ES2896503T3 - Sal de succinato de (+)-alfa dihidrotetrabenazina - Google Patents
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Abstract
Sal de (+)-α-dihidrotetrabenazina succinato.
Description
DESCRIPCIÓN
Sal de succinato de (+)-alfa dihidrotetrabenazina
[0001] Esta invención se refiere a una nueva sal de dihidrotetrabenazina, composiciones farmacéuticas que la contienen, procesos para su elaboración y su uso terapéutico, por ejemplo, en el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinético como el síndrome de Tourette.
Antecedentes de la invención
[0002] Los trastornos del movimiento pueden clasificarse generalmente en dos categorías: trastornos del movimiento hipercinético y trastornos del movimiento hipocinético. Los trastornos hipercinéticos del movimiento son causados por un aumento de la actividad muscular y pueden causar movimientos anormales y/o excesivos, incluidos temblores, distonía, corea, tics, mioclonías y estereotipias.
[0003] Los trastornos del movimiento hipercinético a menudo son de naturaleza psicológica y surgen por una regulación inadecuada de los neurotransmisores de amina en los ganglios basales.
[0004] El síndrome de Tourette es un trastorno neurológico hereditario caracterizado por múltiples tics físicos y vocales. Los tics suelen ser movimientos físicos repetitivos, pero aleatorios, o ruidos vocales. Los tics vocales pueden ser de varias formas e incluyen la repetición de las propias palabras, las palabras de otros u otros sonidos. El inicio suele ocurrir en niños y continúa hasta la adolescencia y la edad adulta.
[0005] Si bien los tics asociados con el síndrome de Tourette se pueden suprimir temporalmente, los afectados generalmente solo pueden suprimir sus tics durante períodos de tiempo limitados. Aún no existe un tratamiento eficaz para cubrir todos los tipos de tics en todos los pacientes, pero se han desarrollado ciertos medicamentos para la supresión de los tics.
[0006] Se sabe que los antagonistas del receptor de dopamina muestran una capacidad de suprimir tics en pacientes con síndrome de Tourette y un número de antagonistas del receptor de dopamina se utilizan actualmente en la supresión de tics de Tourette, tales como la flufenazina, la risperidona, haloperidol y pimozida.
[0007] El transportador de monoamina vesicular de tipo 2 (VMAT2) es una proteína de membrana responsable del transporte de neurotransmisores de monoamina, tales como dopamina, serotonina e histamina, desde el citosol celular a las vesículas sinápticas. La inhibición de esta proteína impide que las neuronas presinápticas liberen dopamina, lo que resulta en una disminución de los niveles de dopamina en el cerebro.
[0008] Por lo tanto, es de esperar que los inhibidores de VMAT2 pueden ser agentes eficaces contra los síntomas del síndrome de Tourette.
[0009] La tetrabenazina (nombre químico: 1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-2H-benzo(a)quinolizin-2-ona) ha sido en uso como fármaco desde finales de la década de 1950. Utilizada inicialmente como antipsicótico, la tetrabenazina se utiliza actualmente para tratar trastornos del movimiento hipercinético tales como enfermedad de Huntington, hemibalismo, corea senil, tic, discinesia tardía y síndrome de Tourette, véase, por ejemplo, Jankovic et al., Am. J. Psiquiatría. (1999) Agosto; 156 (8): 1279-81 y Jankovic y col., Neurology (1997) Feb; 48 (2): 358-62.
[0010] La acción farmacológica principal de la tetrabenazina consiste en reducir el suministro de monoaminas (por ejemplo dopamina, serotonina y norepinefrina) en el sistema nervioso central mediante la inhibición de la isoforma transportadora humana vesicular de monoamina 2 (hVMAT2). El fármaco también bloquea los receptores de dopamina postsinápticos.
[0011] La tetrabenazina es un fármaco eficaz y seguro para el tratamiento de una variedad de trastornos del movimiento hipercinético y, a diferencia de los neurolépticos típicos, no se ha demostrado que cause discinesia tardía. No obstante, la tetrabenazina presenta una serie de efectos secundarios relacionados con la dosis que incluyen depresión, parkinsonismo, somnolencia, nerviosismo o ansiedad, insomnio y, en casos raros, síndrome neuroléptico maligno.
[0012] Los efectos centrales de la tetrabenazina se parecen mucho a los de la reserpina, pero difiere de la reserpina en que carece de actividad en el transportador VMAT1. La falta de actividad en el transportador VMAT1 significa que la tetrabenazina tiene menos actividad periférica que la reserpina y, en consecuencia, no produce efectos secundarios relacionados con VMAT1 como la hipotensión.
[0013] La estructura química de la tetrabenazina es como se muestra a continuación.
Estructura de tetrabenazina
[0014] El compuesto tiene centros quirales en átomos de carbono 3 y 11b y por lo tanto puede, en teoría, existir en un total de cuatro formas isoméricas, como se muestra abajo.
Posibles isómeros de tetrabenazina
[0015] La estereoquímica de cada isómero se define utilizando la nomenclatura "R y S" desarrollada por Cahn, Ingold y Prelog, véase Advanced Organic Chemistry de Jerry March, 4a Edición, John Wiley & Sons, Nueva York, 1992, páginas 109-114. En esta solicitud de patente, las designaciones "R" o "S" se dan en el orden de los números de posición de los átomos de carbono. Así, por ejemplo, RS es una notación abreviada de 3R, 11 bS. De manera similar, cuando están presentes tres centros quirales, como en las dihidrotetrabenazinas descritas a continuación, las designaciones ”R” o "S" se enumeran en el orden de los átomos de carbono 2, 3 y 11b. Por tanto, el isómero 2R, 3S, 11bS se denomina de forma abreviada RSS y así sucesivamente.
[0016] La tetrabenazina comercialmente disponible es una mezcla racémica de los isómeros RR y SS y parece que los isómeros RR y SS son los isómeros termodinámicamente más estables.
[0017] La tetrabenazina tiene una biodisponibilidad algo pobre y variable. Se metaboliza extensamente por el metabolismo de primer paso, y típicamente se detecta poca o ninguna tetrabenazina inalterada en la orina. Se sabe que al menos algunos de los metabolitos de la tetrabenazina son dihidrotetrabenazinas formadas por reducción del grupo 2-ceto en tetrabenazina.
[0018] Dihidrotetrabenazina (nombre químico: 2-hidroxi-3-(2-metilpropil)-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-9,10-dimetoxibenzo(a)quinolizina) tiene tres centros quirales y, por lo tanto, puede existir en cualquiera de los siguientes ocho formas isoméricas ópticas:
Isómeros de dihidrotetrabenazina
[0019] La síntesis y caracterización de los ocho isómeros de dihidrotetrabenazina se describe por Sun et al. (Eur. J. Med. Chem. (2011), 1841-1848).
[0020] De los ocho isómeros de dihidrotetrabenazina, cuatro isómeros se derivan de los isómeros RR y SS más estables de la tetrabenazina matriz, a saber, los isómeros RRR, SSS, SRR y RSS.
[0021] Los isómeros RRR y SSS se denominan comúnmente como "alfa (a)" dihidrotetrabenazinas y pueden ser referidos individualmente como (+)-a-dihidrotetrabenazina y (-)-a-dihidrotetrabenazina respectivamente. Los isómeros alfa se caracterizan por una orientación relativa trans de los sustituyentes hidroxilo y 2-metilpropilo en las posiciones 2 y 3; véase, por ejemplo, Kilbourn et al., Chirality, 9: 59-62 (1997) y Brossi et al., Helv. Chim. Acta., vol. XLI, núm.
193, págs. 1793-1806 (1958).
