RU2783865C2 - Фармацевтические композиции - Google Patents
Фармацевтические композиции Download PDFInfo
- Publication number
- RU2783865C2 RU2783865C2 RU2019134347A RU2019134347A RU2783865C2 RU 2783865 C2 RU2783865 C2 RU 2783865C2 RU 2019134347 A RU2019134347 A RU 2019134347A RU 2019134347 A RU2019134347 A RU 2019134347A RU 2783865 C2 RU2783865 C2 RU 2783865C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dihydrotetrabenazine
- succinate
- dihydrotetrabenazine succinate
- subject
- salt
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title description 10
- WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N (2R,3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-ol Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](O)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-DJIMGWMZSA-N 0.000 claims abstract description 461
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims abstract description 82
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 48
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 44
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 claims abstract description 31
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 (+)-α-dihydrotetrabenazine succinate salt Chemical class 0.000 claims description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 6
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 abstract description 61
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002955 isolation Methods 0.000 abstract description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 272
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 271
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 71
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 62
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 56
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 52
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 49
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 48
- 229940025084 Amphetamine Drugs 0.000 description 48
- 229960002734 amfetamine Drugs 0.000 description 48
- 229960005333 Tetrabenazine Drugs 0.000 description 44
- 201000009457 movement disease Diseases 0.000 description 37
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 35
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 34
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N Risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 229960001534 Risperidone Drugs 0.000 description 31
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 30
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 30
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 26
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 26
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 26
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 description 24
- 206010044126 Tourette's disease Diseases 0.000 description 24
- 229950006411 Valbenazine Drugs 0.000 description 23
- GEJDGVNQKABXKG-CFKGEZKQSA-N [(2R,3R,11bR)-9,10-dimethoxy-3-(2-methylpropyl)-2,3,4,6,7,11b-hexahydro-1H-benzo[a]quinolizin-2-yl] (2S)-2-amino-3-methylbutanoate Chemical compound C1CN2C[C@@H](CC(C)C)[C@H](OC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C[C@@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 GEJDGVNQKABXKG-CFKGEZKQSA-N 0.000 description 23
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 22
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 21
- 206010043118 Tardive dyskinesia Diseases 0.000 description 20
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 18
- 229960005137 Succinic Acid Drugs 0.000 description 17
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 15
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 14
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 230000004006 stereotypic behavior Effects 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 11
- 210000004556 Brain Anatomy 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000010928 TGA analysis Methods 0.000 description 9
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 9
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 8
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 7
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 7
- 230000003137 locomotive Effects 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010008748 Chorea Diseases 0.000 description 6
- 208000001187 Dyskinesias Diseases 0.000 description 6
- 201000001971 Huntington's disease Diseases 0.000 description 6
- 230000036823 Plasma Levels Effects 0.000 description 6
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical class [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 201000001973 choreatic disease Diseases 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 6
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 6
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 206010058504 Ballismus Diseases 0.000 description 5
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 5
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 5
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 5
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N Adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N Benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 Gastrointestinal Tract Anatomy 0.000 description 4
- 208000003715 Parkinsonian Disorders Diseases 0.000 description 4
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 4
- 229940103138 Risperidone 1 MG Drugs 0.000 description 4
- 206010043835 Tic disease Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 4
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 4
- 230000002285 radioactive Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2S,3R,4S,5R,6R)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2R,3R,4S,5R,6R)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 3
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Carbodicyclohexylimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N Haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N Reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- 102100001466 SLC18A1 Human genes 0.000 description 3
- 108091006687 SLC18A1 Proteins 0.000 description 3
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing Effects 0.000 description 3
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 3
- 230000003291 dopaminomimetic Effects 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical class C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001242 postsynaptic Effects 0.000 description 3
- 230000003518 presynaptic Effects 0.000 description 3
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 3
- 238000001757 thermogravimetry curve Methods 0.000 description 3
- 230000001755 vocal Effects 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N (+)-tartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 229960003805 Amantadine Drugs 0.000 description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N Amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 2
- 229940052760 Dopamine agonists Drugs 0.000 description 2
- 208000010118 Dystonia Diseases 0.000 description 2
- 229960002690 Fluphenazine Drugs 0.000 description 2
- PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N Fluphenazine dihydrochloride Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(C(F)(F)F)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 PLDUPXSUYLZYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 210000004731 Jugular Veins Anatomy 0.000 description 2
- 229940116298 L- MALIC ACID Drugs 0.000 description 2
- 230000035633 Metabolized Effects 0.000 description 2
- 208000002033 Myoclonus Diseases 0.000 description 2
- 229940076279 Serotonin Drugs 0.000 description 2
- 229940032330 Sulfuric acid Drugs 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N Tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010020033 Vesicular Monoamine Transport Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000009659 Vesicular Monoamine Transport Proteins Human genes 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 2
- 229960000250 adipic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 238000004164 analytical calibration Methods 0.000 description 2
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural Effects 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000002860 competitive Effects 0.000 description 2
- 238000001938 differential scanning calorimetry curve Methods 0.000 description 2
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 229960000443 hydrochloric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000035863 hyperlocomotion Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic Effects 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N n-butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008399 tap water Substances 0.000 description 2
- 235000020679 tap water Nutrition 0.000 description 2
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 2
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 2
- WEQLWGNDNRARGE-DRXWIORDSA-N α-dihydrotetrabenazine Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)[C@H](O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 WEQLWGNDNRARGE-DRXWIORDSA-N 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N (2S)-3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-[4,5-bis(2-hydroxypropoxy)-2-(2-hydroxypropoxymethyl)-6-methoxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxane-3,4-diol Chemical compound COC1C(OC)C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(COC)OC1OC1C(COCC(C)O)OC(OC)C(OCC(C)O)C1OCC(C)O VUKAUDKDFVSVFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 2qpq Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-2-(phenylmethoxycarbonylamino)butanoic acid Chemical compound CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 CANZBRDGRHNSGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940005529 ANTIPSYCHOTICS Drugs 0.000 description 1
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 1
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 210000004227 Basal Ganglia Anatomy 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 210000001218 Blood-Brain Barrier Anatomy 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035839 C max Effects 0.000 description 1
- WMUDEMBOOGSKRP-SOLBZPMBSA-N COC=1C=C2CCN3[C@@H](C2=CC=1OC)C[C@H]([C@@H](C3)CC(C)C)CO Chemical compound COC=1C=C2CCN3[C@@H](C2=CC=1OC)C[C@H]([C@@H](C3)CC(C)C)CO WMUDEMBOOGSKRP-SOLBZPMBSA-N 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 1
- 210000001366 Chromaffin Granule Anatomy 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 210000000172 Cytosol Anatomy 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100005985 DSC1 Human genes 0.000 description 1
- 108060002385 DSC3 Proteins 0.000 description 1
- 206010012378 Depression Diseases 0.000 description 1
- 210000001198 Duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001335 Galvanized steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940097043 Glucuronic Acid Drugs 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 210000003405 Ileum Anatomy 0.000 description 1
- 206010022437 Insomnia Diseases 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N L-Noradrenaline Natural products NC[C@@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N Maleic anhydride Chemical compound O=C1OC(=O)C=C1 FPYJFEHAWHCUMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000018697 Membrane Proteins Human genes 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 108060007738 NaCP60E Proteins 0.000 description 1
- 208000009025 Nervous System Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010029216 Nervousness Diseases 0.000 description 1
- 206010029305 Neurological disorder Diseases 0.000 description 1
- 229960002748 Norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N Pimozide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(C=1C=CC(F)=CC=1)CCCN1CCC(N2C(NC3=CC=CC=C32)=O)CC1 YVUQSNJEYSNKRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 102100001467 SLC18A2 Human genes 0.000 description 1
- 101710044968 SLC18A2 Proteins 0.000 description 1
- 210000003625 Skull Anatomy 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 206010042008 Stereotypy Diseases 0.000 description 1
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 1
- 210000000225 Synapses Anatomy 0.000 description 1
- 210000002504 Synaptic Vesicles Anatomy 0.000 description 1
- MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N Tetrabenazine Chemical compound C1CN2CC(CC(C)C)C(=O)CC2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N [(4R)-7,7-dimethyl-3-oxo-4-bicyclo[2.2.1]heptanyl]methanesulfonic acid Chemical compound C1C[C@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-MHPPCMCBSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;ethanol Chemical compound CCO.CC(O)=O CDXSJGDDABYYJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940037003 alum Drugs 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 235000020127 ayran Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000010192 crystallographic characterization Methods 0.000 description 1
- 238000003795 desorption Methods 0.000 description 1
- 125000004431 deuterium atoms Chemical group 0.000 description 1
- DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;pyridine Chemical compound ClCCl.C1=CC=NC=C1 DAKIDYQCFJQMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007416 differential thermogravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229950008597 drug INN Drugs 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday Effects 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008397 galvanized steel Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric Effects 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000003979 granulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000004886 head movement Effects 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 235000013828 hydroxypropyl starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000001660 hyperkinetic Effects 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic Effects 0.000 description 1
- 230000036543 hypotension Effects 0.000 description 1
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic Effects 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000005625 neuroleptic malignant syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neurons Anatomy 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 1
- 230000000275 pharmacokinetic Effects 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 229960003634 pimozide Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 229940002612 prodrugs Drugs 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- 230000001624 sedative Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N sodium borohydride Substances [BH4-].[Na+] YOQDYZUWIQVZSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N sodium;boron(1-) Chemical compound [B-].[Na+] ODGROJYWQXFQOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M stearate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective Effects 0.000 description 1
- 239000008227 sterile water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011044 succinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained Effects 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 201000001845 syndromic X-linked intellectual disability Snyder type Diseases 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
- AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N β-D-glucuronic acid Chemical compound O[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-QIUUJYRFSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу получения сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина. Способ осуществляют путем смешивания свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина и янтарной кислоты вместе с растворителем. Затем оставляют обеспечивая возможность образования соли для образования сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина и выделение сукцинатной соли. Растворитель состоит из полярного апротонного растворителя, выбранного из ацетона, этилацетата и их смесей. Технический результат – получение сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина, обладающей высокой растворимостью и термической стабильностью. 15 з.п. ф-лы, 11 ил., 4 табл., 5 пр.
Description
Настоящее изобретение относится к новым солям дигидротетрабеназина, содержащим их фармацевтическим композициям, способам их получения и их терапевтическому применению, например в лечении гиперкинетический двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.
Предпосылки создания изобретения
Двигательные расстройства, в целом, подразделяются на две категории: гиперкинетические двигательные расстройства и гипокинетические двигательные расстройства. Гиперкинетические двигательные расстройства вызваны повышением мышечной активности и могут вызывать ненормальные и/или чрезмерные движения, включая тремор, дистонию, хорею, тики, миоклонус и стереотипии.
Гиперкинетические двигательные расстройства часто носят психологический характер и возникают из-за неправильной регуляции аминных нейротрансмиттеров в базальных ганглиях.
Синдром Туретта является наследственным неврологическим состоянием, характеризующимся множественными физическими и голосовыми тиками. Тики, как правило, представляют собой повторяющиеся, но непредсказуемые физические движения или голосовые шумы. Голосовые тики могут иметь различные формы и включают повторение собственных слов, слов других или другие звуки. Развивается обычно в детском возрасте и продолжается в подростковом и взрослом возрасте.
Несмотря на то, что тики, связанные с синдромом Туретта, могут быть временно подавлены, обычно больные могут подавить тики только в течение ограниченных периодов времени. До сих пор не существует эффективного лечения, охватывающего все виды тиков у всех пациентов, но были разработаны определенные лекарственные средства для подавления тиков.
Известно, что антагонисты допаминовых рецепторов способны подавлять тики у пациентов с синдромом Туретта, и в настоящее время для подавления тиков Туретта применяют такие антагонисты допаминовых рецепторов, как флуфеназин, рисперидон, галоперидол и пимозид.
Везикулярный транспортер моноаминов типа 2 (VMAT2) представляет собой мембранный белок, ответственный за транспортировку моноаминовых нейротрансмиттеров, таких как допамин, серотонин и гистамин, из клеточного цитозоля в синаптические везикулы. Ингибирование этого белка препятствует высвобождению допамина пресинаптическими нейронами, что приводит к истощению уровней допамина в головном мозге.
Таким образом, можно ожидать, что ингибиторы VMAT2 могут быть эффективными агентами против симптомов синдрома Туретта.
Тетрабеназин (химическое название: 1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-2H-бензо(а)хинолизин-2-он) использовался в качестве фармацевтического лекарственного средства с конца 1950-х годов. Сначала - в качестве антипсихотического средства, а в настоящее время тетрабеназин применяют для лечения гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тик, поздняя дискинезия и синдром Туретта, см., например, Jankovic et al., Am. J. Psychiatry. (1999) Aug; 156(8):1279-81 и Jankovic et al., Neurology (1997) Feb; 48(2):358-62.
Первичным фармакологическим действием тетрабеназина является снижение поступления моноаминов (например, допамина, серотонина и норэпинефрина) в центральную нервную систему путем ингибирования везикулярного транспортера моноаминов человека изоформы 2 (hVMAT2). Данное лекарственное средство также блокирует постсинаптические допаминовые рецепторы.
Тетрабеназин представляет собой эффективное и безопасное лекарственное средство для лечения различных гиперкинетических двигательных расстройств и в отличие от типичных нейролептиков не вызывает поздней дискинезии. Тем не менее тетрабеназин проявляет ряд дозозависимых побочных эффектов, в том числе вызывающих депрессию, паркинсонизм, сонливость, нервозность или тревогу, бессонницу и, в редких случаях, злокачественный нейролептический синдром.
Центральные эффекты тетрабеназина сильно напоминают эффекты резерпина, но он отличается от резерпина тем, что проявляет недостаточную активность в отношении VMAT1 транспортера. Недостаточная активность в отношении VMAT1 транспортера означает, что тетрабеназин обладает меньшей периферической активностью, чем резерпин, и, следовательно, не дает побочных эффектов, связанных с VMAT1, таких как гипотензия.
