JP2020512986A - 運動障害の治療に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン - Google Patents
運動障害の治療に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン Download PDFInfo
- Publication number
- JP2020512986A JP2020512986A JP2019553959A JP2019553959A JP2020512986A JP 2020512986 A JP2020512986 A JP 2020512986A JP 2019553959 A JP2019553959 A JP 2019553959A JP 2019553959 A JP2019553959 A JP 2019553959A JP 2020512986 A JP2020512986 A JP 2020512986A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- dihydrotetrabenazine
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salt
- daily dose
- subject
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N (2R,3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N 0.000 title claims abstract description 489
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 150
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 title claims abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 184
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 167
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 74
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 48
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 42
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 31
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 30
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 22
- 206010043118 Tardive Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 14
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 4
- RTSZUSOHOIFYSY-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 RTSZUSOHOIFYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 abstract description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 64
- 102100034333 Synaptic vesicular amine transporter Human genes 0.000 description 62
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 61
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 58
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 51
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 51
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 48
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 32
- GEJDGVNQKABXKG-CFKGEZKQSA-N [(2r,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2s)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GEJDGVNQKABXKG-CFKGEZKQSA-N 0.000 description 31
- 229950006411 valbenazine Drugs 0.000 description 31
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 29
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 19
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 16
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 16
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 15
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 15
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 13
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 12
- 229940103138 risperidone 1 mg Drugs 0.000 description 12
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 11
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 11
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 10
- 102100021704 Cytochrome P450 2D6 Human genes 0.000 description 9
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 9
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 9
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 7
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 6
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000013403 hyperactivity Diseases 0.000 description 6
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- -1 tetrabenazine compound Chemical class 0.000 description 6
- WEQLWGNDNRARGE-OIISXLGYSA-N (2s,3r,11br)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-OIISXLGYSA-N 0.000 description 5
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 5
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 4
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 4
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 4
- DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N (3beta,16beta,17alpha,18beta,20alpha)-17-hydroxy-11-methoxy-18-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)oxy]-yohimban-16-carboxylic acid, methyl ester Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(C(=O)OC)C(O)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 DNXIKVLOVZVMQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N Reserpilin Natural products COC(=O)C1COCC2CN3CCc4c([nH]c5cc(OC)c(OC)cc45)C3CC12 LCQMZZCPPSWADO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 108091006772 SLC18A1 Proteins 0.000 description 3
- 101710164184 Synaptic vesicular amine transporter Proteins 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001977 ataxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N roserpine Natural products C1C2CN3CCC(C4=CC=C(OC)C=C4N4)=C4C3CC2C(OC(C)=O)C(OC)C1OC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 MDMGHDFNKNZPAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 208000016686 tic disease Diseases 0.000 description 3
- WEQLWGNDNRARGE-XIRDDKMYSA-N (2S,3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)[C@@H](O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MLAYZCMWRNQKQX-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-1h-isoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C=CN(O)CC2=C1 MLAYZCMWRNQKQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 4-acetamidobenzoic acid Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 QCXJEYYXVJIFCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 2
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 208000014094 Dystonic disease Diseases 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N N-benzoylglycine Chemical compound OC(=O)CNC(=O)C1=CC=CC=C1 QIAFMBKCNZACKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 208000024453 abnormal involuntary movement Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000009137 competitive binding Effects 0.000 description 2
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940052760 dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 208000010118 dystonia Diseases 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 229960002690 fluphenazine Drugs 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N orotic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(=O)NC(=O)N1 PXQPEWDEAKTCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N sebacic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC(O)=O CXMXRPHRNRROMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N thiocyanic acid Chemical compound SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002424 x-ray crystallography Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WEQLWGNDNRARGE-CNKZGOAESA-N (2R,3R,11bR)-3-(2-methylpropyl)-9,10-bis(trideuteriomethoxy)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC([2H])([2H])[2H])C(OC([2H])([2H])[2H])=C2 WEQLWGNDNRARGE-CNKZGOAESA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- WEQLWGNDNRARGE-BHYGNILZSA-N (2r,3s,11bs)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1h-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)[C@H](O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-BHYGNILZSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2s)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 1-O-galloyl-3,6-(R)-HHDP-beta-D-glucose Natural products OC1C(O2)COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC1C(O)C2OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 TUSDEZXZIZRFGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 5-oxo-L-proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N ANTU Chemical compound C1=CC=C2C(NC(=S)N)=CC=CC2=C1 PIVQQUNOTICCSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101150010738 CYP2D6 gene Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100034330 Chromaffin granule amine transporter Human genes 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N D-OH-Asp Natural products OC(=O)C(N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001263 FEMA 3042 Substances 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N Galactaric acid Natural products OC(=O)C(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N L-Aspartic acid Natural products OC(=O)[C@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 201000005625 Neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N Penta-digallate-beta-D-glucose Natural products OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@@H]2[C@H]([C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-PPKXGCFTSA-N 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 208000032140 Sleepiness Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008234 Tics Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4r)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N [(4s)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-OMNKOJBGSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N acide pyroglutamique Natural products OC(=O)C1CCC(=O)N1 ODHCTXKNWHHXJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N alpha-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-WAXACMCWSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003466 anti-cipated effect Effects 0.000 description 1
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004227 basal ganglia Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960004365 benzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 1
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 1
- 230000008933 bodily movement Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 238000012754 cardiac puncture Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000012601 choreatic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001366 chromaffin granule Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229920006037 cross link polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 239000000625 cyclamic acid and its Na and Ca salt Substances 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000002405 diagnostic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- RDKPEWBINIGNNH-UHFFFAOYSA-N dodecane-1-sulfonic acid;dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCS(O)(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O RDKPEWBINIGNNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N galactaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O DSLZVSRJTYRBFB-DUHBMQHGSA-N 0.000 description 1
- LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N gallotannic acid Chemical compound OC1=C(O)C(O)=CC(C(=O)OC=2C(=C(O)C=C(C=2)C(=O)OC[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)[C@@H](OC(=O)C=3C=C(OC(=O)C=4C=C(O)C(O)=C(O)C=4)C(O)=C(O)C=3)O2)OC(=O)C=2C=C(OC(=O)C=3C=C(O)C(O)=C(O)C=3)C(O)=C(O)C=2)O)=C1 LRBQNJMCXXYXIU-QWKBTXIPSA-N 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000003205 genotyping method Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229950006191 gluconic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 150000008134 glucuronides Chemical class 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000001341 hydroxy propyl starch Substances 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 210000003405 ileum Anatomy 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229940098895 maleic acid Drugs 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 229940099690 malic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007726 management method Methods 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N mandelic acid Chemical compound OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 229960005010 orotic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000000955 prescription drug Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000003518 presynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 210000005215 presynaptic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 239000002287 radioligand Substances 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000284 resting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940116353 sebacic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229940032330 sulfuric acid Drugs 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 210000002504 synaptic vesicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940033123 tannic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015523 tannic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920002258 tannic acid Polymers 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229940005605 valeric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960004295 valine Drugs 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 239000002966 varnish Substances 0.000 description 1
- 210000001260 vocal cord Anatomy 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical class [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4747—Quinolines; Isoquinolines spiro-condensed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
本発明は、トゥレット症候群などの運動障害の治療のための低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用に関する。本発明は、それを必要とする対象の運動障害を治療する方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を提供し、この方法は、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回1日投与量は、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、対象の臨床評価を実施する工程と、初回1日投与量を維持するか、投与量を増やすか減らすか、治療を中止する工程とを含む。この方法は、至適1日投与量に達することを目的とする。
Description
本発明は、トゥレット症候群などの運動障害の治療のための低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用に関する。
運動障害は一般に、多動性運動障害(hyperkinetic movement disorder)及び運動低下性運動障害(hypokinetic movement disorder)の2つのカテゴリーに分類することができる。多動性運動障害は、筋活動の増加によって引き起こされ、振戦、ジストニア、舞踏病、チック、ミオクローヌス及び常同症をはじめとする異常及び/又は過剰な運動を引き起こすことがある。
多動性運動障害は、多くの場合、本質的に心理的なものであり、大脳基底核のアミン神経伝達物質の不適切な調節によって生じる。
注目すべき多動性運動障害はトゥレット症候群であり、これは複数の身体的チック及び音声チックを特徴とする遺伝性の神経学的症状である。チックとは、通常、反復性であるがランダムな身体の運動又は声帯の雑音である。音声チックには様々な形態があり、自分自身の言葉、他人の言葉、又は他の音の反復を含むことがある。発症は通常小児に起こり、青年期及び成人期を通じて続く。
トゥレット症候群に随伴するチックは一時的に抑制することができるが、患者は通常短い期間に限りチックを抑制することができる。あらゆる患者のあらゆる種類のチックを対象とする有効な治療法はまだないが、チック抑制のためのある種の薬剤が開発されている。
ドーパミン受容体拮抗薬はトゥレット症候群患者のチックを抑制する能力を示すことが知られており、現在、フルフェナジン、リスペリドン、ハロペリドール及びピモジドなどの多くのドーパミン受容体拮抗薬がトゥレットのチックの抑制に使用されている。
2型小胞モノアミン輸送体(VMAT2)は、細胞サイトゾルからシナプス小胞に向かうドーパミン、セロトニン及びヒスタミンなどのモノアミン神経伝達物質の輸送に関与する膜タンパク質である。このタンパク質を阻害すると、シナプス前ニューロンがドーパミンを放出するのが妨げられ、その結果、脳内のドーパミン量が減少する。
VMAT2阻害剤は、トゥレット症候群の症状の治療に使用することができる。
テトラベナジン(化学名:1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−2H−ベンゾ(a)キノリジン−2−オン)は、1950年代後半から医薬品として使用されている。当初、抗精神病薬として使用されていたテトラベナジンは、現在、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック、遅発性ジスキネジア及びトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用されている。例えば、JankovicらによるAm.J.Psychiatry.(1999)Aug;156(8):1279−81及びJankovicらによるNeurology (1997)Feb;48(2):358−62を参照されたい。
テトラベナジンの主な薬理作用は、ヒト小胞モノアミン輸送体アイソフォーム2(hVMAT2)を阻害することにより、中枢神経系に対するモノアミン(例えば、ドーパミン、セロトニン及びノルエピネフリン)の供給を減少させることである。この薬物は、シナプス後ドーパミン受容体も遮断する。
テトラベナジンの中心的作用はレセルピンとよく似ているが、VMAT1輸送体での活性を欠く点でレセルピンとは異なる。VMAT1輸送体での活性の欠如とは、テトラベナジンがレセルピンよりも末梢活性が低く、その結果、低血圧症などのVMAT1関連副作用を引き起こさないことを意味する。
テトラベナジンは、様々な多動性運動障害の治療に効果的かつ安全な薬物であり、典型的な神経弛緩薬とは対照的に、遅発性ジスキネジアを引き起こすことは示されていない。それでもなお、テトラベナジンは、鬱病、パーキンソニズム、傾眠、神経過敏又は不安、不眠症、及びまれにではあるが神経遮断薬悪性症候群を引き起こすなど、いくつかの用量関連の副作用を示す。例えば、国際公開第2016/127133号パンフレット(Neurocrine Biosciences)の導入部を参照されたい。
テトラベナジンの化学構造は以下の通りである。
この化合物は、3位及び11b位の炭素原子にキラル中心を有するため、理論的には、以下に示すように合計4つの異性体型で存在し得る。
各異性体の立体化学は、Cahn、Ingold及びPrelogによって開発された「R及びS」命名法を使用して定義される。Advanced Organic Chemistry by Jerry March, 4th Edition, John Wiley & Sons, New York, 1992, pages 109−114を参照されたい。この特許出願では、「R」又は「S」の表示は、炭素原子の位置番号の順に示されている。したがって、例えば、RSは3R、11bSの省略表記である。同様に、以下に説明するジヒドロテトラベナジンのように3つのキラル中心が存在する場合、「R」又は「S」の表示は、炭素原子2、3及び11bの順に列挙される。したがって、2R,3S,11bS異性体は省略形ではRSSと称される、などとなる。
市販のテトラベナジンは、RR異性体とSS異性体とのラセミ混合物であり、RR異性体及びSS異性体は最も熱力学的に安定な異性体であることが分かる。
テトラベナジンは、やや不十分で変動のあるバイオアベイラビリティを有する。テトラベナジンは初回通過代謝により大部分が代謝され、典型的には、尿中では未変性のテトラベナジンはほとんど又はまったく検出されない。テトラベナジンの代謝物の少なくともいくつかは、テトラベナジンの2−ケト基の還元により形成されるジヒドロテトラベナジンであることが知られている。
ジヒドロテトラベナジン(化学名:2−ヒドロキシ−3−(2−メチルプロピル)−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−9,10−ジメトキシ−ベンゾ(a)キノリジン)は3つのキラル中心を有するため、以下の8つの光学異性体型のいずれかで存在し得る。
8つのジヒドロテトラベナジン異性体すべての合成及び特性評価は、Sunら(Eur.J.Med.Chem.(2011),1841−1848)によって説明されている。
8つのジヒドロテトラベナジン異性体のうち、4つの異性体が、親テトラベナジンの安定性の高いRR及びSS異性体、すなわちRRR、SSS、SRR及びRSS異性体に由来する。
RRR及びSSS異性体は一般に「アルファ(α)」ジヒドロテトラベナジンと呼ばれ、それぞれ(+)−α−ジヒドロテトラベナジン及び(−)−α−ジヒドロテトラベナジンと個別に呼ばれることがある。α異性体は、2位及び3位のヒドロキシル及び2−メチルプロピル置換基のトランス相対配向を特徴とする。例えば、KilbournらによるChirality, 9:59−62(1997)及びBrossiらによるHelv.Chim.Acta., vol.XLI, No. 193, pp1793−1806(1958)を参照されたい。
SRR及びRSS異性体は、一般に「ベータ(β)」異性体と呼ばれ、それぞれ(+)−β−ジヒドロテトラベナジン及び(−)−β−ジヒドロテトラベナジンと個別に呼ばれることがある。β異性体は、2位及び3位のヒドロキシル及び2−メチルプロピル置換基のシス相対配向を特徴とする。
ジヒドロテトラベナジンは主に薬物の活性を担うと考えられているが、ジヒドロテトラベナジンの様々な立体異性体のどれがその生物学的活性を担うのかを示す証拠を含む試験はこれまでに発表されていない。さらに具体的には、どの立体異性体がトゥレット症候群などの運動障害を治療するテトラベナジンの能力を担うのかを示す試験は発表されていない。
Schwartzら(Biochem.Pharmacol.(1966),15:645−655)は、ウサギ、イヌ及びヒトを対象に行われたテトラベナジンの代謝試験について説明している。Schwartzらは、9種類の代謝物を同定し、そのうち5種類は非抱合型、残りの4種類はグルクロン酸抱合型であった。5種類の非抱合代謝物は、α−及びβ−ジヒドロテトラベナジン、2−メチルプロピル側鎖にヒドロキシル基が導入されている2種類の酸化類似体、並びに2−メチルプロピル側鎖にヒドロキシル基が導入されている酸化テトラベナジンであった。4種類の抱合代謝物はいずれも、9−メトキシ基が脱メチル化されて9−ヒドロキシ化合物となった化合物であった。様々な代謝物のキラリティーは試験されておらず、特に個々のα−及びβ−異性体のキラリティーの開示はなかった。
Schermanら(Mol.Pharmacol.(1987), 33, 72−77は、ラセミ体α−及びβ−ジヒドロテトラベナジン間のVMAT2結合の立体特異性を記載している。Schermanらは、in vitroで試験した場合、α−ジヒドロテトラベナジンが、クロマフィン顆粒モノアミン輸送体に対してβ−異性体の3〜4倍の親和性を示したと報告した。しかし、Schermanらは、α−及びβ−ジヒドロテトラベナジンの個々のエナンチオマーの分離又は試験については開示していない。
Mehvarら(J.Pharm.Sci.(1987), 76(6), 461−465)は、テトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンの投与後のラットの脳内のテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジンの濃度の試験を報告した。この試験では、その比較的大きな極性にもかかわらず、ジヒドロテトラベナジンが血液脳関門を通過することができたことが示された。しかし、ジヒドロテトラベナジンの立体化学は開示されなかった。
Mehvarら(Drug Metabolism and Disposition(1987), 15:2, 250−255)は、遅発性ジスキネジアに罹患した4例の患者にテトラベナジンを投与した後のテトラベナジン及びジヒドロテトラベナジンの薬物動態の試験を記載している。テトラベナジンの経口投与では、テトラベナジンの血漿中濃度は低くなったが、ジヒドロテトラベナジンの濃度は比較的高くなった。しかし、in vivoで形成されたジヒドロテトラベナジンの立体化学は報告されなかった。
Robertsら(Eur.J.Clin.Pharmacol.(1986), 29:703−708)は、不随意運動障害(involuntary movement disorder)の治療を受けた患者のテトラベナジン及びそのヒドロキシ代謝物の薬物動態を記載している。Robertsらは、テトラベナジンは経口投与後に大部分が代謝され、テトラベナジンの血漿中濃度は非常に低くなったが、ヒドロキシ代謝物の濃度ははるかに高くなったことを報告した。Robertsらは、ヒドロキシ代謝物の同定については記載しなかったが、ヒドロキシ代謝物の血漿中濃度が高いことが治療上重要である可能性があり(代謝物が薬理学的に活性であることが知られていたため)、Schwartzら(上記文献)の開示を考慮すると、シス異性体とトランス異性体との組合せ(すなわち、β及びα異性体)が親薬物よりも治療上重要である可能性があることを示唆した。
ミシガン大学医学部のMichael Kilbournと共同研究者らは、ジヒドロテトラベナジンの様々な異性体に関するいくつかの試験を発表している。このように、Med.Chem.Res.(1994), 5:113−126では、Kilbournらは、VMAT2結合試験のin vivoイメージング剤としての(+/−)−α−[11C]−ジヒドロテトラベナジンの使用について記載している。
Eur.J.Pharmacol(1995)278, 249−252では、Kilbournらは、[3H]−テトラベナジンを使用して、(+)−、(−)−及び(+/−)−α−DHTBZのin vitro結合親和性を試験する競合結合試験を報告した。結合アッセイでは、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンについて0.97nMのKi値及び(−)−α−ジヒドロテトラベナジンについて2.2μMのKi値が得られ、それにより、(+)α異性体がVMAT2受容体に対して(−)α異性体よりもはるかに大きな結合親和性を有することが示された。ただし、トゥレット症候群などの運動障害の治療に対するいずれかの異性体の有用性に関する試験は報告されず、結論も導き出されなかった。
Chirality(1997)9:59−62では、Kilbournらは、上記の2R,3R,11bR配置を有するとの結論が下された(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの絶対配置を同定することを目的とした試験を記載した。Kilbournらはまた、α−及びβ−ジヒドロテトラベナジンがヒトの脳内では薬理学的に活性な薬物である可能性が高いことを示している前述のSchwartzら及びMehvarらの論文に言及しているが、テトラベナジンの活性代謝物の正確な立体化学的同一性に関して明確な結論は導き出されなかった。
Synapse(2002), 43:188−194では、Kilbournらは、「infusion to equilibrium methods」において、VMAT受容体の特異的なin vivo結合を測定するために使用される薬剤としての(+)−α−[11C]−ジヒドロテトラベナジンの使用について記載した。Kilbournらは、(−)−α−[11C]−ジヒドロテトラベナジンが均一な脳分布を生成することを発見し、これは、このエナンチオマーが低いVMAT親和性を有するという以前の観察と一致している。
Sunら(上記文献)は、8つのジヒドロテトラベナジン異性体すべてのVMAT2結合親和性を検討した。Sunらは、右旋性エナンチオマーがいずれも、対応する左旋性エナンチオマーよりも劇的に強力なVMAT2結合活性を示したことを発見し、最も活性の高い(+)−α−異性体が最も活性であることを発見した。ただし、Sunらは、トゥレット症候群などの運動障害の治療に対する個々の異性体の相対的有効性は検討しなかった。
国際公開第2015/120110号パンフレット(Auspex)は、テトラベナジン及びジヒドロテトラベナジンをはじめとする多種多様な薬理学的薬剤のいずれかを含有することができる持続放出製剤を記載している。国際公開第2015/120110号パンフレットは、一般に、その製剤が5mg〜30mgのテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンを含み得ることを開示し、さらに具体的には、7.5mg、12.5mg、15mg、25mg、30mg及び50mgの量のテトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンを含む持続放出製剤を開示している。しかし、そのような量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを含有する製剤の具体的な開示はない。さらに、ジヒドロテトラベナジン製剤の実施例はなく、テトラベナジンを含有する製剤に限り実施例が存在する。
国際公開第2006/053067号パンフレット(Prestwick)は、多動性運動障害を治療するためのアマンタジンとテトラベナジン化合物(テトラベナジン又はジヒドロテトラベナジンであり得る)との組合せの使用を記載している。国際公開第2006/053067号パンフレットは、投与されるジヒドロテトラベナジンの量が10〜400mg/日(これらの範囲の下限の用量が有効であることを示す例は提供されていない)であり得ることを開示しており、10mgという少量を含有する医薬組成物についても記載している。国際公開第2006/053067号パンフレットは、ジヒドロテトラベナジンの特定の異性体をこれらの量に特異的に結び付けておらず、さらに具体的には、10mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの具体的な使用を開示していない。国際公開第2006/053067号パンフレットでは実験データは提供されていない。
国際公開第2011/153157号パンフレット(Auspex Pharmaceutical, Inc.)は、ジヒドロテトラベナジンの重水素化形態を記載している。ジヒドロテトラベナジンの多くの重水素化形態が示されているが、この出願は、少数の示された化合物を合成することを可能にするのに十分な情報しか提供していない。d6−α−ジヒドロテトラベナジン及びd6−β−ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物は開示されているが、これらの混合物は分離されておらず、個々の(+)及び(−)異性体の特性は試験されなかった。同様に、国際公開第2014/047167号パンフレット(Auspex Pharmaceutical, Inc.)は、テトラベナジン及びその誘導体のいくつかの重水素化形態を記載している。ここでも、α−及びβ−ジヒドロテトラベナジンの重水素化形態の個々の(+)及び(−)異性体は分離も試験もされなかった。
したがって、正確にどのジヒドロテトラベナジン異性体がテトラベナジンの投与に起因する治療特性を担うかについて、現在まで不明であることが分かる。
また、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンが、上記のような望ましくない副作用を伴わずに、トゥレット症候群などの運動障害の治療に治療上有用な効果をもたらすかどうかについても、これまで幾分不明であった。一方で、例えば、国際公開第2016/127133号パンフレット(Neurocrine Biosciences)は、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンがテトラベナジンの活性代謝物であることを示すChirality(上記文献)のKilbournらの論文に言及している。国際公開第2016/127133号パンフレットはまた、テトラベナジンがラットの脳内でシナプス前及びシナプス後ドーパミン受容体を阻害することを示すLoginらによる(1982), Ann.Neurology 12:257−62及びRechesらによるJ. Pharmacol.Exp.Ther.(1983), 225:515−521に報告されている試験にも言及している。国際公開第2016/127133号パンフレットでは、テトラベナジンのこの「オフターゲット」活性が、テトラベナジンの観察された副作用の一部の原因であり得ることが示唆されている。
上述のように、テトラベナジンは鬱病及びパーキンソニズムを引き起こすなど、いくつかの用量関連の副作用を示すことが知られている(国際公開第2016/127133号パンフレットを参照されたい)。これらの副作用はVMAT2阻害によっても引き起こされる可能性があり、そのため、テトラベナジン及びテトラベナジン由来化合物の治療効果と、これらの副作用とを分けることは困難であることが分かる(Mullerによる“Valbenazine granted breakthrough drug status for treating tardive dyskinesia”, Expert Opin.Investig.Drugs(2015), 24(6), pp.737−742を参照されたい)。
テトラベナジンに関連する副作用を回避又は軽減するために、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンのバリンエステルプロドラッグが開発されており、これはそのINN名バルベナジンによって知られている。バルベナジンの構造を以下に示す。
米国特許第8039627号明細書に開示されているように、バルベナジンは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)の存在下で、ジクロロメタン及び4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)中、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンとカルボベンジルオキシ−L−バリンとを反応させて、中間体2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−メチル−酪酸(2R,3R,1bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イルエステルを得ることによって調製される。次いで、炭素上のパラジウムを用いて中間体を水素化して、ベンジルオキシカルボニル保護基を除去して、バルベナジンを得る。
Muller(“Valbenazine granted breakthrough drug status for treating tardive dyskinesia”, Expert Opin.Investig.Drugs(2015), 24(6), pp.737−742)は、遅発性ジスキネジア患者を対象としたバルベナジンの第IIb相臨床試験(「KINECT 1」)を記載している。バルベナジンを100mg/日の用量((+)−α−ジヒドロテトラベナジン約76mgに相当)で投与し観察した際に症状のいくらかの軽減が見られたが、バルベナジンを50mg/日の用量((+)−α−ジヒドロテトラベナジン約38mgに相当)で投与した対象では、異常不随意運動評価尺度(AIMS)を用いてスコア化したところ、改善の有意な徴候は認められなかった。Mullerは、おそらくバルベナジンの投与量が少なかったために、この試験は事実上失敗したとの結論を下した。
