JP7241024B2 - (+)-αジヒドロテトラベナジンコハク酸塩 - Google Patents
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Description
・医薬品に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・VMAT2受容体拮抗薬として使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・運動障害(例えば、多動性運動障害)の治療に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害(例えば、多動性運動障害)の治療方法であって、治療有効量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害(例えば、多動性運動障害)を治療するための薬剤を製造するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用。
・(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートおよび薬学的に許容される賦形剤を含む単位剤形(例えば、カプセルまたは錠剤)。
・0.5mg~30mg(例えば、0.5mg~30mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・0.5mg~25mg(例えば、0.5mg~25mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・0.5mg~20mg(例えば、0.5mg~20mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・1mg~30mg(例えば、1mg~30mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・1mg~25mg(例えば、1mg~25mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・1mg~20mg(例えば、1mg~20mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・2mg~20mg(例えば、2mg~20mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・0.5mg~10mg(例えば、0.5mg~10mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・0.5mg~7.5mg(例えば、0.5mg~7.5mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・1mg~10mg(例えば、1mg~10mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・1mg~7.5mg(例えば、1mg~7.5mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・3mg~20mg(例えば、3mg~20mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・2mg~15mg(例えば、2mg~15mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・3mg~15mg(例えば、3mg~15mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・4mg~15mg(例えば、4mg~15mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・5mg~15mg(例えば、5mg~15mg)の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約0.5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約1mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約2mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約3mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約4mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約7.5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約10mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約12.5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・約15mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートと、薬学的に許容される賦形剤とを含む単位剤形。
・運動障害(例えば、多動性運動障害)の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートであって、治療が、1日当たり1mg~30mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害(例えば、多動性運動障害)の治療方法であって、この治療が、1日当たり1mg~30mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害(例えば、多動性運動障害)を治療するための薬剤を製造するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用であって、この治療が、1日当たり1mg~30mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む使用。
・治療が、1日当たり2mg~30mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、1日当たり3mg~30mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、1日当たり2mg~20mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、1日当たり3mg~20mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、1日当たり5mg~20mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、1日当たり約7.5mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、1日当たり約10mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、1日当たり約12.5mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、1日当たり約15mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、1日当たり約20mgの量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
この治療は、
(a)(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回1日投与量を対象に投与する工程と、ここで初回1日投与量は、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの量であり、