Химическая структура тетрабеназина представляет собой структуру, показанную ниже:
Структура тетрабеназина
Это соединение имеет хиральные центры при 3 и 11b атомах углерода и, следовательно, может, теоретически, существовать всего в четырех изомерных формах, как показано ниже:
Возможные изомеры тетрабеназина
Стереохимию каждого изомера определяют, используя «R и S» номенклатуру, разработанную Cahn, Ingold и Prelog, см. Advanced Organic Chemistry, Jerry March, 4-е издание, John Wiley & Sons, New York, 1992, страницы 109-114. В этой патентной заявке обозначения «R» или «S» даны в порядке номеров положений атомов углерода. Таким образом, например, RS представляет собой сокращенное обозначение для 3R, 11bS. Аналогичным образом, когда присутствуют три хиральных центра, как у дигидротетрабеназинов, описанных ниже, обозначения «R» или «S» перечислены в порядке атомов углерода 2, 3 и 11b. Таким образом, 2R,3S,11bS изомер в кратком виде обозначается RSS и так далее.
Коммерчески доступный тетрабеназин представляет собой рацемическую смесь RR и SS изомеров и получается, что RR и SS изомеры представляют собой наиболее термодинамически стабильные изомеры.
Тетрабеназин имеет довольно низкую и изменчивую биодоступность. Он интенсивно метаболизируется посредством пресистемного метаболизма, и немного измененный или вообще не измененный тетрабеназин обычно определяется в моче. Известно, что по меньшей мере некоторые метаболиты тетрабеназина представляют собой дигидротетрабеназины, которые образуются восстановлением 2-кетогруппы в тетрабеназине.
Дигидротетрабеназин (химическое название: 2-гидрокси-3-(2-метилпропил)-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-9,10-диметокси-бензо(а)хинолизин) имеет три хиральных центра и поэтому может существовать в любой из следующих восьми оптических изомерных форм
 |
|
 SSR |
 RRS |
 RSR |
 SRS |
Изомеры дигидротетрабеназина
Синтез и характеристика всех восьми изомеров дигидротетрабеназина описаны Sun et al. (Eur. J. Med. Chem. (2011), 1841-1848).
Из восьми изомеров дигидротетрабеназина четыре изомера получены из более стабильных изомеров RR и SS изомеров исходного тетрабеназина, а именно RRR, SSS, SRR и RSS изомеров.
Изомеры RRR и SSS обычно называются как «альфа (α)» дигидротетрабеназины и могут индивидуально называться как (+)-α-дигидротетрабеназин и (-)-α-дигидротетрабеназин, соответственно. Альфа-изомеры характеризуются взаимной транс-ориентацией гидроксильных и 2-метилпропильных заместителей в положениях 2 и 3, см., например, Kilbourn et al., Chirality, 9:59-62 (1997) и Brossi et al., Helv. Chim. Acta., vol. XLI, No. 193, стр. 1793-1806 (1958).
Изомеры SRR и RSS обычно называются «бета (β)» изомеры и могут индивидуально называться как (+)-β-дигидротетрабеназин и (-)-β-дигидротетрабеназин, соответственно. Бета-изомеры характеризуются взаимной цис-ориентацией гидроксильных и 2-метилпропильных заместителей в положениях 2 и 3.
Хотя полагают, что в первую очередь за активность лекарственного средства отвечает дигидротетрабеназин, до настоящего времени не было опубликовано исследований, которые содержали бы данные, демонстрирующие, какой из различных стереоизомеров дигидротетрабеназина отвечает за его биологическую активность. В частности, не было опубликованных исследований, демонстрирующих, какой из стереоизомеров отвечает за способность тетрабеназина лечить двигательные расстройства, такие как синдром Туретта.
В работе Schwartz et al. (Biochem. Pharmacol. (1966), 15: 645-655) описаны метаболические исследования тетрабеназина, проведенные на кроликах, собаках и людях. Schwartz и соавторы идентифицировали девять метаболитов, пять из которых были неконъюгированными, а остальные четыре были конъюгированы с глюкуроновой кислотой. Пять неконъюгированных метаболитов представляли собой альфа- и бета-дигидротетрабеназины, их два окисленных аналога, в которых в 2-метилпропильную боковую цепь была введена гидроксильная группа, и окисленный тетрабеназин, в котором в 2-метилпропильную боковую цепь была введена гидроксильная группа. Все четыре конъюгированных метаболита представляли собой соединения, в которых 9-метоксигруппа была деметилирована с получением 9-гидроксисоединения. Хиральность различных метаболитов не исследовали и, в частности, не была раскрыта хиральность отдельных α- и β-изомеров.
В работе Scherman et al., (Mol. Pharmacol. (1987), 33, 72-77) описана стереоспецифичность связывания VMAT2 в случае с рацемическим α- и β-дигидротетрабеназином. Авторы сообщили, что α-дигидротетрабеназин имел в 3-4 раза более высокую аффинность в отношении транспортера моноамина хромаффинных гранул, чем β-изомер при исследовании in vitro. Однако Scherman и соавторы не описывают разделение или тестирование индивидуальных энантиомеров α- и β-дигидротетрабеназинов.
В работе Mehvar et al. (J. Pharm. Sci. (1987), 76(6), 461-465) представлено исследование концентраций тетрабеназина и дигидротетрабеназина в головном мозге крыс после введения тетрабеназина или дигидротетрабеназина. Исследование показало, что, несмотря на более высокую полярность, дигидротетрабеназин способен преодолевать гематоэнцефалический барьер. Однако стереохимия дигидротетрабеназина описана не была.
В работе Mehvar et al. (Drug Metabolism and Disposition (1987), 15:2, 250-255) описаны исследования фармакокинетики тетрабеназина и дигидротетрабеназина после введения тетрабеназина четырем пациентам, страдающим поздней дискинезией. Пероральное введение тетрабеназина привело к низким концентрациям тетрабеназина в плазме, но относительно высоким концентрациям дигидротетрабеназина. Однако о стереохимии дигидротетрабеназина, образующегося in vivo, не сообщалось.
В работе Roberts et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1986), 29: 703-708) описана фармакокинетика тетрабеназина и его гидроксиметаболита у пациентов, получавших лечение непроизвольных двигательных расстройств. Roberts и соавторы сообщили, что тетрабеназин интенсивно метаболизировался после перорального введения, что привело к очень низким концентрациям тетрабеназина в плазме, но гораздо более высоким концентрациям гидроксиметаболита. Хотя они не описали сами гидроксиметаболиты, было сделано предположение о том, что высокие концентрации гидроксиметаболитов в плазме могут быть терапевтически важны (поскольку известно, что метаболиты являются фармакологически активными) и что, с учетом раскрытия в Schwartz et al. (idem), комбинация цис- и транс-изомеров (то есть бета- и альфа-изомеров) может быть более терапевтически важной, чем исходное лекарственное средство.
Michael Kilbourn и сотрудники Медицинской школы Мичиганского университета опубликовали ряд исследований, касающихся различных изомеров дигидротетрабеназинов. В Med. Chem. Res. (1994), 5:113-126, Kilbourn et al. описано применение (+/-)-α-[11C]-дигидротетрабеназина в качестве визуализирующих агентов in vivo для исследований связывания VMAT2.
В Eur. J. Pharmacol (1995) 278, 249-252, Kilbourn et al. сообщается об исследованиях конкурентного связывания с использованием [3H]-тетрабеназина для изучения аффинности связывания (+)-, (-)- и (+/-)-α-DHTBZ in vitro. Анализы связывания дали значение Ki 0,97 нМ для (+)-α-дигидротетрабеназина и 2,2 мкМ для (-)-α-дигидротетрабеназина, показав тем самым, что (+) альфа-изомер обладает гораздо большей аффинностью связывания в отношении рецептора VMAT2, чем (-) альфа-изомер. Однако не было опубликовано ни одного исследования или каких-либо выводов относительно полезности того или иного изомера в лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.
В работе Chirality (1997) 9:59-62, Kilbourn et al. описаны исследования, нацеленные на идентификацию абсолютной конфигурации (+)-α-дигидротетрабеназина, на основании которых был сделан вывод о том, что он имеет конфигурацию 2R, 3R, 11bR, показанную выше. Они также ссылались на статьи Schwartz et al. и Mehvar et al., рассмотренные выше, в которых указывается, что α- и β-дигидротетрабеназины, вероятно, являются фармакологически активными агентами в головном мозге человека, но они не сделали четких выводов относительно точных стереохимических характеристик активных метаболитов тетрабеназина.
В работе Synapse (2002), 43:188-194, Kilbourn et al. описано применение (+)-α- [11C]-дигидротетрабеназина в качестве агента, используемого для измерения специфического связывания рецептора VMAT in vivo, в «способах инфузии до равновесия». Они обнаружили, что (-)-α-[11C]-дигидротетрабеназин обеспечивает равномерное распределение в головном мозге, что согласуется с более ранними наблюдениями того, что этот энантиомер имеет низкое сродство к VMAT.
В работе Sun et al. (idem) исследовали аффинности связывания с VMAT2 всех восьми изомеров дигидротетрабеназина. Они обнаружили, что все правовращающие энантиомеры проявляют значительно более высокую активность связывания с VMAT2, чем их соответствующие левовращающие энантиомеры, причем наиболее активный (+)- α-изомер оказался наиболее активным. Однако Sun et al. не проводили никаких исследований относительной эффективности отдельных изомеров в лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта.
В WO 2015/120110 (Auspex) описаны составы с пролонгированным высвобождением, которые могут содержать любой из множества различных фармакологических агентов, включая тетрабеназин и дигидротетрабеназин. Однако нет никаких рабочих примеров каких-либо составов на основе дигидротетрабеназина - только составов, содержащих тетрабеназин.
В WO 2011/153157 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) описаны дейтерированные формы дигидротетрабеназина. Представлено много дейтерированных форм дигидротетрабеназина, но заявка лишь дает информацию, достаточную для синтеза небольшого числа из представленных соединений. Несмотря на то, что раскрыты рацемические смеси d6-α-дигидротетрабеназина и d6-β-дигидротетрабеназина, эти смеси не были разделены и свойства индивидуальных (+) и (-) изомеров не были изучены. Аналогичным образом, в WO 2014/047167 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) описан ряд дейтерированных форм тетрабеназина и его производных. И снова индивидуальные (+) и (-) изомеры дейтерированных форм α- и β-дигидротетрабеназина не были разделены или изучены.
Очевидно, что до настоящего времени было неясно, какие именно изомеры дигидротетрабеназина ответственны за терапевтические свойства, наблюдаемые при введении тетрабеназина.
До сих пор также было неясно, будет ли (+)-α-дигидротетрабеназин обеспечивать терапевтически полезный эффект в лечении двигательных расстройств, таких как синдром Туретта, без сопутствующих нежелательных побочных эффектов, таких как побочные эффекты, описанные выше. Так, например, WO2016/127133 (Neurocrine Biosciences) ссылается на статью Kilbourn et al. в Chirality (idem), в которой указывается, что (+)-α-дигидротетрабеназин является активным метаболитом тетрабеназина. WO2016/127133 также ссылается на исследования, описанные в Login et al. (1982), Ann. Neurology 12:257-62 и Reches et al., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983), 225:515-521, в которых указывается, что тетрабеназин ингибирует пресинаптические и постсинаптические допаминовые рецепторы в головном мозге крыс. В WO2016/127133 выдвинуто предположение о том, что эта «нецелевая» активность тетрабеназина может быть ответственна за некоторые наблюдаемые побочные эффекты тетрабеназина.
Как обсуждалось выше, известно, что тетрабеназин проявляет ряд дозозависимых побочных эффектов, включая депрессию и паркинсонизм (см. WO2016/127133). Оказалось, что эти побочные эффекты также могут быть вызваны ингибированием VMAT2 и что, как следствие, трудно отделить терапевтический эффект тетрабеназина и соединений, полученных из тетрабеназина, от этих побочных эффектов (см. Müller, “Valbenazine granted breakthrough drug status for treating tardive dyskinesia”, Expert Opin. Investig. Drugs (2015), 24(6), стр. 737 – 742). В попытке избежать или уменьшить побочные эффекты, связанные с тетрабеназином, было разработано пролекарство (+)-α-дигидротетрабеназина на основе сложного эфира валина, известное под названием (INN) валбеназин. Структура валбеназина показана ниже:
Как описано в US 8039627, валбеназин получают путем взаимодействия (+)-α-дигидротетрабеназина с карбобензилокси-L-валином в дихлорметане и 4-диметиламинопиридине (DMAP) в присутствии N,N'-дициклогексилкарбодиимида (DCC) с получением интермедиата (2R,3R,1bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1-a]-изохинолин-2-илового эфира 2-бензилоксикарбониламино-3-метил-масляной кислоты. Этот интермедиат затем гидрируют над палладием на угле для удаления бензилоксикарбонильной защитной группы с получением валбеназина.
Müller (“Valbenazine granted breakthrough drug status for treating tardive dyskinesia”, Expert Opin. Investig. Drugs (2015), 24(6), стр. 737 – 742) описывает клиническое исследование валбеназина в фазе IIb («KINECT 1») у пациентов, страдающих поздней дискинезией. Хотя наблюдалось некоторое уменьшение симптомов при дозе валбеназина 100 мг/сутки, у субъектов, получавших 50 мг/сутки валбеназина, не наблюдалось каких-либо значительных признаков улучшения по шкале оценки аномальных непроизвольных движений (AIMS). Müller пришел к выводу, что данное исследование было в большей или меньшей степени неудачным, возможно из-за низкой дозы валбеназина.
В следующем исследовании («KINECT 2»), описанном в той же статье, субъектам первоначально вводили дозу 25 мг/сутки, при этом диапазон доз увеличивался до 75 мг/сутки. К концу исследования, когда проводились измерения, 21 из 34 субъектов, подвергнутых лечению валбеназином, вводили дозу 75 мг/сутки (O’Brien et al, “Kinect 2: NBI-98854 treatment of moderate to severe tardive dyskinesia” Mov. Disord. 2014;29 (Suppl 1):829). Анализ не обеспечивает разбивку снижения аномальных непроизвольных движений у пациентов, которые получали 75 мг/сутки к концу исследования, и тех, кто получал 25 мг/сутки или 50 мг/сутки к концу исследования.