[0022] Los isómeros SRR y RSS se denominan comúnmente como isómeros "beta (p)" y pueden ser referidos individualmente como (+)-p-dihidrotetrabenazina y (-)-p-dihidrotetrabenazina respectivamente. Los isómeros beta se caracterizan por una orientación relativa cis de los sustituyentes hidroxilo y 2-metilpropilo en las posiciones 2 y 3.
[0023] A pesar de dihidrotetrabenazina se cree que es principalmente responsable de la actividad de la droga, no ha habido estudios publicados hasta la fecha que contienen evidencia que demuestra cuál de los diversos estereoisómeros de dihidrotetrabenazina es responsable de su actividad biológica. Más específicamente, no se han estudios publicados que demuestren cuál de los estereoisómeros es responsable de la capacidad de la tetrabenazina para tratar trastornos del movimiento como el síndrome de Tourette.
[0024] Schwartz et al. (Biochem. Pharmacol. (1966), 15: 645-655) describe estudios metabólicos de tetrabenazina llevados a cabo en conejos, perros y seres humanos. Schwartz y col. identificaron nueve metabolitos, cinco de los cuales no estaban conjugados y los otros cuatro estaban conjugados con ácido glucurónico. Los cinco metabolitos no conjugados fueron las alfa y betadihidrotetrabenazinas, sus dos análogos oxidados en los que se introdujo un grupo hidroxilo en la cadena lateral 2-metilpropilo, y tetrabenazina oxidada en la que se introdujo un grupo hidroxilo en la cadena lateral 2-metilpropilo. Los cuatro metabolitos conjugados eran todos compuestos en los que el grupo 9-metoxi se había desmetilado para dar un compuesto 9-hidroxi. No se estudió la quiralidad de los diversos metabolitos y, en particular, no se describió la quiralidad de los isómeros a y p individuales.
[0025] Scherman et al, (Mol Pharmacol (1987), 33, 72-77 se describe la estereoespecificidad de unión VMAT2 entre dihidrotetrabenazina racémica a y p. Se informó de que a-dihidrotetrabenazina tenía una afinidad 3 a 4 veces mayor para el transportador de monoamina de gránulos cromafines que el isómero p, cuando se estudió in vitro. Sin embargo, Scherman. et al. no da a conocer la resolución o la prueba de los enantiómeros individuales de las dihidrotetrabenazinas a y p.
[0026] Mehvar et al. (J. Pharm. Sci. (1987), 76 (6), 461-465) informaron de un estudio de las concentraciones de tetrabenazina y dihidrotetrabenazina en el cerebro de ratas después de la administración de tetrabenazina o dihidrotetrabenazina. El estudio mostró que a pesar de su mayor polaridad, dihidrotetrabenazina era capaz de cruzar la barrera sangre-cerebro sin embargo, la estereoquímica de la dihidrotetrabenazina no fue revelada.
[0027] Mehvar et al (Drug Metabolism and Disposition (1987), 15:2, 250-255) describe estudios de la farmacocinética de tetrabenazina y dihidrotetrabenazina tras la administración de tetrabenazina a cuatro pacientes afectados por discinesia tardía. La administración oral de tetrabenazina resultó en concentraciones plasmáticas bajas de tetrabenazina pero concentraciones relativamente altas de dihidrotetrabenazina. Sin embargo, no se informó la estereoquímica de la dihidrotetrabenazina formada in vivo.
[0028] Roberts et al. (Eur. J. Clin. Pharmacol. (1986), 29: 703-708) describe la farmacocinética de la tetrabenazina y su hidroximetabolito en pacientes tratados por trastornos del movimiento involuntario. Roberts y col. informaron que la tetrabenazina se metabolizaba ampliamente después de la administración oral, lo que resultaba en concentraciones plasmáticas muy bajas de tetrabenazina pero concentraciones mucho más altas de un hidroximetabolito. Aunque no describieron la identidad de los hidroximetabolitos, sugirieron que las altas concentraciones plasmáticas de los hidroximetabolitos pueden ser terapéuticamente importantes (ya que se sabía que los metabolitos eran farmacológicamente activos) y que, en vista de la divulgación en Schwartz et al.. (ídem), la combinación de isómeros cis y trans (es decir, isómeros beta y alfa) podría ser más importante desde el punto de vista terapéutico que el fármaco original.
[0029] Michael Kilbourn y colaboradores en la Universidad de Michigan Medical School han publicado una serie de estudios relacionados con los diversos isómeros de dihidrotetrabenazinas. En Med. Chem. Res. (1994), 5: 113-126, Kilbourn et al. describen el uso de (+/-)-a-[11C]-dihidrotetrabenazina como agentes de formación de imágenes in vivo para estudios de unión de VMAT2.
[0030] En Eur. J. Pharmacol (1995) 278, 249-252, Kilbourn et al. informaron estudios de unión competitiva utilizando
[3H]-tetrabenazina para estudiar la afinidad de unión in vitro de (+)-, (-)- y (+/-)-a-DHTBZ. Los ensayos de unión dieron un valor de Ki de 0,97 nM para (+)-a- dihidrotetrabenazina y 2,2 pM para (-)-a-dihidrotetrabenazina, lo que demuestra que el isómero (+) alfa tiene una afinidad de unión mucho mayor para el receptor VMAT2 que el isómero (-) alfa. Sin embargo, no se informaron estudios ni se extrajeron conclusiones sobre la utilidad de cualquiera de los isómeros en el tratamiento de trastornos del movimiento como el síndrome de Tourette.
[0031] En quiralidad (1997) 9: 59-62, Kilbourn et al. describieron estudios dirigidos a identificar la configuración absoluta de (+)-a-dihidrotetrabenazina a partir de los cuales concluyeron que tiene la configuración 2R, 3R, 11bR mostrada anteriormente. También se refirieron a Schwartz et al. y Mehvar et al. Los artículos discutidos anteriormente indican que es probable que las a y p- dihidrotetrabenazinas sean los agentes farmacológicamente activos en el cerebro humano, pero no sacaron conclusiones explícitas en cuanto a las identidades estereoquímicas precisas de los metabolitos activos de la tetrabenazina.
[0032] En Synapse (2002), 43: 188-194, Kilbourn et al. describieron el uso de (+)-a-[11C]-dihidrotetrabenazina como un agente utilizado para medir la unión específica in vivo del receptor VMAT, en "métodos de infusión a equilibrio". Descubrieron que la (-)-a-[11 C]-dihidrotetrabenazina producía una distribución cerebral uniforme, en consonancia con las observaciones anteriores de que este enantiómero tiene una baja afinidad por VMAT.
[0033] Sun et al. (ídem) investigó las afinidades de unión de VMAT2 de los ocho isómeros de dihidrotetrabenazina. Descubrieron que todos los enantiómeros dextrorrotatorios exhibían una actividad de unión de VMAT2 dramáticamente más potente que sus correspondientes enantiómeros laevorrotatorios, encontrándose que el isómero (+)-a más activo era el más activo. Sin embargo, Sun et al. no llevó a cabo ninguna investigación sobre la eficacia relativa de los isómeros individuales en el tratamiento de trastornos del movimiento como el síndrome de Tourette.
[0034] El documento WO2015/120110 (Auspex) describe formulaciones de liberación prolongada que pueden contener cualquiera de una amplia variedad de agentes farmacológicos diferentes, que incluyen tetrabenazina y dihidrotetrabenazina. Sin embargo, no existen ejemplos prácticos de formulaciones de dihidrotetrabenazina; pero solo formulaciones que contienen tetrabenazina.
[0035] El documento WO 2011/153157 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) describe formas deuteradas de dihidrotetrabenazina. Se describen muchas formas deuteradas de dihidrotetrabenazina, pero la solicitud solo proporciona información suficiente para permitir que se sintetice una pequeña cantidad de los compuestos representados. Aunque las mezclas racémicas de d6-a-dihidrotetrabenazina y d6-p-dihidrotetrabenazina se describen, estas mezclas no se resolvieron y las propiedades de los isómeros individuales (+) y (-) no fueron estudiados. De manera similar, el documento WO 2014/047167 (Auspex Pharmaceutical, Inc.) describe varias formas deuteradas de tetrabenazina y sus derivados. Nuevamente, los isómeros individuales (+) y (-) de las formas deuteradas de a- y pdihidrotetrabenazina no se separaron ni estudiaron.