(b)治療から生じる効果および副作用について対象の臨床評価を実施する工程と、
(c)臨床評価(b)により(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの1日投与量を増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、その(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ初回1日投与量よりも多い増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量を増加することが望ましくないと確認された場合、初回1日投与量を維持するか、投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(d)増加した1日投与量が投与された場合、増加した1日投与量による治療から生じる効果および副作用について対象の追加の臨床評価を実施する工程と、
(e)追加の臨床評価(d)により(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの1日投与量をさらに増加することが望ましいと確認された場合、0.5mg~5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの増量分だけ直前の1日投与量よりも多いさらに増加した1日投与量を投与するか、臨床評価により1日投与量をさらに増加することが望ましくないと確認された場合、直前の1日投与量を維持するか、直前の投与量を減らすか、治療を中止する工程と、
(f)場合により、至適1日投与量に達するまで、工程(d)および(e)を所望する回数繰り返す工程とを含む。
(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの初回1日投与量が、0.5mg~3mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量である方法(またはこの方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート)。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートであって、1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が1mg~30mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.01mg/kg~0.5mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を対象に投与することを含む(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法であって、1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が1mg~30mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、この治療が、1日当たり0.01mg/kg~0.5mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用であって、1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が1mg~30mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、この治療が、0.01mg/kg~0.5mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.01mg/kg~0.3mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.02mg/kg~0.3mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、0.03mg/kg~0.3mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、0.04mg/kg~0.3mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、0.05mg/kg~0.3mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.02mg/kg~0.2mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、0.03mg/kg~0.2mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、0.04mg/kg~0.2mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、0.05mg/kg~0.2mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、1日当たり0.02mg/kg~0.1mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、0.03mg/kg~0.1mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、0.04mg/kg~0.1mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・1日当たりの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの総投与量が0.5mg~20mg(例えば1mg~20mg)の範囲内である場合、治療が、0.05mg/kg~0.1mg/kgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・使用または方法が、有効量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含み、
(i)対象が30kg~50kgの体重を有する場合、上記有効量が、2mg~7.5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、
(ii)対象が50kg~75kgの体重を有する場合、上記有効量が、5mg~10mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、
(iii)対象が75kg~95kgの体重を有する場合、上記有効量が、7.5mg~15mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、または
(iv)対象が95kgを超える体重を有する場合、上記有効量が、15mg~20mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基に相当する、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンもしくはその薬学的に許容される塩の1日量であり、1日当たりに投与される(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの量が15mg~20mgである、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートもしくはその薬学的に許容される塩、または
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法、または
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用