В другом исследовании валбеназина в III фазе, о котором сообщалось O’Brien et al. (“KINECT 3 A randomised, Double-Blind Placebo-Controlled Phase 3 Trial of Valbenazine (NBI-98854) for Tardive Dyskinesia (PL02.003)”, Neurology (2016), 86(16), Supplement PL02.003), исследовали изменение аномальных непроизвольных движений у пациентов с поздней дискинезией при введении 40 мг или 80 мг валбеназина в сутки. Было обнаружено, что валбеназин в дозе 80 мг/сутки приводил к значительному улучшению показателей аномальных непроизвольных движений, и был сделан вывод о том, что валбеназин в дозе 80 мг/сутки ассоциировался со значительным улучшением поздней дискинезии.
В WO 2015/171802 (Neurocrine Biosciences, Inc.) описаны способы лечения гиперкинетических заболеваний путем введения терапевтических агентов, которые вызывают концентрации (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме таким образом, что Cmax находится в диапазоне приблизительно от 15 нг/мл до 60 нг/мл, и Cmin составляет по меньшей мере 15 нг/мл через период времени, составляющий восемь часов. Хотя в WO 2015/171802 предполагается, что этого можно достичь путем введения (+)-α-дигидротетрабеназина per se, эксперименты, описанные в WO 2015/171802, обеспечивают данные только для уровней (+)-α-дигидротетрабеназина, достигнутых после введения валбеназина. В примере 1 WO 2015/171802 делается вывод о том, что концентрация (+)-α-гидротетрабеназина в плазме, составляющая 30 нг/мл, является надлежащей целью, и что воздействия ниже 15 нг/мл являются неоптимальными в общей популяции с поздней дискинезией (TD). В примере 2 WO 2015/171802 раскрыто, что доза валбеназина, составляющая 50 мг, по-видимому, поддерживает требуемые уровни (+)-α-гидротетрабеназина в плазме крови.
В WO2016/210180 (Neurocrine Biosciences) раскрыто применение ингибиторов VMAT2 для лечения различных неврологических нарушений. (+)-α-Дигидротетрабеназин упоминается в качестве примера ингибитора VMAT2, но соединениями, ингибирующими VMAT2, конкретно представленными в WO2016/210180, являются валбеназин и [(2R,3S,11bR)-9,10-диметокси-3-(2-метилпропил)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-пиридо[2,1-а]-изохинолин-2-ил]метанол.
Несмотря на то, что (+)-α-дигидротетрабеназин обладает большей растворимостью, чем тетрабеназин, он все же имеет относительно низкую растворимость, а также демонстрирует тенденцию к образованию полиморфов. Таким образом, существует потребность в фармацевтических композициях (+)-α-дигидротетрабеназина с улучшенными физическими свойствами.
Изобретение
Соли (+)-α-дигидротетрабеназина являются антагонистами VMAT2. Тетрабеназин оказывает свои терапевтические эффекты путем ингибирования VMAT2 в головном мозге и путем ингибирования как пресинаптических, так и постсинаптических рецепторов допамина.
Авторы настоящей заявки обнаружили, что сукцинатная соль (+)-α-дигидротетрабеназина обладает неожиданно хорошими физическими свойствами по сравнению со свободным основанием и другими распространенными кислотно-аддитивными солями. В частности, сукцинатная соль обладает более высокой растворимостью и большей термической стабильностью, с меньшей склонностью к образованию полиморфов, чем свободное основание и другие распространенные соли.
На основании исследований, проведенных до настоящего времени, предполагается, что сукцинатная соль (+)-α-дигидротетрабеназина будет полезна в профилактике или лечении болезненных состояний и заболеваний, для которых в настоящее время применяют или предлагают применять тетрабеназин. Таким образом, в качестве примера, но без ограничения указанным, сукцинатную соль (+)-α-дигидротетрабеназина по изобретению можно применять для лечения гиперкинетических двигательных расстройств, таких как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и синдром Туретта. Предполагается также, что сукцинатная соль дигидротетрабеназина по изобретению может быть полезна в лечении депрессии.
(+)-α-Дигидротетрабеназин, как полагают, имеет химическую структуру (I), показанную в формуле (I) ниже:
(I)
Таким образом, изобретение относится к сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина, который имеет химическую формулу, как показано в формуле (II):
(II)
В этой заявке сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для удобства и краткости может упоминаться как сукцинатная соль (+)-α-DHTBZ или сукцинат (+)-α-DHTBZ, или сукцинатная соль по изобретению.
Сукцинатная соль по изобретению обычно имеет солевое отношение (молярное отношение свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина к кислоте), составляющее приблизительно 1:1.
В другом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Изобретение также относится к:
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в медицине;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в качестве антагониста рецептора VMAT2;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в лечении двигательного расстройства (например, гиперкинетического двигательного расстройства);
• способу лечения двигательного расстройства (например, гиперкинетического двигательного расстройства) у субъекта, нуждающегося в этом (например, у субъекта-млекопитающего, такого как человек), при этом способ включает введение субъекту терапевтически эффективного количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина;
• применению сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства (например, гиперкинетического двигательного расстройства);
• единичной дозированной форме (например, капсулу или таблетку), содержащей сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина можно применять для лечения гиперкинетического двигательного расстройства, такого как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и синдром Туретта. В одном варианте осуществления гиперкинетическое двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта.
Описанный в настоящем документе сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина обычно имеет изомерную чистоту более 60%. В некоторых вариантах единичная дозированная форма по изобретению может содержать не более 20% по массе любого другого изомера дигидротетрабеназина относительно сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина.
Термин «изомерная чистота» в настоящем контексте относится к количеству свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина, присутствующему в сукцинатной соли, относительно общего количества или концентрации дигидротетрабеназина во всех изомерных формах. Например, если в композиции 90% от общего присутствующего количества дигидротетрабеназина находится в виде (+)-α-дигидротетрабеназина, то изомерная чистота составляет 90%.
Соль (+)-α-дигидротетрабеназина по изобретению может иметь изомерную чистоту по меньшей мере 80%, более 82%, более 85%, более 87%, более 90%, более 91%, более 92%, более 93%, более 94%, более 95%, более 96%, более 97%, более 98%, более 99%, более 99,5% или более 99,9%.
Сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина обычно вводят субъекту, нуждающемуся в таком введении, например, человеку или животному, предпочтительно человеку.
Сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина обычно вводят в количествах, которые являются терапевтически или профилактически полезными и которые, как правило, являются нетоксичными. Однако в определенных ситуациях польза от введения соединения дигидротетрабеназина по изобретению может перевешивать недостатки, связанные с любыми токсическими или побочными эффектами, и в этом случае считается целесообразным введение соединений в количествах, которые связаны с определенной степенью токсичности.
Авторы настоящей заявки также обнаружили, что (+)-α-дигидротетрабеназин является эффективным в лечении двигательных расстройств (например, гиперкинетического двигательного расстройства) при гораздо более низких дозах, чем дозы, которые прогнозированные на основании литературных источников (например, из WO 2015/171802), и что его применение в таких более низких дозах может помочь избежать или свести к минимуму нежелательные побочные эффекты, связанные с тетрабеназином.
Более конкретно, эксперименты, проведенные авторами настоящего изобретения, показали, что двигательные расстройства, такие как синдром Туретта, можно эффективно лечить путем введения гораздо более низких доз (+)-α-дигидротетрабеназина per se, чем дозы валбеназина, требуемые в WO 2015/171802.
Соответственно, в другом аспекте изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Фармацевтическая композиция может представлять собой, например, единичную дозированную форму, содержащую от 0,5 мг до 30 мг (например, от 0,5 мг до 20 мг) (+)-сукцината α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Единичная дозированная форма может представлять собой форму, вводимую перорально, например капсулу или таблетку.
В конкретных вариантах осуществления изобретения предлагается:
• единичная дозированная форма, содержащая от 0,5 мг до 30 мг (например, в диапазоне от 0,5 мг до 30 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 0,5 мг до 25 мг (например, в диапазоне от 0,5 мг до 25 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 0,5 мг до 20 мг (например, в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 30 мг (например, в диапазоне от 1 мг до 30 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 25 мг (например, в диапазоне от 1 мг до 25 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 20 мг (например, в диапазоне от 1 мг до 20 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 2 мг до 20 мг (например, в диапазоне от 2 мг до 20 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 0,5 мг до 10 мг (например, в диапазоне от 0,5 мг до 10 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 0,5 мг до 7,5 мг (например, в диапазоне от 0,5 мг до 7,5 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 10 мг (например, в диапазоне от 1 мг до 10 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 1 мг до 7,5 мг (например, в диапазоне от 1 мг до 7,5 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 20 мг (например, в диапазоне от 3 мг до 20 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 2 мг до 15 мг (например, в диапазоне от 2 мг до 15 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 3 мг до 15 мг (например, в диапазоне от 3 мг до 15 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 4 мг до 15 мг (например, в диапазоне от 4 мг до 15 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая от 5 мг до 15 мг (например, в диапазоне от 5 мг до 15 мг) сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 0,5 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 1 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 2 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 3 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 4 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 5 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 7,5 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 10 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 12,5 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество;
• единичная дозированная форма, содержащая приблизительно 15 мг сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
Единичные дозированные формы можно вводить перорально и они могут представлять собой капсулы или таблетки.
Единичные дозированные формы, определенные и описанные выше, обычно применяют для лечения гиперкинетического двигательного расстройства, такого как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония и синдром Туретта.
Изобретение также относится к:
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе лечения двигательного расстройства (например, гиперкинетического двигательного расстройства), при этом лечение включает введение субъекту количества (+)-α-дигидротетрабензина или сукцината (+)-α-дигидротетрабензина, составляющего от 1 мг и 30 мг в сутки;
• способу лечения двигательного расстройства (например, гиперкинетического двигательного расстройства) у субъекта, нуждающегося в этом (например, у субъекта-млекопитающего, такого как человек), при этом лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 30 мг в сутки;
• применению (+)-α-дигидротетрабеназина сукцината для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства (например, гиперкинетического двигательного расстройства), при этом лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего от 1 мг до 30 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего от 2 мг до 30 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего от 3 мг и 30 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего от 2 мг до 20 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего от 3 мг до 20 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего от 5 мг до 20 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 7,5 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 10 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 12,5 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 15 мг в сутки;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющего приблизительно 20 мг в сутки.
В каждом случае указанное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина можно вводить один раз в сутки или в виде нескольких (например, двух) доз в сутки.
В некоторых вариантах осуществления указанное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина вводят один раз в сутки.
Введение сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина обычно является частью длительного режима лечения. Как следствие, сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина можно вводить пациенту в течение периода лечения, составляющего по меньшей мере неделю, чаще по меньшей мере две недели или по меньшей мере месяц, а обычно дольше месяца. Если показано, что пациент хорошо реагирует на лечение, период лечения может превышать шесть месяцев и может продолжаться в течение нескольких лет.
Длительный режим лечения может включать введение сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина каждый день, или режим лечения может включать дни, когда введение сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина отсутствует.
Дозировка, вводимая субъекту, может меняться в течение периода лечения. Например, начальная доза может быть увеличена или уменьшена в зависимости от реакции субъекта на лечение. Субъекту может быть, например, введена начальная низкая доза для проверки переносимости субъектом сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, и после этого при необходимости дозировка может быть увеличена до максимальной суточной дозы 30 мг. В альтернативном варианте начальная суточная доза, вводимая пациенту, может быть выбрана таким образом, чтобы обеспечить предполагаемую желаемую степень блокирования VMAT2, после чего может быть назначена более низкая поддерживающая доза для остального периода лечения, при этом возможность увеличения дозировки определяется реакцией субъекта на лечение, указывающей на необходимость увеличения.
Таким образом, изобретение также относится к способу лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом, и сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в этом способе;
при этом указанный способ включает следующие стадии:
(а) введение субъекту начальной суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, при этом начальная суточная доза представляет собой количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее от 0,5 мг до 5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
(b) проведение клинической оценки субъекта на предмет эффективности и побочных эффектов, возникающих в результате лечения;
(c) если на стадии (b) клинической оценки было установлено, что желательная более высокая суточная доза сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, назначают увеличенную суточную дозу, которая больше начальной суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее от 0,5 мг до 5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или, если клиническая оценка установила, что увеличение суточной дозы нежелательно, либо сохраняют начальную суточную дозу, либо снижают дозу или прекращают лечение;
(d) когда вводят повышенную суточную дозу, проводят дополнительную клиническую оценку субъекта на предмет эффективности и побочных эффектов, возникающих при лечении повышенной суточной дозой;
(e) если дополнительная клиническая оценка (d) установила, что желательно дальнейшее увеличение суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, назначают дополнительную увеличенную суточную дозу, которая больше, чем непосредственно предшествующая суточная доза на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее от 0,5 мг до 5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или если клиническая оценка установила, что дальнейшее увеличение суточной дозы нежелательно, сохраняют непосредственно предшествующую суточную дозу, непосредственно предшествующую дозу уменьшают или прекращают лечение; и
(f) необязательно повторяют стадии (d) и (e) так часто, как это желательно, до достижения оптимальной суточной дозы.
