及它们的混合物。本文提供的药物组合物可含有约0.1%至约5%重量的润滑剂。
适合的助流剂包括胶体二氧化硅,(Cabot Co.Boston,MA),以及无石棉滑石。着色剂包括任何经批准、经保证的水溶性FD&C染料,和悬浮于水合氧化铝的不溶水的FD&C染料,以及色淀,以及它们的混合物。色淀是水溶性染料吸附于重金属的水合氧化物的组合,得到染料的不可溶形式。增味剂包括从植物(例如水果)提取的天然调味剂,以及产生令人愉快的味觉的合成的化合物掺混物如薄荷和水杨酸甲酯。甜味剂包括蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆剂、甘油,以及人造甜味剂如糖精和阿斯巴甜。适合的乳化剂包括明胶、阿拉伯胶、黄芪胶、膨润土,以及表面活性剂如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯(20)、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80(80)以及油酸三乙醇胺。悬浮剂和分散剂包括羧甲基纤维素钠、果胶、黄芪胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯基吡咯烷酮。防腐剂包括甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。润湿剂包括丙二醇单硬脂酸酯、去水山梨糖醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯,以及聚氧乙烯月桂基醚。溶剂包括甘油、山梨醇、乙醇和糖浆剂。乳液中使用的非水性液体的实例包括矿物油和棉籽油。有机酸包括柠檬酸和酒石酸。二氧化碳的来源包括碳酸氢钠和碳酸钠。
应理解,很多载体和赋形剂可提供多种功能,即使在同一制剂内。本文提供的药物组合物可作为压缩片剂、片剂磨碎物、可咀嚼糖锭剂、快速溶解片剂、多重压缩片剂、或肠溶包衣片剂、包糖或包膜片剂来提供。肠溶包衣片剂是使用抵抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的物质来包衣的压缩片剂,由此在胃的酸性环境下保护活性成分。肠溶包衣包括但不限于:脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶以及邻苯二甲酸乙酸纤维素。包糖片剂是被糖包衣包围的压缩片剂,所述糖包衣可有利于掩盖讨厌的味道或气味,并且保护片剂免于氧化。包膜片剂是使用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压缩片剂。膜包衣包括但不限于:羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000以及邻苯二甲酸乙酸纤维素。膜包衣赋予了与糖包衣相同的一般特性。多重压缩片剂是通过多于一次的压缩循环所制备的压缩片剂,其包括层状片剂以及压制包衣或干包衣的片剂。
可由粉末状、晶体或颗粒形式的活性成分单独地或结合一种或多种本文描述的载体或赋形剂来制备片剂剂型,所述载体或赋形剂包括:粘合剂、崩解剂、受控释放聚合物、润滑剂、稀释剂、和/或着色剂。增味剂和甜味剂在可咀嚼的片剂和糖锭剂的制剂中是特别有用的。
本文提供的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供,所述软胶囊或硬胶囊可由明胶、甲基纤维素、淀粉或草酸钙制成。硬明胶胶囊,也被称为干填充胶囊(DFC),由两个部分组成,一个部分包裹另一个部分,由此完全包封活性成分。软弹性胶囊(SEC)是软的球状壳如明胶壳,其通过添加甘油、山梨醇或类似的多元醇来增塑。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物生长。适合的防腐剂为本文描述的那些防腐剂,包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯,以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可包封于胶囊中。适合的液体和半固体剂型包括在碳酸丙烯酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有此类溶液的胶囊可按美国专利第4,328,245;4,409,239和4,410,545号中所描述的来制备。胶囊也可按本领域技术人员已知的进行包衣,以便修饰或维持活性成分的溶解。
本文提供的药物组合物可用液体和半固体剂型提供,包括乳液、溶液、悬浮液、酏剂和糖浆剂。乳液是两相系统,其中一种液体以小珠的形式分散于另一种液体中,其可为水包油或油包水的。乳液可包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。悬浮液可包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可包括药学上可接受的缩醛,如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛(术语“低级”意指具有1至6个碳原子的烷基),例如,乙醛二乙基缩醛;以及具有一个或多个羟基的水溶性溶剂,如丙二醇和乙醇。酏剂是透明、变甜且水醇性的溶液。糖浆剂是浓缩的糖(例如,蔗糖)的水溶液,并且也可含有防腐剂。对于液体剂型,例如在聚乙二醇中的溶液,可用足够量的药学上可接受的液体载体(例如,水)稀释,以便于测量用于施用。
其他有用的液体和半固体剂型包括但不限于,含有本文提供的活性成分以及二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇的那些液体和半固体剂型,所述二烷基化的单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇包括:1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚,其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂还可包含一种或多种抗氧化剂,如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基羟基苯甲醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯,以及二硫代氨基甲酸酯。
用于口服施用的本文提供的药物组合物,也可用脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可按美国专利第6,350,458号所描述的进行制备。
本文提供的药物组合物可作为待于液体剂型中重组的非泡腾或泡腾的颗粒和粉末来提供。用于非泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂,可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒或粉末的药学上可接受的载体和赋形剂,可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和增味剂可用于所有上述剂型。本文提供的药物组合物可配制为立即释放或改性释放的剂型,包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放的形式。
本文提供的药物组合物与不损害期望的治疗作用的其他活性成分或者与增补期望的作用的物质共同配制,所述增补期望的作用的物质如抗酸剂、质子泵抑制剂和H2-受体拮抗剂。
本文提供的药物组合物可通过注射、输注或植入肠胃外来施用,以便局部施用或全身施用。如本文使用的,肠胃外施用包括:静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内和皮下的施用。