同じ論文に記載されているその後の試験(「KINECT 2」)では、当初25mg/日の用量が対象に投与され、用量範囲は75mg/日まで増加した。試験終了時までに、測定が行われた時点で、バルベナジンにより治療された対象34例中21例が75mg/日の用量を投与されていた(O’Brienらによる“Kinect 2:NBI−98854 treatment of moderate to severe tardive dyskinesia” Mov.Disord.2014;29(Suppl 1):829)。この解析では、試験終了時までに75mg/日の用量で治療されていた患者及び試験終了時までに25mg/日又は50mg/日の用量で治療されていた患者の異常不随意運動の減少の内訳は示されていない。
O’Brienらによって報告されたバルベナジンのその後の第III相試験(“KINECT 3 A randomised, Double−Blind Placebo−Controlled Phase 3 Trial of Valbenazine(NBI−98854)for Tardive Dyskinesia(PL02.003)”, Neurology(2016), 86(16), Supplement PL02.003)では、1日当たり40mg又は80mgのバルベナジンを投与した場合の遅発性ジスキネジア患者の異常不随意運動の変化が検討された。80mg/日のバルベナジンが異常不随意運動スコアを有意に改善したことが確認され、80mg/日のバルベナジンが遅発性ジスキネジアを有意に改善するとの結論が下された。
国際公開第2015/171802号パンフレット(Neurocrine Biosciences, Inc.)は、約15ng/ml〜60ng/mlのCmax及び少なくとも15ng/mlのCminが8時間にわたって存在するような(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度を生じる治療剤を投与することによって多動性疾患を治療する方法を記載している。国際公開第2015/171802号パンフレットでは、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン自体を投与することによってこれを達成することができることが示唆されているが、国際公開第2015/171802号パンフレットに記載されている実験からは、バルベナジンの投与後に達成される(+)−α−ジヒドロテトラベナジン濃度のデータのみが提供されている。国際公開第2015/171802号パンフレットの例1では、血漿中30ng/mlの濃度の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンが適切な目標であり、15ng/ml未満の曝露は一般的な遅発性ジスキネジア(TD)集団全体に対して至適以下であるとの結論が下されている。国際公開第2015/171802号パンフレットの例2では、50mgの用量のバルベナジンが、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの必要な血漿中濃度を維持すると思われたことが開示されている。
国際公開第2016/210180号パンフレット(Neurocrine Biosciences)は、様々な神経障害を治療するためのVMAT2阻害剤の使用を開示している。(+)−α−ジヒドロテトラベナジンはVMAT2阻害剤の例として言及されており、国際公開第2015/171802号パンフレットに開示されているものと同様の血漿中濃度を生じる治療剤が開示されている。国際公開第2016/210180号パンフレットに具体的に例示されているVMAT2阻害化合物は、バルベナジン及び[(2R,3S,11bR)−9,10−ジメトキシ−3−(2−メチルプロピル)−1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−イル]メタノールである。
本出願人が行った研究は、化学名「(R,R,R)−3−イソブチル−9,10−ジメチルオキシ−1,3,4,5,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1−a]イソキノリン−2−オール」を有し、式(I)を有する(+)−α−ジヒドロテトラベナジン自体が、
文献から(例えば、国際公開第2015/171802号パンフレットから)予測されたであろうよりもはるかに低い用量で運動障害の治療に効果的であり、そのような低い用量で使用することにより、テトラベナジンに関連する望ましくない副作用を回避するか最小限に抑えることができることを示している。
文献から(例えば、国際公開第2015/171802号パンフレットから)予測されたであろうよりもはるかに低い用量で運動障害の治療に効果的であり、そのような低い用量で使用することにより、テトラベナジンに関連する望ましくない副作用を回避するか最小限に抑えることができることを示している。
さらに具体的には、本発明者らが実施した実験は、国際公開第2015/171802e号パンフレットで必要とされるバルベナジンの用量よりもはるかに低い用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン自体を投与することによって、トゥレット症候群などの運動障害を効果的に治療することができることを示している。
さらに、国際公開第2015/171802号パンフレットの教示に反して、8時間にわたり15ng/mLを超えない血漿中濃度を生じる用量で(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを投与することにより、有効な結果が達成されることが確認された。
比較的低い投与量を使用することにより、パーキンソニズム及び鬱病を含め、テトラベナジン及びテトラベナジン誘導体に関連する生物学的副作用が軽減されると予測される。
プロドラッグバルベナジンではなく(+)−α−ジヒドロテトラベナジン自体を使用する利点は、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンからバルベナジンを調製するために必要な2つの追加の合成工程と追加の精製工程とを回避することである。さらに、プロドラッグの分解速度によって血漿中への活性(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの放出が制限されない。
低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを使用することの追加の予期せぬ利点は、本発明者らによって実施された実験では、この薬物によって、運動障害に見られる種類の異常な運動が軽減又は抑制されるが、正常な運動はそうではないことが示唆されることである。これは、運動障害によく使用される治療法であり、その投与によって正常な運動及び異常な運動の両方の程度を低減させる可能性があるリスペリドンとは対照的である。
これらの発見に基づいて、とりわけテトラベナジンが現在使用されているか提案されている疾患状態及び症状の予防又は治療に低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンが有用であると想定される。したがって、例として、限定するものではないが、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、特にトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを使用することができることが想定される。
本発明によれば、対象に最初に非常に低用量(例えば0.5mg〜5mg)の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を投与し、必要かつ望ましい場合は、用量を増加する前に初回用量の治療効果を評価することができる。したがって、非常に低い初回用量から開始して、対象に対して用量設定を実施して、特定の運動障害に至適な投与量を特定することができる。このような低い初回用量は、臨床現場で現在投与されているテトラベナジンの最低投与量をはるかに下回っている。
したがって、第1の態様(実施形態1.1)では、本発明は、それを必要とする対象の運動障害を治療する方法を提供し、この治療は、
(a)(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回1日投与量は、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、
(b)治療から生じる効果及び副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
(c)臨床評価(b)により(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回1日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(d)増加した1日投与量が投与された場合、増加した1日投与量による治療から生じる効果及び副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
(e)追加の臨床評価(d)により(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多いさらに増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の1日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(f)場合により、至適1日投与量に達するまで、工程(d)及び(e)を所望する回数繰り返す工程とを含む。
(a)(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回1日投与量は、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、
(b)治療から生じる効果及び副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
(c)臨床評価(b)により(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回1日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(d)増加した1日投与量が投与された場合、増加した1日投与量による治療から生じる効果及び副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
(e)追加の臨床評価(d)により(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多いさらに増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の1日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(f)場合により、至適1日投与量に達するまで、工程(d)及び(e)を所望する回数繰り返す工程とを含む。
前述の方法の特定の実施形態では、以下が提供される。
1.2 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態1.1に記載の方法。
1.2 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態1.1に記載の方法。
1.3 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mg〜2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態1.2に記載の方法。
1.4 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mg、1mg、1.5mg又は2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態1.2に記載の方法。
1.5 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態1.4に記載の方法。
1.6 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、1mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態1.4に記載の方法。
1.7 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、1.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態1.4に記載の方法。
1.8 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、実施形態1.4に記載の方法。
1.9 工程(c)の増加した1日投与量が、0.5mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、実施形態1.1から1.8のいずれか1つに記載の方法。
1.10 工程(c)の増加した1日投与量が、0.5mg〜2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、実施形態1.9に記載の方法。
1.11 工程(c)の増加した1日投与量が、0.5mg、1mg、1.5mg又は2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、実施形態1.10に記載の方法。
1.12 工程(c)の増加した1日投与量が、0.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、実施形態1.11に記載の方法。
1.13 工程(c)の増加した1日投与量が、1mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、実施形態1.11に記載の方法。
1.14 工程(c)の増加した1日投与量が、1.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、実施形態1.11に記載の方法。
1.15 工程(c)の増加した1日投与量が、2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、実施形態1.11に記載の方法。
1.16 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、0.5mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、実施形態1.1から1.15のいずれか1つに記載の方法。
1.17 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、0.5mg〜2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、実施形態1.16に記載の方法。
1.18 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、0.5mg、1mg、1.5mg又は2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、実施形態1.17に記載の方法。
1.19 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、0.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、実施形態1.18に記載の方法。
1.20 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、1mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、実施形態1.18に記載の方法。
1.21 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、1.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、実施形態1.18に記載の方法。
1.22 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、実施形態1.18に記載の方法。
1.23 治療が、20mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.1から1.22のいずれか1つに記載の方法。
1.24 治療が、17.5mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.25 治療が、15mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.26 治療が、12.5mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.27 治療が、10mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.28 治療が、9mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.29 治療が、8mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.30 治療が、7.5mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.31 治療が、7mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.32 治療が、6mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.33 治療が、5mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.34 治療が、4mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.35 治療が、3mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
1.36 治療が、2.5mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、実施形態1.23に記載の方法。
対象に投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量は、少なくとも最初に、まず対象の体重を特定し、次いで対象の体重に適した用量を投与することにより決定することができる。したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
1.37 実施形態1.1から1.23のいずれか1つに記載の方法であって、治療が、対象のおおよその体重を特定することと、
(i)対象が30kg〜50kgの体重を有する場合、2mg〜7.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(ii)対象が50kg〜75kgの体重を有する場合、5mg〜10mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(iii)対象が75kg〜95kgの体重を有する場合、7.5mg〜15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、又は
(iv)対象が95kgを超える体重を有する場合、15mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することとを含み、1日当たりに投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量が15mg〜20mgである方法。
1.37 実施形態1.1から1.23のいずれか1つに記載の方法であって、治療が、対象のおおよその体重を特定することと、
(i)対象が30kg〜50kgの体重を有する場合、2mg〜7.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(ii)対象が50kg〜75kgの体重を有する場合、5mg〜10mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(iii)対象が75kg〜95kgの体重を有する場合、7.5mg〜15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、又は
(iv)対象が95kgを超える体重を有する場合、15mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することとを含み、1日当たりに投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量が15mg〜20mgである方法。
1.38 それを必要とする対象の運動障害を治療する方法であって、この治療が、有効量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、
(i)対象が30kg〜50kgの体重を有する場合、上記有効量が、2mg〜7.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、
(ii)対象が50kg〜75kgの体重を有する場合、上記有効量が、5mg〜10mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、
(iii)対象が75kg〜95kgの体重を有する場合、上記有効量が、7.5mg〜15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、又は
(iv)対象が95kgを超える体重を有する場合、上記有効量が、15mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、1日当たりに投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量が15mg〜20mgである方法。
(i)対象が30kg〜50kgの体重を有する場合、上記有効量が、2mg〜7.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、
(ii)対象が50kg〜75kgの体重を有する場合、上記有効量が、5mg〜10mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、
(iii)対象が75kg〜95kgの体重を有する場合、上記有効量が、7.5mg〜15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、又は
(iv)対象が95kgを超える体重を有する場合、上記有効量が、15mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、1日当たりに投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量が15mg〜20mgである方法。
1.39 それを必要とする対象の運動障害を治療する方法であって、この治療が、有効量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、上記有効量が、1日当たり0.05mg/kg〜0.3mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量に相当する方法。
1.40 上記有効量が、1日当たり0.1mg/kg〜0.2mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量に相当する、実施形態1.39に記載の方法。
投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量は、対象に対して達成することが望ましい(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度、又はVMAT2タンパク質の望ましい遮断レベルによって決定され得る。したがって、本発明はさらに以下を提供する。
1.41 それを必要とする対象の運動障害を治療する方法であって、治療が、治療有効量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、上記有効量が、3時間にわたって測定した場合、3ng/ml〜15ng/mlの範囲の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分である方法。