В конкретных вариантах осуществления вышеизложенного способа предлагается следующее:
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором начальная суточная доза сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина представляет собой количество, соответствующее от 0,5 мг до 3 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором начальная суточная доза сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина представляет собой количество, соответствующее от 0,5 мг до 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором начальная суточная доза сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина представляет собой количество, соответствующее 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг или 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором начальная суточная доза сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина представляет собой количество, соответствующее 0,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором начальная суточная доза сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина представляет собой количество, соответствующее 1 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором начальная суточная доза сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина представляет собой количество, соответствующее 1,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором начальная суточная доза сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина представляет собой количество, соответствующее 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) представляет собой количество, которое больше начальной суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее от 0,5 мг до 3 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) представляет собой количество, которое больше начальной суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее от 0,5 мг до 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) представляет собой количество, которое больше начальной суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг или 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) представляет собой количество, которое больше начальной суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 0,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) представляет собой количество, которое больше начальной суточной дозы на дополнительно количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 1 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) представляет собой количество, которое больше начальной суточной дозы на дополнительно количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 1,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором увеличенная суточная доза на стадии (с) представляет собой количество, которое больше начальной суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше непосредственно предшествующей суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее от 0,5 мг до 3 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше непосредственно предшествующей суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее от 0,5 мг до 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше непосредственно предшествующей суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 0,5 мг, 1 мг, 1,5 мг или 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше непосредственно предшествующей суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 0,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше непосредственно предшествующей суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 1 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше непосредственно предшествующей суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 1,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором дополнительно увеличенная суточная доза на стадии (е) больше непосредственно предшествующей суточной дозы на дополнительное количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующее 2 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 20 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 17,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 15 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 12,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 10 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 9 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 8 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 7,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 7 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 6 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 4 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 3 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
способ (или сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе), в котором лечение включает введение максимальной (например, оптимизированной) суточной дозы сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, представляющей собой количество, соответствующее не более чем 2,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.
Количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, необходимое для достижения желаемого терапевтического эффекта, может зависеть от массы субъекта, подлежащего лечению. Количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое субъекту, может быть выражено в виде количества мг/кг, где «мг» относится к массе активного соединения (т.е. компонента соли, свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина), а «кг» относится к массе субъекта, подлежащего лечению. Таким образом, подходящее количество дозы может быть рассчитано путем умножения количества мг/кг на массу пациента, подлежащего лечению. Таким образом, изобретение также охватывает:
• сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг или до 0,45 мг/кг в сутки свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество (+)-α-дигидротетрабеназина или общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 30 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), включающий введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг в сутки свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 30 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• применение сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, при этом лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,01 мг/кг до 0,5 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 1 мг до 30 мг (например, от 1 мг до 20 мг).
В других вариантах осуществления изобретение относится к:
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,01 мг/кг до 0,3 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,02 мг/кг до 0,3 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,03 мг/кг до 0,3 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,04 мг/кг до 0,3 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,05 мг/кг до 0,3 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,02 мг/кг до 0,2 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,03 мг/кг до 0,2 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,04 мг/кг до 0,2 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,05 мг/кг до 0,2 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,02 мг/кг до 0,1 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,03 мг/кг до 0,1 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,04 мг/кг до 0,1 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, соответствующего от 0,05 мг/кг до 0,1 мг/кг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в сутки, при условии, что общее количество сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, находится в диапазоне от 0,5 мг до 20 мг (например, от 1 мг до 20 мг);
• сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способ или применение, как описано в настоящем документе, при этом применение или способ включает введение субъекту эффективного количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, при этом:
(i) когда субъект имеет массу от 30 кг до 50 кг, указанное эффективное количество представляет собой суточное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 2 мг до 7,5 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
(ii) когда субъект имеет массу от 50 кг до 75 кг, указанное эффективное количество представляет собой суточное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 5 мг до 10 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина;
(iii) когда субъект имеет массу от 75 кг до 95 кг, указанное эффективное количество представляет собой суточное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 7,5 мг до 15 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина; или
(iv) когда субъект имеет массу больше 95 кг, указанное эффективное количество представляет собой суточное количество (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемой соли, соответствующее от 15 мг до 20 мг свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина, при этом количество (+)-α-дигидротетрабеназина, вводимое в сутки, составляет от 15 мг до 20 мг.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что уровни (+)-α-гидротетрабеназина в плазме, необходимые для эффективного лечения гиперкинетических двигательных нарушений, могут быть значительно ниже, чем уровни в плазме, достигаемые при введении валбеназина, как описано в WO 2015/171802.
Таким образом, в другом аспекте изобретение охватывает:
- сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина или его фармацевтически приемлемую соль для применения в способе лечения двигательного расстройства; или
- способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек); или
- применение сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства,
где лечение включает введение субъекту терапевтически эффективного количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, которое достаточно для достижения средней концентрации Cavg в плазме крови свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в диапазоне от 2 нг/мл до 15 нг/мл при измерении за период времени, составляющий три часа.
В одном варианте осуществления изобретение охватывает:
- сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе лечения двигательного расстройства; или
- способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек); или
- применение сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства,
где лечение включает введение субъекту терапевтически эффективного количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, которое достаточно для достижения средней концентрации Cavg в плазме крови свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина в диапазоне от 3 нг/мл до 15 нг/мл при измерении за период времени, составляющий три часа.
Полное блокирование белков VMAT2 считается нежелательным, так как это может привести к нежелательным побочным эффектам, таким как паркинсонизм. Настоящее изобретение обеспечивает уровни (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме, которые достаточны для эффективного лечения двигательных расстройств, но не блокируют белки VMAT2 до такой степени, которая вызывает паркинсонизм и аналогичные побочные эффекты. Уровни блокирования VMAT2 могут быть определены с помощью исследований конкурентного связывания с использованием позитронно-эмиссионной томографии (PET). При совместном введении радиоактивного лиганда с представляющим интерес соединением при различных концентрациях можно определить долю занятых участков связывания (см., например, Matthews et al., “Positron emission tomography molecular imaging for drug development”, Br. J. Clin. Pharmacol., 73:2, 175-186). Соответственно, изобретение также охватывает:
• сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина для применения в способе лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 90%;
• способ лечения двигательного расстройства у субъекта, нуждающегося в этом (например, субъекта-млекопитающего, такого как человек), где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 90%;
• применение сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина для изготовления лекарственного средства для лечения двигательного расстройства, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 90%.
В других вариантах осуществления изобретение относится к:
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 85%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 80%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 75%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий до 70%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, как он описан в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования VMAT2 у субъекта, составляющий от 20% до 90%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 25% до 85%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 80%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 75%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 70%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 75%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 35% до 80%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 45% до 80%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 50% до 80%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 50% до 85%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 55% до 80%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 70%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 65%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 30% до 60%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 80%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 75%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 70%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 65%;
• сукцинату (+)-α-дигидротетрабеназина для применения, способу или применению, как они описаны в настоящем документе, где лечение включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, количества сукцината (+)-α-дигидротетрабеназина, достаточного для того, чтобы вызвать уровень блокирования белков VMAT2 у субъекта, составляющий от 40% до 60%.
В каждом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления изобретения сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина обычно не вводят в комбинации с терапевтически эффективным количеством амантадина. Более конкретно, в каждом из вышеуказанных аспектов и вариантов осуществления изобретения (+)-α-дигидротетрабеназин или его фармацевтически приемлемую соль обычно не вводят в комбинации с любым количеством амантадина.
Двигательное расстройство может представлять собой гиперкинетическое двигательное расстройство, такое как болезнь Хантингтона, гемибаллизм, сенильная хорея, тиковые расстройства, поздняя дискинезия, дистония, миоклонус и синдром Туретта. В одном варианте осуществления двигательное расстройство представляет собой синдром Туретта. В другом варианте осуществления двигательное расстройство представляет собой позднюю дискинезию. В другом варианте осуществления двигательное расстройство представляет собой болезнь Хантингтона.
Термин «лечение», используемый в настоящем документе в контексте лечения состояния или нарушения, в целом относится к лечению и терапии, при которых достигается некоторый желаемый терапевтический эффект, например ингибирование прогрессирования состояния, и включает уменьшение скорости прогрессирования, остановку скорости прогрессирования, улучшение состояния, уменьшение или облегчение по меньшей мере одного симптома, связанного или вызванного состоянием, подвергаемым лечению, и излечение состояния. Когда гиперкинетическим двигательным расстройством, подвергаемым лечению, является синдром Туретта, лечение расстройства может относиться к снижению частоты или тяжести тиков.
Изотопы
Сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина может содержать одну или несколько изотопных замен, и ссылка на конкретный элемент охватывает все изотопы элемента. Например, ссылка на водород охватывает 1H, 2H (D) и 3H (T). Аналогично, ссылки на углерод и кислород охватывают, соответственно, 11C, 12C, 13C и 14C, и 16O, и 18O.
Как правило, сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина по изобретению не содержит изотопов (таких как 11C или 3H) в количествах, превышающих их естественное содержание.
В одном варианте осуществления процентное содержание всех атомов водорода в сукцинате (+)-α-дигидротетрабеназина, которые представляют собой атомы дейтерия, составляет менее 2%, более типично менее 1%, чаще менее 0,1%, предпочтительно менее 0,05% и наиболее предпочтительно не более 0,02%.
Аналогичным образом, ссылка на конкретную функциональную группу также включает в свой объем изотопные варианты, если контекст не указывает иное.
Изотопы могут быть радиоактивными или нерадиоактивными. В одном варианте осуществления изобретения сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина не содержит радиоактивных изотопов. Такие соединения являются предпочтительными для терапевтического применения. Однако в другом варианте осуществления сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина может содержать один или несколько радиоизотопов. Соединения, содержащие такие радиоизотопы, могут быть полезными в диагностическом контексте.
Сольваты
Сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина может образовывать сольваты.
Примерами сольватов являются сольваты, образованные путем включения в твердофазную структуру (например, кристаллическую структуру) соединений по изобретению молекул нетоксичного фармацевтически приемлемого растворителя (называемого ниже как сольватирующий растворитель). Примеры таких растворителей включают воду, спирты (такие как этанол, изопропанол и бутанол) и диметилсульфоксид. Сольваты могут быть получены путем перекристаллизации соединений по изобретению из растворителя или смеси растворителей, содержащей сольватирующий растворитель. Для определения, образовался или не образовался сольват в каждом конкретном случае, можно подвергнуть кристаллы соединения анализу с использованием хорошо известных и стандартных методов, таких как термогравиметрический анализ (TGA), дифференциальная сканирующая калориметрия (DSC) и рентгеноструктурный анализ.
Сольваты могут быть стехиометрическими или нестехиометрическими.
Конкретные сольваты представляют собой гидраты, и конкретные примеры гидратов включают полугидраты, моногидраты и дигидраты.
Более подробное описание сольватов и способов, используемых для их создания и характеристики, приведено в руководстве Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, второе издание, опубликовано SSCI, Inc of West Lafayette, IN, USA, 1999, ISBN 0-967-06710-3.
В альтернативном варианте вместо существования в виде гидрата сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина по изобретению может быть безводным. Следовательно, в другом варианте осуществления сукцинат (+)-α-дигидротетрабеназина находится в безводной форме.
Способы получения сукцинатных солей дигидротетрабеназина
(+)-α-Дигидротетрабеназин (соединение формулы (I)) может быть получен из тетрабеназина в соответствии со способом синтеза, показанным на схеме 1.
Рацемический тетрабеназин (3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2Н-пиридо[2,1,а]изохинолин-2-он), содержащий RR и SS изомеры тетрабеназина, восстанавливают борогидридом натрия с получением смеси четырех изомеров дигидротетрабеназина, из которых рацемическая смесь α-дигидротетрабеназинов (изомеры RRR и SSS) представляет основной продукт, а рацемическая смесь β-дигидротетрабеназинов (изомеры SRR и RSS) представляет второстепенный продукт. β-Дигидротетрабеназины могут быть удалены во время первоначальной процедуры очистки, например хроматографией или перекристаллизацией, и затем рацемические α-дигидротетрабеназины разделяют (например, перекристаллизацией с ди-п-толуоил-L-винной кислотой или (R)-(-)-камфорсульфоновой кислотой, или хиральной хроматографией), с получением (+)-α-дигидротетрабеназина (I) ((2R,3R,11bR)-3-изобутил-9,10-диметокси-1,3,4,6,7,11b-гексагидро-2H-пиридо[2,1,a]изохинолин-2-ола). (+)-α-Дигидротетрабеназин может быть также получен в соответствии с Yao et al., “Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors”, Eur. J. Med. Chem., (2011), 46, стр. 1841 – 1848.
Затем сукцинатная соль (+)-α-дигидротетрабеназина может быть получена путем взаимодействия свободного основания (+)-α-DHTBZ с янтарной кислотой. Реакцию обычно проводят в присутствии растворителя.
Соответственно, в следующем аспекте изобретения описывается способ получения сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина по изобретению, который включает смешивание свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина формулы (I):
(I)
с янтарной кислотой вместе с растворителем, обеспечивая возможность образования соли, и выделение сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина.
В одном варианте осуществления способ получения сукцинатной соли (+)-альфа-DHTBZ включает взаимодействие свободного основания (+)-альфа-DHTBZ формулы (II) и янтарной кислоты вместе с растворителем с образованием реакционной смеси и затем перемешивание реакционной смеси в течение по меньшей мере одного часа, более типично по меньшей мере 2 часов или по меньшей мере 4 часов, или по меньшей мере 12 часов, например по меньшей мере 1 дня.
Растворитель может представлять собой один растворитель или может представлять собой смесь растворителей. Обычно растворитель состоит или содержит по меньшей мере один полярный апротонный растворитель, примерами которого служат ацетон и этилацетат.
В одном варианте осуществления растворитель выбран из ацетона, этилацетата и их смесей.
В одном конкретном варианте осуществления растворитель представляет собой ацетон.
Предпочтительный способ получения сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина включает образование суспензии из (+)-α-дигидротетрабеназина, янтарной кислоты (например, при комнатной температуре) и неводного растворителя, и перемешивание этой суспензии в течение продолжительного периода времени, достаточного для образования сукцинатной соли. Период времени обычно составляет по меньшей мере четыре часа, более типично по меньшей мере шесть часов или по меньшей мере двенадцать часов и, в частности, по меньшей мере восемнадцать часов. Конкретным неводным растворителем для применения в этом способе является ацетон.