[0036] Por tanto, parece que, hasta el presente, no está claro en cuanto a precisión qué isómeros de dihidrotetrabenazina son responsables de las propiedades terapéuticas que resultan de la administración de tetrabenazina.
[0037] También se ha mantenido hasta poco claro hasta ahora si (+)-a-dihidrotetrabenazina proporcionará un efecto terapéuticamente útil en el tratamiento de trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette sin el acompañamiento de los efectos secundarios no deseados, tales como los descritos anteriormente. Así, por ejemplo, mientras que WO2016/127133 (Neurocrine Biosciences) se refiere a Kilbourn et al. artículo en Chirality (ídem) indicando que (+)-a-dihidrotetrabenazina es el metabolito activo de tetrabenazina. WO2016/127133, también se refiere a los estudios informados en Login et al. (1982), Ann. Neurology 12: 257-62 y Reches y col., J. Pharmacol. Exp. Ther. (1983), 225: 515-521 que indican que la tetrabenazina inhibe los receptores de dopamina presinápticos y postsinápticos en el cerebro de rata. En el documento WO2016/127133 se sugiere que esta actividad "fuera del objetivo" de la tetrabenazina puede ser responsable de algunos de los efectos secundarios observados de la tetrabenazina.
[0038] Como se discutió anteriormente, se sabe que la tetrabenazina presenta una serie de efectos secundarios relacionados con la dosis, incluyendo causar depresión y parkinsonismo (ver WO2016/127133). Parece que estos efectos secundarios también pueden ser causados por la inhibición de VMAT2 y que, en consecuencia, es difícil separar el efecto terapéutico de la tetrabenazina y los compuestos derivados de la tetrabenazina de estos efectos secundarios (ver Müller, " Valbenazine granted breakthrough drug status for treating tardive dyskinesia", Expert Opin. Investig. Drugs (2015), 24 (6), págs. 737 - 742).
[0039] En un intento de evitar o reducir los efectos secundarios asociados con la tetrabenazina, un profármaco de éster de valina de (+)-a-dihidrotetrabenazina se ha desarrollado, conocido por su nombre INN, Valbenazina. La estructura de Valbenazina se muestra a continuación:
[0040] Como se describe en el documento US8039627, Valbenazina se prepara haciendo reaccionar (+)-adihidrotetrabenazina con carbobenciloxi-L-valina en diclorometano y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) en presencia de N,N’-diciclohexilcarbodiimida (DCC) para dar el éster de ácido 2-benciloxicarbonilamino-3-metil-butírico (2R,3R,1bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2.1-a]isoquinolin-2-ilo intermedio. A continuación, el intermedio se hidrogena sobre paladio sobre carbono para eliminar el grupo protector benciloxicarbonilo para dar Valbenazina.
[0041] Müller (''Valbenazine granted breakthrough drug status for treating tardive dyskinesia", Expert Opin. Investig. Drugs (2015), 24(6), pp. 737 - 742) describe un estudio clínico de Fase IIb de Valbenazina ("KINECT 1”) en pacientes que padecen discinesia tardía. Aunque se observó cierta reducción de los síntomas cuando se observaron dosis de valbenazina a 100 mg/día, los sujetos que recibieron 50 mg/día de valbenazina no mostraron ningún signo significativo de mejoría cuando se puntuaron con la escala de movimientos involuntarios anormales (AIMS). Müller concluyó que este estudio fue más o menos un fracaso, probablemente debido a la baja dosificación de valbenazina.
[0042] En un estudio adicional ("KINECT 2") se describe en el mismo documento, los sujetos fueron dosificados inicialmente a 25 mg/día, con el rango de dosis creciente a 75 mg/día. Al final del estudio, cuando se tomaron las mediciones, 21 de los 34 sujetos tratados con valbenazina recibían una dosis de 75 mg/día (O'Brien et al, ''Kinect 2: NBI-98854 treatment of moderate to severe tardive dyskinesia" Mov. Disord. 2014;29 (Suppl 1): 829). El análisis no proporciona un desglose de la reducción de los movimientos involuntarios anormales en pacientes que estaban siendo tratados con 75 mg/día al final del ensayo y aquellos que estaban siendo tratados con 25 mg/día o 50 mg/día al final de la prueba.
[0043] Otro ensayo de fase III de Valbenazina, informado por O'Brien et al ("KINECT 3 A randomised, Double-Blind Placebo-Controlled Phase 3 Trial of Valbenazine (NBI-98854) for Tardive Dyskinesia (PL02.003)", Neurology (2016), 86(16), Supplement PL02.003) investigaron el cambio en los movimientos involuntarios anormales en los pacientes con discinesia tardía cuando se administraron con 40 mg u 80 mg de valbenazina por día. Se encontró que 80 mg/día de Valbenazina resultó en una mejora significativa en la Puntuación de Movimiento Involuntario Anormal y se concluyó que 80 mg/día de Valbenazina se asoció con una mejora significativa en la Discinesia Tardía.
[0044] El documento WO 2015/171802 (Neurocrine Biosciences, Inc.) describe métodos para el tratamiento de enfermedades hipercinéticas mediante la administración de agentes terapéuticos que producen concentraciones plasmáticas de (+)-a-dihidrotetrabenazina de manera que hay una Cmax de entre aproximadamente 15 ng/ml y 60 ng/ml y una Cmin de al menos 15 ng/ml durante un período de ocho horas. Aunque en el documento WO 2015/171802 se sugiere que esto se puede lograr mediante la administración de (+)-a-dihidrotetrabenazina per se, los experimentos descritos en el documento WO 2015/171802 solo proporcionan datos para los niveles de (+)-a-dihidrotetrabenazina alcanzados después de la administración de Valbenazina. En el Ejemplo 1 de WO 2015/171802, se concluye que una concentración de 30 ng/ml de (+)-a-dihidrotetrabenazina en plasma es un objetivo apropiado y que las exposiciones por debajo de 15 ng/ml son subóptimas en la población de discinesia tardía general (TD). En el ejemplo 2 del documento WO 2015/171802, se describe que una dosis de 50 mg de valbenazina pareció mantener los niveles plasmáticos requeridos de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
[0045] El documento WO2016/210180 (Neurocrine Biosciences) describe el uso de inhibidores de VMAT2 para tratar diversos trastornos neurológicos. La (+)-a-dihidrotetrabenazina se menciona como un ejemplo de un inhibidor de VMAT2, pero los compuestos inhibidores de VMAT2 específicamente ejemplificados en el documento WO2016/210180 son Valbenazina y [(2R,3S,11bRj-9,10-dimetoxi-3-(2-metilpropil)-1H,2H,3H,4H,6H,7H,11bH-pirido[2.1-a]isoquinolin-2-il]metanol.
[0046] El documento WO 2009/073677 (General Electric Company) describe compuestos de fluoroalquil tetrabenazina carbinol como agentes de formación de imágenes y sondas. El documento WO 2008/058261 (Neurocrine Biosciences) describe derivados acilados de dihidrotetrabenazina. Aunque tiene una mayor solubilidad que la tetrabenazina, la (+)-a-dihidrotetrabenazina todavía posee una solubilidad relativamente baja y también demuestra una tendencia a formar polimorfos. Por lo tanto, existe la necesidad de composiciones farmacéuticas de (+)-a-dihidrotetrabenazina con propiedades físicas mejoradas.