肠胃外施用
本文提供的药物组合物可以任何适于肠胃外施用的剂型来配制,所述剂型包括溶液、悬浮液、乳液、胶束、脂质体、微球、纳米系统,以及适于在注射前配成溶液或悬浮液液体的固体形式。此类剂型可根据药物科学领域技术人员已知的常规方法来制备(参见,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra)。
用于肠胃外施用的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂,包括但不限于:水性媒介物、水溶性媒介物、非水性媒介物、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂以及惰性气体。
适合的水性媒介物包括但不限于:水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。非水性媒介物包括但不限于:植物原料的固定油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、豆油、氢化植物油、氢化豆油、和椰子油的中链甘油三酯以及棕榈籽油。水溶性媒介物包括但不限于:乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如,聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、二甲基乙酰胺以及二甲基亚砜。
适合的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于:酚、甲酚、水银剂、苄醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵、苄索氯铵、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯以及山梨酸。适合的等渗剂包括但不限于:氯化钠、甘油和右旋糖。适合的缓冲剂包括但不限于:磷酸盐和柠檬酸盐。适合的抗氧化剂是本文描述的那些抗氧化剂,包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合局部麻醉剂包括但不限于普鲁卡因盐酸盐。适合的悬浮剂和分散剂是本文描述的那些悬浮剂和分散剂,包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素以及聚乙烯基吡咯烷酮。适合的乳化剂包括本文描述的那些乳化剂,包括聚氧乙烯山梨醇酐单月桂酸酯、聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯80以及油酸三乙醇胺。适合的掩蔽剂或螯合剂包括但不限于EDTA。适合的pH调节剂包括但不限于:氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。适合的络合剂包括但不限于环糊精,包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精以及磺丁基醚7-β-环糊精(CyDex,Lenexa,KS)。
本文提供的药物组合物可配制为单剂量施用或多剂量施用。单剂量制剂包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有细菌抑制或真菌抑制浓度的抗微生物剂。所有肠胃外制剂必须是无菌的,如本领域已知和实践的。
在一个实施方案中,药物组合物作为即用型无菌溶液提供。在另一个实施方案中,药物组合物作为无菌干燥的可溶产物提供,包括在使用前待与媒介物重组的冻干粉末和皮下注射片剂。在另一个实施方案中,药物组合物作为即用型无菌悬浮液提供。在另一个实施方案中,药物组合物作为在使用前待与媒介物重组的无菌干燥的不可溶产物来提供。在另一个实施方案中,药物组合物作为即用型无菌乳液提供。
本文提供的药物组合物可配制为立即释放或改性释放的剂型,包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放和程序化释放的形式。
药物组合物可配制为悬浮液、固体、半固体、或触变性液体,以便作为植入储库施用。在一个实施方案中,本文提供的药物组合物散布于固体内部基质中,所述固体内部基质被在体液中不可溶但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。
适合的内部基质包括:聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物、亲水聚合物如丙烯酸和甲基丙烯酸的酯的水凝胶、胶原、交联聚乙烯醇,以及交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
适合的外部聚合物膜包括:聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物,以及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物。
局部施用
本文提供的药物组合物可局部施用至皮肤、孔穴或粘膜。如本文使用的,局部施用包括:真皮(真皮内)、结膜、角膜内、眼内、经眼、经耳、经皮、经鼻、阴道、尿道、呼吸道和直肠施用。
本文提供的药物组合物可配制为任何适于局部施用以得到局部或全身效果的剂型,包括乳液、溶液、悬浮液、乳膏、凝胶、水凝胶、软膏、扑粉、敷料、酏剂、洗液、悬浮液、酊剂、糊剂、泡沫、膜、气溶胶、灌水、喷雾、栓剂、绷带、真皮贴片。本文提供的药物组合物的局部制剂,也可包含脂质体、胶束、微球、纳米系统和它们的混合物。
适用于本文提供的局部制剂的药学上可接受的载体和赋形剂,包括但不限于:水性媒介物、水溶性媒介物、非水性媒介物、对抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解度增强剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、掩蔽剂或螯合剂、渗透增强剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂以及惰性气体。
药物组合物也可通过以下方式局部施用:电穿孔、离子导入法、超声透入疗法、超声促渗和微针或无针注射如POWDERJECTTM(Chiron Corp.,Emeryville,CA)以及BIOJECTTM(Bioject Medical Technologies Inc.,Tualatin,OR)。
本文提供的药物组合物可用软膏、乳膏和凝胶的形式提供。适合的软膏媒介物包括油质或碳水化合物基质,包括如猪油、苯甲酸化猪油、橄榄油、棉籽油以及其他油、白凡士林;可乳化基质或吸收基质,如亲水凡士林、硫酸羟基硬脂精以及无水羊毛脂;可除水基质如亲水软膏;水溶性软膏基质,包括不同分子量的聚乙二醇;乳液基质,油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液,包括十六醇、甘油单硬脂酸酯、羊毛脂以及硬脂酸(参见,Remington:TheScience and Practice of Pharmacy,supra)。这些媒介物是软化剂但通常需要加入抗氧化剂和防腐剂。
适合的乳膏基质可为水包油或油包水的。乳膏媒介物可为可水洗的,并且含有油相、乳化剂和水相。油相也称为“内部”相,其通常由凡士林和脂肪醇(如十六醇或硬脂醇)组成。水相通常(但不一定)在体积上超过油相,并且通常含有湿润剂。乳膏制剂中的乳化剂可为非离子的、阴离子的、阳离子的或两性的表面活性剂。