Фармацевтические составы и методы лечения
Фармацевтические композиции по изобретению могут быть представлены в любой форме, подходящей для перорального, парентерального, местного, интраназального, внутрибронхиального, глазного, ушного, ректального, внутривагинального или трансдермального введения. В тех случаях, когда композиции предназначены для парентерального введения, они могут быть составлены для внутривенного, внутримышечного, внутрибрюшинного, подкожного введения или для прямой доставки к целевому органу или ткани путем инъекции, инфузии или другими способами доставки.
Фармацевтические дозированные формы, подходящие для перорального введения, включают таблетки, капсулы, таблетки в форме капсулы, пилюли, лекарственные леденцы, сиропы, растворы, спреи, порошки, гранулы, эликсиры и суспензии, сублингвальные таблетки, спреи, облатки или пластинки и буккальные пластинки.
Фармацевтические композиции, содержащие (+)-α-дигидротетрабеназина сукцинат, могут быть составлены в соответствии с известными методиками, см., например, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, USA.
Таким образом, таблетированные композиции могут содержать единичную дозу активного соединения вместе с инертным разбавителем или носителем, таким как сахар или сахарный спирт, например лактозой, сахарозой, сорбитом или маннитом; и/или разбавителем несахарного происхождения, таким как карбонат натрия, фосфат кальция, тальк, карбонат кальция, или целлюлоза или ее производное, такое как метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, и крахмалы, такие как кукурузный крахмал. Таблетки также могут содержать стандартные ингредиенты в качестве связывающих и гранулирующих агентов, таких как поливинилпирролидон, дезинтегрирующие вещества (например, набухающие поперечносшитые полимеры, такие как поперечносшитая карбоксиметилцеллюлоза), смазывающие вещества (например, стеараты), консерванты (например, парабены), антиоксиданты (например, BHT), буферные агенты (например, фосфатные или цитратные буферы) и шипучие вещества, такие как цитрат/бикарбонатные смеси. Такие вспомогательные вещества хорошо известны и не нуждаются в более подробном обсуждении в настоящем документе.
Составы в виде капсул могут быть изготовлены из твердого желатина или мягкого желатина и могут содержать активный компонент в твердой, полутвердой или жидкой форме. Желатиновые капсулы могут быть получены из животного желатина или его эквивалентов синтетического или растительного происхождения.
Твердые дозированные формы (например, таблетки, капсулы и т.п.) могут быть покрытыми или не иметь покрытия, но обычно они имеют покрытие, например, защитное пленочное покрытие (например, воск или глазурь) или покрытие, контролирующее высвобождение. Это покрытие (например, полимер типа Eudragit™) может быть разработано для высвобождения активного компонента в желаемом месте в желудочно-кишечном тракте. Таким образом, это покрытие может быть выбрано таким образом, чтобы оно разрушалось при определенных значениях рН в желудочно-кишечном тракте, тем самым селективно высвобождая соединение в желудке или в подвздошной или двенадцатиперстной кишке.
Вместо покрытия, или в дополнение к нему, лекарственное средство может присутствовать в твердой матрице, содержащей агент, контролирующий высвобождение, например агент, замедляющий высвобождение, который может быть приспособлен к селективному высвобождению соединения в условиях различной кислотности или основности в желудочно-кишечном тракте. В альтернативном варианте материал матрицы или покрытия, замедляющего высвобождение, может принимать форму эродируемого полимера (например, полимер малеинового ангидрида), который по существу непрерывно подвергается эрозии при прохождении лекарственной формы через желудочно-кишечный тракт.
Композиции для местного применения включают мази, кремы, спреи, пластыри, гели, жидкие капли и вкладки (например, внутриглазные вкладки). Такие композиции могут быть получены в соответствии с известными способами.
Композиции для парентерального введения обычно представлены в виде стерильных водных или масляных растворов, или тонкодисперсных суспензий, или могут быть обеспечены в форме тонкоизмельченного стерильного порошка для приготовления состава со стерильной водой для инъекций для немедленного применения.
Примеры составов для ректального или интравагинального введения включают пессарии и суппозитории, которые могут быть, например, получены из веществ, принимающих определенную форму, или воскообразных веществ, содержащих активное соединение.
Композиции для введения путем ингаляции могут быть представлены в форме ингаляционных порошковых композиций или жидких, или порошкообразных спреев, и могут быть введены в стандартной форме с использованием порошковых ингаляционных устройств или устройств для распыления аэрозоля. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции порошкообразные составы обычно содержат активное соединение вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.
Композиции для введения путем ингаляции могут быть представлены в форме ингаляционных порошковых композиций или жидких, или порошкообразных спреев, и могут быть введены в стандартной форме с использованием порошковых ингаляционных устройств или устройств для распыления аэрозоля. Такие устройства хорошо известны. Для введения путем ингаляции порошкообразные составы обычно содержат активное соединение вместе с инертным твердым порошкообразным разбавителем, таким как лактоза.
Конкретные фармацевтические композиции по изобретению представляют собой композиции, выбранные из:
• сублингвальных композиций;
• интраназальных;
• гранул или таблеток, составленных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения нулевого порядка;
• гранул или таблеток, составленных для обеспечения быстрого первого высвобождения с последующим высвобождением (нулевого порядка) активного соединения с постоянной скоростью;
• гранул или таблеток, составленных для обеспечения кинетики высвобождения активного соединения, имеющий вид смеси первого порядка и нулевого порядка; и
• гранул или таблеток, составленных для обеспечения кинетики высвобождения, имеющей вид комбинации нулевого и первого порядка; и, необязательно, дополнительного порядка кинетики высвобождения активного соединения, выбранного из второго, третьего и четвертого порядков высвобождения, и их комбинаций.
Гранулы и таблетки, составленные для обеспечения кинетики высвобождения определенных выше типов, могут быть изготовлены в соответствии со способами, хорошо известными специалисту; например, как описано в Remington’s Pharmaceutical Sciences (idem) and “Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21-е издание, 2006, ISBN 0-7817-4673-6.
Соединения по изобретению, как правило, будут представлены в единичной дозированной форме и, обычно, будут содержать достаточное количество соединения для обеспечения желаемого уровня биологической активности. Такие количества указаны выше.
Активное соединение вводят субъекту (пациенту), нуждающемуся в этом (например, человеку или животному), в количестве, достаточном для достижения желаемого терапевтического эффекта, как описано выше.
Краткое описание чертежей
На фиг. 1 представлена рентгенограмма, показывающая картины дифракции рентгеновских лучей (XRPD) для различных партий сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина вместе со спектром XRPD для янтарной кислоты и спектром XRPD для твердого вещества, полученного в результате неудачной попытки получения сукцинатной соли.
На фиг. 2 показан спектр ядерного магнитного резонанса 1H ЯМР (зарегистрированный с использованием DMSO в качестве растворителя) для сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина.
На фиг. 3 показана термограмма DSC для сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина.
На фиг. 4 показана термограмма TGA для сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина.
На фиг. 5 представлен график сорбции влаги для сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина.
На фиг. 6 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при обработке носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,5, 1, 1,5 и 2 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 4, исследовании 1.
На фиг. 7 показано среднее общее стереотипное поведение у крыс при обработке носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,5, 1, 1,5 и 2 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 4, исследовании 1.
На фиг. 8 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при лечении носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 4, исследовании 2.
На фиг. 9 показано среднее общее стереотипное поведение крыс при обработке носителем (с индукцией амфетамином или без нее) и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у амфетамин-индуцированных крыс, как описано ниже в примере 4, исследовании 2.
На фиг. 10 показано среднее общее расстояние, пройденное крысами при обработке носителем и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2,5 мг/кг или 5 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у крыс без индукции амфетамином, как описано ниже в примере 4, исследовании 3.
На фиг. 11 показано среднее общее стереотипное поведение у крыс при обработке носителем и (+)-α-дигидротетрабеназином в дозе 2,5 мг/кг или 5 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг у крыс без индукции амфетамином, как описано ниже в примере 4, исследовании 3.
ПРИМЕРЫ
Следующие неограничивающие примеры иллюстрируют синтез и свойства солей (+)-альфа-дигидротетрабеназина.
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
Исследования методом порошковой рентгеновской дифракции (XRPD) проводили с использованием дифрактометра CubiX-Pro. Анализ методом XRPD проводили на образце «как есть». Каждый образец помещали в Si ультра-микродержатель для образцов с нулевым фоном. Анализ проводили с использованием ширины облучения 10 мм, и следующие параметры выставляли в аппаратном оборудовании/программном обеспечении:
| Рентгеновская трубка: | Cu KV, 45 кВ, 40 мА |
| Детектор: | X’Celerator |
| первичная щель ASS: | Фиксированная 1° |
| Щель расходимости (Prog): | Автоматическая - 5 мм длина излучения |
| Щель Соллера: | 0,02 радиан |
| Щель рассеяния (PASS): | Автоматическая - 5 мм наблюдаемая длина |
| Диапазон сканирования: | 3,0-45,0° |
| Режим сканирования: | Непрерывный |
| Размер шага: | 0,02° |
| Время на шаг: | 10 с |
| Активная длина: | 2,54° |
Исследования 1Н ЯМР проводили с использованием прибора Bruker 500 МГц AVANCE. Образец растворяли в DMSO-d6 с 0,05% тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта. Спектр 1H ЯМР регистрировали при 500 МГц с использованием широкополосного (1H-X) 55 мм Z-градиентного датчика. При получении спектра использовали импульс 30 градусов с шириной спектра 20 м.д., частотой повторения 1,0 сек и 32 прохождения.
Анализы дифференциальной сканирующей калориметрией (DSC) проводили на образце «как есть» с использованием прибора Mettler DSC1. Образец взвешивали в алюминиевом поддоне, закрывали перфорированной крышкой и затем обжимали и анализировали при 30-300°C при скорости нагревая 10°C/мин.
Термогравиметрический анализ проводили на образце «как есть» с использованием прибора Mettler 851e TGA. Образец взвешивали в квасцовом тигле и анализировали при температуре от 30°C до 300°C при скорости нагревания 10°C/мин.
Анализ сорбции влажности проводили с использованием анализатора сорбции влажности IGA Sorp фирмы Hiden. Анализ проводили, сначала выдерживая образец при 40% относительной влажности и 25°C до достижения равновесной массы или в течение максимум четырех часов. Затем образец подвергали сканированию адсорбции в изотермических условиях (при 25°C) при относительной влажности от 40% до 90% с шагом 10%. Образец оставляли уравновешиваться до асимптотической массы в каждой точке в течение максимум четырех часов. После адсорбции проводили сканирование десорбции при относительной влажности от 85% до 5% (при 25°C) с шагом 10%, снова оставляя максимум на четыре часа для уравновешивания до асимптотической массы. Затем проводили сканирование адсорбции при относительной влажности от 0% до 40% с шагом 10%. Образец сушили в течение двух часов при 60°C и 0% относительной влажности, и полученное твердое вещество анализировали методом XRPD.
Растворимость солей в воде измеряли методом равновесия, в котором некоторое количество соли взвешивали в сосуде объемом 2 мл, снабженном магнитной мешалкой, и добавляли воду. В случаях, когда наблюдалось полное растворение, добавляли больше материала до расходования образца. Затем взвесь перемешивали в течение семи дней, а затем отделяли твердые вещества с помощью фильтрующей центрифуги. Твердые вещества анализировали с помощью XRPD и фильтраты анализировали с помощью HPLC, чтобы определить количество соли (+)-альфа-дигидротетрабеназина в растворе. Растворимость рассчитывали по калибровочной кривой, построенной для образца (+)-альфа-дигидротетрабеназина известной концентрации.
Система HPLC имела следующие характеристики:
| Система: | Agilent 100 Series HPLC | |
| Колонка: | Phenomenex (Prodigy ODS3, 5 мкм, 4,6×250 мм | |
| Подвижная фаза A: | 10 мМ ацетат аммония (pH 8,0) | |
| Подвижная фаза B: | 9:1 (об/об) ацетонитрил/10 мМ 10 мМ ацетат аммония (pH 8,0) | |
| Разбавитель: | 1:1 (об/об) ацетонитрил/вода | |
| Детектор DAD: | 235 нм | |
| Объем инжекции: | 10 мкл (2-12 мкл для калибровочной кривой) | |
| Скорость потока: | 1,0 мл/мин | |
| Температура колонки: | 25°C | |
| Температура автосамплера | Комнатная | |
| Время реакции: | 40,1 мин | |
| Время работы до следующего анализа: | 5 мин | |
| Градиент: | ||
| Время (мин) | % MP A | % MP B |
| 0 | 90 | 10 |
| 30 | 30 | 70 |
| 35 | 10 | 90 |
| 40 | 10 | 90 |
| 40,1 | 90 | 10 |
ПРИМЕР 1
Исследование способности 2R,3R,11bR-дигидротетрабеназина образовывать соли
Были проведены эксперименты для оценки способности (+)-α-дигидротетрабеназина образовывать кислотно-аддитивные соли из ряда минеральных и органических кислот. В частности, были предприняты попытки получить соли (+)-α-дигидротетрабеназина с помощью соляной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, L-винной кислоты, лимонной кислоты, L-яблочной кислоты, адипиновой кислоты, метансульфоновой кислоты, янтарной кислоты, бензолсульфоновой кислоты и нафталинсульфоновой кислоты. В первом эксперименте готовили растворы (+)-α-дигидротетрабеназина (32 мг/мл) в этилацетате или ацетоне и разделяли на аликвоты по 1 мл, каждую из которых вносили в стеклянный сосуд объемом 4 мл, снабженный мешалкой, и температуру раствора поддерживали при 50°C с использованием нагревательного блока J-KEM. Затем по каплям добавляли кислоту (1,05 молярных эквивалентов), растворенную в диоксане или водном растворе диоксана. После добавления кислоты полученную смесь постепенно охлаждали до комнатной температуры со скоростью охлаждения 20°C/час. После охлаждения растворы перемешивали в течение ночи. Все твердые вещества, которые образовались после этого, отделяли с помощью фильтрующей центрифуги. Растворы, которые оставались прозрачными, выпаривали до получения остатка. В подавляющем большинстве случаев остатками были масла. Твердые вещества, полученные фильтрацией или выпариванием растворителя, исследовали на кристалличность с использованием XRPD. В этом эксперименте кристаллические соли соляной кислоты получали как из этилацетатного, так и из ацетонового растворов (+)-α-дигидротетрабеназина, и кристаллическую бензолсульфонатную соль получали из этилацетатного раствора (+)-α-DHTBZ. Аморфную соль фосфорной кислоты получали из этилацетатных и ацетоновых растворов. В сосуде, содержащем янтарную кислоту, осаждалось твердое вещество, которое после фильтрации и анализа методом XRPD оказалось янтарной кислотой, а не сукцинатной солью (+)-α-дигидротетрабеназина.