La invención
[0047] Las sales de (+)-a-dihidrotetrabenazina son antagonistas de VMAT2. La tetrabenazina ejerce sus efectos terapéuticos inhibiendo VMAT2 en el cerebro e inhibiendo los receptores de dopamina presinápticos y postsinápticos.
[0048] Los inventores de la presente solicitud han encontrado que la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato posee inesperadamente buenas propiedades físicas en comparación con la base libre y otras sales de adición de ácidos comunes. En particular, la sal de succinato tiene una mayor solubilidad y una mayor estabilidad térmica, con una menor tendencia a formar polimorfos, que la base libre y otras sales comunes.
[0049] Sobre la base de los estudios realizados hasta la fecha, se prevé que la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato será útil en la profilaxis o tratamiento de los estados de enfermedad y afecciones para las que se utiliza actualmente tetrabenazina o propuesto. Así, a modo de ejemplo, y sin limitación, la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de la invención puede usarse para el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinético tales como enfermedad de Huntington, hemibalismo, corea senil, trastornos de tic, discinesia tardía, distonía y síndrome de Tourette. También se prevé que la sal de succinato de dihidrotetrabenazina de la invención pueda ser útil en el tratamiento de la depresión.
[0050] Se cree que (+)-a-Dihidrotetrabenazina tiene la estructura química (I) que se muestra en la fórmula (I) siguiente:
[0051] En consecuencia, la invención proporciona (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que tiene una fórmula química como se muestra en la Fórmula (II).
[0052] En esta aplicación, (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato puede ser denominado por conveniencia y brevedad (+)-a-DHTBZ succinato o sal de succinato (+)-a-DHTBZ, o la sal de succinato de la invención.
[0053] La sal de succinato de la invención tiene típicamente una relación de sal (relación molar de (+)-adihidrotetrabenazina base libre con el ácido) de aproximadamente 1:1.
[0054] En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0055] La invención también proporciona:
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para uso en medicina.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para uso como antagonista del receptor VMAT2.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento (por ejemplo, un trastorno del movimiento hipercinético).
• Una forma de dosificación unitaria (por ejemplo, una cápsula o un comprimido) que comprende (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0056] (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato puede ser usado en el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético tales como la enfermedad de Huntington, hemibalismo, la corea senil, trastornos de tics, discinesia tardía, distonía y el síndrome de Tourette. En una realización, el orden de movimiento hipercinético es el síndrome de Tourette. (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato descrito en el presente documento típicamente tiene una pureza isomérica superior al 60%.
[0057] El término "pureza isomérica" en el presente contexto se refiere a la cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina base libre presente en la sal de succinato con respecto a la cantidad total o concentración de dihidrotetrabenazina de todas las formas isoméricas. Por ejemplo, si el 90% de la dihidrotetrabenazina total presente en la composición es (+)-a-dihidrotetrabenazina, entonces la pureza isomérica es del 90%.
[0058] Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina de la invención puede tener una pureza isomérica superior al 82%, mayor que 85%, mayor que 87%, mayor que 90%, mayor que 91%, mayor que 92%, mayor que 93%, mayor que 94%, mayor que 95%, mayor que 96%, mayor que 97%, mayor que 98%, mayor que 99%, mayor que 99,5% o mayor que 99,9%.
[0059] (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato se administrará típicamente a un sujeto en necesidad de tal administración, por ejemplo un paciente humano o animal, preferiblemente un ser humano.
[0060] (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato se administrará típicamente en cantidades que son terapéuticamente o profilácticamente útiles y que generalmente no son tóxicas. Sin embargo, en determinadas situaciones, los beneficios de administrar un compuesto de dihidrotetrabenazina de la invención pueden superar las desventajas de cualquier efecto tóxico o secundario, en cuyo caso puede considerarse deseable administrar compuestos en cantidades que estén asociadas con un grado de toxicidad.
[0061] Los inventores de la presente solicitud también han encontrado que (+)-a-dihidrotetrabenazina es eficaz en el tratamiento de trastornos del movimiento (por ejemplo, un trastorno del movimiento hipercinético) a dosis más bajas tanto que podría haber sido predicha a partir de la literatura (por ejemplo de WO 2015/171802) y que su uso en dosis más bajas puede evitar o minimizar los efectos secundarios no deseados asociados con la tetrabenazina.
[0062] Más en particular, los experimentos llevados a cabo por los presentes inventores indican que los trastornos del movimiento tales como síndrome de Tourette pueden ser tratados eficazmente mediante la administración de dosis mucho más bajas de (+)-a-dihidrotetrabenazina per se que las dosis de Valbenazina requeridas en el documento WO 2015/171802.
[0063] Por consiguiente, en otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0064] La composición farmacéutica puede ser, por ejemplo, una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,5 mg a 30 mg (por ejemplo, entre 0,5 mg y 20 mg) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0065] La forma de dosificación unitaria puede ser una que se administre por vía oral, por ejemplo, una cápsula o un comprimido.
[0066] En realizaciones particulares de la invención, se proporciona:
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,5 mg a 30 mg (por ejemplo, entre 0,5 mg y 30 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,5 mg a 25 mg (por ejemplo, entre 0,5 mg y 25 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, entre 0,5 mg y 20 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 1 mg a 30 mg (por ejemplo, entre 1 mg y 30 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 1 mg a 25 mg (por ejemplo, entre 1 mg y 25 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 1 mg a 20 mg (por ejemplo, entre 1 mg y 20 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 2 mg a 20 mg (por ejemplo, entre 2 mg y 20 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,5 mg a 10 mg (por ejemplo, entre 0,5 mg y 10 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 0,5 mg a 7,5 mg (por ejemplo, entre 0,5 mg y 7,5 mg) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 1 mg a 10 mg (por ejemplo, entre 1 mg y 10 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 1 mg a 7,5 mg (por ejemplo, entre 1 mg y 7,5 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 3 mg a 20 mg (por ejemplo, entre 3 mg y 20 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 2 mg a 15 mg (por ejemplo, entre 2 mg y 15 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 3 mg a 15 mg (por ejemplo, entre 3 mg y 15 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 4 mg a 15 mg (por ejemplo, entre 4 mg y 15 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende de 5 mg a 15 mg (por ejemplo, entre 5 mg y 15 mg) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 0,5 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 1 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 2 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 3 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 4 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 5 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 7,5 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 10 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 12,5 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
• Una forma de dosificación unitaria que comprende aproximadamente 15 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
[0067] Las formas de dosificación unitarias se pueden administrar por vía oral y pueden ser cápsulas o tabletas.
[0068] Las formas de dosificación unitaria se definen y describen anteriormente son típicamente para uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento hipercinético tales como la enfermedad de Huntington, hemibalismo, la corea senil, trastornos de tics, discinesia tardía, distonía y el síndrome de Tourette.
[0069] La invención también proporciona:
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno del movimiento (por ejemplo, un trastorno del movimiento hipercinético), en el que el tratamiento comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenzina succinato entre 1 mg y 30 mg por día.
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato entre 2 mg y 30 mg por día.
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato entre 3 mg y 30 mg por día.
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato entre 2 mg y 20 mg por día.
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato entre 3 mg y 20 mg por día.
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato entre 5 mg y 20 mg por día.
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina de aproximadamente 7,5 mg por día. • (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de aproximadamente 10 mg por día.
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de aproximadamente 12,5 mg por día.
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de aproximadamente 15 mg por día.
• (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en este documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de aproximadamente 20 mg por día.
[0070] En cada caso, la cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato especificada se puede administrar una vez al día o en varias (por ejemplo dos) dosis por día.
[0071] En algunas realizaciones, la cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato especificada se administra una vez al día.