1.41 それを必要とする対象の運動障害を治療する方法であって、治療が、治療有効量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、上記有効量が、3時間にわたって測定した場合、3ng/ml〜15ng/mlの範囲の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分である方法。
1.42 対象に投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量、1日量又は有効量が、対象に対してVMAT2タンパク質の50%〜85%の遮断レベルを引き起こすのに十分である、実施形態1.1から1.40のいずれか1つに記載の方法。
1.43 対象に投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量、1日量又は有効量が、対象の脳内でVMAT2タンパク質の55%〜85%の遮断レベルを引き起こすのに十分である、実施形態1.11から40のいずれか1つに記載の方法。
1.44 実施形態1.42又は実施形態1.43に記載の方法であって、この治療が、対象に対して、又は場合により対象の脳内で、VMAT2タンパク質の70%〜85%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む方法。
さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
1.45 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が対象に1日1回投与される、実施形態1.1から1.44のいずれか1つに記載の方法。
1.45 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が対象に1日1回投与される、実施形態1.1から1.44のいずれか1つに記載の方法。
1.46 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が対象に1日2回投与される、実施形態1.1から1.44のいずれか1つに記載の方法。
1.47 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、治療有効量のアマンタジンと組み合わせて投与されない、実施形態1.1から1.46のいずれか1つに記載の方法。
1.48 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、任意の量のアマンタジンと組み合わせて投与されない、実施形態1.47に記載の方法。
1.49 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、非持続放出剤形又は遅延放出剤形(例えば、即時放出単位剤形)として投与される、実施形態1.1から1.48のいずれか1つに記載の方法。
1.50 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が経口投与される、実施形態1.1から1.49のいずれか1つに記載の方法。
1.51 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が、錠剤、カプセル、溶液、シロップ又は懸濁液の形態で投与される、実施形態1.50に記載の方法。
1.51A (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が錠剤の形態で投与される、実施形態1.50に記載の方法。
1.51B (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が溶液の形態で投与される、実施形態1.50に記載の方法。
1.51C (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩がシロップの形態で投与される、実施形態1.50に記載の方法。
1.51D (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩が懸濁液の形態で投与される、実施形態1.50に記載の方法。
1.52 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩がカプセルの形態で投与される、実施形態1.50に記載の方法。
1.52A 実施形態1.1から1.52のいずれか1つで定義される方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
1.52B 実施形態1.1から1.52のいずれか1つで定義される方法に使用するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の使用。
本発明はまた、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を含有する新規の低用量単位剤形を提供する。したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
1.53 0.5mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
1.53 0.5mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
1.54 経口投与用に製剤化された、実施形態1.53に記載の単位剤形。
1.55 カプセル又は錠剤である、実施形態1.54に記載の単位剤形。
1.56 1mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.57 2mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.58 0.5mg〜10mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.59 0.5mg〜7.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.60 1mg〜10mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.61 1mg〜7.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.62 3mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.63 2mg〜15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.64 3mg〜15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.65 4mg〜15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.66 5mg〜15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.67 約0.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.68 約1mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.69 約1.5 mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.70 約2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.71 約2.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.72 約3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.73 約3.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.74 約4mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.75 約4.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.76 約5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.77 約7.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.78 約10mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.79 約12.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.80 約15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.81 0.5mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.82 0.5mg〜2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.83 1mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む、実施形態1.53から1.55のいずれか1つに記載の単位剤形。
1.84 (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、実施形態1.53から1.83のいずれか1つに記載の単位剤形として投与される、実施形態1.1から1.52のいずれか1つに記載の方法。
上記で定義及び説明されている方法及び単位剤形は、典型的には、ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、ミオクローヌス及びトゥレット症候群などの多動性運動障害の治療に使用するためのものである。
さらに具体的には、上記の単位剤形は、チック障害、遅発性ジスキネジア及びトゥレット症候群から選択される多動性運動障害の治療に使用するためのものである。
特定の一実施形態では、上記の単位剤形は、遅発性ジスキネジアの治療に使用するためのものである。
別の特定の実施形態では、上記の単位剤形は、トゥレット症候群の治療に使用するためのものである。
用語「治療」は、症状又は障害を治療する文脈で本明細書で使用される場合、一般に、いくつかの所望の治療効果、例えば、症状の進行の抑制が達成される治療及び療法に関係し、進行速度の低下、進行速度の停止、症状の改善、治療中の症状に関連するか、それによって引き起こされる少なくとも1つの症状の軽減又は緩和、及び症状の治癒を含む。治療中の多動性運動障害がトゥレット症候群である場合、障害の治療はチックの発生率又は重症度の低下に関係し得る。
したがって、さらなる実施形態では、本発明はまた、以下を提供する。
1.85 運動障害が遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群及びハンチントン病から選択される、実施形態1.1から1.52及び1.84のいずれか1つに記載の方法。
1.85 運動障害が遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群及びハンチントン病から選択される、実施形態1.1から1.52及び1.84のいずれか1つに記載の方法。
1.86 運動障害がトゥレット症候群である、実施形態1.85に記載の方法。
1.87 運動障害がハンチントン病である、実施形態1.85に記載の方法。
1.88 運動障害が遅発性ジスキネジアである、実施形態1.85に記載の方法。
上記のように、本発明者らは、運動障害の治療では、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの低用量レジメンがVMAT2受容体の遮断に有用であることを発見した。したがって、さらなる実施形態では、本発明は以下を提供する。
1.89 運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンであって、治療が1日当たり0.5mg〜20mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)−α−ジヒドロテトラベナジン。
1.89 運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンであって、治療が1日当たり0.5mg〜20mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)−α−ジヒドロテトラベナジン。
1.90 それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法であって、この治療が、1日当たり0.5mg〜20mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む治療方法。
1.91 運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用であって、この治療が、1日当たり0.5mg〜20mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む使用。
さらなる実施形態では、以下が提供される
1.92 治療が、1日当たり1mg〜20mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.92 治療が、1日当たり1mg〜20mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.93 治療が、1日当たり2mg〜20mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.94 治療が、1日当たり3mg及び20mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.95 治療が、1日当たり2mg及び15mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.96 治療が、1日当たり3mg〜15mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.97 治療が、1日当たり5mg〜15mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.98 治療が、1日当たり5mg〜10mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.99 治療が、1日当たり約5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.100 治療が、1日当たり約7.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.101 治療が、1日当たり約10mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.102 治療が、1日当たり約12.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.103 治療が、1日当たり約15mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
いずれの場合も、文脈がそうでないことを示さない限り、指定された(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、1日1回又は1日数回(例えば2回)投与されてもよい。
いくつかの実施形態では、指定された(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、1日1回投与される。
(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの投与は、典型的には、慢性治療レジメンの一部を形成する。したがって、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、少なくとも1週間、さらに通常は少なくとも2週間、又は少なくとも1カ月、典型的には1カ月超の治療期間にわたって患者に投与され得る。患者が治療によく応答することが示された場合、治療期間は6カ月よりも長くすることができ、数年間に及んでもよい。
慢性治療レジメンは(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの連日投与を含んでもよいか、治療レジメンは(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを投与しない日を含んでもよい。
対象に投与される投与量は、治療期間中に変化してもよい。例えば、初回投与量は、治療に対する対象の応答に応じて増減されてもよい。例えば、対象に初回低用量を投与して、対象の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンに対する耐容性を試験し、その後、必要に応じて1日最大摂取量20mgまで投与量を増やしてもよい。或いは、推定された所望の程度のVMAT2遮断をもたらすように、患者に投与される初回1日投与量が選択されてもよく、その後、治療期間の残りの間、比較的低用量の維持用量が投与され、治療に対する対象の応答が増加が必要であることを示す場合、場合により投与量を増加してもよい。
所望の治療効果を達成するために必要な(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、治療される対象の体重に依存し得る。対象に投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、mg/kgの数で表すことができ、kgは治療される対象の体重に関係する。そのため、適切な投与量は、mg/kg量に治療される対象の体重を掛けることによって計算することができる。したがって、本発明はまた以下を提供する。
1.104 運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンであって、1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.01mg/kg〜0.5mg/kgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)−α−ジヒドロテトラベナジン。
1.104 運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンであって、1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.01mg/kg〜0.5mg/kgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)−α−ジヒドロテトラベナジン。
1.105 それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法であって、1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、この治療が、1日当たり0.01mg/kg〜0.5mg/kgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む治療方法。
1.106 運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用であって、1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、この治療が、0.01mg/kg〜0.5mg/kgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む使用。
さらなる実施形態では、以下が提供される。
1.107 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.01mg/kg〜0.3mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.107 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.01mg/kg〜0.3mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.108 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.02mg/kg〜0.3mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.109 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、0.03mg/kg〜0.3mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.110 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、0.04mg/kg〜0.3mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.111 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、0.05mg/kg〜0.3mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.112 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.02mg/kg〜0.2mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.113 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、0.03mg/kg〜0.2mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.114 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、0.04mg/kg〜0.2mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.115 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、0.05mg/kg〜0.2mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.116 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.02mg/kg〜0.1mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.117 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、0.03mg/kg〜0.1mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.118 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、0.04mg/kg〜0.1mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.119 1日当たりの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの総投与量が0.5mg〜20mg(例えば1mg〜20mg)の範囲内である場合、治療が、0.05mg/kg〜0.1mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
前述の態様及び実施形態のそれぞれでは、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基又は薬学的に許容される塩として投与することができる。一実施形態では、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、薬学的に許容される塩として投与される。別の実施形態では、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは遊離塩基として投与される。(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量は、遊離塩基の量として、又は(+)−α−ジヒドロテトラベナジンが薬学的に許容される塩の形態である場合、薬学的に許容される塩に存在する(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量として計算される。
本発明者らは、多動性運動障害の効果的な治療に必要な(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度が、国際公開第2015/171802号パンフレットに記載されているバルベナジンの投与により達成される血漿中濃度よりもかなり低くなり得ることを見出した。