凝胶是半固体的悬浮液型系统。单相凝胶含有充分均匀地在液体载体中分布的有机大分子。适合的胶凝剂包括:交联丙烯酸聚合物,如卡波姆、羧基聚亚烷基、亲水聚合物,如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物,以及聚乙烯醇;纤维素聚合物,如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯,以及甲基纤维素;胶如黄芪胶和黄原胶;海藻酸钠;以及明胶。为了制备均匀的凝胶,可添加诸如醇或甘油的分散剂,或者可通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本文提供的药物组合物可采用栓剂、子宫帽、探条、膏状药或泥罨剂、糊剂、粉末、敷料、乳膏、膏药、避孕药、软膏、溶液、乳液、悬浮液、棉球、凝胶、泡沫、喷雾、或灌肠剂的形式,经直肠、尿道、阴道或阴道周围施用。这些剂型可使用以下文献中描述的常规方法来制造:Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入身体孔穴的固体物体,其在普通温度下为固体,但在体温下熔化或软化以便在孔穴内侧释放活性成分。用于直肠和阴道栓剂的药学上可接受的载体,包括媒介物如硬化剂,当与本文提供的药物组合物配制时,其产生了在体温附近的熔点;以及本文描述的抗氧化剂,包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。适合的媒介物包括但不限于:可可脂(可可油)、甘油-明胶、碳蜡(聚乙二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡、以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯适当的混合物,水凝胶如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯、聚丙烯酸;甘油化明胶。可使用各种媒介物的组合。可通过压缩方法或塑模来制备直肠和阴道栓剂。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2-3g。
本文提供的药物组合物可用溶液、悬浮液、软膏、乳液、凝胶形成溶液、用于溶液的粉末、凝胶、眼插入物以及植入物的形式经眼施用。
本文提供的药物组合物可通过吸入至呼吸道鼻内施用。药物组合物可用气溶胶或溶液的形式提供,从而单独地或结合适合的推进剂(如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷),使用加压容器、泵、喷雾、喷雾器(如使用电流体动力学产生细雾的喷雾器)或雾化器进行递送。药物组合物也可作为用于吹入的干燥粉末单独地或结合诸如乳糖或磷脂的惰性载体来提供;以及作为鼻滴液提供。对于鼻内施用,粉末可包含生物粘附剂,包括壳聚糖或环糊精。
用于加压容器、泵、喷雾、喷雾器或雾化器的溶液或悬浮液,可配制为含有乙醇、乙醇水溶液,或用于分散、增溶或扩展释放本文提供的活性成分的适合的替代性试剂,作为溶剂的推进剂;和/或表面活性剂,如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或低聚乳酸。
本文提供的药物组合物可微粒化至适于吸入递送的尺寸,例如50微米或更小,或10微米或更小。此类尺寸的颗粒可使用本领域技术人员已知的粉碎方法来制备,如螺旋喷射研磨、流化床喷射研磨、形成纳米颗粒的超临界流体加工,高压均质化或喷雾干燥。
用于吸入器或吹入器的胶囊、泡罩和盒,可配制为含有以下物质的粉末混合物:本文提供的药物组合物;适合的粉末基质,如乳糖或淀粉;以及性能改性剂,例如l-亮氨酸、甘露醇或硬脂酸镁。乳糖可为无水的,或者是一水合物的形式。其他的适合的赋形剂包括:右旋糖酐、葡萄糖、麦芽糖、山梨醇、木糖醇、果糖、蔗糖以及海藻糖。用于吸入/鼻内施用的本文提供的药物组合物,还可包含适合的增味剂如薄荷醇和左薄荷醇,或甜味剂如糖精或糖精钠。
用于局部施用的本文提供的药物组合物,可配制为立即释放或改性释放,包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、受控释放、靶向释放以及程序化释放。
改性释放
本文提供的药物组合物可配制为改性释放剂型。如本文使用的,术语“改性释放”是指其中活性成分释放的速率或位置不同于使用相同途径施用的立即释放剂型的剂型。改性释放剂型包括:延迟释放、延长释放、长期释放、持续释放、搏动或脉冲释放、受控释放、加速释放和快速释放、靶向释放、程序化释放以及胃滞留剂型。改性释放剂型的药物组合物,可使用多种改性释放装置和本领域技术人员已知的方法来制备,包括但不限于:基质受控释放装置、渗透性受控释放装置、多微粒受控释放装置、离子交换树脂、肠溶包衣、多层包衣、微球、脂质体以及它们的组合。活性成分的释放速率也可通过改变活性成分的粒径和多态性来调整。
改性释放的实例,包括但不限于:美国专利第3,845,770;3,916,899;3,536,809;3,598,123;4,008,719;5,674,533;5,059,595;5,591,767;5,120,548;5,073,543;5,639,476;5,354,556;5,639,480;5,733,566;5,739,108;5,891,474;5,922,356;5,972,891;5,980,945;5,993,855;6,045,830;6,087,324;6,113,943;6,197,350;6,248,363;6,264,970;6,267,981;6,376,461;6,419,961;6,589,548;6,613,358;和6,699,500号中描述的那些实例。
基质受控释放装置
改性释放剂型中的本文提供的药物组合物,可使用本领域技术人员已知的受控释放装置来装配(参见,Takada et al.“Encyclopedia of Controlled Drug Delivery,”Vol.2,Mathiowitz ed.,Wiley,1999)。
在一个实施方案中,改性释放剂型中的本文提供的药物组合物,使用易蚀基质装置来配制,所述装置是遇水膨胀的、易蚀的、或可溶聚合物包括合成聚合物,以及天然存在的聚合物和衍生物如多糖和蛋白质。
适用于形成易蚀基质的材料,包括但不限于:几丁质、壳聚糖、右旋糖酐和支链淀粉;琼脂胶、阿拉伯胶、刺梧桐胶、刺槐豆胶、黄芪胶、角叉菜胶、印度树胶、瓜尔胶、黄原胶以及硬葡聚糖;淀粉如糊精和麦芽糖糊精;亲水胶体如果胶;磷脂如卵磷脂;海藻酸酯;海藻酸丙二醇酯;明胶;胶原;以及纤维素类,如乙基纤维素(EC)、甲基乙基纤维素(MEC)、羧甲基纤维素(CMC)、CMEC、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、乙酸纤维素(CA)、丙酸纤维素(CP)、丁酸纤维素(CB)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CAP、CAT、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、HPMCP、HPMCAS、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯(HPMCAT),以及乙基羟基乙基纤维素(EHEC);聚乙烯基吡咯烷酮;聚乙烯醇;聚乙酸乙烯酯;甘油脂肪酸酯;聚丙烯酰胺;聚丙烯酸;乙基丙烯酸或甲基丙烯酸的共聚物(Rohm America,Inc.,Piscataway,NJ);聚(2-羟基乙基-甲基丙烯酸酯);聚交酯;L-谷氨酸和乙基-L-谷氨酸酯的共聚物;可降解的乳酸乙醇酸共聚物;聚-D-(-)-3-羟基丁酸;以及其他丙烯酸衍生物,如甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、(2-二甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯和(三甲基氨基乙基)甲基丙烯酸酯氯化物的均聚物和共聚物。