[0072] La administración de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato típicamente forma parte de un régimen de tratamiento crónico. Por tanto, (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato puede administrarse a un paciente durante un período de tratamiento de al menos una semana, más habitualmente al menos dos semanas, o al menos un mes, y típicamente más de un mes. Cuando se demuestra que un paciente responde bien al tratamiento, el período de tratamiento puede durar más de seis meses y puede extenderse durante varios años.
[0073] El régimen de tratamiento crónico puede implicar la administración de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de cada día, o el régimen de tratamiento puede incluir días cuando no se administra (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato.
[0074] La dosificación administrada al sujeto puede variar durante el periodo de tratamiento. Por ejemplo, la dosis inicial puede aumentarse o disminuirse dependiendo de la respuesta del sujeto al tratamiento. Un sujeto puede, por ejemplo, recibir una dosis inicial baja para probar la tolerancia del sujeto hacia (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, y la dosis a partir de entonces aumentada según sea necesario hasta una ingesta diaria máxima de 30 mg. Alternativamente, se puede seleccionar una dosis diaria inicial administrada al paciente para dar un grado deseado estimado de bloqueo de VMAT2, después de lo cual se puede administrar una dosis de mantenimiento más baja durante el resto del período de tratamiento, con la opción de aumentar la dosis. La respuesta del sujeto al tratamiento indica que es necesario un aumento.
[0075] Por lo tanto, la invención proporciona también (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso en un método de
tratamiento de un trastorno del movimiento en un sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende las etapas de:
(a) administrar al sujeto una dosis diaria inicial de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, en la que la dosis diaria inicial es una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a desde 0,5 mg a 5 mg de base libre (+)-a-dihidrotetrabenazina;
(b) llevar a cabo una evaluación clínica del sujeto para determinar la eficacia y los efectos secundarios que surgen del tratamiento;
(c) cuando la evaluación clínica (b) haya establecido que es deseable un aumento de la dosis diaria de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, administrando una dosis diaria aumentada que sea mayor que la dosis diaria inicial en una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de la misma correspondiente a 0,5 mg a 5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina; o, cuando la evaluación clínica haya establecido que no es deseable una dosis diaria aumentada, ya sea manteniendo la dosis diaria inicial, reduciendo la dosis o interrumpiendo el tratamiento;
(d) cuando se ha administrado una dosis diaria aumentada, llevar a cabo una evaluación clínica adicional del sujeto para determinar la eficacia y los efectos secundarios que surgen del tratamiento con la dosis diaria aumentada;
(e) cuando la evaluación clínica adicional (d) haya establecido que es deseable un aumento adicional de la dosis diaria de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, administrando una dosis diaria aumentada adicional que sea mayor que la dosis diaria inmediatamente anterior en una cantidad incremental de (+)-adihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 0,5 mg a 5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina; o, cuando la evaluación clínica ha establecido que no es deseable un aumento adicional de la dosis diaria, mantener la dosis diaria inmediatamente anterior, reducir la dosis inmediatamente anterior o interrumpir el tratamiento; y
(f) opcionalmente repetir las etapas (d) y (e) tantas veces como se desee hasta que se alcance una dosis diaria óptima.
[0076] En realizaciones particulares del método anterior, se proporcionan:
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria inicial de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, es una cantidad correspondiente a de 0,5 mg a 3 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria inicial de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, es una cantidad correspondiente a 0,5 mg a 2 mg de (+)-adihidrotetrabenazina libre base.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria inicial de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato es una cantidad correspondiente a 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg o 2 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria inicial de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, es una cantidad correspondiente a 0,5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria inicial de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, es una cantidad correspondiente a 1 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria inicial de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, es una cantidad correspondiente a 1,5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria inicial de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, es una cantidad correspondiente a 2 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria aumentada en la etapa (c) es una cantidad que es mayor que la dosis diaria inicial en una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,5 mg y 3 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria aumentada en el paso (c) es una cantidad que es mayor que la dosis diaria inicial en una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a de 0,5 mg a 2 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria aumentada en el paso (c) es una cantidad que es mayor que la dosis diaria inicial en una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg o 2 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria aumentada en el paso (c) es una cantidad que es mayor que la dosis diaria inicial en una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 0,5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria aumentada en el paso (c) es una cantidad que es mayor que la dosis diaria inicial en una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 1 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria aumentada en el paso (c) es una cantidad que es mayor que la dosis diaria inicial en una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 1,5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria aumentada en el paso (c) es una cantidad que es mayor que la dosis diaria inicial en una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 2 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el aumentar aún más la dosis diaria en la etapa (e) es mayor que una dosificación diaria inmediatamente anterior por una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a desde 0,5 mg a 3 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el aumentar aún más la dosis diaria en la etapa (e) es mayor que una dosificación diaria inmediatamente anterior por una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a desde 0,5 mg a 2 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el aumentar aún más la dosis diaria en la etapa (e) es mayor que una dosificación diaria inmediatamente anterior por una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg o 2 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el aumentar aún más la dosis diaria en la etapa (e) es mayor que una dosificación diaria inmediatamente anterior por una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 0,5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el aumentar aún más la dosis diaria en la etapa (e) es mayor que una dosificación diaria inmediatamente anterior por una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 1 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el aumentar aún más la dosis diaria en la etapa (e) es mayor que una dosificación diaria inmediatamente anterior por una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 1,5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que la dosis diaria aumentada adicional en el paso (e) es mayor que una dosis diaria inmediatamente anterior en una cantidad incremental de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a 2 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad correspondiente a no más de 20 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 17,5 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 15 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 12,5 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente, en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 10 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 9 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 8 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente, en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-adihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 7,5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 7 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 6 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 5 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 4 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 3 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
(+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso en el método descrito anteriormente en el que el tratamiento comprende la administración de una dosis diaria máxima (p. ej. optimizada) de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, que es una cantidad que no corresponde a más de 2,5 mg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina.
[0077] La cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato requerida para lograr el efecto terapéutico deseado puede ser dependiente en el peso del sujeto a ser tratado. Las cantidades de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato administradas al sujeto se pueden expresar como el número de mg/kg, donde ''mg'' se refiere al peso del compuesto activo (es decir, el componente de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina de la sal) y "kg" se refiere al peso del sujeto a ser tratado. Por tanto, la cantidad de dosificación apropiada se puede calcular multiplicando la cantidad en mg/kg por el peso del sujeto a tratar. Por consiguiente, la invención también proporciona (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno del movimiento, en el que el tratamiento comprende administrar a un sujeto una cantidad de sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,01 mg/kg y 0,5 mg/kg por día de base libre (+)-a-dihidrotetrabenazina siempre que la cantidad total de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato administrada por día está en el intervalo de 1 mg a 30 mg (por ejemplo, de 1 mg a 20 mg).
• En realizaciones adicionales, se proporciona: (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-adihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,01 mg/kg y 0,3 mg/kg de base libre de (+)-adihidrotetrabenazina por día, siempre que la cantidad total de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,02 mg/kg y 0,3 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina por día, siempre que la cantidad total de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,03 mg/kg y 0,3 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, siempre que la cantidad total de (+)-adihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,04 mg/kg y 0,3 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, siempre que la cantidad total de (+)-adihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en este documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,05 mg/kg y 0,3 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, siempre que la cantidad total de (+)-adihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,02 mg/kg y 0,2 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina por día, siempre que la cantidad total de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,03 mg/kg y 0,2 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, siempre que la cantidad total de (+)-adihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,04 mg/kg y 0,2 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, siempre que la cantidad total de (+)-adihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,05 mg/kg y 0,2 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, siempre que la cantidad total de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el
tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,02 mg/kg y 0,1 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina por día, siempre que la cantidad total de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,03 mg/kg y 0,1 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, siempre que la cantidad total de (+)-adihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,04 mg/kg y 0,1 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, siempre que la cantidad total de (+)-adihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato correspondiente a entre 0,05 mg/kg y 0,1 mg/kg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, siempre que la cantidad total de (+)-adihidrotetrabenazina succinato administrada por día esté en el intervalo de 0,5 mg a 20 mg (por ejemplo, 1 mg a 20 mg).