したがって、さらなる態様(1.120)では、本発明は以下を提供する。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩、又は
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法、又は
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用
治療は、5時間にわたって測定した場合、2ng/ml〜15ng/mlの範囲の平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩、又は
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法、又は
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用
治療は、5時間にわたって測定した場合、2ng/ml〜15ng/mlの範囲の平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
一実施形態(1.121)では、本発明は以下を提供する。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩、又は
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法、又は
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用
治療は、3時間にわたって測定した場合、3ng/ml〜15ng/mlの範囲の平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩、又は
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法、又は
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用
治療は、3時間にわたって測定した場合、3ng/ml〜15ng/mlの範囲の平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含む。
VMAT2の完全な遮断は、パーキンソニズムなどの望ましくない副作用をもたらす可能性があるため、望ましくないと考えられる。本発明は、運動障害の効果的な治療を提供するのに十分であるが、パーキンソニズム及び類似の副作用をもたらす程度までVMAT2を遮断しない(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度をもたらす。VMAT2の遮断レベルは、ポジトロン放出断層撮影法(PET)を用いた競合的結合試験によって決定することができる。様々な濃度で放射性リガンドと目的の化合物とを同時投与することによって、占有される結合部位の割合を決定することができる(例えば、Matthewsらによる“Positron emission tomography molecular imaging for drug development”, Br.J.Clin.Pharmacol., 73:2, 175−186を参照されたい)。したがって、本発明はまた以下を提供する。
1.122 運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンであって、治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大90%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)−α−ジヒドロテトラベナジン。
1.122 運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンであって、治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大90%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)−α−ジヒドロテトラベナジン。
1.123 それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法であって、この治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大90%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む治療方法。
1.124 運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用であって、この治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大90%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む使用。
さらなる実施形態では、以下が提供される。
1.125 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大85%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.125 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大85%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.126 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.127 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大75%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.128 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大70%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.129 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の25%〜85%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.130 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の30%〜80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.131 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の35%〜75%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.132 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の35%〜70%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.133 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の40%〜75%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.134 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してVMAT2タンパク質の45%〜75%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.135 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してVMAT2タンパク質の35%〜80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.136 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してVMAT2タンパク質の40%〜80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.137 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の45%〜80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.138 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の50%〜80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.139 治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の55%〜80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.140 治療が、対象に対して30%〜70%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.141 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して30%〜65%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.142 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して30%〜60%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.143 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%〜80%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.144 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%〜75%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.145 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%〜70%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.146 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%〜65%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.147 治療が、それを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%〜60%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
本発明のさらなる実施形態では、特に、5歳から16歳までの若年のヒト対象の多動性運動障害の治療に低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンが使用され得ることが想定される。
したがって、本発明はまた以下を提供する。
1.148 5歳から16歳までのヒト対象の運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンであって、治療が1日当たり0.5mg〜12.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)−α−ジヒドロテトラベナジン。
1.148 5歳から16歳までのヒト対象の運動障害の治療方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンであって、治療が1日当たり0.5mg〜12.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む(+)−α−ジヒドロテトラベナジン。
1.149 それを必要とする5歳から16歳までのヒト対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法であって、この治療が、1日当たり0.5mg〜12.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む治療方法。
1.150 運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの使用であって、この治療が、1日当たり0.5mg〜12.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを5歳から16歳までのヒト対象に投与することを含む使用。
さらなる実施形態では、以下が提供される
1.151 治療が1日当たり0.5mg〜10mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.151 治療が1日当たり0.5mg〜10mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.152 治療が1日当たり0.5mg〜8mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.153 治療が1日当たり0.5mg〜7.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.154 治療が1日当たり0.5mg〜7mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.155 治療が1日当たり0.5mg〜6mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.156 治療が1日当たり0.5mg〜5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.157 治療が1日当たり1mg〜12.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.158 治療が1日当たり1mg〜10mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.159 治療が1日当たり1mg〜8mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.160 治療が1日当たり1mg〜7.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.161 治療が1日当たり1mg〜7mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.162 治療が1日当たり1mg〜6mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.163 治療が1日当たり1mg〜5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.164 治療が1日当たり約2.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.165 治療が1日当たり約5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.166 治療が1日当たり約7.5mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
1.167 治療が1日当たり約10mgの量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、実施形態1.148から1.150のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用。
実施形態1.148から1.167のそれぞれでは、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンにより治療されるヒト対象は5歳から16歳である。対象は、典型的には、80kg以下の体重、例えば17kg〜70kgの範囲の体重を有する。
いくつかの実施形態(実施形態1.168)では、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、20〜65kgの体重を有する若年者に投与される。
他の実施形態(実施形態1.169)では、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、20〜60kgの体重を有する若年者に投与される。
一実施形態(実施形態1.170)では、対象は5歳から8歳であり、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは1日当たり0.5mg〜5mgの量で投与される。
別の実施形態(実施形態1.171)では、対象は9歳から12歳であり、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは1日当たり1mg〜8mgの量で投与される。
さらなる実施形態(実施形態1.172)では、対象は13歳から16歳であり、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは1日当たり2mg〜12.5mgの量で投与される。
さらなる実施形態(実施形態1.173)では、実施形態1.148から1.172のいずれか1つで定義された使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、方法又は使用は、実施形態1.1から1.36のいずれか1つで定義された工程(a)、(b)並びに場合により(c)、(d)、(e)及び(f)を含んでもよい。
実施形態1.1から1.52B及び1.85から1.174のそれぞれの方法及び使用では、対象に投与するのに必要な(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩の量は、対象による化合物の代謝速度に部分的に依存し得る。
多くの薬物の代謝(現在のあらゆる処方薬の約25%)には、主に肝臓に発現するシトクロムP450 2D6(CYP2D6)酵素が関与している。
集団の約7%がこの酵素の遅効型であり、7%が超速効型である。35%は、非機能性のCYP2D6対立遺伝子の保因者である。
その結果、以下のいずれかに従って対象を分類することができる。
・低代謝群−CYP2D6機能をほとんど又はまったく有しない;
・中間代謝群−低代謝群と高代謝群の間のいずれかの速度で薬物を代謝する;
・高代謝群−正常なCYP2D6機能を有する;又は
・超迅速代謝群−CYP2D6遺伝子の複数のコピーが発現するため、CYP2D6の機能が正常よりも優れている。
・低代謝群−CYP2D6機能をほとんど又はまったく有しない;
・中間代謝群−低代謝群と高代謝群の間のいずれかの速度で薬物を代謝する;
・高代謝群−正常なCYP2D6機能を有する;又は
・超迅速代謝群−CYP2D6遺伝子の複数のコピーが発現するため、CYP2D6の機能が正常よりも優れている。
このように、産生されるCYP2D6酵素の効率及び量には、個体間でかなりの変動が存在する。したがって、CYP2D6によって代謝される薬物については、ある個体はこれらの薬物を速やかに排除し(超迅速代謝群)、他の個体はゆっくりと排除する(低代謝群)。薬物の代謝が速すぎると薬物の効果が減少する可能性があるが、薬物の代謝が遅すぎると毒性が生じる可能性がある。
対象が高速代謝群又は低速代謝群であるかどうかを特定するために、いくつかの市販の診断検査を利用することができ、これらには、Genelex Labs LLC, Seattle, WA 98121, USA及びTrimgen Corporation, Sparks, Maryland 21152, USAから入手可能なCYP2D6ジェノタイピング検査が挙げられる。
したがって、本明細書、例えば実施形態1.1から1.52B及び1.85から1.173に記載されている方法及び使用のそれぞれでは、使用又は方法は、対象を試験して対象のCYP2D6の状態を特定し、次いで対象に投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又は薬学的に許容される塩の量を決定する因子として試験の結果を使用する工程を含んでもよい。したがって、高速代謝群であれば所定の範囲の上限に近い量で投与してもよく、低速代謝群であれば比較的少ない量で投与してもよい。
前述の実施形態1.1から1.173のそれぞれでは、単位剤形(又は本方法で投与される物質)は、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンに対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を20重量%以下含有し、さらに一般的には、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンに対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を10重量%以下含有し、好ましくは、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンに対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を5重量%以下含有し、さらに好ましくは、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンに対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を2重量%以下含有する。
したがって、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、典型的には、少なくとも80%の異性体純度を有する。
本文脈の用語「異性体純度」は、あらゆる異性体型のジヒドロテトラベナジンの総量又は濃度に対する存在する(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量を指す。例えば、組成物中に存在する総ジヒドロテトラベナジンの90%が(+)−α−ジヒドロテトラベナジンである場合、異性体純度は90%である。
本発明の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、82%超、85%超、87%超、90%超、91%超、92%超、93%超、94%超、95%超、96%超、97%超、98%超、99%超、99.5%超又は99.9%超の異性体純度を有し得る。
塩
ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基として、又は塩の形態で提供されてもよい。本明細書での(+)−α−ジヒドロテトラベナジンに対するあらゆる言及は、文脈がそうでないことを示さない限り、その遊離塩基及び塩形態の両方の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを含む。
ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基として、又は塩の形態で提供されてもよい。本明細書での(+)−α−ジヒドロテトラベナジンに対するあらゆる言及は、文脈がそうでないことを示さない限り、その遊離塩基及び塩形態の両方の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを含む。
一実施形態(実施形態1.174)では、実施形態1.1から1.173のいずれか1つで定義された(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、遊離塩基の形態である。
別の実施形態(実施形態1.175)では、実施形態1.1から1.173のいずれか1つで定義された(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、塩の形態である。
塩は、典型的には、酸付加塩である。
塩は、Pharmaceutical Salts:Properties, Selection, and Use, P. Heinrich Stahl(Editor), Camille G. Wermuth (Editor), ISBN:3−90639−026−8, Hardcover, 388 pages, August 2002に記載された方法などの従来の化学的方法によって親化合物から合成することができる。一般に、そのような塩は、水中もしくは有機溶媒中、又はその2つの混合物中で、化合物の遊離塩基形態と酸とを反応させることにより調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール又はアセトニトリルなどの非水性媒体が使用される。