Во втором эксперименте масла и аморфные твердые вещества, полученные в первом эксперименте, смешивали с 0,5 мл ацетонитрила и перемешивали в течение трех дней при комнатной температуре перед тем, как отфильтровать любые твердые вещества или выпаривать прозрачные растворы, чтобы получить твердый или масляный остаток. Все твердые вещества, полученные в этом втором эксперименте, тестировали на кристалличность с помощью XRPD.
В этом втором эксперименте были получены кристаллическая соль серной кислоты и частично кристаллические соли нафталин-2-сульфоновой кислоты, а также преимущественно аморфная соль фосфорной кислоты. Как и в первом эксперименте, в сосуде, содержащем янтарную кислоту, осаждали твердое вещество, которое после фильтрации и анализа методом XRPD (см. фиг. 1 ZEN-E-6-7a) оказалось янтарной кислотой (см. график на фиг. 1, янтарная кислота), а не сукцинатной солью (+)-α-дигидротетрабеназина.
В третьем эксперименте в каждый из сосудов из второго эксперимента, которые содержали L-винную кислоту, янтарную кислоту, лимонную кислоту, L-яблочную кислоту, адипиновую кислоту и метансульфоновую кислоту, добавляли 0,5 мл этилацетата и полученные смеси перемешивали в течение десяти дней при комнатной температуре. В конце этого периода любые суспензии либо фильтровали, либо подвергали декантации, а любые прозрачные растворы выпаривали до сухого состояния в слабом потоке азота. В этом эксперименте получали кристаллическую сукцинатную соль (+)-α-дигидротетрабеназина, которую отфильтровали, сушили под вакуумом, а затем подвергли анализу XRPD для подтверждения ее кристалличности (см. график на фиг. 1, ZEN-E-6-7b).
Вышеуказанные эксперименты демонстрируют сложность получения кислотно-аддитивных солей (+)-α-дигидротетрабеназина. Таким образом, из протестированных комбинаций свободного основания/кислоты только янтарная кислота, соляная кислота, серная кислота, бензолсульфоновая кислота и нафталин-2-сульфоновые кислоты образовывали кристаллические соли с (+)-α-дигидротетрабеназином. Однако соль нафталин-2-сульфоновой кислоты была смолистой, коричневой и характеризовалась некоторыми трудностями в обращении. Твердый материал удавалось получить в реакции с фосфорной кислотой, но он оказался аморфным.
ПРИМЕР 2
Дальнейшее исследование свойств солей (+)-α-дигидротетрабеназина
На основании исследований, описанных в примере 1, соли янтарной кислоты, хлористоводородной кислоты, серной кислоты и бензолсульфоновой кислоты были выбраны для дополнительного исследования их характеристик.
2А. Форма А хлористоводородной соли
Свободное основание (+)-α-дигидротетрабеназина (30 мг) растворяли в ацетоне (1 мл) при 50°C в сосуде объемом 8 мл и в сосуд при перемешивании по каплям добавляли 0,225 мл 0,5М раствора хлористоводородной кислоты в воде или в смеси 1:7 диоксан:вода (соответствующей 1,1 молярным эквивалентам относительно свободного основания). Сосуд медленно охлаждали до температуры окружающей среды и перемешивали в течение ночи. Полученный раствор затем выпаривали до сухого состояния в слабом потоке азота. Добавляли ацетонитрил (0,5 мл) и смесь перемешивали до образования суспензии. После перемешивания в течение трех дней полученные твердые вещества выделяли с помощью фильтрующей центрифуги и сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении с получением кристаллической формы А гидрохлорида (+)-α-дигидротетрабеназина, кристалличность которой подтверждали с помощью анализа XRPD.
Спектр 1Н ЯМР кристаллической формы А гидрохлорида (+)-α-дигидротетрабеназина соответствует спектру свободного основания. Было обнаружено, что солевое соотношение составляет 0,95:1. Кристаллическую форму А соли HCl подвергали анализу DSC, которая показала эндотермы при 245°C и 283°C. По данным анализа TGA потеря массы не наблюдалась. Таким образом, форма А соли HCl имеет хорошую термическую стабильность.
Равновесную растворимость формы А соли HCl определяли с помощью HPLC, которая оказалась равной 203 мг/моль.
2В. Форма В хлористоводородной соли
Когда форму А соли HCl перемешивали в водной суспензии в течение одной недели, происходило превращение в другую (по данным XRPD) кристаллическую форму (форма В соли). Было обнаружено, что форма B соли имеет солевое соотношение 0,83:1. Анализ DSC показал эндотермы при 96°C, 114°C и 246°C и одну экзотерму при 165°C. TGA-анализ показал потерю массы на 1,2%. Данные указывают на то, что форма B соли является гидратом. Эта форма соли далее не изучалась из-за ее нежелательного теплового поведения.
2С. Сульфатная соль
(+)-Свободное основание (+)-α-дигидротетрабеназина (300 мг) растворяли в этилацетате (10 мл) при 50°C и к раствору свободного основания при перемешивании по каплям добавляли 2,190 мл 0,50М раствора серной кислоты в смеси 3:1 диоксан:вода (соответствует 1,1 молярным эквивалентам). Затем раствор медленно охлаждали (со скоростью 20°C в час) до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Прозрачный раствор затем выпаривали до сухого состояния в слабом потоке азота. К остатку добавляли ацетонитрил (5 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение трех дней. Твердые вещества затем выделяли с помощью фильтрующей центрифуги и сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении с получением сульфатной соли в виде кристаллического твердого вещества, кристалличность которого подтверждали с помощью XRPD.
DSC-анализ сульфатной соли показал эндотермы при 209°C и 279°C и одну экзотерму при 223°C. TGA-анализ показал потерю массы, составляющую 3,7%.
Было обнаружено, что солевое соотношение для сульфатной соли варьируется от партии к партии. В одной партии было получено солевое соотношение 0,67:1, в то время как в другой партии солевое соотношение составило всего 0,27:1. Из-за изменчивости солевого соотношения сульфатная соль далее не изучалась.
2D. Бензолсульфонатная соль
Свободное основание (+)-α-дигидротетрабеназина (300 мг) растворяли в ацетоне (10 мл) при 50°C и в раствор свободного основания при перемешивании по каплям добавляли 2,10 мл 0,50М раствора бензолсульфоновой кислоты в диоксане (что соответствует 1,1 молярным эквивалентам). Затем раствор медленно охлаждали (со скоростью 20°C в час) до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Полученные твердые вещества затем выделяли с помощью фильтрующей центрифуги и сушили при температуре окружающей среды при пониженном давлении с получением бензолсульфонатной соли в виде кристаллического твердого вещества, кристалличность которого подтверждали с помощью XRPD.
Солевое соотношение анализировали с помощью ЯМР, и было обнаружено, что спектр 1Н ЯМР соответствует соотношению 1,1:1. Анализ DSC показал одну эндотерму при 249°C. По данным анализа TGA потерь массы не наблюдалось. В гравиметрических исследованиях сорбции влаги было обнаружено, что соль была слегка гигроскопичной, поглощение влаги составило 0,2 мас.% при относительной влажности 60%, и поглощение влаги составило 1,7 мас.% при относительной влажности 90%.
Бензолсульфонатная соль оставалась неизменной (согласно анализу XRPD) после одной недели перемешивания в суспензии, содержащей воду, этанол и этилацетат.
Равновесная растворимость бензолсульфонатной соли была определена равной 2,20 мг/мл по данным HPLC.
2Е. Получение сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина
Свободное основание (+)-α-дигидротетрабеназина (313 мг) и янтарную кислоту (116 мг, 1,0 молярный эквивалент) вносили в твердом состоянии в сосуд объемом 20 мл, снабженный магнитной мешалкой. Добавляли ацетон (1,0 мл) и полученную суспензию перемешивали в течение 4 дней при комнатной температуре перед фильтрацией с получением сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина.
Характеристики сукцинатной соли снимали с помощью рентгеновской порошковой дифракции (XRPD), 1H ЯМР, дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) и термогравиметрического анализа (TGA).
Картина XRPD для соли показана на фиг. 1 (см. график SUN-A-J-163(2)). Картина XRPD иллюстрирует, что соль является кристаллической.
Спектр 1Н ЯМР (записанный с использованием DMSO в качестве растворителя) для соли показан на фиг. 2. Спектр 1Н ЯМР подтверждает, что солевое соотношение составляет 1,0:1; т.е. соль содержит один моль свободного основания на каждый моль янтарной кислоты.
Термограмма DSC для соли показана на фиг. 3. Термограмма показывает эндотермы при 150°C, 202°C и 264°C.
Термограмма TGA для соли показана на фиг. 4. Потерь массы при температуре ниже 150°C не наблюдалось.
Проводили анализ сорбции влаги, и было обнаружено, что соль является слегка гигроскопичной. График сорбции влаги показан на фиг. 5. Поглощение влаги 0,6 мас.%, наблюдалось при относительной влажности 60%, и поглощение влаги 1,3 мас.% наблюдалось при относительной влажности 90%. После завершения исследований сорбции влаги соль сушили при 60°C и относительной влажности 0% и снова получали картину XRPD (см. фиг. 1 SUN-A-J-163(2)). Никаких изменений по сравнению с исходной картиной XRPD не наблюдалось.
Аналитические данные, описанные выше, согласуются с тем, что сукцинатная соль является безводной.
Была также предпринята попытка получения полусукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина путем смешивания раствора свободного основания в этилацетате с 0,55 молярными эквивалентами янтарной кислоты в смеси 4:1 диоксан:вода при 50°C, охлаждения смеси со скоростью 20°C в час до комнатной температуры и затем перемешивания в течение ночи. Полученный раствор упаривали с образованием масла. Затем к маслу добавляли этилацетат и смесь перемешивали в течение четырех дней при комнатной температуре. Полученную суспензию фильтровали с помощью фильтрующей центрифуги, и выделенные твердые вещества сушили при комнатной температуре в течение ночи при пониженном давлении. Высушенное твердое вещество анализировали с помощью 1H ЯМР и XRPD и идентифицировали как моно-соль, а не полу-соль. Картина XRPD показана на фиг. 1 (см. график LYO-F-4(3)).
Образование солей (+)-α-дигидротетрабеназина - Выводы
Описанные выше эксперименты показывают, что получение солей (+)-α-дигидротетрабеназина не является простой задачей. Действительно, многие кислоты, которые известны, как образующие стабильные кислотно-аддитивные соли с другими фармакологически активными соединениями, не способны образовывать кристаллические соли с (+)-α-дигидротетрабеназином или делают это только с трудом.
Из тех кристаллических солей, которые были получены, наиболее водорастворимой солью являлась сукцинатная соль, которая имела растворимость (по данным HPLC) в воде более 350 мг/мл. Сукцинатная соль также имела хорошую термическую стабильность, и никаких признаков полиморфизма обнаружено не было. Сукцинатная соль представляла собой моносоль (то есть соотношение свободное основание:кислота было равно 1:1). Попытка получить полусоль с использованием 0,55 молярных эквивалентов кислоты не удалась и привела к образованию моносоли.
Хлористоводородная соль также имела хорошую растворимость в воде (203 мг/мл), но проявляла нежелательный полиморфизм, при этом более стабильная кристаллическая форма «А» превращалась в менее термически стабильную кристаллическую форму «В», когда ее оставляли в водной суспензии.
Сульфатная соль отличалась изменчивостью солевого соотношения, и ни в одном из проведенных исследований не было получено солевого соотношения 1:1 для соли или полусоли.
Наконец, бензолсульфонатная соль, хотя и демонстрирует хорошую термическую стабильность и отсутствие явно выраженного полиморфизма, имеет нежелательно низкую растворимость (2,20 мг/мл по сравнению с 0,127 мг/мл для свободного основания).
Поэтому наиболее перспективной солью с точки зрения как стабильности, так и растворимости являлась сукцинатная соль. Эту соль можно получить с хорошим выходом просто путем перемешивания суспензии свободного основания и кислоты в ацетоне в течение продолжительного периода времени.
БИОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА
В следующих примерах 3, 4 и 5 описаны биологические свойства (+)-α-дигидротетрабеназина и сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина.
ПРИМЕР 3
(+)-α-Дигидротетрабеназин в определенных количествах вводили перорально пяти добровольцам. У четырех добровольцев собирали образцы крови через 30, 60, 120 и 180 минут после введения лекарственного средства. Образцы крови не брали у пятого добровольца. Через 60 минут после введения лекарственного средства начинали сканирования PET, которые останавливали через 120 минут после введения лекарственного средства.
Эксперимент проводили в дозах 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг.
РЕЗУЛЬТАТЫ
В таблице 1 показаны концентрации (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме в нанограммах/мл у 4 субъектов-людей через 0,5, 1, 1,5, 2 и 3 часа после введения дозы 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг. В таблице 2 показан % блокирования VMAT2 после введения 7,5 мг, 15 мг и 22,5 мг (+)-α-дигидротетрабеназина у всех пяти субъектов.