在另一个实施方案中,药物组合物使用不易蚀基质装置来配制。将活性成分溶解或散布于惰性基质,并且主要通过在施用时扩散通过惰性基质来释放。适于用作不易蚀基质装置的材料,包括但不限于:不可溶塑料,如聚乙烯、聚丙烯、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、丙烯酸甲酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、与乙酸乙烯酯的氯乙烯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元聚合物、以及乙烯/乙烯基氧基乙醇共聚物、聚氯乙烯、增塑的尼龙、增塑的聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、硅酮橡胶、聚二甲基硅氧烷、硅酮碳酸酯共聚物,以及;亲水聚合物,如乙基纤维素、乙酸纤维素、交聚维酮、以及部分交联的水解的聚乙酸乙烯酯;以及脂肪化合物,如巴西棕榈蜡、微晶蜡和甘油三酯。
在基质受控释放系统中,可通过例如,使用的聚合物类型、聚合物粘度、聚合物和/或活性成分的粒径、活性成分与聚合物的比例以及组合物中其他的赋形剂来控制期望的释放动力学。
改性释放剂型中的本文提供的药物组合物,可通过本领域技术人员已知的方法来制备,包括直接压缩、干法或湿法制粒后进行压缩,熔融制粒后进行压缩。
渗透性受控释放装置
改性释放剂型中的本文提供的药物组合物,可使用渗透性受控释放装置来配制,所述装置包括单室系统、双室系统、不对称膜技术(AMT),以及挤压芯系统(ECS)。通常,此类装置具有至少两个组分:(a)含有活性成分的芯;以及(b)具有至少一个递送口的半透膜,其包封所述芯。半透膜控制水从使用的水性环境流入所述芯,以便使药物通过挤出所述递送口来释放。
除了活性成分之外,渗透装置的芯任选地包括渗透剂,其产生驱动力用于将水从使用的环境传输至装置的芯中。一类渗透剂是遇水可膨胀的亲水聚合物,其也被称为“渗透聚合物”和“水凝胶”,包括但不限于:亲水的乙烯基聚合物和丙烯酸聚合物、多糖如海藻酸钙、聚环氧乙烷(PEO)、聚乙二醇(PEG)、聚丙二醇(PPG)、聚(2-甲基丙烯酸羟乙酯)、聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)、交联PVP、聚乙烯醇(PVA)、PVA/PVP共聚物、具有疏水单体(如甲基丙烯酸甲酯和乙酸乙烯酯)的PVA/PVP共聚物、含有大PEO嵌段的亲水聚氨基甲酸酯、交联羧甲纤维素钠、角叉菜胶、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素(CMC)和羧乙基纤维素(CEC)、海藻酸钠、聚卡波非、明胶、黄原胶以及羟基乙酸淀粉钠。
其他类的渗透剂是能够吸入水来影响穿过周围包衣屏障的渗透压梯度的渗透原。适合的渗透原包括但不限于:无机盐,如硫酸镁、氯化镁、氯化钙、氯化钠、氯化锂、硫酸钾、磷酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫酸锂、氯化钾以及硫酸钠;糖,如右旋糖、果糖、葡萄糖、肌醇、乳糖、麦芽糖、甘露醇、棉子糖、山梨醇、蔗糖、海藻糖以及木糖醇;有机酸,如抗坏血酸、苯甲酸、富马酸、柠檬酸、马来酸、癸二酸、山梨酸、己二酸、依地酸、谷氨酸、对甲苯磺酸、琥珀酸以及酒石酸;脲;以及它们的混合物。
不同溶解速率的渗透剂可用于影响活性成分最初从剂型递送的快慢。例如,无定形糖如Mannogeme EZ(SPI Pharma,Lewes,DE),可用于提供在最初两个小时的较快递送,以迅速地产生期望的治疗效果,并且逐步且连续地释放剩余的量,以保持期望的治疗水平或治疗效果持续很长的时间。在这种情况下,活性成分以这样的速率释放以便替代代谢和排泄的活性成分的量。
所述芯还可包括很多种本文描述的其他赋形剂和载体,以增强剂型的性能或提高稳定性或促进加工。
适用于形成半透膜的材料,包括各种等级的丙烯酸树脂、乙烯基树脂、醚、聚酰胺、聚酯,以及在生理相关的pH下可渗透水且不溶于水或者容易受到化学改变(例如交联)的影响而变得不溶于水的纤维素衍生物。适用于形成包衣的适合的聚合物实例,包括增塑的、未增塑的和增强的乙酸纤维素(CA)、二乙酸纤维素、三乙酸纤维素、CA丙酸酯、硝酸纤维素、乙酸丁酸纤维素(CAB)、CA氨基甲酸乙酯、CAP、CA氨基甲酸甲酯、CA琥珀酸酯、乙酸偏苯三酸纤维素(CAT)、CA二甲基氨基乙酸酯、CA碳酸乙酯、CA氯乙酸酯、CA草酸乙酯、CA磺酸甲酯、CA磺酸丁酯、CA对甲苯磺酸酯、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、刺槐豆胶的三乙酸酯、羟基化的乙烯-乙酸乙烯酯、EC、PEG、PPG、PEG/PPG共聚物、PVP、HEC、HPC、CMC、CMEC、HPMC、HPMCP、HPMCAS、HPMCAT、聚(丙烯酸)和聚(丙烯酸酯)以及聚(甲基丙烯酸)和聚(甲基丙烯酸酯)以及其共聚物、淀粉、右旋糖酐、糊精、壳聚糖、胶原、明胶、聚亚烷基、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚乙烯基酯和聚乙烯基醚、天然蜡以及合成蜡。
半透膜还可为疏水多微孔膜,其中所述孔基本由气体填充,并且不被水性介质润湿但可渗透水,如美国专利第5,798,119号所公开。此类疏水但可渗透水的膜通常由疏水聚合物组成,所述疏水聚合物如聚亚烷基、聚乙烯、聚丙烯、聚四氟乙烯、聚丙烯酸衍生物、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚卤乙烯、聚偏二氟乙烯、聚乙烯基酯和聚乙烯基醚、天然蜡以及合成蜡。
半透膜上的递送口可通过机械或激光钻孔在包衣后形成。递送口也可通过对水溶性材料的塞进行侵蚀来原位形成,或者通过覆盖芯的凹痕的膜的较薄部分的破裂来形成。另外,递送口可在包衣过程中形成,情况如同美国专利第5,612,059和5,698,220号所公开类型的不对称膜包衣。
释放的活性成分的总量和释放速率,基本上可通过半透膜的厚度和孔隙率、芯的组成以及递送口的数量、尺寸和位置来调整。
渗透的受控释放剂型中的药物组合物,还可包含另外的本文描述的常规赋形剂,以提高制剂的性能或促进制剂的加工。
渗透的受控释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备(参见,Remington:The Science and Practice of Pharmacy,supra;Santus and Baker,J.Controlled Release 1995,35,1-21;Verma et al.,Drug Development andIndustrial Pharmacy 2000,26,695-708;Verma et al.,J.Controlled Release 2002,79,7-27)。
在某些实施方案中,本文提供的药物组合物被配制为AMT受控释放剂型,其包含包裹含有活性成分和其他药学上可接受的赋形剂的芯的不对称渗透膜。参见,美国专利第5,612,059号和WO 2002/17918。AMT受控释放剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术来制备,包括直接压缩、干法制粒、湿法制粒以及浸涂方法。
在某些实施方案中,本文提供的药物组合物被配制为ESC受控释放剂型,其包含包裹含有活性成分、羟乙基纤维素和和其他药学上可接受的赋形剂的芯的渗透膜。
多微粒受控释放装置
改性释放剂型中的本文提供的药物组合物,可使用多微粒受控释放装置来配制,所述多微粒受控释放装置包含大量的微粒(particles)、颗粒(granules)或微丸(pellets),直径为约10μm至约3mm,约50μm至约2.5mm,或约100μm至1mm。此类多微粒可通过本领域技术人员已知的方法来制备,包括湿法和干法制粒、挤出/滚圆、碾压、熔化-冻凝,以及通过喷涂种芯来制备。参见,例如,Multiparticulate Oral Drug Delivery;MarcelDekker:1994;以及Pharmaceutical Pelletization Technology;Marcel Dekker:1989。