酸付加塩は、無機酸及び有機酸の両方の多種多様な酸によって形成されてもよい。酸付加塩の例には、酢酸、2,2−ジクロロ酢酸、アジピン酸、アルギン酸、アスコルビン酸(例えばL−アスコルビン酸)、L−アスパラギン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、4−アセトアミド安息香酸、ブタン酸、(+)カンフル酸、カンファースルホン酸、(+)−(1S)−カンファー−10−スルホン酸、カプリン酸、カプロン酸、カプリル酸、桂皮酸、クエン酸、シクラミン酸、ドデシルスルホン酸(dodecylsulphuric acid)、エタン−1,2−ジスルホン酸、エタンスルホン酸、2−ヒドロキシエタンスルホン酸、ギ酸、フマル酸、ガラクタル酸、ゲンチジン酸、グルコヘプトン酸、D−グルコン酸、グルクロン酸(例えばD−グルクロン酸)、グルタミン酸(例えばL−グルタミン酸)、α−オキソグルタル酸、グリコール酸、馬尿酸、臭化水素酸、塩酸、ヨウ化水素酸、イセチオン酸、(+)−L−乳酸、(±)−DL−乳酸、ラクトビオン酸、マレイン酸、リンゴ酸、(−)−L−リンゴ酸、マロン酸、(±)−DL−マンデル酸、メタンスルホン酸、ナフタレン−2−スルホン酸、ナフタレン−1,5−ジスルホン酸、1−ヒドロキシ−2−ナフトエ酸、ニコチン酸、硝酸、オレイン酸、オロチン酸、シュウ酸、パルミチン酸、パモ酸、リン酸、プロピオン酸、L−ピログルタミン酸、サリチル酸、4−アミノサリチル酸、セバシン酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、タンニン酸、(+)−L−酒石酸、チオシアン酸、p−トルエンスルホン酸、ウンデシレン酸及び吉草酸からなる群から選択される酸、並びにアシル化アミノ酸及びカチオン交換樹脂によって形成された塩が挙げられる。
本発明の化合物の塩形態は、典型的には薬学的に許容される塩であり、薬学的に許容される塩の例は、Bergeらによる1977,「Pharmaceutically Acceptable Salts,」J.Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1−19で考察されている。しかし、薬学的に許容されない塩も中間形態として調製され得、その後、薬学的に許容される塩に変換され得る。例えば、本発明の化合物の精製又は分離に有用であり得るそのような薬学的に許容されない塩形態も、本発明の一部を形成する。
同位体
(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは1つ以上の同位体置換を含有し得、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素のあらゆる同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に1H、2H(D)及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ11C、12C、13C及び14C、並びに16O及び18Oを含む。
(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは1つ以上の同位体置換を含有し得、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素のあらゆる同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に1H、2H(D)及び3H(T)を含む。同様に、炭素及び酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ11C、12C、13C及び14C、並びに16O及び18Oを含む。
典型的には、本発明の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは、それらの天然の存在量よりも多い量の同位体(11C又は3Hなど)を含有しない。
一実施形態では、重水素原子である、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン中の総水素原子の割合は、2%未満、さらに典型的には1%未満、さらに通常は0.1%未満、好ましくは0.05%未満、最も好ましくは0.02%以下である。
同様に、特定の官能基への言及もまた、文脈がそうでないことを示さない限り、その範囲内に同位体変化を含む。
同位体は放射性でも非放射性でもよい。本発明の一実施形態では、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは放射性同位体を含有しない。そのような化合物は治療用途に好ましい。しかし、別の実施形態では、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは1つ以上の放射性同位体を含有してもよい。そのような放射性同位体を含有する化合物は、診断の状況に有用であり得る。
溶媒和物
(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは溶媒和物を形成し得る。
(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは溶媒和物を形成し得る。
溶媒和物の例は、本発明の化合物の固体状態構造(例えば、結晶構造)に、非毒性の薬学的に許容される溶媒(以下、溶媒和溶媒(solvating solvent)と呼ぶ)の分子を組み込むことにより形成される溶媒和物である。そのような溶媒の例には、水、アルコール(エタノール、イソプロパノール及びブタノールなど)及びジメチルスルホキシドが挙げられる。溶媒和物は、溶媒和溶媒を含有する溶媒又は溶媒の混合物を用いて本発明の化合物を再結晶化することにより調製することができる。溶媒和物が所与の場合に形成されたかどうかは、熱重量分析(TGE)、示差走査熱量測定(DSC)及びX線結晶解析などの周知の標準的な技術を用いて、化合物の結晶を分析することによって決定することができる。
溶媒和物は、化学量論的又は非化学量論的溶媒和物であり得る。
特定の溶媒和物は水和物であり、水和物の特定の例には、半水和物、一水和物及び二水和物が挙げられる。
溶媒和物並びにそれらの製造及び特性評価に使用される方法のさらに詳細な考察については、BrynらによるSolid−State Chemistry of Drugs, Second Edition, published by SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0−967−06710−3を参照されたい。
或いは、本発明の化合物は、水和物として存在するのではなく、無水であってよい。したがって、別の実施形態では、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンは無水形態である。
(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの調製方法
(+)−α−ジヒドロテトラベナジン(式(I)の化合物)は、スキーム1に示す合成経路に従ってテトラベナジンから調製することができる。
(+)−α−ジヒドロテトラベナジン(式(I)の化合物)は、スキーム1に示す合成経路に従ってテトラベナジンから調製することができる。
水素化ホウ素ナトリウムを用いて、テトラベナジンのRR及びSS異性体を含有するラセミ体テトラベナジン(3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1,a]イソキノリン−2−オン)を還元すると、4つのジヒドロテトラベナジン異性体の混合物が得られ、そのうちのα−ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物(RRR及びSSS異性体)が主生成物を構成し、β−ジヒドロテトラベナジンのラセミ混合物(SRR及びRSS異性体)が副生成物を構成する。β−ジヒドロテトラベナジンは、例えば、クロマトグラフィー又は再結晶化による初期精製手順中に除去することができ、次いで、ラセミ体α−ジヒドロテトラベナジンを分離して(例えば、ジ−p−トルオイル−L−酒石酸もしくは(R)−(−)−カンファースルホン酸による再結晶により、又はキラルクロマトグラフィーにより)、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン(I)((2R,3R,11bR)−3−イソブチル−9,10−ジメトキシ−1,3,4,6,7,11b−ヘキサヒドロ−2H−ピリド[2,1,a]イソキノリン−2−オール)を得ることができる。(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの立体化学的配置は、例えば、結晶形態のメシラート塩などの塩、及びX線結晶解析により同定された構造を形成することにより決定することができる。
(+)−α−ジヒドロテトラベナジンはまた、Yaoらによる“Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”, Eur. J. Med. Chem.,(2011), 46, pp. 1841−1848に従って調製することができる。
医薬製剤
化合物が医薬単位剤形又は他の医薬組成物として投与される実施形態1.1から1.175のそれぞれでは、本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与又は経皮投与に適した任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的としたものである場合、それらは、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に、又は注射、注入もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に製剤化することができる。
化合物が医薬単位剤形又は他の医薬組成物として投与される実施形態1.1から1.175のそれぞれでは、本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与又は経皮投与に適した任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的としたものである場合、それらは、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に、又は注射、注入もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に製剤化することができる。
経口投与に適した医薬剤形には、錠剤、カプセル、カプレット、丸薬、トローチ剤、シロップ、溶液、スプレー、粉末、顆粒、エリキシル及び懸濁液、舌下錠、スプレー、カシェ剤又はパッチ及びバッカルパッチが挙げられる。一実施形態では、剤形は錠剤である。別の実施形態では、剤形はカプセルである。
実施形態1.1から1.175に従って使用するための特定の群の医薬剤形は、錠剤、カプセル、溶液、シロップ、懸濁液及びゲルからなる。
本発明のジヒドロテトラベナジン化合物を含有する医薬組成物は、既知の技術に従って製剤化することができる。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USAを参照されたい。
したがって、錠剤組成物は、不活性希釈剤又は担体、例えば、糖又は糖アルコール、例えば;ラクトース、スクロース、ソルビトール又はマンニトール;及び/又は非糖由来希釈剤、例えば、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、タルク、炭酸カルシウム、又はセルロースもしくはその誘導体、例えば、メチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びデンプン、例えば、コーンスターチとともに、単位用量の活性化合物を含有することができる。錠剤はまた、標準的な成分、例えば、結合剤及び造粒剤、例えば、ポリビニルピロリドン、崩壊剤(例えば、膨潤性架橋ポリマー、例えば、架橋カルボキシメチルセルロース)、滑沢剤(例えば、ステアラート)、保存剤(例えば、パラベン)、酸化防止剤(例えば、BHT)、緩衝剤(例えば、リン酸緩衝液又はクエン酸緩衝液)、及び発泡剤、例えば、シトラート/バイカーボナート混合物を含有してもよい。そのような賦形剤は周知であり、ここで詳細に考察する必要はない。
カプセル製剤は、硬質ゼラチン種であっても軟質ゼラチン種であってもよく、固体、半固体又は液体形態の活性成分を含有することができる。ゼラチンカプセルは、動物ゼラチン又はその合成もしくは植物由来の等価物から形成することができる。
固体剤形(例えば、錠剤、カプセルなど)はコーティングされていてもコーティングされていなくてもよいが、典型的にはコーティング、例えば保護フィルムコーティング(例えば、ワックス又はワニス)又は放出制御コーティングを有する。コーティング(例えば、Eudragit(商標)型のポリマー)は、消化管内の所望の位置で(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを放出するように設計することができる。したがって、コーティングは、消化管内の特定のpH条件下で分解し、それにより胃又は回腸又は十二指腸内で化合物を選択的に放出するように選択することができる。
放出制御コーティングは、治療的に有効な血漿中濃度が少なくとも2時間、さらに典型的には少なくとも3時間、例えば少なくとも4時間又は少なくとも5時間維持されるような速度で(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを放出するように設計することができる。
組成物は、それぞれが(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを含有し、それぞれが放出制御剤によってコーティングされ得るペレット又はミニ錠剤(minitablet)などの多数の個々の単位を含んでもよい。
コーティングの代わりに、又はコーティングに加えて、消化管内で酸度又はアルカリ度が変化する条件下で化合物を選択的に放出するように適合され得る放出制御剤、例えば、放出遅延剤を含む固体マトリックス中に薬物が提供されてもよい。或いは、マトリックス材料又は放出遅延コーティングは、剤形が消化管を通過するにつれて実質的に連続的に浸食される浸食性ポリマー(例えば、無水マレイン酸ポリマー)の形態をとることができる。
局所使用のための組成物には、軟膏、クリーム、スプレー、パッチ、ゲル、液滴及び挿入物(例えば、眼内挿入物)が挙げられる。そのような組成物は、既知の方法に従って製剤化することができる。
非経口投与用の組成物は、典型的には、滅菌水溶液又は油性溶液又は微細懸濁液として提供されるか、注射用滅菌水を用いて即座に構成するための微粉化滅菌粉末形態で提供され得る。
直腸投与又は膣内投与用の製剤の例には、例えば、活性化合物を含有する付形成形材又はワックス材から形成され得るペッサリー及び坐薬が挙げられる。
吸入による投与のための組成物は、吸入可能な粉末組成物又は液状もしくは粉末スプレーの形態をとってもよく、粉末吸入装置又はエアロゾル分注装置を用いた標準的な形態で投与することができる。そのような装置は周知である。吸入による投与の場合、粉末製剤は、典型的には、ラクトースなどの不活性固体粉末希釈剤とともに活性化合物を含む。
本発明の特定の医薬組成物は、以下から選択される組成物である。
・舌下組成物;
・鼻腔内組成物;
・活性化合物のゼロ次放出に対応する放出動態を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤;
・活性化合物の最初の迅速な放出とそれに続く一定速度の放出(ゼロ次)とを提供するように製剤化されたペレット又は錠剤;
・活性化合物の一次放出とゼロ次放出との混合を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤;並びに
・活性化合物のゼロ次放出と一次放出との組合せ、及び場合により、第2、第3及び第4の放出順序及びそれらの組合せから選択される活性化合物の追加の放出順序を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤。
・舌下組成物;
・鼻腔内組成物;
・活性化合物のゼロ次放出に対応する放出動態を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤;
・活性化合物の最初の迅速な放出とそれに続く一定速度の放出(ゼロ次)とを提供するように製剤化されたペレット又は錠剤;
・活性化合物の一次放出とゼロ次放出との混合を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤;並びに
・活性化合物のゼロ次放出と一次放出との組合せ、及び場合により、第2、第3及び第4の放出順序及びそれらの組合せから選択される活性化合物の追加の放出順序を提供するように製剤化されたペレット又は錠剤。
上記で定義されたタイプの放出動態を提供するように製剤化されたペレット及び錠剤は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences(上記文献)及び“Remington − The Science and Practice of Pharmacy, 21st edition, 2006, ISBN 0−7817−4673−6に記載されているような当業者に周知の方法に従って調製することができる。
本発明の化合物は、一般に、単位剤形で提供され、したがって、典型的には、所望の程度の生物学的活性を提供するのに十分な化合物を含有する。そのような量は上述されている。
活性化合物は、それを必要とする対象(患者)(例えば、ヒト又は動物の患者)に、所望の治療効果を達成するのに十分な量で投与される。
例
以下の非限定的な例は、本発明の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン塩の合成及び特性を説明するものである。
以下の非限定的な例は、本発明の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン塩の合成及び特性を説明するものである。
例1
5例のヒトボランティアに規定量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを経口投与した。4例のボランティアに対しては、薬物投与の30、60、120及び180分後に血液試料を採取した。5例目のボランティアからは血液試料は採取しなかった。薬物投与60分後にPETスキャンを開始し、薬物投与120分後に停止した。
5例のヒトボランティアに規定量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを経口投与した。4例のボランティアに対しては、薬物投与の30、60、120及び180分後に血液試料を採取した。5例目のボランティアからは血液試料は採取しなかった。薬物投与60分後にPETスキャンを開始し、薬物投与120分後に停止した。
7.5mg、15mg及び22.5mgの投与量で実験を実施した。
結果
表1は、7.5mg、15mg及び22.5mgの投与から0.5、1、1.5、2及び3時間後の5例のヒト対象の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンのナノグラム/ml単位の血漿中濃度を示している。表2は、5例の対象全例に7.5mg、15mg及び22.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを投与した後のVMAT2遮断(%)を示している。
表1は、7.5mg、15mg及び22.5mgの投与から0.5、1、1.5、2及び3時間後の5例のヒト対象の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンのナノグラム/ml単位の血漿中濃度を示している。表2は、5例の対象全例に7.5mg、15mg及び22.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジンを投与した後のVMAT2遮断(%)を示している。
低体重の対象では所与の用量で高い(+)−α−ジヒドロテトラベナジン血漿中濃度が観察されたが、体重の重い個体であっても7.5mgという低用量で少なくとも50%のVMAT2遮断(%)が観察され、体重の軽い個体では顕著に高いVMAT2結合(%)が観察されたことが分かる。また、PETスキャンの期間中、15ng/ml未満の平均血漿中濃度によって、少なくとも50%のVMAT2結合(%)が生じることが観察された。
データは、15ng/ml未満の血漿中濃度をもたらす非常に低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンが、なお高レベルのVMAT2遮断をもたらすことができることを示している。
対象1〜5のデータを用いて、3つの投与量レベルでの体重に対するVMAT2結合(%)のプロット(図1)と、投与された(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量(mg/kg体重単位)に対するVMAt2結合(%)のプロット(図2)とを作成した。対象6のデータはやや変則的であり、図1又は図2には含めていない。
図1は、上記のデータに基づいて、投与された(+)−α−DHTBZの各用量(7.5mg、15mg及び22.5mg)について、体重に対するVMAT2結合(%)を示している。見て分かるように、所与の用量では、体重とVMAT2結合(%)との間に良好な相関がある。
図2は、上記のデータに基づいて、対象の体重1kg当たりの(+)−α−DHTBZの量に対するVMAT2結合(%)を示している。ここでも、対象の体重当たりの(+)−α−DHTBZの量(mg/kg値)とVMAT2結合(%)との間に良好な相関があるのを見ることができる。
したがって、所与のVMAT2結合レベルを提供するために投与する必要がある(+)−α−DHTBZの量は、対象の体重に大きく依存すると予測される。
例2−アンフェタミン誘発過運動に対するジヒドロテトラベナジン及びリスペリドンの効果の比較
トゥレット症候群のドーパミン作動性モデルでは、アンフェタミンなどのドーパミン作動薬の全身投与又は局所投与が使用される。アンフェタミンを注射すると、試験動物は常動行動を発現する。特に、トゥレット症候群の野生型マウス及びラットに関与するドーパミン作動系の関与は、アンフェタミンにより刺激することができ、その結果生じる多動及び常同症は、リスペリドン及びハロペリドールなどのドーパミン拮抗薬を用いて回復させることができる(Tourette’s syndrome − Animal Models for Screening, Charles River Discovery Research Services, Finland)。
トゥレット症候群のドーパミン作動性モデルでは、アンフェタミンなどのドーパミン作動薬の全身投与又は局所投与が使用される。アンフェタミンを注射すると、試験動物は常動行動を発現する。特に、トゥレット症候群の野生型マウス及びラットに関与するドーパミン作動系の関与は、アンフェタミンにより刺激することができ、その結果生じる多動及び常同症は、リスペリドン及びハロペリドールなどのドーパミン拮抗薬を用いて回復させることができる(Tourette’s syndrome − Animal Models for Screening, Charles River Discovery Research Services, Finland)。
アンフェタミンは、ラット及び他の種に対して、脳内ドーパミンの細胞外濃度の上昇と、それに付随する行動発現とを引き起こした。比較的低用量(1.2ng/kg i.p.)では、アンフェタミンは自発運動行動を増加させ、運動を停止させ、高度に反復性の急速な頭部運動を伴う静止姿勢に移行させる。刺激のこの後者の非自発運動段階は、集中型常同症(focused stereotypy)と呼ばれる。常同症は1時間以上続くことがあり、通常はこれに運動刺激期間が続く(Schiorring 1971)。
ドーパミン作動薬(アンフェタミンなど)の投与は、行動常同症(behavioural stereotypies)、及び感覚運動ゲーティングの混乱を誘発することが知られている。また、ドーパミン作動性モデル、コリン作動性(TAN)モデル及びHDCモデル(ストレス及び/又はアンフェタミン注射後)では、常動行動の増加が示されることが知られている(Yaolら、2016)。
アンフェタミン誘発常動行動は、運動障害の症状である遅発性ジスキネジアのモデルとしても評価されている(Rubovitisら、(1972)を参照されたい)。
非定型抗精神病薬リスペリドンは、トゥレット症候群の治療に一般的に使用され、チック抑制にはおそらく最も優れた非定型抗精神病薬であり、ハロペリドール及びフルフェナジンよりも運動性副作用のリスクが低い可能性があると説明されている(J.D.Walkup, A Guide to Tourette Syndrome Medications, Publ.2008, The National Tourette Syndrome Association, Inc.)。
上記の理由により、自発運動試験がトゥレット症候群及び他の運動障害の有用なモデルであることに基づいて、3件の試験を実施して、ラットのアンフェタミン誘発過運動及び非アンフェタミン誘発過運動に対するジヒドロテトラベナジン及びリスペリドンの効果を比較した。
材料及び方法
装置
オープンフィールドアリーナ、Med Associates Inc.