Таблица 1
| Субъект № | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| Масса тела (кг) | 112 | 76 | 129 | 59 | 91 | |
| Доза (перорально) | Время (ч) | |||||
| 7,5 мг | ||||||
| 0,5 | BLQ | 0,531 | 0,216 | 8,43 | ND | |
| 1 | 0,94 | 13,7 | 4,35 | 15,0 | ND | |
| 1,5 | 2,39 | 10,8 | 6,91 | 20,7 | ND | |
| 2 | 2,44 | 14,0 | 5,03 | 17,6 | ND | |
| 3 | 3,01 | 22,2 | 6,96 | 19,6 | ND | |
| 15 мг | ||||||
| 0,5 | 4,02 | 7,99 | 1,2 | 26,7 | ND | |
| 1 | 11,1 | 22,8 | 14,3 | 53,8 | ND | |
| 1,5 | 10,7 | 46,4 | 17,9 | 42,5 | ND | |
| 2 | 10,2 | 35,7 | 12,0 | 53,3 | ND | |
| 3 | 10,6 | 46,5 | 18,2 | 60,2 | ND | |
| 22,5 мг | ||||||
| 0,5 | 9,61 | 5,23 | 9,04 | ND | ND | |
| 1 | 18,0 | 21,8 | 34,7 | ND | ND | |
| 1,5 | 16,8 | 36,2 | 29,8 | ND | ND | |
| 2 | 14,9 | 40,2 | 26,3 | ND | ND | |
| 3 | 13,2 | 51,8 | 17,3 | ND | ND | |
BLQ - ниже уровня количественного определения, ND - не делали.
Таблица 2
| Субъект № | ||||||
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | ||
| Масса тела (кг) | 112 | 76 | 129 | 59 | 91 | |
| Доза (перорально) | 7,5 мг | 54 | 73 | 62 | 84 | 73 |
| 15 мг | 73 | 83 | 69 | 89 | 79 | |
| 22,5 мг | 75 | 82 | 74 | ND | 82 | |
Хотя у субъектов с более низкой массой тела для заданной дозы наблюдались более высокие концентрации (+)-α-дигидротетрабеназин в плазме крови, можно видеть, что даже у индивидуумов с более высокой массой тела наблюдалось по меньшей мере 50% блокирование VMAT2 при дозах всего лишь 7,5 мг, и у индивидуумов с более низкой массой тела наблюдался значительно более высокий % связывания VMAT2. Также наблюдалось, что во время периода PET-сканирования средние уровни в плазме менее 15 нг/мл приводили к % связывания VMAT2, составляющему по меньшей мере 50%.
Полученные данные показывают, что очень низкие дозы (+)-α-дигидротетрабеназина, приводящие к концентрации в плазме менее 15 нг/мл, тем не менее могут давать высокие уровни блокирования VMAT2.
Пример 4 - Сравнение эффекта дигидротетрабеназинов и рисперидона на амфетамин-индуцированную гиперлокомоцию
В допаминергических моделях синдрома Туретта используют системное или очаговое введение агонистов допамина, таких как амфетамин. После инъекции амфетамина подопытное животное проявляет стереотипное поведение. В частности, участие допаминергической системы, наблюдаемое у мышей и крыс дикого типа с синдромом Туретта, может быть стимулировано амфетамином, и возникающая гиперактивность и стереотипии могут быть полностью нивелированы антагонистами допамина, такими как рисперидон и галоперидол (Tourette’s syndrome – Animal Models for Screening, Charles River Discovery Research Services, Finland).
Амфетамин вызывал повышение внеклеточных концентраций допамина в головном мозге и сопутствующие поведенческие проявления у крыс и других видов. В относительно низких дозах (1,2 нг/кг i.p. (внутрибрюшинно)) амфетамин усиливает двигательное поведение, прекращает движение и приводит к стационарному положению, сопровождаемому повторяющимися быстрыми движениями головы. Эта последняя недвигательная фаза стимуляции называется сфокусированной стереотипией. Стереотипия может длиться более часа и обычно за ней следует период двигательной стимуляции (Schiorring 1971).
Известно, что введение агонистов допамина (таких как амфетамин) вызывает поведенческие стереотипии и нарушение сенсоромоторной фильтрации. Кроме того, допаминергические, холинергические (TAN) и HDC модели (после стресса и/или инъекции амфетамина), как известно, демонстрируют увеличение стереотипного поведения (Yaol et al. 2016).
Индуцированное амфетамином стереотипное поведение также оценивали в качестве модели для состояния двигательного расстройства, поздней дискинезии (см. Rubovitis et al. (1972)).
Атипичное антипсихотическое средство рисперидон обычно применяют для лечения синдрома Туретта и было описано (J. D. Walkup, A Guide to Tourette Syndrome Medications, Publ. 2008, The National Tourette Syndrome Association, Inc.) как возможно лучшее атипичное антипсихотическое средство для подавления тика с потенциально меньшим риском возникновения побочных эффектов по сравнению с галоперидолом и флуфеназином.
Было проведено три исследования для сравнения эффектов дигидротетрабеназинов и рисперидона на амфетамин-индуцированную и не индуированную амфетамином гиперлокомоцию у крыс на основании того, что по приведенным выше причинам исследования двигательного поведения являются полезными моделями для синдрома Туретта и других двигательных расстройств.
МАТЕРИАЛЫ И СПОСОБЫ
Оборудование
Open field arena (Арена в тесте «открытое поле»), Med Associates Inc.
Пластиковые шприцы 1 мл, Terumo. Ref: SS-01T1
Игла для кормления животных 15 G, Instech Solomon, номер по каталогу: 72-4446
Лабораторные весы Sartorius Mechatronics Scale A22101, Sartorius Weighting Technology, Germany
Игла 27 G Terumo Myjector, 0,5 мл, Ref: 8300010463
Пластиковые шприцы 3 мл, Soft-Ject, Ref: 8300005761
Пробирки BD Microtainer K2EDTA Ref: 365975
Матрица 0,75 мл, Alphanum Tubes, Thermo Scientific, Ref: 4274
Микропланшеты Uniplate 24 лунки, 10 мл, Ref: 734-1217
Thermo Electron Corp. Heraeus Fresco 17, центрифуга с охлаждением.
Тестируемые животные
Все эксперименты на животных проводили в соответствии с руководствами Национального института здоровья (National Institute of Health, NIH) по уходу и использованию лабораторных животных, и одобрены National Animal Experiment Board, Финляндия. Для экспериментов использовали самцов CD (Charles River Laboratories, Германия) в диапазоне масс 200-250 г (165-200 г по прибытии). Животных содержали при стандартной температуре (22 ± 1°C) и в среде с контролируемым освещением (освещение с 7 до 20 часов) с неограниченным доступом к пище и воде.
Способы
Двигательную активность крыс тестировали на арене методом «открытого поля». Тест «открытое поле» выполняли на крысах, находящихся в условиях светового цикла и нормального освещения, равномерно распределенного в камерах для тестирования. Пути крыс регистрировали с помощью монитора активности (Med. Associates Inc.).
Дозирование носителя, носителя-амфетамина, (+)-α-DHTBZ или рисперидона выполняли до теста LMA. Крыс размещали в центре арены и путь регистрировали в течение 60 минут.
Конечная точка, образцы крови и обработка тканей
В течение 10 минут после окончания тестирования животных умерщвляли сверхдозой CO2. Последний образец крови собирали с помощью пункции сердца у всех обработанных соединением крыс из каждой группы, кроме крыс, обработанных носителем. 0,5 мл крови собирали с помощью шприца, прикрепленного к игле 18 G, и помещали в предварительно охлажденные микропробирки K2-EDTA. Микропробирку EDTA несколько раз переворачивали, чтобы смешать EDTA и кровь. Затем пробирки немедленно помещали на жидкий лед и центрифугировали (Heraeus Fresco 17) в течение 10-15 минут после сбора (9,6 × 1000 G/10 × 1000 об/мин, + 4°C в течение 2 мин), и 200 мкл плазмы собирали в 96-пробирочные планшеты (Matrix Technologies ScreenMates 0,75 ml Alphanumeric Round-Bottom Storage tubes, PP) на сухом льду в соответствии с картой образцов.
После сбора крови шею смещали у основания черепа. Мозг собирали и взвешивали. Вес мозга записывали, и мозг замораживали на сухом льду на 24-луночном планшете.
Образцы плазмы и головного мозга хранили при -80°C на сухом льду до отправки на анализ.
ИССЛЕДОВАНИЕ 1
Исследовали эффекты на стереотипное поведение и пройденное расстояние у крыс после введения (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе от 0,5 мг/кг до 2 мг/кг, а также рисперидона в дозе 1 мг/кг.
Животных распределяли по группам следующим образом:
• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);
• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);
• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);
• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);
• Группа 5: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);
• Группа 6: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);
• Группа 7: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).
Результаты
1. Пройденное расстояние
Крыс, дозированных носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 минут после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 1.
По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.
2. Стереотипное поведение
Крыс, которых дозировали носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 минут, а затем в течение 60 минут после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 2.
По сравнению с группой, обработанной носителем-носителем, группы, обработанные носителем-амфетамином и (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг и (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг, значительно отличались. По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,5 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 1,5 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 2 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.
Выводы
В этом исследовании оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозах 0,5 мг/кг, 1 мг/кг, 1,5 мг/кг и 2 мг/кг, и рисперидона в дозе 1 мг/кг на индуцированную амфетамином двигательную активность у самцов крыс CD.
(+)-α-DHTBZ при всех тестируемых дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ при всех тестируемых дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. Оба измеренных параметра позволяют предположить, что (+)-α–DHTBZ обладает седативным эффектом, подобным рисперидону.
ИССЛЕДОВАНИЕ 2
Изучали влияние на стереотипное поведение и пройденное расстояние у крыс после введения (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе от 0,1 мг/кг до 0,25 мг/кг, а также рисперидона в дозе 1 мг/кг.
Животных распределяли по группам следующим образом:
• Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и носителем (t = 30 мин);
• Группа 2: 10 крыс, обработанных носителем (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);
• Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);
• Группа 4: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин);
• Группа 5: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг (t = 0 мин) и амфетамином (t = 30 мин).
Результаты
1. Пройденное расстояние
Крыс, дозированных носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную двигательную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее расстояние, пройденное за время тестирования, представлено на фиг. 3.
По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.
2. Стереотипное поведение
Крыс, дозированных носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 0.25 мг/кг или рисперидоном в дозе 1 мг/кг, подвергали тестированию на двигательную активность (LMA) сначала в течение 30 мин, а затем в течение 60 мин после стимуляции носителем или амфетамином. Полученную стереотипную активность оценивали с 3-минутными интервалами и в целом за период тестирования. Нормализованное общее стереотипное поведение за время тестирования представлено на фиг. 4.
По сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином, группы, обработанные носителем-носителем, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,1 мг/кг, (+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг, и рисперидоном в дозе 1 мг/кг, значительно отличались.
Выводы
В этом исследовании оценивали эффект (+)-α-DHTBZ в дозах 0,1 мг/кг и 0,25 мг/кг и рисперидона в дозе 1 мг/кг на амфетамин-индуцированную двигательную активность у самцов крыс CD.
(+)-α-DHTBZ в дозе 0,25 мг/кг и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к снижению двигательной активности по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином. (+)-α-DHTBZ при обеих тестируемых дозах и рисперидон в дозе 1 мг/кг привели к уменьшению стереотипного поведения по сравнению с группой, обработанной носителем-амфетамином.
ИССЛЕДОВАНИЕ 3
Было изучено влияние (+)-α-дигидротетрабеназина и рисперидона на крыс, не индуцированных амфетамином. Животных распределяли по группам следующим образом:
Группа 1: 10 крыс, обработанных носителем;
Группа 2: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 2,5 мг/кг;
Группа 3: 10 крыс, обработанных (+)-α-DHTBZ в дозе 5 мг/кг;
Группа 4: 10 крыс, обработанных рисперидоном в дозе 1 мг/кг.
Результаты
У неиндуцированных крыс общее движение и стереотипное поведение у крыс, обработанных носителем, были сопоставимы с (+)-α-дигидротетрабеназином. Однако крысы, обработанные рисперидоном, имели пониженное общее движение и уменьшенное общее стереотипное поведение.
Комментарии
Исследования 1 и 2 в примере 4 показывают эффективность доз (+)-α-дигидротетрабеназина, составляющих всего 0,1 мг/кг, в отношении уменьшения движения у амфетамин-индуцированных крыс. Поэтому ожидается, что такие режимы низких доз также могут быть полезны при лечении гиперкинетических двигательных нарушений у людей.
Исследование 3 в Примере 4 дает основание предположит, что после введения низких доз (+)-α-дигидротетрабеназина аномальные движения, относящиеся к такому типу, который обнаруживается при двигательных расстройствах, будут уменьшаться или подавляться лекарственным средством, в отличие от нормальных движений. Это резко отличается от рисперидона, широко применяемого средства для лечения двигательных расстройств, при котором уровни как нормальных, так и ненормальных движений могут быть снижены путем введения лекарственного средства.
ПРИМЕР 5
Целью данного исследования являлось обеспечение образцов плазмы для определения фармакокинетических параметров (+)-α-дигидротетрабеназина после перорального введения (+)-α-дигидротетрабеназина и его сукцинатной соли 3 подвергавшимся воздействию кобелям собак породы бигль (порода HsdRcc:DOBE), при уровне дозы 1,50 мг/кг.
Каждая собака весила приблизительно от 9,0 до 12,0 кг и возраст составлял приблизительно от 16 до 18 месяцев в первый день дозирования. Каждая собака была уникальным образом идентифицирована по несмываемому номеру в виде татуировки.
В последний раз собак использовали приблизительно за 1-6 месяцев перед дозированием в данном исследовании. Собак специально разводили, социализировали и вакцинировали для проведения обычных междисциплинарных биомедицинских исследований в Envigo UK Limited, Hillcrest Research Station, Belton, Loughborough.
Перед началом каждого сеанса дозирования каждую собаку осматривал квалифицированный ветеринарный хирург на предмет пригодности для исследования. Копии записей о здоровье и массе каждого животного сохранялись в документации исследования. Собак отбирали для исследования за 5 дней до дозирования и акклиматизировали в отделе исследований.