其他本文描述的赋形剂可与药物组合物掺混,以帮助加工和形成所述多微粒。得到的颗粒可自身组成多微粒装置,或者可被各种膜形成材料所包裹,所述膜形成材料如肠溶聚合物、遇水可膨胀的聚合物以及水溶性聚合物。所述多微粒还可加工成为胶囊或片剂。
靶向递送
本文提供的药物组合物也可配制为靶向待治疗对象的特定组织、受体或身体其他区域,包括基于脂质体的递送系统、基于重新封合红细胞的递送系统、以及基于抗体的递送系统。实例包括但不限于:美国专利第6,316,652;6,274,552;6,271,359;6,253,872;6,139,865;6,131,570;6,120,751;6,071,495;6,060,082;6,048,736;6,039,975;6,004,534;5,985,307;5,972,366;5,900,252;5,840,674;5,759,542;和5,709,874号。
本文提供的药物组合物可配制为用于单剂量施用或多剂量施用。单剂量制剂可包装在安瓿、小瓶或注射器中。多剂量肠胃外制剂必须含有细菌抑制或真菌抑制浓度的抗微生物剂。所有肠胃外制剂必须是无菌的,如本领域已知和实践的。
还提供了包含所述VMAT2抑制剂的一个或多个单位剂量的试剂盒。此类试剂盒的非限制性实例包括泡罩包装。
提供以下实施例用于说明目的而非限制。
实施例
实施例1
[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇
步骤5A:(3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-
吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-甲腈
向3L 3-颈圆底烧瓶加入DMSO(1.1L)和TOSMIC(104g,532.5mmol,1.3当量)。在环境温度(22℃)下立即向该混合物加入KO-t-Bu(119.5g,1.065mol)。观察到放热,并且混合物的温度升高至39℃。然后将丁苯那嗪(130g,410mmol)在DMSO(500mL)中的悬浮液经25min缓慢添加至反应混合物(观察到轻微的放热)。将EtOH(10.5mL)添加至该混合物,并且将混合物在环境温度下搅拌3h。该混合物的LC-MS分析显示出存在约4:1比例的5a和起始原料。将所述混合物倒至冷水(9L)中。然后使用EtAOc(4L)萃取混合物。使用EtOAc(2L)萃取水层。将合并的有机物用卤水(2L)洗涤,经Na2SO4干燥并浓缩。将残余物溶解于丙酮(200ml),并且加载至二氧化硅柱(2Kg硅胶,填充有己烷)。将该柱首先用己烷(2.5L)洗脱,然后用含5%-20%丙酮的己烷洗脱。将含有5a和其他杂质的级分合并,并浓缩以得到橙色油状物(72g),将其溶解于丙酮(100ml)并加载至二氧化硅柱(1Kg硅胶,填充有己烷)。将该柱首先用己烷(1L)洗脱,然后用含5%丙酮的己烷(2L)、含10%丙酮的己烷(2L)、含15%丙酮的己烷(2L)以及含20%丙酮的己烷(2L)来洗脱。将含有>90%纯度的级分合并,并且浓缩得到(3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-甲腈5a,其为橙色固体(61g,m/z 329.2[MH+])。将含有5a和起始原料的混合物的级分收集,并且浓缩以得到48g材料,将其溶解于DMSO(50ml),并且添加至上文示出的TOSMIC(25g)和KO-t-Bu(28.7g)在DMSO(250ml)中的混合物。将残余物溶解于丙酮(10ml),并加载至二氧化硅柱(600g硅胶,填充有己烷)。将该柱首先用己烷(800ml)洗脱,然后用含5%-20%丙酮的己烷洗脱。将含有产物的级分合并,并且浓缩以得到橙色固体5a(33g)。
步骤5B:(3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-
吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-羧酸
向1加仑压力反应器添加5a(94g,286mmol)在甲醇(940ml)中的悬浮液和含NaOH(343g,8.6mol)的水(940ml)。将该混合物在120℃(内部温度)下搅拌67h。将混合物冷却至室温,并且转移至圆底烧瓶。将混合物在旋转蒸发仪中浓缩至约1L。然后在冷却下使用6NHCl水溶液将混合物的pH调节至7。将混合物使用DCM(2x3L和1x2L)萃取。将合并的有机物经Na2SO4干燥,并且浓缩以得到暗色残余物(88g)。将暗色残余物溶解于乙腈(500ml),并且搅拌30min。将混合物过滤,并且使用乙腈(50ml)洗涤固体。将固体在真空下干燥2h以提供浅棕色固体(42g,49%)。将该固体与滤液合并,并且浓缩至残余物。将残余物溶解于DCM(150ml),并且加载至填充有DCM的二氧化硅柱上。将该柱用含0%-25%甲醇的DCM洗脱。将含有产物的级分合并,并且浓缩以得到(3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-羧酸5b,其为浅棕色固体(71g,71%产率,92%纯度,m/z 348.2[MH+])。
步骤5C:[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,
11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇
向3L圆底烧瓶添加5b(73.5g,211.5mmol)和THF(1.48L)。将该混合物搅拌并冷却至10℃(内部温度)。向该混合物经20min缓慢添加含1M LAH的THF(423ml,423mmol),并且将温度保持在低于20℃。将冷浴移除,并且将混合物升温至室温。将混合物加热至55℃并搅拌30min。将混合物冷却至室温,然后冷却至10℃。缓慢添加EtOAc(30ml)以淬灭未反应的LAH,然后添加乙醇(30ml)。然后将水(150ml)添加至该混合物。然后将混合物浓缩以去除大部分有机溶剂。然后将混合物用水(700ml)和DCM(1L)稀释。将悬浮液通过硅藻土垫过滤。用DCM(2x 500ml)洗涤滤饼。将合并的滤液加入分液漏斗并分层。使用DCM(1L)萃取水层。合并的有机物经Na2SO4干燥,并浓缩以得到暗色残余物。使用含0-10%甲醇的DCM作为洗脱液,将残余物在二氧化硅柱上色谱层析。将含有产物的级分合并,并且浓缩以得到泡沫状橙色残余物。向该残余物中添加己烷(100ml),并且在减压下于45℃浓缩2h,以得到[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇(5-1)(本文也称为化合物5-1),其为浅棕色固体(51g,72%,基于220nm为95%HPLC纯度,m/z 334.2[MH+])。该材料可使用含0-10%甲醇的DCM或者乙酸乙酯作为洗脱液,通过硅胶色谱层析来进一步纯化。
步骤5D:[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,
11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐
向2L圆底烧瓶添加5-1(43g,129mmol)和乙醚(860mL)。将该混合物搅拌并冷却至15℃(内部温度)。向该混合物经15min缓慢添加2M HCl的乙醚溶液(97ml,193mmol)。形成白色沉淀。将冷浴移除,并且将混合物升温至室温。然后将混合物搅拌45min。将混合物过滤,并且将过滤的固体用乙醚(100ml)、MTBE(100ml)以及用己烷(100ml)洗涤。然后将固体在真空烘箱中于40℃干燥18h。将[(2R,3S,11bR)-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基]甲醇HCl盐(5-1HCl)分离,其为灰白色固体(44.7g,94%产率,m/z 334.2[MH+])。