プラスチック注射器1ml、Terumo 参照番号:SS−01T1
動物用経口ゾンデ15G、Instech Solomon、カタログ番号:72−4446
Sartorius Mechatronics Scale A22101、Sartorius Weighting Technology, Germany
注射針27G Terumo Myjector、0.5ml、参照番号:8300010463
プラスチック注射器3ml、Soft−Ject、参照番号:8300005761
BD Microtainer K2EDTAチューブ 参照番号:365975
Matrix 0.75ml、Alphanum Tube、Thermo Scientific、参照番号:4274
マイクロプレート装置、ユニプレート24ウェル、10ml、参照番号:734−1217
Thermo Electron Corp.Heraeus Fresco 17、冷蔵遠心分離機
装置
オープンフィールドアリーナ、Med Associates Inc.
プラスチック注射器1ml、Terumo 参照番号:SS−01T1
動物用経口ゾンデ15G、Instech Solomon、カタログ番号:72−4446
Sartorius Mechatronics Scale A22101、Sartorius Weighting Technology, Germany
注射針27G Terumo Myjector、0.5ml、参照番号:8300010463
プラスチック注射器3ml、Soft−Ject、参照番号:8300005761
BD Microtainer K2EDTAチューブ 参照番号:365975
Matrix 0.75ml、Alphanum Tube、Thermo Scientific、参照番号:4274
マイクロプレート装置、ユニプレート24ウェル、10ml、参照番号:734−1217
Thermo Electron Corp.Heraeus Fresco 17、冷蔵遠心分離機
試験動物
動物実験はいずれも、米国国立衛生研究所(NIH)の実験動物の管理及び使用に関するガイドラインに従って実施され、フィンランドの国立動物実験委員会(National Animal Experiment Board)によって承認された。実験には、体重範囲200〜250g(到着時165〜200g)の雄のCD(Charles River Laboratories, Germany)を使用した。動物は、光制御環境(午前7時から午後8時まで点灯)下で標準温度(22±1°C)で収容し、食物及び水を自由に摂取させた。
動物実験はいずれも、米国国立衛生研究所(NIH)の実験動物の管理及び使用に関するガイドラインに従って実施され、フィンランドの国立動物実験委員会(National Animal Experiment Board)によって承認された。実験には、体重範囲200〜250g(到着時165〜200g)の雄のCD(Charles River Laboratories, Germany)を使用した。動物は、光制御環境(午前7時から午後8時まで点灯)下で標準温度(22±1°C)で収容し、食物及び水を自由に摂取させた。
方法
オープンフィールドアリーナでラットの自発運動を試験した。オープンフィールド試験は、ラットの光サイクル中に、試験チャンバーに均一に分散させた通常の照明下で実施した。活動モニター(Med. Associates Inc.)によってラットの経路を記録した。
オープンフィールドアリーナでラットの自発運動を試験した。オープンフィールド試験は、ラットの光サイクル中に、試験チャンバーに均一に分散させた通常の照明下で実施した。活動モニター(Med. Associates Inc.)によってラットの経路を記録した。
LMA試験の前に、ビヒクル、ビヒクル−アンフェタミン、(+)−α−DHTBZ又はリスペリドンの投与を行った。ラットをアリーナの中央に置き、経路を60分間記録した。
エンドポイント、血液試料及び組織処理
試験終了後10分以内に、CO2の過量投与により動物を安楽死させた。心臓穿刺により、ビヒクルラットを除く各群のすべての化合物処置ラットから最終血液試料を採取した。18Gの注射針に取り付けられた注射器を用いて0.5mlの血液を採取し、予冷したK2−EDTAマイクロチューブに移した。EDTAマイクロチューブを数回反転させて、EDTAと血液とを混合した。次いで、チューブを直ちに湿った氷の上に置き、採取の10〜15分以内に遠心分離し(Heraeus Fresco 17)(9.6x1000G/10x1000RPM、+4°C、2分間)、試料マップに従って、ドライアイス上の96チューブプレート(Matrix Technologies ScreenMates 0.75ml Alphanumeric Round−Bottom Storageチューブ、PP)に200μlの血漿を収集した。
試験終了後10分以内に、CO2の過量投与により動物を安楽死させた。心臓穿刺により、ビヒクルラットを除く各群のすべての化合物処置ラットから最終血液試料を採取した。18Gの注射針に取り付けられた注射器を用いて0.5mlの血液を採取し、予冷したK2−EDTAマイクロチューブに移した。EDTAマイクロチューブを数回反転させて、EDTAと血液とを混合した。次いで、チューブを直ちに湿った氷の上に置き、採取の10〜15分以内に遠心分離し(Heraeus Fresco 17)(9.6x1000G/10x1000RPM、+4°C、2分間)、試料マップに従って、ドライアイス上の96チューブプレート(Matrix Technologies ScreenMates 0.75ml Alphanumeric Round−Bottom Storageチューブ、PP)に200μlの血漿を収集した。
採血後、頭蓋底で頚部を外した。脳を採取し、秤量した。脳の重量を記録し、24ウェルプレート上のドライアイス上で脳を凍結した。
血漿及び脳の試料は、分析のために送られるか破棄されるまで、−80℃で保存した。
試験1
0.5mg/kg〜2mg/kgの用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、並びに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
0.5mg/kg〜2mg/kgの用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、並びに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
動物を以下のように割り付けた。
・第1群:ビヒクル(t=0分)及びビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)−α−DHTBZ 0.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)−α−DHTBZ 1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第6群:(+)−α−DHTBZ 2mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第7群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第1群:ビヒクル(t=0分)及びビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)−α−DHTBZ 0.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)−α−DHTBZ 1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第6群:(+)−α−DHTBZ 2mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第7群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
結果
1.移動距離
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 2mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図3に示す。
1.移動距離
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 2mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図3に示す。
ビヒクル−ビヒクル群と比較して、ビヒクル−アンフェタミンは有意に異なっていた。ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 2mg/kg及びリスペリドン1mg/kgは有意に異なっていた。
2.常動行動
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 2mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図4に示す。
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 2mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図4に示す。
ビヒクル−ビヒクル群と比較して、ビヒクル−アンフェタミン、(+)−α−DHTBZ 0.5mg/kg及び(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kgは有意に異なっていた。ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg、(+)−α−DHTBZ 2mg/kg及びリスペリドン1mg/kgは有意に異なっていた。
結論
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg及び2mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZ並びに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kg及び2mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZ並びに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
(+)‐α‐DHTBZの全試験用量及びリスペリドン1mg/kgでは、ビヒクル−アンフェタミン群と比較して自発運動が低下した。(+)‐α‐DHTBZの全試験用量及びリスペリドン1mg/kgでは、ビヒクル−アンフェタミン群と比較して常動行動が減少した。測定された両パラメーターは、(+)−α−DHTBZがリスペリドンと同等の鎮静効果を有することを示唆している。
試験2
0.1mg/kg〜0.25mg/kgの用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、並びに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
0.1mg/kg〜0.25mg/kgの用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、並びに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
動物を以下のように割り付けた。
・第1群:ビヒクル(t=0分)及びビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)−α−DHTBZ 0.1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第1群:ビヒクル(t=0分)及びビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)−α−DHTBZ 0.1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
結果
1 移動距離
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図5に示す。
1 移動距離
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図5に示す。
ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg及びリスペリドン1mg/kgは有意に異なっていた。
2 常動行動
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図6に示す。
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図6に示す。
ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg及びリスペリドン1mg/kgは有意に異なっていた。
結論
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する0.1mg/kg及び0.25mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZ並びに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する0.1mg/kg及び0.25mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZ並びに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
(+)‐α‐DHTBZ 0.25mg/kg及びリスペリドン1mg/kgでは、ビヒクル−アンフェタミン群と比較して自発運動が低下した。(+)‐α‐DHTBZの両試験用量及びリスペリドン1mg/kgでは、ビヒクル−アンフェタミン群と比較して常動行動が減少した。
試験3
非アンフェタミン誘発ラットに対する(+)−α−ジヒドロテトラベナジン及びリスペリドンの効果を試験した。動物を以下のように割り付けた。
・第1群:ビヒクルを用いて処置したラット10匹
・第2群:(+)−α−DHTBZ 2.5mg/kgを用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)−α−DHTBZ 5mg/kgを用いて処置したラット10匹
・第4群:リスペリドン1mg/kgを用いて処置したラット10匹
非アンフェタミン誘発ラットに対する(+)−α−ジヒドロテトラベナジン及びリスペリドンの効果を試験した。動物を以下のように割り付けた。
・第1群:ビヒクルを用いて処置したラット10匹
・第2群:(+)−α−DHTBZ 2.5mg/kgを用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)−α−DHTBZ 5mg/kgを用いて処置したラット10匹
・第4群:リスペリドン1mg/kgを用いて処置したラット10匹
結果
非誘発ラットでは、ビヒクルを用いて処置したラットの総運動及び常動行動は、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンとほぼ同じであった(図7及び図8を参照)。しかし、リスペリドンを用いて処置したラットでは、総運動が減少し、総常動行動が減少した。
非誘発ラットでは、ビヒクルを用いて処置したラットの総運動及び常動行動は、(+)−α−ジヒドロテトラベナジンとほぼ同じであった(図7及び図8を参照)。しかし、リスペリドンを用いて処置したラットでは、総運動が減少し、総常動行動が減少した。
試験4
ともに1mg/kg及び1.5mg/kgの用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン及びバルベナジン、並びに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
ともに1mg/kg及び1.5mg/kgの用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン及びバルベナジン、並びに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動及び移動距離に対する効果を試験した。
動物を以下のように割り付けた。
・第1群:ビヒクル(t=0分)及びビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)−α−DHTBZ 1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:バルベナジン 1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第6群:バルベナジン 1.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第7群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第1群:ビヒクル(t=0分)及びビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)−α−DHTBZ 1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)−α−DHTBZ 1.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:バルベナジン 1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第6群:バルベナジン 1.5mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第7群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)及びアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
結果
1 移動距離
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ、バルベナジン又はリスペリドンのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる総移動距離を図9に示す。
1 移動距離
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ、バルベナジン又はリスペリドンのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる総移動距離を図9に示す。
ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、(+)−α−DHTBZ(1mg/kg及び1.5mg/kgの用量)、バルベナジン(1mg/kg及び1.5mg/kgの用量)及びリスペリドン1mg/kgは有意に異なっていた。
2 常動行動
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図10に示す。
ビヒクル、(+)−α−DHTBZ 0.1mg/kg、(+)−α−DHTBZ 0.25mg/kg又はリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクル又はアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図10に示す。
ビヒクル−アンフェタミン群と比較して、ビヒクル−ビヒクル、(+)−α−DHTBZ(1mg/kg及び1.5mg/kgの用量)、バルベナジン(1mg/kg及び1.5mg/kgの用量)及びリスペリドン1mg/kgは有意に異なっていた。
結論
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対するともに1mg/kg及び1.5mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZ及びバルベナジン並びに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対するともに1mg/kg及び1.5mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZ及びバルベナジン並びに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
(+)‐α‐DHTBZ 1mg/kg及び1.5mg/kgでは、ビヒクル−アンフェタミン群及び対応する用量のバルベナジンと比較して自発運動が低下した。(+)‐α‐DHTBZの両試験用量では、ビヒクル−アンフェタミン群及び対応する用量のバルベナジンと比較して常動行動が減少した。
注釈
例2の試験1及び2は、アンフェタミン誘発ラットの運動の減少に対する0.1mg/kgという低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの効果を示している。したがって、そのような低用量レジメンが、ヒトの多動性運動障害の治療にも有用であり得ることが予測される。
例2の試験1及び2は、アンフェタミン誘発ラットの運動の減少に対する0.1mg/kgという低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの効果を示している。したがって、そのような低用量レジメンが、ヒトの多動性運動障害の治療にも有用であり得ることが予測される。
例2の試験3は、低用量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの投与後、運動障害に見られる種類の異常な運動がこの薬物によって軽減又は抑制されるが、正常な運動はそうではないことを示唆している。これは、運動障害によく使用される治療法であり、その投与によって正常な運動及び異常な運動の両方の程度を低減させる可能性があるリスペリドンとは対照的である。
例2の試験4は、バルベナジンよりも(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの効果が高いことを示している。
均等物
本発明の基礎にある原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態に対して、多くの修正及び変更を加えることができることが容易に分かるであろう。このような修正及び変更はいずれも本出願に包含されるものとする。
本発明の基礎にある原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態に対して、多くの修正及び変更を加えることができることが容易に分かるであろう。このような修正及び変更はいずれも本出願に包含されるものとする。
Claims (22)
- それを必要とする対象の運動障害を治療する方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩であって、この治療が、
(a)(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回1日投与量は、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の量であり、
(b)治療から生じる効果及び副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
(c)臨床評価(b)により(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回1日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(d)増加した1日投与量が投与された場合、増加した1日投与量による治療から生じる効果及び副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