治療は、3時間にわたって測定した場合、2ng/ml~15ng/mlの範囲の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、または
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法、または
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用
治療は、3時間にわたって測定した場合、3ng/ml~15ng/mlの範囲の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基の平均血漿中Cavg濃度を達成するのに十分な量で治療有効量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む。
・運動障害の治療方法に使用するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートであって、治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大90%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート。
・それを必要とする対象(例えば、ヒトなどの哺乳動物対象)の運動障害の治療方法であって、この治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大90%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む治療方法。
・運動障害を治療するための薬剤を製造するための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートの使用であって、この治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大90%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大85%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大75%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の最大70%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の25%~85%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の30%~80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の35%~75%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の35%~70%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の40%~75%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してVMAT2タンパク質の45%~75%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してVMAT2タンパク質の35%~80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対してVMAT2タンパク質の40%~80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の45%~80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の50%~80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の50%~85%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対してVMAT2タンパク質の55%~80%の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療が、対象に対して30%~70%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して30%~65%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して30%~60%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%~80%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%~75%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%~70%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%~65%のVMAT2タンパク質の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
・治療がそれを必要とする対象に投与することを含み、方法が、対象に対して40%~60%のVMAT2の遮断レベルを引き起こすのに十分な量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートを対象に投与することを含む、本明細書に記載の使用のための(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナート、方法または使用。
(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートは1つ以上の同位体置換を含有し得、特定の元素への言及は、その範囲内にその元素のあらゆる同位体を含む。例えば、水素への言及は、その範囲内に1H、2H(D)および3H(T)を含む。同様に、炭素および酸素への言及は、それらの範囲内にそれぞれ11C、12C、13Cおよび14C、ならびに16Oおよび18Oを含む。
(+)-α-ジヒドロテトラベナジンスクシナートは溶媒和物を形成し得る。
コハク酸とを混合することと、塩の形成を可能にすることと、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を単離することとを含む。
本発明の医薬組成物は、経口投与、非経口投与、局所投与、鼻腔内投与、気管支内投与、眼投与、点耳投与、直腸投与、膣内投与または経皮投与に適した任意の形態であり得る。組成物が非経口投与を目的としたものである場合、それらは、静脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、皮下投与用に、または注射、注入もしくは他の送達手段による標的器官もしくは組織への直接送達用に製剤化することができる。
・舌下組成物;
・鼻腔内組成物;
・活性化合物のゼロ次放出に対応する放出動態を提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤;
・活性化合物の最初の迅速な放出とそれに続く一定速度の放出(ゼロ次)とを提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤;
・活性化合物の一次放出とゼロ次放出との混合を提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤;ならびに
・活性化合物のゼロ次放出と一次放出との組合せ、および場合により、第2、第3および第4の放出順序およびそれらの組合せから選択される活性化合物の追加の放出順序を提供するように製剤化されたペレットまたは錠剤。
以下の非限定的な例は、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの塩の合成および特性を説明するものである。