实施例2
确定化合物的VMAT2抑制剂活性的方法
下文提供了用于确定化合物抑制VMAT2的能力的技术的实例。
该程序改编自之前描述的程序(参见,例如,Near,(1986),Mol.Pharmacol.30:252-57;Teng,et al.,J.Neurochem.71,258-65,1998)。如之前所描述(参见,例如,Hoareet al.,(2003)Peptides 24:1881-97),通过均质化和之后离心洗涤来制备来自人血小板或Sprague-Dawley大鼠前脑的匀浆。在低结合96孔板(Corning#3605)的0.2mL总体积中,针对在VMAT2结合缓冲液(Dulbecco磷酸盐缓冲盐水,1mM EDTA,pH 7.4)中的大鼠前脑匀浆(每孔100μg膜蛋白)或人血小板匀浆(每孔50μg膜蛋白),将12个浓度的化合物5-1和R,R,R-DHTBZ与6nM 3H-二氢丁苯那嗪(American Radiolabeled Chemicals,Kd 2.6nM)竞争。在25℃孵育2h后,使用Unifilter-96收获器(PerkinElmer),通过在GF/B玻璃纤维滤器上快速过滤来收集结合的放射性配体。滤器板使用0.1%聚乙烯亚胺预处理10min,并且在收获滤器板后使用800μl VMAT2结合缓冲液洗涤。使用Topcount NXT(PerkinElmer),通过闪烁计数来量化结合的放射性配体。竞争结合研究的结果如下文表1和表2所示。
表1.竞争结合研究的大鼠前脑VMAT2亲和力
化合物 | pKi(n) | Ki(nM) |
化合物5-1 | 8.6±0.1(2) | 2.6 |
R,R,R-DHTBZ | 8.7±0.2(6) | 1.9 |
表2.竞争结合研究的人血小板VMAT2亲和力
化合物 | pKi(n) | Ki(nM) |
化合物5-1 | 8.3±0.1(2) | 5.2 |
R,R,R-DHTBZ | 8.6±0.3(3) | 2.6 |
下文提供了通常可进行以确定化合物抑制VMAT2的能力的另一种技术。以下程序改编自之前描述的方法(参见Teng,et al.,J.Neurochem.71,258-65,1998)。
大鼠纹状体囊泡的制备:将来自3只大鼠的大鼠纹状体合并,并且在0.32M蔗糖中均质化。然后将匀浆在2,000x g下于4℃离心10min,并且将得到的上清液在10,000x g下于4℃离心30min。将所得含有富集的突触体部分的沉淀物(pellet)(2mL)通过添加7mL蒸馏H2O来经受渗透休克,并且随后将悬浮液均质化。通过添加0.9mL的0.25M HEPES和0.9mL的1.0M中性L-(+)-酒石酸二钾盐缓冲液(pH 7.5),然后离心20min(20,000x g,于4℃下),来恢复克分子渗透压浓度。然后将上清液离心60min(55,000x g,于4℃下),并且将得到的上清液离心45min(100,000xg,于4℃下)。将得到的沉淀物再悬浮于25mM HEPES、100mM L-(+)-酒石酸二钾盐、5mM MgCl2、10mM NaCl、0.05mM EGTA,pH 7.5,直至1-2mg/mL的蛋白质浓度,并且在-80℃下储存多达3周而不存在显著的结合活性损失。即将使用前,将最终的沉淀物再悬浮于结合缓冲液(25mM HEPES、100mM L-(+)-酒石酸二钾盐、5mM MgCl2、10mMNaCl、0.05mM EGTA、0.1mM EDTA、1.7mM抗坏血酸,pH 7.4)。
[3H]-二氢丁苯那嗪(DHTBZ)结合:将等份的囊泡悬浮液(0.16mL,15μg蛋白质/mL)与竞争化合物(10-6M至10-12M)和2nM[3H]-二氢丁苯那嗪(HTBZ;比活度:20Ci/mmol,American Radiolabeled Chemicals,Inc.)在室温下以0.5mL的总体积孵育1h。通过使用Brandel细胞收获器,将样品快速过滤至Whatman GF/F滤器上来终止反应。使用20μM丁苯那嗪(TBZ)来确定非特异性结合。使用冰冷的聚乙烯亚胺(0.5%)将滤器预先浸泡2h。使用冰冷的缓冲液将滤器洗涤三次后,将它们置于含有10mL闪烁混合液的闪烁瓶中。通过闪烁光谱来确定结合的放射性。
实施例3
II期人临床试验–戊苯那嗪(Valbenazine)二甲苯磺酸盐(NBI-98854)
研究设计来自每天施用了12.5mg至100mg的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的二甲苯磺酸盐(也被称为NBI-98854)的重复剂量的迟发性运动障碍(TD)对象的临床数据表明,该药物通常耐受良好。在具有基础的精神分裂症、情感分裂病症或情绪病症(包括双相障碍和重度抑郁症)的中度或重度迟发性运动障碍患者中进行了预期性的、随机的、双盲的、平行的、安慰剂对照的II期临床试验。对象必须是已经被研究者(或指定人员)临床确定为精神病稳定。对象(n=102)随机地(1:1)接受每天施用一次的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的二甲苯磺酸盐或安慰剂,持续6周。所有指定为治疗组的对象接受25mg的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯直至第2周,然后剂量调整至50mg或维持。在第4周,剂量调整至75mg,维持、或减小至之前的剂量。主要终点(endpoint)是在第6周相对于安慰剂的异常不自主运动量表(AIMS)评分中从基线的改变(CFB)。由两名对于研究随访顺序和治疗组不了解的中央评估人来对AIMS视频评分。安全性评估包括杨氏狂躁评估量表(YMRS)和Montgomery-Asberg抑郁评估量表(MADRS)中第6周的从基线的改变(CFB)。
将总计102名对象随机分配。76%的接受(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的对象,达到了75mg的最大剂量。安全群体为51名(检测组)和49名(安慰剂)对象。抗精神病药、抗抑郁药和抗焦虑药是最常见的伴随药物,各个组中有≥40%的对象服用。
评估.在具有基础的情绪病症的对象中,使用杨氏狂躁评估量表(YMRS)评估了狂躁症状。表3中示出了结果。检测组相对于安慰剂,狂躁症状从基线至第6周有所改善。
表3:使用YMRS的II期情绪病症患者评估的结果
安慰剂 | 戊苯那嗪二甲苯磺酸盐 | |
第6周CFB | -0.3 | -1.1 |
CFB:从基线的改变
如CFB所示,通过MADRS测量的抑郁,从基线至第6周有所改善。结果在表4中示出。
表4:使用MADRS的II期情绪病症患者评估的结果
CFB:从基线的改变
实施例4
III期人临床试验–戊苯那嗪二甲苯磺酸盐(NBI-98854)
研究设计.在具有中度或重度的抗精神病药诱导的迟发性运动障碍和基础的精神分裂症、情感分裂病症或情绪病症的对象中,使用双盲的、平行的、安慰剂对照的3期临床试验,评估了(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的二甲苯磺酸盐对于迟发性运动障碍的功效、安全性和耐受性。研究设计包括持续6周的双盲的安慰剂对照的治疗期,以及持续另外42周的双盲的戊苯那嗪二甲苯磺酸盐治疗期,总计48周的治疗。在48周的治疗期中,以双模拟方式施用治疗药物。临床诊断为具有神经抑制药诱导的TD的精神分裂症或情感分裂病症、或者具有神经抑制药诱导的TD的情绪病症的医学稳定的男性和女性对象参与了研究。