(e)追加の臨床評価(d)により(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg〜5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多いさらに増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の1日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(f)場合により、至適1日投与量に達するまで、工程(d)及び(e)を所望する回数繰り返す工程とを含む、上記(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。 - (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、請求項1に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の初回1日投与量が、0.5mg、1mg、1.5mg又は2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である、請求項2に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 工程(c)の増加した1日投与量が、0.5mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 工程(c)の増加した1日投与量が、0.5mg、1mg、1.5mg又は2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ初回1日投与量よりも多い量である、請求項4に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、0.5mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、請求項1から5のいずれか一項に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 工程(e)のさらに増加した1日投与量が、0.5mg、1mg、1.5mg又は2mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の増量分だけ直前の1日投与量よりも多い、請求項6に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 治療が、20mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 治療が、10mg以下の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である最大(例えば、至適化された)1日投与量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の投与を含む、請求項8に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩であって、治療が、対象のおおよその体重を特定することと、
(i)対象が30kg〜50kgの体重を有する場合、2mg〜7.5mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(ii)対象が50kg〜75kgの体重を有する場合、5mg〜10mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、
(iii)対象が75kg〜95kgの体重を有する場合、7.5mg〜15mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することと、又は
(iv)対象が95kgを超える体重を有する場合、15mg〜20mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する最大(例えば、至適化された)1日量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩を投与することとを含み、1日当たりに投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジンの量が15mg〜20mgである、上記(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。 - それを必要とする対象の運動障害を治療する方法に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩であって、この治療が、有効量の(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩を対象に投与することを含み、有効量が、1日当たり0.05mg/kg〜0.3mg/kgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の量に相当する、(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 対象に投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量、1日量又は有効量が、対象に対してVMAT2タンパク質の50%〜85%の遮断レベルを引き起こすのに十分である、請求項1から11のいずれか一項に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 対象に投与される(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の1日投与量、1日量又は有効量が、対象に対してVMAT2タンパク質の50%〜85%の遮断レベルを引き起こすのに十分である、請求項12に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 運動障害が遅発性ジスキネジア、トゥレット症候群及びハンチントン病から選択される、請求項1から13のいずれか一項に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 運動障害がトゥレット症候群である、請求項14に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 運動障害がハンチントン病である、請求項14に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が対象に1日1回投与される、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- (+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩が、治療有効量のアマンタジンと組み合わせて投与されない、請求項1から17のいずれか一項に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 対象が、80kg以下の体重、例えば17kg〜70kgの範囲の体重を有する5歳から16歳のヒト対象である、請求項1から18のいずれか一項に記載の使用のための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩。
- 0.5mg〜3mgの(+)−α−ジヒドロテトラベナジン、又はその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形。
- 請求項1から19のいずれか一項で定義される方法に使用するための薬剤を製造するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン又はその薬学的に許容される塩の使用。
- 本明細書の実施形態1.1から1.175のいずれか1つで定義される発明。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2022192807A JP2023014308A (ja) | 2017-04-01 | 2022-12-01 | 運動障害の治療に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン |
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB1705301.8A GB201705301D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-04-01 | Pharmaceutical compositions |
GB1705301.8 | 2017-04-01 | ||
GB1706816.4 | 2017-04-28 | ||
GBGB1706816.4A GB201706816D0 (en) | 2017-04-28 | 2017-04-28 | Pharmaceutical compositions |
US201762515937P | 2017-06-06 | 2017-06-06 | |
US201762515928P | 2017-06-06 | 2017-06-06 | |
US62/515,937 | 2017-06-06 | ||
US62/515,928 | 2017-06-06 | ||
PCT/EP2018/058069 WO2018178233A1 (en) | 2017-04-01 | 2018-03-29 | (+)-alpha-dihydrotetrabenazine for use in the treatment a movement disorder |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022192807A Division JP2023014308A (ja) | 2017-04-01 | 2022-12-01 | 運動障害の治療に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2020512986A true JP2020512986A (ja) | 2020-04-30 |
Family
ID=63672683
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2019553959A Pending JP2020512986A (ja) | 2017-04-01 | 2018-03-29 | 運動障害の治療に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン |
JP2022192807A Pending JP2023014308A (ja) | 2017-04-01 | 2022-12-01 | 運動障害の治療に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2022192807A Pending JP2023014308A (ja) | 2017-04-01 | 2022-12-01 | 運動障害の治療に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジン |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20180280374A1 (ja) |
EP (1) | EP3606529A1 (ja) |
JP (2) | JP2020512986A (ja) |
CN (1) | CN110678181A (ja) |
AU (2) | AU2018242134B2 (ja) |
CA (1) | CA3057543A1 (ja) |
RU (1) | RU2771164C2 (ja) |
WO (1) | WO2018178233A1 (ja) |
Families Citing this family (17)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PT3394057T (pt) | 2015-12-23 | 2022-04-21 | Neurocrine Biosciences Inc | Método sintético para a preparação de 2-amino-3-metilbutanoato de di(4-metilbenzenesulfonato) (s)-(2r,3r,11br)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-2,3,4,6,7,11bhexaidro-1h-pirido[2,1,-a]lsoquinolin-2-ilo |
CN109153676B (zh) * | 2016-06-29 | 2021-08-10 | 苏州科睿思制药有限公司 | Nbi-98854的晶型及其制备方法和用途 |
JP7090151B2 (ja) | 2017-01-27 | 2022-06-23 | ニューロクライン バイオサイエンシーズ,インコーポレイテッド | 特定のvmat2インヒビターを投与するための方法 |
GB201705303D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB201705306D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB201705302D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
GB201705304D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-05-17 | Adeptio Pharmaceuticals Ltd | Pharmaceutical compositions |
CN111372567B (zh) | 2017-09-21 | 2024-03-15 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 高剂量的缬苯那嗪制剂和与其相关的组合物、方法和试剂盒 |
CN111836543A (zh) | 2017-10-10 | 2020-10-27 | 纽罗克里生物科学有限公司 | 施用某些vmat2抑制剂的方法 |
US10993941B2 (en) | 2017-10-10 | 2021-05-04 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
WO2019094491A1 (en) | 2017-11-08 | 2019-05-16 | Yuhua Li | Esters of dihydrotetrabenazine |
SG11202011544UA (en) | 2018-06-14 | 2020-12-30 | Neurocrine Biosciences Inc | Vmat2 inhibitor compounds, compositions, and methods relating thereto |
KR20210044817A (ko) | 2018-08-15 | 2021-04-23 | 뉴로크린 바이오사이언시즈 인코퍼레이티드 | 특정 vmat2 억제제의 투여 방법 |
EP3860599B1 (en) * | 2018-10-04 | 2024-05-15 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | (+)-alpha-dihydrotetrabenazine dosage regimen for treating movement disorders |
US10940141B1 (en) * | 2019-08-23 | 2021-03-09 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Methods for the administration of certain VMAT2 inhibitors |
TW202322816A (zh) * | 2021-08-20 | 2023-06-16 | 美商紐羅克里生物科學有限公司 | 篩選 vmat2 抑制劑之方法 |
EP4261208A1 (en) | 2022-04-13 | 2023-10-18 | Adeptio Pharmaceuticals Limited | A process for making (+)-alpha-dihydrobenazine |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015171802A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for the treatment of hyperkinetic movement disorders |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB2410947B (en) * | 2004-02-11 | 2008-09-17 | Cambridge Lab Ltd | Pharmaceutical compounds |
WO2006053067A2 (en) * | 2004-11-09 | 2006-05-18 | Prestwick Pharmaceuticals, Inc. | Combination of amantadine and a tetrabenazine compound for treating hyperkinetic disorders |
EP2576552A4 (en) * | 2010-06-01 | 2013-11-13 | Aupex Pharmaceutical Inc | BENZOQUINOLONE INHIBITORS OF VMAT2 |
CN102285984B (zh) * | 2010-11-25 | 2012-10-10 | 江苏威凯尔医药科技有限公司 | (2R,3R,11bR)-二氢丁苯那嗪及相关化合物的制备方法 |
US10166183B2 (en) * | 2014-02-07 | 2019-01-01 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations |
EA036837B1 (ru) * | 2015-06-23 | 2020-12-25 | Нейрокрин Байосайенсиз, Инк. | Ингибиторы vmat2 для лечения неврологических заболеваний или расстройств |
-
2018
- 2018-03-29 EP EP18718396.7A patent/EP3606529A1/en active Pending
- 2018-03-29 CA CA3057543A patent/CA3057543A1/en active Pending
- 2018-03-29 RU RU2019134341A patent/RU2771164C2/ru active
- 2018-03-29 CN CN201880035584.2A patent/CN110678181A/zh active Pending
- 2018-03-29 JP JP2019553959A patent/JP2020512986A/ja active Pending
- 2018-03-29 AU AU2018242134A patent/AU2018242134B2/en active Active
- 2018-03-29 WO PCT/EP2018/058069 patent/WO2018178233A1/en unknown
- 2018-03-29 US US15/939,822 patent/US20180280374A1/en not_active Abandoned
-
2022
- 2022-12-01 JP JP2022192807A patent/JP2023014308A/ja active Pending
-
2023
- 2023-11-28 AU AU2023274090A patent/AU2023274090A1/en active Pending
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2015171802A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for the treatment of hyperkinetic movement disorders |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
"NCT02844179", CLINICALTRIALS.GOV ARCHIVE, JPN6022033151, July 2016 (2016-07-01), ISSN: 0004843695 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019134341A3 (ja) | 2021-06-15 |
EP3606529A1 (en) | 2020-02-12 |
AU2023274090A1 (en) | 2023-12-14 |
AU2018242134A1 (en) | 2019-10-03 |
CA3057543A1 (en) | 2018-10-04 |
JP2023014308A (ja) | 2023-01-26 |
RU2771164C2 (ru) | 2022-04-27 |
CN110678181A (zh) | 2020-01-10 |
US20180280374A1 (en) | 2018-10-04 |
AU2018242134B2 (en) | 2023-09-28 |
RU2019134341A (ru) | 2021-05-04 |
WO2018178233A1 (en) | 2018-10-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP2020512986A (ja) | 運動障害の治療に使用するための(+)−α−ジヒドロテトラベナジン | |
US20210228508A1 (en) | Compositions and methods thereof | |
JP7241024B2 (ja) | (+)-αジヒドロテトラベナジンコハク酸塩 | |
JP7250692B2 (ja) | 運動障害の治療における使用のためのジヒドロテトラベナジン | |
US20220211678A1 (en) | Uses of (+)-a-dihydrotetrabenazine in methods of treating movement disorder | |
US20180280360A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
US10668052B2 (en) | Combinations of isomers of dihydrotetrabenazine | |
EP3860599B1 (en) | (+)-alpha-dihydrotetrabenazine dosage regimen for treating movement disorders | |
CN110831584A (zh) | 具有新颖的组合物、组合的靶向药物拯救及其方法 | |
RU2783865C2 (ru) | Фармацевтические композиции |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20210301 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20220408 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20220630 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20220805 |