X線粉末回折(XRPD)試験は、CubiX-Pro装置を使用して行った。「そのままの状態」の試料に対してXRPD分析を行った。各試料をSiゼロリターンウルトラマイクロサンプルホルダー(Si zero-return ultra-micro sample holder)に置いた。10mmの照射幅を使用して分析を行い、ハードウェア/ソフトウェア内に以下のパラメーターを設定した。
2R,3R,11bR-ジヒドロテトラベナジンの塩形成能に関する研究
(+)-α-ジヒドロテトラベナジンが様々な鉱酸および有機酸から酸付加塩を形成する能力を評価するために実験を行った。さらに具体的には、塩酸、硫酸、リン酸、L-酒石酸、クエン酸、L-リンゴ酸、アジピン酸、メタンスルホン酸、コハク酸、ベンゼンスルホン酸およびナフタレンスルホン酸との(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの塩の調製を試みた。第1の実験では、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン(32mg/ml)の酢酸エチル溶液またはアセトン溶液を調製し、1mlのアリコートに分割し、各アリコートを撹拌棒を備えた4mlガラスバイアルに導入し、J-KEM加熱ブロックを用いて溶液の温度を50°Cに維持した。次いで、ジオキサンまたは水性ジオキサンに溶解した酸(1.05モル当量)を滴下した。酸を加えた後、得られた混合物を20°C/時の冷却速度で室温まで徐々に冷却した。冷却後、溶液を一晩撹拌した。この時間の後に形成された固体を遠心濾過によって分離した。透明なままの溶液を蒸発させて残渣を得た。ほとんどの場合、残渣は油であった。XRPDを使用して、濾過または溶媒の蒸発により得られた固体の結晶性を調べた。この実験では、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの酢酸エチル溶液およびアセトン溶液の両方から結晶性塩酸塩が得られ、(+)-α-DHTBZの酢酸エチル溶液から結晶性ベンゼンスルホン酸塩が得られた。酢酸エチル溶液およびアセトン溶液の両方から非晶質リン酸塩が得られた。コハク酸含有バイアルは固体を堆積させ、これを濾過し、XRPDによって分析したところ、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンのコハク酸塩ではなくコハク酸であることが判明した。
(+)-α-ジヒドロテトラベナジン塩の追加の特性評価
例1に記載された試験に基づいて、追加の特性評価のために、コハク酸塩、塩酸塩、硫酸塩およびベンゼンスルホン酸塩を選択した。
50°Cで8mlバイアル中で(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基(30mg)をアセトン(1ml)に溶解し、水または1:7ジオキサン:水混合物中の0.5M塩酸溶液0.225ml(遊離塩基に対して1.1モル当量に相当)を撹拌しながらバイアルに滴下した。バイアルを周囲温度までゆっくりと冷却し、一晩撹拌した。次いで、得られた溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた。アセトニトリル(0.5ml)を加え、混合物を撹拌してスラリーを形成した。3日間撹拌した後、得られた固体を遠心濾過により単離し、減圧下、周囲温度で乾燥させて(+)-α-ジヒドロテトラベナジン塩酸塩結晶形態Aを得、その結晶性をXRPD分析により確認した。
HCl塩形態Aを水性スラリー中で1週間撹拌したところ、異なる(XRPDによる)結晶形態(塩形態B)への変換が起こった。塩形態Bは、0.83:1の塩比を有することが確認された。DSC分析では、96°C、114°Cおよび246°Cでの吸熱と、165°Cでの単一発熱とが示された。TGA分析では、1.2%の重量損失が示された。データは、塩形態Bが水和物であることを示した。この塩形態は、その望ましくない熱的挙動のため、それ以上特性評価しなかった。
酢酸エチル(10ml)に(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基(300mg)を50°Cで溶解し、3:1ジオキサン:水中の0.50M硫酸溶液2.190ml(1.1モル当量に相当)を撹拌しながら遊離塩基の溶液に滴下した。次いで、溶液を室温までゆっくりと(1時間当たり20℃の速度で)冷却し、一晩撹拌した。次いで、透明溶液を穏やかな窒素流下で蒸発乾固させた。アセトニトリル(5ml)を残渣に加え、得られたスラリーを3日間撹拌した。次いで、遠心濾過により固体を単離し、減圧下、周囲温度で乾燥させて結晶性固体として硫酸塩を得、その結晶性をXRPDにより確認した。
アセトン(10ml)に(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基(300mg)を50°Cで溶解し、ジオキサン中の0.50Mベンゼンスルホン酸溶液2.10ml(1.1モル当量に相当)を撹拌しながら遊離塩基の溶液に滴下した。次いで、溶液を室温までゆっくりと(1時間当たり20℃の速度で)冷却し、一晩撹拌した。次いで、得られた固体を遠心濾過により単離し、減圧下、周囲温度で乾燥させて、結晶性固体としてベンゼンスルホン酸塩を得、その結晶性をXRPDにより確認した。
(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基(313mg)およびコハク酸(116mg、1.0モル当量)を固体状態で、磁気撹拌棒を備えた20mLバイアルに導入した。アセトン(1.0ml)を加え、得られたスラリーを室温で4日間撹拌した後、濾過して(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を得た。
上記の実験は、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの塩の調製が簡単でないことを示している。実際、他の薬理学的に活性な化合物と安定な酸付加塩を形成することが知られている多くの酸は、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンと結晶塩を形成することができないか、困難を伴って形成するにとどまる。
以下の例3、4および5には、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンおよび(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の生物学的特性が記載されている。
5例のヒトボランティアに、ある量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを経口投与した。4例のボランティアに対しては、薬物投与の30、60、120および180分後に血液試料を採取した。5例目のボランティアからは血液試料は採取しなかった。薬物投与60分後にPETスキャンを開始し、薬物投与120分後に停止した。
表1は、7.5mg、15mgおよび22.5mgの投与から0.5、1、1.5、2および3時間後の4例のヒト対象の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンのナノグラム/ml単位の血漿中濃度を示している。表2は、5例の対象全例に7.5mg、15mgおよび22.5mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを投与した後のVMAT2遮断(%)を示している。
トゥレット症候群のドーパミン作動性モデルでは、アンフェタミンなどのドーパミン作動薬の全身投与または局所投与が使用される。アンフェタミンを注射すると、試験動物は常動行動を発現する。特に、トゥレット症候群の野生型マウスおよびラットに関与するドーパミン作動系の関与は、アンフェタミンにより刺激することができ、その結果生じる多動および常同症は、リスペリドンおよびハロペリドールなどのドーパミン拮抗薬を用いて回復させることができる(Tourette’s syndrome - Animal Models for Screening, Charles River Discovery Research Services, Finland)。