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el uso o método comprende administrar al sujeto una cantidad eficaz de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato en el que:
(i) cuando el sujeto tiene un peso de 30 kg a 50 kg, la dicha cantidad eficaz es una cantidad diaria de (+)-adihidrotetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma correspondiente a de 2 mg a 7,5 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina;
(ii) cuando el sujeto tiene un peso de 50 kg a 75 kg, dicha cantidad efectiva es una cantidad diaria de (+)-adihidrotetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma correspondiente a 5 mg a 10 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina;
(iii) cuando el sujeto tiene un peso de 75 kg a 95 kg, dicha cantidad eficaz es una cantidad diaria de (+)-adihidrotetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma correspondiente a 7,5 mg a 15 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina; o
(iv) cuando el sujeto tiene un peso superior a 95 kg, dicha cantidad eficaz es una cantidad diaria de (+)-adihidrotetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma correspondiente a 15 mg a 20 mg de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina la cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina administrada por día es de 15 mg a 20 mg.
[0078] Los presentes inventores han descubierto que los niveles plasmáticos de (+)-a-dihidrotetrabenazina necesarios para el tratamiento eficaz de los trastornos del movimiento hipercinético pueden ser considerablemente más bajos que los niveles plasmáticos alcanzados mediante la administración de valbenazina como se describe en el documento Wo 2015/171802.
[0079] Por consiguiente, en un aspecto adicional, la invención proporciona (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método de tratamiento de un trastorno del movimiento; en el que el tratamiento comprende administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz del (+)-adihidrotetrabenazina succinato en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración Cpromedio en plasma sanguíneo promedio de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, cuando se mide sobre una período de tres horas, en el intervalo de 2 ng/ml a 15 ng/ml.
[0080] En una realización, la invención proporciona (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para su uso en un método de tratamiento de un movimiento en el que los comprende el tratamiento administrar a un sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de la (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato en una cantidad suficiente para alcanzar una concentración Cpromedio en plasma sanguíneo promedio de base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina, cuando se mide durante un período de tres horas, en el intervalo de 3 ng/ml a 15 ng/ml. El bloqueo completo de las proteínas VMAT2 se considera indeseable, ya que puede provocar efectos secundarios no deseados, como el parkinsonismo. La presente invención proporciona niveles plasmáticos de (+)-a-dihidrotetrabenazina que son suficientes para proporcionar un tratamiento eficaz de los trastornos del movimiento, pero que no bloquean las proteínas VMAT2 en un grado que provoque parkinsonismo y efectos secundarios similares. Los niveles de bloqueo de VMAT2 pueden determinarse mediante estudios de unión competitiva utilizando tomografía por emisión de positrones (PET). Mediante la coadministración de un ligando radiactivo con el compuesto de interés a diversas concentraciones, se puede
determinar la proporción de sitios de unión ocupados (véase, por ejemplo, Matthews et al., "Positrón emission tomography molecular imaging for drug development", Br. J. Clin. Pharmacol., 73: 2, 175-186). Por consiguiente, la invención también proporciona (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para su uso en un método para el tratamiento de un trastorno del movimiento, en el que el tratamiento comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo de hasta el 90% de las proteínas VMAT2 en el sujeto.
[0081] En realizaciones adicionales, se proporciona:
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto de una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo de hasta el 85% de las proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo de hasta el 80% de las proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en este documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo de hasta el 75% de las proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo de hasta el 70% de las proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo del 25% al 85% de Proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo del 30% al 80% de Proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo del 35% al 75% de Proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo del 35% al 70% de Proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo del 40% al 75% de Proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo del 45% al 75% de las proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo del 35% al 80% de las proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo del 40% al 80% de las proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo del 45% al 80% de Proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para
provocar un nivel de bloqueo del 50% al 80% de Proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo del 50% al 85% de las proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo del 55% al 80% de Proteínas VMAT2 en el sujeto.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende administrar al sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para provocar un nivel de bloqueo de las proteínas VMAT2 en el sujeto de entre 30 % y 70%.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo de las proteínas VMAT2 en el sujeto de entre el 30% y el 65%.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo de las proteínas VMAT2 en el sujeto de entre el 30% y el 60%.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo de las proteínas VMAT2 en el sujeto de entre el 40% y el 80%.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo de las proteínas VMAT2 en el sujeto de entre el 40% y el 75%.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo de las proteínas VMAT2 en el sujeto de entre el 40% y el 70%.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo de las proteínas VMAT2 en el sujeto de entre el 40% y el 65%.
• (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato para su uso como se describe en el presente documento, en el que el tratamiento comprende la administración al sujeto en necesidad del mismo, en el que el método comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato suficiente para causar un nivel de bloqueo de VMAT2 en el sujeto de entre 40% y 60%.
[0082] En cada uno de los anteriores aspectos y realizaciones de la invención, (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato típicamente no se administra en combinación con una cantidad terapéuticamente eficaz de la amantadina. Más particularmente, en cada uno de los aspectos y realizaciones anteriores de la invención, (+)-a-dihidrotetrabenazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma no se administra típicamente en combinación con ninguna cantidad de amantadina.
[0083] El trastorno de movimiento puede ser un trastorno del movimiento hipercinético tales como la enfermedad de Huntington, hemibalismo, corea senil, trastornos de tics, discinesia tardía, distonía, mioclonía y el síndrome de Tourette. En una realización, el trastorno del movimiento es el síndrome de Tourette. En otra realización, el trastorno del movimiento es discinesia tardía. En otra realización, el trastorno del movimiento es la enfermedad de Huntington.
[0084] El término "tratamiento" como se usa en el presente documento en el contexto de tratar una afección o trastorno, se refiere generalmente a tratamiento y terapia en la que se logra algún efecto terapéutico deseado, por ejemplo, la inhibición del progreso de la condición, e incluye una reducción en la tasa de progreso, una interrupción en la tasa de progreso, mejora de la condición, disminución o alivio de al menos un síntoma asociado o causado por la afección que se está tratando y la cura de la afección. Cuando el trastorno del movimiento hipercinético que se está tratando es el síndrome de Tourette, el tratamiento del trastorno puede estar relacionado con la reducción de la incidencia o la
gravedad de los tics.
Isótopos
[0085] (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato puede contener una o más sustituciones isotópicas, y una referencia a un elemento en particular incluye dentro de su alcance todos los isótopos del elemento. Por ejemplo, una referencia al hidrógeno incluye dentro de su alcance 1H, 2H (D) y 3H (T). Del mismo modo, las referencias a carbono y oxígeno incluyen dentro de su alcance, respectivamente, 11C, 12C, 13C y 14C y 16O y 18O.
[0086] Típicamente, el (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de la invención no contiene isótopos (como 11C o 3H) en cantidades superiores a su abundancia natural.
[0087] En una realización, el porcentaje de los átomos de hidrógeno totales en (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato que son átomos de deuterio es menor que 2%, más típicamente menos del 1%, más normalmente menos de 0,1%, preferiblemente menos del 0,05% y lo más preferiblemente no más del 0,02%.
[0088] De una manera análoga, una referencia a un grupo funcional particular también incluye dentro de su alcance las variaciones isotópicas, a menos que el contexto indique lo contrario.
[0089] Los isótopos pueden ser radiactivos o no radiactivos. En una realización de la invención, (+)-adihidrotetrabenazina succinato no contiene isótopos radiactivos. Estos compuestos se prefieren para uso terapéutico. En otra realización, sin embargo, (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato puede contener uno o más radioisótopos. Los compuestos que contienen tales radioisótopos pueden ser útiles en un contexto de diagnóstico.