将对象以1:1:1随机分配为在第-1天接受安慰剂:在第-1天接受40mg戊苯那嗪二甲苯磺酸盐:在第-1天接受80mg戊苯那嗪二甲苯磺酸盐。在对象的总数中,约一半的具有精神分裂症或情感分裂病症的对象参与了研究,并且所有对象按照基础的疾病种类进行分层,以确保三个治疗组中平衡的随机分配。对象必须是已经被研究者(或指定人员)临床确定为精神病稳定。
戊苯那嗪二甲苯磺酸盐作为含有40mg戊苯那嗪二甲苯磺酸盐的胶囊来提供(剂量为游离碱形式的剂量)。该研究中使用的剂量为:40mg qd,作为一个戊苯那嗪二甲苯磺酸盐40mg胶囊和一份匹配的安慰剂来摄取;以及80mg qd,作为两个戊苯那嗪二甲苯磺酸盐40mg胶囊来摄取。对象用至少4oz.的水来吞咽胶囊,并且允许研究药物与食物一起服用或不与食物一起服用。
从第1天开始,在上午的0700-1000时,在家中自我施用研究药物(如果适合,在对象的看护者在场时)。戊苯那嗪二甲苯磺酸盐80mg剂量以盲法调整(对象在第一周接受40mg,然后接受80mg)。研究点每周向对象打电话,以提醒他们每日服用其研究药物。
在任何时间,如果对象不能耐受其当前的剂量,允许研究者减小对象的剂量。在研究过程中,仅允许研究者减小对象的剂量一次。进行了剂量减小并且不能耐受其“新”剂量的对象将中断研究。为了保持研究是盲法的,进行了剂量减小的接受40mg或安慰剂的对象继续接受其目前的剂量,并且接受80mg的对象将剂量减小至40mg。
在第6周结束时(双盲的安慰剂对照的治疗期结束时),对象进入双盲的戊苯那嗪二甲苯磺酸盐治疗期,持续另外42周的治疗。再次征求对象的同意,以确认他们继续研究的意愿。在该治疗期中,所有的对象接受了戊苯那嗪二甲苯磺酸盐,然而,对象和研究者保持对于实际治疗的不了解。最初随机分配为接受安慰剂的对象,被再次随机分配(1:1)以接受40mg或80mg的戊苯那嗪二甲苯磺酸盐,并且最初分配为接受戊苯那嗪二甲苯磺酸盐的对象,继续使用他们目前的剂量。将对象再次随机分配为在第一周接受80mg的戊苯那嗪二甲苯磺酸盐和接受40mg的戊苯那嗪二甲苯磺酸盐。
在第6周,不想继续研究的对象中断研究,并且被要求在约4周后返回以进行提前终止随访。对于进入了双盲的戊苯那嗪二甲苯磺酸盐治疗期的对象,最终治疗后评估在第52周结束时(或提前终止)进行。
在研究中的预定时间评估功效、安全性和药代动力学(PK)。双盲的安慰剂对照的治疗期随访,以及双盲的戊苯那嗪二甲苯磺酸盐治疗期结束随访,具有±3天的随访窗口。双盲的戊苯那嗪二甲苯磺酸盐治疗期随访和后续随访,具有±6天的随访窗口。对象按照预定的随访返回研究中心进行研究评估,并且配发研究药物。所有的研究评估在下午1200-1700时进行。
研究群体.临床诊断为具有神经抑制药诱导的迟发性运动障碍(TD)的精神分裂症或情感分裂病症、或者具有神经抑制药诱导的TD的情绪病症的医学稳定的男性和女性对象参与了研究。在对象的总数中,约一半的具有精神分裂症或情感分裂病症的对象参与了研究,并且所有对象按照基础的疾病种类进行分层,以确保三个治疗组中平衡的随机分配。对象必须是满18岁至85岁的年龄(包含18岁和85岁),并且由不知情的外部AIMS评估人基于对象在筛查时进行的AIMS视频记录评估为具有中度或重度的TD。对象必须是已经被研究者(或指定人员)确定为精神病稳定,包括在第-1天(基线)<50的简要精神病学评估量表(BPRS)筛查评分,以及<70的阳性和阴性综合征量表(PANSS)总评分。
治疗和研究参与的持续时间.各个对象的研究参与的预计持续时间为约58周,包括多至6周的筛查、6周的双盲的安慰剂对照的治疗、42周的双盲的戊苯那嗪二甲苯磺酸盐治疗,以及4周的后续评估或提前终止。
在研究中的预定时间评估功效、安全性和药代动力学(PK)。进行双盲的安慰剂对照的治疗期随访(第2、第4和第6周结束时)。
评估.在具有基础的情绪病症的对象中,使用杨氏狂躁评估量表(YMRS)评估了狂躁症状。在第6周,对情绪病症对象的随访和治疗组筛查所得的YMRS总评分和从基线的变化(CFB)值如图1所示。NBI-9885480mg(无剂量降低)包括在第6周之前未进行剂量降低的随机分配至80mg的对象。基线测量在第-1天得到,或者如果第-1天错过则进行筛查。数据表明,接受80mg的NBI-98854治疗的对象表现出相对于安慰剂减小的狂躁,如第6周的CFB所示。
在具有情绪病症的对象中,使用MADRS的结构化面谈指导(SIGMA),采用Montgomery-Asberg抑郁评估量表(MADRS)评估了对象的抑郁症状。结果在表5中示出。
表5:使用MADRS的III期情绪病症患者评估的结果
CFB:从基线的改变
实施例5
IB期临床试验-戊苯那嗪二甲苯磺酸盐(NBI-98854)
研究设计.针对戊苯那嗪二甲苯磺酸盐(NBI-98854),在具有图雷特综合征的小儿对象中进行了1b期开放性多剂量试验。在男性和女性儿童(年龄为6岁至11岁),以及男性和女性青少年(年龄为12岁至18岁)中进行所述研究。年龄组设计为等分成为3个给药群组,每个群组约6个对象。在各个青少年给药群组和各个儿童给药群组中施用固定剂量的NBI-98854。将研究药物施用于各个群组,持续14个连续日。
当对象在诊所时(第1天和第2天),研究药物由指定的在工作场所监督研究药物施用的研究人员来施用,在第3天至第13天,研究药物由对象、父母或法定监护人在家施用,并且在第14天,研究药物可在家施用(基于对象的偏好)或者在诊所施用。研究药物在每天上午约0800时随早餐施用。在研究药物施用后,对象可饮水或其他液体。
评估.儿童Yale-Brown强迫性量表(CY-BOCS)是设计为评估儿童的强迫症状和强制症状严重性的半结构化面谈。研究者或指定人员筛查时在基线(第-1天)、在治疗的第7天和第14天、以及在最终的研究随访(第21天或提前终止)实施CY-BOCS。筛查总CY-BOCS评分(强迫和强制的小计评分的总和)≥16,说明患者满足强迫症的综合征标准。10个对象具有≥16的筛查总CY-BOC评分。Y-BOCS评分的至少25%的减小,被认为是对于治疗的至少部分的响应。在满足强迫症的综合征标准的10个对象中,4个对象显示出从基线(第-1天)至第14天至少约25%的OCD症状改善,如总CY-BOCS所测量的(表6)。
表6:使用CY-BOCS的Ib期OCD患者评估的结果
实施例6
自闭症谱系症动物模型研究
在自闭症谱系症的小鼠模型中评估VMAT2抑制剂,例如,戊苯那嗪二甲苯磺酸盐(NBI-98854)的效果。自闭症谱系症的小鼠模型是本领域已知的,并且包括例如,Shank3B缺失小鼠、FMR1敲除小鼠、CNTNAP2无效小鼠、Viaat-MECP2条件突变小鼠(综述于Provenzanoet al.,2012,Dis.Markers 33:225-39;Horev et al.,2011Proc.Natl.Acad.Sci.USA108:17076-17081;Portmann et al.,2014,Cell Rep.7,1077-1092;Poliak et al.,2003,J.Cell Biol.162,1149-1160)。用于确定对自闭症谱系障碍的治疗效果的、对自闭症谱系症小鼠模型的行为表型测定,是本领域已知的(综述于Silverman et al.,Nature ReviewsNeuroscience 11:490-502;Brunner et al.,2015,PLoS One 10:e0134572)。
实施例7
脆性X动物模型研究
在脆性X综合征的小鼠模型中评估VMAT2抑制剂,例如,戊苯那嗪二甲苯磺酸盐(NBI-98854)的效果。脆性X综合征的小鼠模型是本领域已知的,并且包括例如,FMR1敲除小鼠(Gantois et al.,2001,Curr.Mol.Med.1:447-455;综述于Kazdoba et al.,2014,Intractable Rare Dis.Res.3:118-133)。检测脆性X小鼠模型以确定对脆性X的治疗效果的方法,是本领域已知的(Mineur et al.,2006,Behav.Brain Res.168:172-5;Spencer etal.,2008,Behav.Neurosci.122:710-715;综述于Kazdoba et al.,2014,IntractableRare Dis.Res.3:118-133)。