装置
オープンフィールドアリーナ、Med Associates Inc.
プラスチック注射器1ml、Terumo 参照番号:SS-01T1
動物用経口ゾンデ15G、Instech Solomon、カタログ番号:72-4446
Sartorius Mechatronics Scale A22101、Sartorius Weighting Technology, Germany
注射針27G Terumo Myjector、0.5ml、参照番号:8300010463
プラスチック注射器3ml、Soft-Ject、参照番号:8300005761
BD Microtainer K2EDTAチューブ 参照番号:365975
Matrix 0.75ml、Alphanum Tube、Thermo Scientific、参照番号:4274
マイクロプレート装置、ユニプレート24ウェル、10ml、参照番号:734-1217
Thermo Electron Corp.Heraeus Fresco 17、冷蔵遠心分離機
動物実験はいずれも、米国国立衛生研究所(NIH)の実験動物の管理および使用に関するガイドラインに従って実施され、フィンランドの国立動物実験委員会(National Animal Experiment Board)によって承認された。実験には、体重範囲200~250g(到着時165~200g)の雄のCD(Charles River Laboratories, Germany)を使用した。動物は、光制御環境(午前7時から午後8時まで点灯)下で標準温度(22±1°C)で収容し、食物および水を自由に摂取させた。
オープンフィールドアリーナでラットの自発運動を試験した。オープンフィールド試験は、ラットの光サイクル中に、試験チャンバーに均一に分散させた通常の照明下で実施した。活動モニター(Med. Associates Inc.)によってラットの経路を記録した。
試験終了後10分以内に、CO2の過量投与により動物を安楽死させた。心臓穿刺により、ビヒクルラットを除く各群のすべての化合物処置ラットから最終血液試料を採取した。18Gの注射針に取り付けられた注射器を用いて0.5mlの血液を採取し、予冷したK2-EDTAマイクロチューブに移した。EDTAマイクロチューブを数回反転させて、EDTAと血液とを混合した。次いで、チューブを直ちに湿った氷の上に置き、採取の10~15分以内に遠心分離し(Heraeus Fresco 17)(9.6x1000G/10x1000RPM、+4°C、2分間)、試料マップに従って、ドライアイス上の96チューブプレート(Matrix Technologies ScreenMates 0.75ml Alphanumeric Round-Bottom Storageチューブ、PP)に200μlの血漿を収集した。
0.5mg/kg~2mg/kgの用量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、ならびに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動および移動距離に対する効果を試験した。
・第1群:ビヒクル(t=0分)およびビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)-α-DHTBZ 1mg/kg(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第6群:(+)-α-DHTBZ 2mg/kg(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第7群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
1.移動距離
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg、(+)-α-DHTBZ 2mg/kgまたはリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図1に示す。
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ 0.5mg/kg、(+)-α-DHTBZ 1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 1.5mg/kg、(+)-α-DHTBZ 2mg/kgまたはリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図2に示す。
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する0.5mg/kg、1mg/kg、1.5mg/kgおよび2mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZならびに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
0.1mg/kg~0.25mg/kgの用量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン、ならびに1mg/kgの用量のリスペリドンを投与した後のラットの常動行動および移動距離に対する効果を試験した。
・第1群:ビヒクル(t=0分)およびビヒクル(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第2群:ビヒクル(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第4群:(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kg(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
・第5群:リスペリドン1mg/kg(t=0分)およびアンフェタミン(t=30分)を用いて処置したラット10匹
1 移動距離
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kgまたはリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる自発運動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総移動距離を図3に示す。
ビヒクル、(+)-α-DHTBZ 0.1mg/kg、(+)-α-DHTBZ 0.25mg/kgまたはリスペリドン1mg/kgのいずれかを投与したラットを、最初に30分間LMA試験に供し、次いでビヒクルまたはアンフェタミン誘発後に60分間LMA試験に供した。結果として生じる常同活動を、3分間の瓶で、試験期間中の合計として評価した。試験時間にわたる正規化された総常動行動を図4に示す。
この試験では、雄のCDラットのアンフェタミン誘発自発運動に対する0.1mg/kgおよび0.25mg/kgの用量の(+)‐α‐DHTBZならびに1mg/kgの用量のリスペリドンの効果を評価した。
非アンフェタミン誘発ラットに対する(+)-α-ジヒドロテトラベナジンおよびリスペリドンの効果を試験した。動物を以下のように割り付けた。
・第1群:ビヒクルを用いて処置したラット10匹
・第2群:(+)-α-DHTBZ 2.5mg/kgを用いて処置したラット10匹
・第3群:(+)-α-DHTBZ 5mg/kgを用いて処置したラット10匹
・第4群:リスペリドン1mg/kgを用いて処置したラット10匹