В периоды акклиматизации и исследования собак размещали парами в специально разработанные загоны, изготовленные из оцинкованной стали, с гладкими бетонными полами, покрытыми древесной стружкой (сертификаты анализа сохраняли в документации исследования). Температура в загоне поддерживалась в целевом диапазоне 14-26°C; загон подвергался 12-часовому флуоресцентному освещению (08:00 - 20:00) с последующими 12 часами темноты в день.
Показания окружающей среды (температуру и влажность) регистрировали ежедневно в течение всего периода акклиматизации и эксперимента.
Введение сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина
За день до дозирования 93,7 мг сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина (68,9 мг эквивалента свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина) точно взвешивали и затем помещали в контейнер подходящего размера. Утром, во время дозирования, 91,87 мл раствора метилцеллюлозы (0,5% водн. масса/объем) добавляли к сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина и затем обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 5 минут при температуре окружающей среды, а затем перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 15 минут. Конечная доза обеспечила прозрачный раствор, содержащий сукцинатную соль (+)-α-дигидротетрабеназина при целевой концентрации 0,75 мг/мл эквивалента свободного основания дигидротетрабеназина.
Дозы вводили перорально с помощью желудочного зонда в объеме дозы 2,00 мл/кг, с получением целевого уровня дозы 1,50 мг/кг. После дозирования зонд промывали 10 мл водопроводной воды, чтобы гарантировать введение всей дозы.
После дозирования на протяжении четырех сеансов, в каждом с использованием одного из тестируемых материалов, из яремной вены собирали серийные образцы цельной крови (приблизительно 1,3 мл), затем помещали в предварительно обработанные пробирки с K2 EDTA перед дозированием и затем через 0,25, 0,50, 1, 2, 3, 4, 6, 12 и 24 часа после дозирования.
Образцы крови немедленно помещали в холодный блок, а затем центрифугировали в течение 15 минут при 3000х g, 10 минут, 4°C и полученную плазму отделяли.
Введение (+)-α-дигидротетрабеназина
За день до дозирования 72,9 мг (+)-α-дигидротетрабеназина точно взвешивали и помещали в контейнер подходящего размера. На утро дозирования к тестируемому материалу добавляли 97,23 мл раствора метилцеллюлозы (0,5% водн. масса/объем), затем обрабатывали ультразвуком в течение приблизительно 5 минут при температуре окружающей среды, после чего перемешивали при комнатной температуре в течение приблизительно 10 минут. Конечная доза дала тонкодисперсную гомогенную суспензию, содержащую (+)α-дигидротетрабеназин в целевой концентрации 0,75 мг/мл, которую постоянно перемешивали на протяжении всего периода дозирования.
Дозы вводили перорально через желудочный зонд в количестве 2,00 мл/кг, получая целевой уровень дозы 1,50 мг/кг. После дозирования 10 мл водопроводной воды пропускали через зонд, чтобы гарантировать введение всей дозы.
После дозирования в течение четырех сеансов, каждый с использованием одного из тестируемых материалов, из яремной вены собирали серийные образцы цельной крови (приблизительно 1,3 мл), затем помещали в предварительно обработанные пробирки с K2 EDTA перед дозированием и затем через 0,25, 0,50, 1, 2, 3, 4, 6, 12 и 24 часа после дозирования.
Образцы крови немедленно помещали на холодный блок, а затем центрифугировали в течение 15 минут при 3000×g, 10 минут, 4°C и полученную плазму отделяли.
Результаты
Концентрации (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме показаны в таблицах 3 и 4 ниже.
В таблице 3 показаны концентрации (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме у кобелей собак породы бигль после перорального введения сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе 1,50 мг/кг (эквивалент свободного основания дигидротетрабеназина).
Таблица 3
| Концентрация в плазме (нг/мл) | |||||
| Временная точка (ч) | Кобель 1 | Кобель 2 | Кобель 3 | Среднее | SD |
| 0 | BLQ | BLQ | BLQ | 0,00 | 0,00 |
| 0,25 | 66,7 | 43,2 | 28,0 | 45,97 | 19,50 |
| 0,5 | 47,6 | 32,4 | 83,1 | 54,37 | 26,02 |
| 1 | 23,4 | 14,8 | 49,2 | 29,13 | 17,90 |
| 2 | 7,04 | 3,65 | 21,7 | 10,80 | 9,59 |
| 3 | 2,48 | 1,23 | 10,6 | 4,77 | 5,09 |
| 4 | 1,03 | 0,531 | 6,21 | 2,59 | 3,14 |
| 6 | 0,304 | BLQ | 1,68 | 0,66 | 0,90 |
| 12 | BLQ | BLQ | 0,212 | 0,07 | 0,12 |
| 24 | BLQ | BLQ | BLQ | 0,00 | 0,00 |
BLQ - ниже предела количественного определения (<0,10 нг/мл).
Значения BLQ рассматриваются как ноль для целей расчета среднего значения и значений SD
В таблице 4 показаны концентрации (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме у кобелей собак породы бигль после перорального введения (+)-α-дигидротетрабеназина в дозе 1,50 мг/кг.
Таблица 4
| Концентрация в плазме (нг/мл) | |||||
| Временная точка (ч) | Кобель 1 | Кобель 2 | Кобель 3 | Среднее | SD |
| 0 | BLQ | BLQ | BLQ | 0,00 | 0,00 |
| 0,25 | 48,9 | 20,2 | 107 | 58,70 | 44,22 |
| 0,5 | 39,2 | 18,3 | 65,0 | 40,83 | 23,39 |
| 1 | 24,2 | 9,63 | 40,5 | 24,78 | 15,44 |
| 2 | 7,21 | 2,72 | 17,2 | 9,04 | 7,41 |
| 3 | 2,51 | 0,798 | 9,72 | 4,34 | 4,73 |
| 4 | 1,04 | 0,359 | 4,73 | 2,04 | 2,35 |
| 6 | 0,367 | 0,113 | 1,42 | 0,63 | 0,69 |
| 12 | BLQ | BLQ | 0.168 | 0,06 | 0,10 |
| 24 | BLQ | BLQ | BLQ | 0,00 | 0,00 |
BLQ - ниже предела количественного определения (<0,10 нг/мл).
Значения BLQ рассматриваются как ноль для целей расчета среднего значения и значений SD
После введения сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина средняя Cmax концентрация (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме крови, равная 64,33 нг/мл, наблюдалась в среднем через 0,33 часа после введения дозы с соответствующим воздействием (exposure), равным 71,8782 нг.ч.мл.
(+)-α-Дигидротетрабеназин показал результаты, сходные с сукцинатной солью (+)-α-дигидротетрабеназина, при этом Cmax (+)-α-дигидротетрабеназина составила 58,7 нг/мл, наблюдаемая через 0,25 ч после введения дозы, со средним воздействием, равным 64,26 нг.ч.мл.
Комментарии
Эти исследования показали, что сукцинатная соль (+)-α-дигидротетрабеназина in vivo может превращаться в (+)-α-дигидротетрабеназин и обеспечивает уровни (+)-α-дигидротетрабеназина в плазме крови, сравнимые с уровнями, полученными при введении свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина.
Эквиваленты
Очевидно, что в конкретные варианты осуществления изобретения, описанные выше, могут быть внесены многочисленные модификации и изменения без отступления от принципов, лежащих в основе настоящего изобретения. Предполагается, что все такие модификации и изменения охвачены этой заявкой.
Claims (16)
1. Способ получения сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина, включающий смешивание свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина и янтарной кислоты вместе с растворителем, оставление для обеспечения возможности образования сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина и выделение сукцинатной соли.
2. Способ по п. 1, включающий смешивание свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина и янтарной кислоты с последующим перемешиванием реакционной смеси в течение по меньшей мере одного часа.
3. Способ по п. 1, включающий смешивание свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина и янтарной кислоты с последующим перемешиванием реакционной смеси в течение по меньшей мере 2 часов.
4. Способ по п. 1, включающий смешивание свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина и янтарной кислоты с последующим перемешиванием реакционной смеси в течение по меньшей мере 12 часов.
5. Способ по п. 1, включающий смешивание свободного основания (+)-α-дигидротетрабеназина и янтарной кислоты с последующим перемешиванием реакционной смеси в течение по меньшей мере 1 дня.
6. Способ по п. 1, где растворитель состоит из или содержит по меньшей мере один полярный апротонный растворитель.
7. Способ по п. 1, где растворитель состоит из полярного апротонного растворителя.
8. Способ по п. 7, где полярный апротонный растворитель выбран из ацетона, этилацетата и их смесей.
9. Способ по п. 8, где полярный апротонный растворитель представляет собой ацетон или этилацетат.
10. Способ по п. 9, где растворитель представляет собой ацетон.
11. Способ получения сукцинатной соли (+)-α-дигидротетрабеназина по п. 1, включающий образование суспензии из (+)-α-дигидротетрабеназина, янтарной кислоты и неводного растворителя, и перемешивание этой суспензии для образования сукцинатной соли.
12. Способ по п. 11, где реакцию осуществляют при комнатной температуре.
13. Способ по п. 11, где указанный период времени составляет по меньшей мере четыре часа.
14. Способ по п. 11, где указанный период времени составляет по меньшей мере двенадцать часов.
15. Способ по п. 11, где неводным растворителем является ацетон.
16. Способ по любому из пп. 1-15, в котором (+)-α-дигидротетрабеназин имеет изомерную чистоту более 90%.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB1705303.4A GB201705303D0 (en) | 2017-04-01 | 2017-04-01 | Pharmaceutical compositions |
| GB1705303.4 | 2017-04-01 | ||
| PCT/EP2018/058109 WO2018178251A1 (en) | 2017-04-01 | 2018-03-29 | (+)-alpha dihydrotetrabenazine succinate salt |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2022120601A Division RU2022120601A (ru) | 2017-04-01 | 2018-03-29 | Фармацевтические композиции |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019134347A RU2019134347A (ru) | 2021-05-04 |
| RU2019134347A3 RU2019134347A3 (ru) | 2021-06-15 |
| RU2783865C2 true RU2783865C2 (ru) | 2022-11-21 |
Family
ID=
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007017654A1 (en) * | 2005-08-06 | 2007-02-15 | Cambridge Laboratories (Ireland) Limited | 3, hb cis dihydrotetrabanezine for the treatment of schizophrenia and other psychoses |
| WO2008058261A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted 3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a] isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto |
| WO2009073677A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | General Electric Company | Fluoroalkyl tetrabenazine carbinol compounds as imaging agents and probes |
| WO2014047167A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| WO2015120110A2 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel pharmaceutical formulations |
| WO2015171802A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for the treatment of hyperkinetic movement disorders |
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007017654A1 (en) * | 2005-08-06 | 2007-02-15 | Cambridge Laboratories (Ireland) Limited | 3, hb cis dihydrotetrabanezine for the treatment of schizophrenia and other psychoses |
| RU2407743C2 (ru) * | 2005-08-06 | 2010-12-27 | Байовейл Лэборетериз Интернешнл (Барбадос) Срл | Фармацевтические соединения |
| WO2008058261A1 (en) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Substituted 3-isobutyl-9, 10-dimethoxy-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2h-pyrido[2,1-a] isoquinolin-2-ol compounds and methods relating thereto |
| WO2009073677A1 (en) * | 2007-12-07 | 2009-06-11 | General Electric Company | Fluoroalkyl tetrabenazine carbinol compounds as imaging agents and probes |
| WO2014047167A1 (en) * | 2012-09-18 | 2014-03-27 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Formulations pharmacokinetics of deuterated benzoquinoline inhibitors of vesicular monoamine transporter 2 |
| WO2015120110A2 (en) * | 2014-02-07 | 2015-08-13 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Novel pharmaceutical formulations |
| WO2015171802A1 (en) * | 2014-05-06 | 2015-11-12 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Vmat2 inhibitors for the treatment of hyperkinetic movement disorders |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Abu T.M.Serajuddin: "Salt formation to improve drug solubility", Advanced Drug Reviews, 2007, vol.59, p.603-616 (DOI:10.1016/J.ADDR.2007.05.010). Richard J.Bastin et al.: "Salt selection and Optimisation Procedures for Pharmaceutical New Chemical Entities", ORGANIC PROCESS RESEARCH & DEVELOPMENT, 2000, vol.4, p.427-435 (DOI: 10.1021/op000018u). * |
| Yao, Z., Wei, X., Wu, X., Katz, J. L., Kopajtic, T., et al.: "Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors", European Journal of Medicinal Chemistry, 2011, vol.46(5), р.1841-1848 (соединение (+)2) doi:10.1016/j.ejmech.2011.02.046. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2771164C2 (ru) | (+)-альфа-дигидротетрабеназин для использования при лечении двигательного расстройства | |
| JP7241024B2 (ja) | （＋）－αジヒドロテトラベナジンコハク酸塩 | |
| RU2768738C2 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ (-)-α-ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИНА ИЛИ ЕГО КОМБИНАЦИИ С (+)-α-ДИГИДРОТЕТРАБЕНАЗИНОМ В ЛЕЧЕНИИ ГИПЕРКИНЕТИЧЕСКОГО ДВИГАТЕЛЬНОГО РАССТРОЙСТВА, А ТАКЖЕ СООТВЕТСТВУЮЩИЕ СПОСОБЫ | |
| US20180280360A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| US20180280361A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
| JP2021503009A (ja) | ジヒドロテトラベナジンのエステル | |
| RU2783865C2 (ru) | Фармацевтические композиции | |
| EP4433466A2 (en) | Phenethylamine compounds salts, polymorphic forms and methods of use thereof | |
| US11787819B2 (en) | Crystalline salt of a multi-tyrosine kinase inhibitor, method of preparation, and use thereof | |
| AU2019273656B2 (en) | Pharmaceutical compounds for use in treating Huntington's disease | |
| WO2023087034A1 (en) | Salts and solid forms of 4-bromo-2,5-dimethoxyphenethylamine |