实施例8
莱希-尼亨综合征动物模型研究
在莱希-尼亨综合征的小鼠模型中评估VMAT2抑制剂,例如,戊苯那嗪二甲苯磺酸盐(NBI-98854)的效果。莱希-尼亨综合征小鼠模型是本领域已知的,并且包括,例如,HPRT缺乏小鼠(Jinnah et al.,1991,Behav.Neurosci.105:1004-12;Kuehn et al.,1987,Nature 326:295-298)。检测莱希-尼亨综合征小鼠模型以确定对莱希-尼亨综合征的治疗效果的方法,是本领域已知的(Jinnah et al.,1991,Behav.Neurosci.105:1004-12)。
实施例9
阿尔茨海默病动物模型研究
在阿尔茨海默病中的激动的小鼠模型中评估VMAT2抑制剂,例如,戊苯那嗪二甲苯磺酸盐(NBI-98854)的效果。阿尔茨海默病中的激动的小鼠模型是本领域已知的,并且包括例如,Tg2576转基因小鼠(过表达具有瑞典突变(KM670/671NL)的APP突变形式(同种型695)),以及rTg4510转基因小鼠(tau P301L突变)(Alexander et al.,2011,Behav.BrainRes.216:77-83;Jul et al.,2015,J.Alzheimers Dis.49:783-795)。检测阿尔茨海默病小鼠模型以确定对激动的治疗效果的方法,是本领域已知的(Jul et al.,2015,J.Alzheimers Dis.49:783-795)。
实施例10
雷特氏综合征动物模型研究
在雷特氏综合征的小鼠模型中评估VMAT2抑制剂,例如,戊苯那嗪二甲苯磺酸盐(NBI-98854)的效果。雷特氏综合征的小鼠模型是本领域已知的,包括例如各种突变Mecp2小鼠模型(综述于Katz et al.,2012,Disease Models&Mechanisms 5:733-745)。检测雷特氏综合征小鼠模型以确定对雷特氏综合征的治疗效果的方法,是本领域已知的(综述于Katz et al.,2012,Disease Models&Mechanisms 5:733-745)。
实施例11
舞蹈病-棘红细胞增多症动物模型研究
在舞蹈病-棘红细胞增多症的小鼠模型中评估V MAT2抑制剂,例如,戊苯那嗪二甲苯磺酸盐(NBI-98854)的效果。舞蹈病-棘红细胞增多症的小鼠模型是本领域已知的,包括例如VPS13A缺失小鼠模型(Sakimoto et al.,2016,Biochem.Biophys.Res.Commun.472:118-24;Tomemori et al.,2005,J.Neurochem.92:759-66)。检测舞蹈病-棘红细胞增多症小鼠模型以确定对舞蹈病-棘红细胞增多症的治疗效果的方法,是本领域已知的(Sakimotoet al.,2016,Biochem.Biophys.Res.Commun.472:118-24;Tomemori et al.,2005,J.Neurochem.92:759-66)。
上文描述的各种实施方案可进行组合以提供另外的实施方案。本说明书中提及的和/或申请数据表中列出的所有美国专利、美国专利申请公开文本、美国专利申请、外国专利、外国专利申请和非专利出版物,包括但不限于:于2015年6月23日提交的美国临时专利申请第62/183,519号,于2015年6月23日提交的美国临时专利申请第62/183,520号,于2015年6月23日提交的美国临时专利申请第62/183,525号,于2015年6月23日提交的美国临时专利申请第62/183,530号,于2015年10月30日提交的美国临时专利申请第62/248,797号,于2015年10月30日提交的美国临时专利申请第62/248,803号,于2015年11月4日提交的美国临时专利申请第62/251,018号,于2015年11月4日提交的美国临时专利申请第62/251,007号,于2015年11月4日提交的美国临时专利申请第62/251,009号,于2015年11月4日提交的美国临时专利申请第62/251,012号,于2015年11月4日提交的美国临时专利申请第62/251,019号,于2015年11月4日提交的美国临时专利申请第62/251,023号,于2015年12月3日提交的美国临时专利申请第62/262,856号,于2015年12月3日提交的美国临时专利申请第62/262,860号,于2016年2月3日提交的美国临时专利申请第62/290,864号,于2016年2月3日提交的美国临时专利申请第62/290,839号,通过引用的方式以其整体并入本文。如果有必要使用各种专利、申请和公开文本的概念以提供另外的实施方案,所述实施方案的方面可修改。
根据上文详细的描述,可对所述实施方案进行这些和其他的改变。通常,在所附权利要求中,使用的术语不应解释为将权利要求限于说明书和权利要求书中公开的具体的实施方案,而应解释为包括所有可能的实施方案连同该权利要求所赋予的等同物的完整范围。因此,所述权利要求不被公开内容限制。
Claims (13)
1.囊泡单胺转运体同种型2(VMAT2)抑制剂和抗精神病药在制备用于治疗对象的疾病或病症的药物中的用途,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;或其药学上可接受的盐,以及其中所述疾病或病症涉及神经递质失衡。
2.如权利要求1所述的用途,其中所述神经递质为单胺神经递质。
3.VMAT2抑制剂和抗精神病药在制备用于治疗对象的以单胺失衡为特征的神经学疾病或病症的药物中的用途,其中所述VMAT2抑制剂为(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯;或其药学上可接受的盐。
4.如权利要求2或3所述的用途,其中所述单胺是多巴胺。
5.如权利要求1-4中任一项所述的用途,其中所述药学上可接受的盐是(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯二(4-甲基苯磺酸盐)。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用途,其中所述VMAT2抑制剂以相当于5mg至100mg的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的量的日剂量施用。
7.如权利要求1-6中任一项所述的用途,其中所述VMAT2抑制剂以相当于40mg的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的量的日剂量施用。
8.如权利要求1-6中任一项所述的用途,其中所述VMAT2抑制剂以相当于80mg的(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R,3R,11bR)-3-异丁基-9,10-二甲氧基-1,3,4,6,7,11b-六氢-2H-吡啶并[2,1-a]异喹啉-2-基酯的量的日剂量施用。
9.如权利要求1-8中任一项所述的用途,其中所述VMAT2抑制剂经口服施用。
10.如权利要求9所述的用途,其中所述VMAT2抑制剂作为片剂或胶囊施用。
11.如权利要求1-10中任一项所述的用途,其中所述抗精神病药是典型的抗精神病药。
12.如权利要求1-10中任一项所述的用途,其中所述抗精神病药是非典型的抗精神病药。
13.如权利要求1-12中任一项所述的用途,其中亚治疗剂量的所述抗精神病药与所述VMAT2抑制剂一起使用。
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