非誘発ラットでは、ビヒクルを用いて処置したラットの総運動および常動行動は、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンとほぼ同じであった。しかし、リスペリドンを用いて処置したラットでは、総運動が減少し、総常動行動が減少した。
例4の試験1および2は、アンフェタミン誘発ラットの運動の減少に対する0.1mg/kgという低用量の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの効果を示している。したがって、そのような低用量レジメンが、ヒトの多動性運動障害の治療にも有用であり得ることが予測される。
この試験の目的は、3匹の雄の非ナイーブビーグル犬(HsdRcc:DOBE系統)に対して1.50mg/kgの用量レベルで(+)‐α‐ジヒドロテトラベナジンおよびそのコハク酸塩を経口投与した後の(+)‐α‐ジヒドロテトラベナジンの薬物動態学的パラメーターを決定するために、血漿試料を提供することであった。
投与の前日に、93.7mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩(68.9mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基当量)を正確に秤量し、好適なサイズの容器に入れた。投与の朝、91.87mLのメチルセルロース溶液(0.5%aq.w/v)を(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩に加え、次いで周囲温度で約5分間超音波処理した後、室温で約15分間撹拌した。最終用量では、0.75mg/mLのジヒドロテトラベナジン遊離塩基当量の目標濃度で(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩を含有する透明溶液が得られた。
投与の前日、72.9mgの(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを正確に秤量し、好適なサイズの容器に入れた。投与の朝、97.23mLのメチルセルロース溶液(0.5%aq.w/v)を被検物質に加え、次いで周囲温度で約5分間超音波処理した後、室温で約10分間撹拌した。最終用量では、0.75mg/mLの目標濃度で(+)-α-ジヒドロテトラベナジンを含有する非常に微細な均質懸濁液が得られ、これは、投与期間を通して絶えず撹拌された。
(+)-α-ジヒドロテトラベナジンの血漿中濃度を以下の表3および表4に示す。
これらの試験は、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩がin vivoで(+)-α-ジヒドロテトラベナジンに変換され得、(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基を投与した場合に得られるものと同等の(+)-α-ジヒドロテトラベナジン血漿中濃度をもたらすことを示す。
本発明の基礎にある原理から逸脱することなく、上記の本発明の特定の実施形態に対して、多くの修正および変更を加えることができることが容易に分かるであろう。このような修正および変更はいずれも本出願に包含されるものとする。
Claims (10)
- (+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩。
- 結晶形態の、請求項1に記載の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩。
- 1:1の塩比を有する、請求項1又は2に記載の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩。
- 請求項1から3のいずれか一項に記載の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 1mg~30mgの、請求項1から3のいずれか一項に記載の(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、請求項4に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物がカプセル剤または錠剤である、請求項5に記載の医薬組成物。
- 前記医薬組成物が、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩に対して、ジヒドロテトラベナジンの任意の他の異性体を20重量%以下含有する、請求項5または請求項6に記載の医薬組成物。
- 運動障害の治療のための、請求項4から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- ハンチントン病、ヘミバリズム、老人性舞踏病、チック障害、遅発性ジスキネジア、ジストニア、ミオクローヌスおよびトゥレット症候群からなる群から選択される多動性運動障害の治療のための、請求項4から7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 溶媒とともに(+)-α-ジヒドロテトラベナジン遊離塩基とコハク酸とを混合することと、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩が形成される時間を与えることと、コハク酸塩を単離することとを含む、(+)-α-ジヒドロテトラベナジンコハク酸塩の調製方法。
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Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2011517312A (ja) | 2007-12-07 | 2011-06-02 | ゼネラル・エレクトリック・カンパニイ | イメージング剤及びプローブとしてのフルオロアルキルテトラベナジンカルビノール化合物 |
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Family Cites Families (23)
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---|---|---|---|---|
CH341161A (de) | 1956-02-08 | 1959-09-30 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-benzo [ a ] chinolizinen |
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PT2081929E (pt) | 2006-11-08 | 2013-04-15 | Neurocrine Biosciences Inc | Compostos de 3-isobutil-9,10-dimetoxi- 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2h-pirido[2,1-a]isoquinolin- 2-ol substituídos e métodos com estes relacionados |
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Non-Patent Citations (3)
Title |
---|
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY,2011年,Vol. 46,pp. 1841-1848 |
長瀬博監訳,最新 創薬化学 下巻,株式会社テクノミック,1999年09月25日,pp. 347-365 |
高田則幸,創薬段階における原薬Formスクリーニングと選択,PHARM STAGE,Vol.6, No.10,2007年01月15日,pp. 20-25 |
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