Solvatos
[0090] (+)-a-Dihidrotetrabenazina succinato pueden formar solvatos.
[0091] Los ejemplos de solvatos son solvatos formados por la incorporación en la estructura en estado sólido (por ejemplo, estructura cristalina) de los compuestos de la invención de moléculas de un disolvente farmacéuticamente aceptable no tóxico (denominado a continuación disolvente solvatante). Los ejemplos de tales disolventes incluyen agua, alcoholes (tales como etanol, isopropanol y butanol) y dimetilsulfóxido. Los solvatos se pueden preparar recristalizando los compuestos de la invención con un disolvente o una mezcla de disolventes que contienen el disolvente solvatante. Si se ha formado o no un solvato en un caso dado, se puede determinar sometiendo cristales del compuesto a análisis usando técnicas bien conocidas y estándar tales como análisis termogravimétrico (TGE), calorimetría diferencial de barrido (DSC) y cristalografía de rayos X.
[0092] Los solvatos pueden ser solvatos estequiométricos o no estequiométricos.
[0093] Solvatos particulares son hidratos, y ejemplos particulares de hidratos incluyen hemihidratos, monohidratos y dihidratos.
[0094] Para una discusión más detallada de los solvatos y los métodos utilizados para hacerlos y caracterizarlos, ver Bryn et al., Solid-State Chemistry of Drugs, Segunda Edición, publicado por SSCI, Inc de West Lafayette, IN, EE. UU., 1999, ISBN 0-967-06710-3.
[0095] Alternativamente, en lugar de existir como un hidrato, (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de la invención puede ser anhidra. Por lo tanto, en otra realización, (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato está en forma anhidra. Métodos para la preparación de sales succinato de dihidrotetrabenazina
[0096] Se puede preparar (+)-a-dihidrotetrabenazina (compuesto de fórmula (I)) a partir de tetrabenazina de acuerdo con la ruta sintética mostrada en el Esquema 1.
[0097] Tetrabenazina racémica (3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2.1.a]isoquinolin-2-ona) que contiene isómeros RR y SS de la tetrabenazina se reduce con borohidruro de sodio para proporcionar una mezcla de cuatro isómeros de dihidrotetrabenazina de la cual una mezcla racémica de a-dihidrotetrabenazinas (isómeros RRR y SSS) constituye el producto principal y una mezcla racémica de las p-dihidrotetrabenazinas (isómeros SRR y RSS) constituye un producto secundario. Las p-dihidrotetrabenazinas pueden eliminarse durante un procedimiento de purificación inicial, por ejemplo mediante cromatografía o recristalización y luego las adihidrotetrabenazinas racémicas se resuelven (por ejemplo, mediante recristalización con ácido di-p-toluoil-L-tartárico o ácido (R)-(-)-anforsulfónico o mediante cromatografía quiral), para producir (+)-a-dihidrotetrabenazina (I) ((2R,3R,l1bR)-3-isobutil-9,10-dimetoxi-1,3,4,6,7,11b-hexahidro-2H-pirido[2.1.a]isoquinolin-2-ol).
[0098] (+)-a-Dihidrotetrabenazina también se puede preparar de acuerdo con Yao et al., "Preparation and evaluation of tetrabenazine enantiomers and all eight stereoisomers of dihydrotetrabenazine as VMAT2 inhibitors", Eur. J. Med. Chem., (2011), 46, pp 1841 - 1848.
[0099] La sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato puede entonces ser preparada haciendo reaccionar la base libre de (+)-a-DHTBZ con ácido succínico. La reacción se lleva a cabo típicamente en presencia de un disolvente.
[0100] Por consiguiente, en un aspecto adicional de la invención, se proporciona un proceso para preparar una sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato de la invención, cuyo proceso comprende mezclar la base libre de (+)-adihidrotetrabenazina de fórmula (I):
con ácido succínico junto con un disolvente, permitiendo que tenga lugar la formación de la sal y aislando la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato.
[0101] En una realización, el proceso para la preparación de sal de succinato de (+)-alfa-DHTBZ comprende hacer reaccionar la base libre de (+)-alfa-DHTBZ de fórmula (II) y ácido succínico junto con un disolvente para formar una mezcla de reacción y después de agitar la mezcla de reacción durante un período de al menos una hora, más típicamente al menos 2 horas, o al menos 4 horas, o al menos 12 horas, por ejemplo al menos 1 día.
[0102] El disolvente puede ser un único disolvente o puede comprender una mezcla de disolventes. Generalmente, el solvente consistirá en o contendrá al menos un solvente aprótico polar, por ejemplo acetona y acetato de etilo.
[0103] En una realización, el disolvente se selecciona de acetona, acetato de etilo y mezclas de los mismos.
[0104] En una realización particular, el disolvente es acetona.
[0105] Un método preferido para preparar sal de succinato (+)-a-dihidrotetrabenazina comprende la formación de una suspensión de (+)-a-dihidrotetrabenazina, ácido succínico (por ejemplo, a temperatura ambiente) y un disolvente no acuoso y agitar la suspensión durante un período de tiempo suficientemente largo para permitir la formación de la sal de succinato. El período de tiempo es típicamente de al menos cuatro horas, más habitualmente de al menos seis horas, o de al menos doce horas, y en particular de al menos dieciocho horas. Un disolvente no acuoso particular para usar en este método es la acetona.
Formulaciones farmacéuticas y métodos de tratamiento
[0106] Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden estar en cualquier forma adecuada para administración oral, parenteral, tópica, intranasal, intrabronquial, oftálmica, ótica, rectal, intravaginal o transdérmica. Cuando las composiciones están destinadas a la administración parenteral, se pueden formular para la administración intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, subcutánea o para la administración directa en un órgano o tejido diana mediante inyección, infusión u otros medios de administración.
[0107] Las formas de dosificación farmacéuticas adecuadas para la administración oral incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos oblongos, píldoras, pastillas, jarabes, soluciones, pulverizaciones, polvos, gránulos, elixires y suspensiones, tabletas sublinguales, sprays, obleas o parches y parches bucales.
[0108] Las composiciones farmacéuticas que contienen (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato se pueden formular de acuerdo con técnicas conocidas, véase por ejemplo, Remington’s Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA, EE. UU.
[0109] Por lo tanto, composiciones de comprimidos pueden contener una dosis unitaria de compuesto activo junto con un diluyente o vehículo inerte tal como un azúcar o alcohol de azúcar, por ejemplo; lactosa, sacarosa, sorbitol o manitol; y/o un diluyente no derivado de azúcar tal como carbonato de sodio, fosfato de calcio, talco, carbonato de calcio o una celulosa o derivado de los mismos tal como metilcelulosa, etilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa y almidones tales como almidón de maíz. Los comprimidos también pueden contener ingredientes estándar como agentes aglutinantes y granulantes como polivinilpirrolidona, desintegrantes (por ejemplo, polímeros reticulados hinchables como carboximetilcelulosa reticulada), agentes lubricantes (por ejemplo, estearatos), conservantes (por ejemplo, parabenos), antioxidantes (por ejemplo, BHT), agentes tamponantes (por ejemplo, tampones de fosfato o citrato) y agentes efervescentes tales como mezclas de citrato/bicarbonato. Dichos excipientes son bien conocidos y no es necesario discutirlos aquí en detalle.
[0110] Las formulaciones en cápsulas pueden ser de la variedad de gelatina dura o de gelatina blanda y pueden contener el componente activo en forma sólida, semi-sólida o líquida. Las cápsulas de gelatina se pueden formar a partir de gelatina animal o equivalentes sintéticos o derivados de plantas de la misma.
[0111] Las formas de dosificación sólidas (por ejemplo, comprimidos, cápsulas, etc.) se pueden recubrir o estar descubiertas, pero típicamente tienen un recubrimiento, por ejemplo un recubrimiento de película protectora (por ejemplo una cera o barniz) o un control de la liberación del recubrimiento. El recubrimiento (por ejemplo, un polímero de tipo Eudragit™) puede diseñarse para liberar el componente activo en una ubicación deseada dentro del tracto gastrointestinal. Por tanto, el recubrimiento puede seleccionarse de modo que se degrade en determinadas condiciones de pH dentro del tracto gastrointestinal, liberando así selectivamente el compuesto en el estómago o en el íleon o duodeno.
[0112] En lugar de, o además de un recubrimiento, el medicamento se puede presentar en una matriz sólida que comprende un agente de control de liberación, por ejemplo un agente retardante de liberación que puede ser adaptado para liberar selectivamente el compuesto bajo condiciones de variación de acidez o alcalinidad en el tracto gastrointestinal. Alternativamente, el material de la matriz o el recubrimiento retardador de la liberación puede tomar la forma de un polímero erosionable (por ejemplo, un polímero de anhídrido maleico) que se erosiona sustancialmente
de forma continua a medida que la forma de dosificación pasa a través del tracto gastrointestinal.
[0113] Las composiciones para uso tópico incluyen ungüentos, cremas, aerosoles, parches, geles, gotas líquidas e inserciones (por ejemplo inserciones intraoculares). Tales composiciones se pueden formular de acuerdo con métodos conocidos.
[0114] Las composiciones para administración parenteral se presentan típicamente como soluciones acuosas u oleosas estériles o suspensiones finas, o se pueden proporcionar en forma de polvo estéril finamente dividido para completar extemporáneamente con agua estéril para inyección.
[0115] Los ejemplos de formulaciones para administración rectal o intravaginal incluyen pesarios y supositorios que pueden estar formados, por ejemplo, a partir de un material moldeable o céreo conformado que contiene el compuesto activo.
[0116] Las composiciones para la administración por inhalación pueden tomar la forma de composiciones en polvo inhalables o aerosoles líquidos o en polvo, y pueden administrarse en forma estándar usando dispositivos inhaladores de polvo o dispositivos dispensadores de aerosol. Tales dispositivos son bien conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones en polvo comprenden típicamente el compuesto activo junto con un diluyente en polvo sólido inerte tal como lactosa.
[0117] Las composiciones para administración por inhalación pueden tomar la forma de composiciones en polvo inhalables o aerosoles líquidos o en polvo, y pueden administrarse en forma estándar usando dispositivos inhaladores de polvo o dispositivos dispensadores de aerosol. Tales dispositivos son bien conocidos. Para la administración por inhalación, las formulaciones en polvo comprenden típicamente el compuesto activo junto con un diluyente en polvo sólido inerte tal como lactosa.
[0118] Las composiciones farmacéuticas particulares de la invención son composiciones seleccionadas de:
• Composiciones sublinguales;
• Intranasal;
• Gránulos o tabletas formuladas para proporcionar una cinética de liberación correspondiente a la liberación de orden cero del compuesto activo;
• Gránulos o tabletas formuladas para proporcionar una primera liberación rápida seguida de una liberación de velocidad constante (orden cero) del compuesto activo;
• Gránulos o tabletas formuladas para proporcionar una mezcla de liberación de primer orden y de orden cero del compuesto activo; y
• Gránulos o tabletas formuladas para proporcionar una combinación de liberación de primer orden y de orden cero del compuesto activo; y opcionalmente otro orden de liberación del compuesto activo seleccionado de órdenes segundo, tercero y cuarto de liberación y combinaciones de los mismos.
[0119] Los gránulos y comprimidos formulados para proporcionar cinéticas de liberación de los tipos definidos anteriormente se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos por los expertos; por ejemplo, como se describe en Remington's Pharmaceutical Sciences (ídem) y "Remington - The Science and Practice of Pharmacy, 21a edición, 2006, ISBN 0-7817-4673-6.
[0120] Los compuestos de la invención generalmente se presentarán en forma de dosificación de unidades y, como tal, contendrá típicamente una cantidad de compuesto suficiente para proporcionar un nivel deseado de actividad biológica. Tales cantidades se exponen anteriormente.
[0121] El compuesto activo se administrará a un sujeto (paciente) que lo necesite (por ejemplo, un paciente humano o animal) en una cantidad suficiente para lograr el efecto terapéutico deseado, como se describió anteriormente. Breve descripción de los dibujos
[0122]
Figura 1 es un diagrama de pila que muestra los patrones de XRPD para varios lotes de sal de (+)-adihidrotetrabenazina succinato junto con el Patrón de XRPD para ácido succínico y patrón de XRPD para un sólido obtenido de un intento fallido de producir la sal de succinato.
Figura 2 muestra el espectro de 1H RMN (registrado usando DMSO como disolvente) para la sal de (+)-adihidrotetrabenazina succinato.
Figura 3 muestra un termograma de DSC para la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato.
Figura 4 muestra un termograma de TGA para la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato.
Figura 5 es un gráfico de absorción de humedad para la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato.
Figura 6 muestra la distancia total promedio recorrida por las ratas cuando fueron tratadas con vehículo (con o sin inducción de anfetamina) y (+)-a-dihidrotetrabenazina en dosis de 0,5, 1, 1,5 y 2 mg/kg y risperidona en una dosis de 1 mg/kg en ratas inducidas por anfetaminas, como se describe en el Ejemplo 4, Estudio 1 a continuación.
Figura 7 muestra el comportamiento estereotípico total promedio de ratas cuando se trata con vehículo (con o sin inducción de anfetamina) y (+)-a-dihidrotetrabenazina en dosis de 0,5, 1, 1,5 y 2 mg/kg y risperidona en una dosis de 1 mg/kg en ratas inducidas por anfetaminas, como se describe en el Ejemplo 4, Estudio 1 a continuación.
Figura 8 muestra la distancia total promedio recorrida por las ratas cuando fueron tratadas con vehículo (con o sin inducción de anfetamina) y (+)-a-dihidrotetrabenazina en dosis de 0,1 mg/kg y 0,25 mg/kg y risperidona en una dosis de 1 mg/kg en ratas inducidas por anfetaminas, como se describe en el Ejemplo 4, Estudio 2 a continuación.
Figura 9 muestra el comportamiento estereotípico total promedio de ratas cuando se trata con vehículo (con o sin inducción de anfetaminas) y (+)-a-dihidrotetrabenazina en dosis de 0,1 mg/kg y 0,25 mg/kg y risperidona en una dosis de 1 mg/kg en ratas inducidas por anfetaminas, como se describe en el Ejemplo 4, Estudio 2 a continuación.
Figura 10 muestra la distancia total promedio recorrida por las ratas cuando fueron tratadas con vehículo y (+)-a-dihidrotetrabenazina a una dosis de 2,5 mg/kg o 5 mg/kg y risperidona a una dosis de 1 mg/kg en ratas sin inducción de anfetaminas, como se describe en el Ejemplo 4, Estudio 3 a continuación.
Figura 11 muestra el comportamiento estereotípico total promedio de ratas cuando se tratan con vehículo y (+)-a-dihidrotetrabenazina a una dosis de 2,5 mg/kg o 5 mg/kg y risperidona a una dosis de 1 mg/kg en ratas sin inducción de anfetaminas., como se describe en el Ejemplo 4, Estudio 3 a continuación.
EJEMPLOS
[0123] Los siguientes ejemplos no limitantes ilustran la síntesis y propiedades de las sales de (+)-alfadihidrotetrabenazina.
MATERIALES Y MÉTODOS
[0124] Estudios de difracción de polvo de rayos X (XRPD) se llevaron a cabo usando un aparato de CubiX-Pro. El análisis de XRPD se llevó a cabo en la muestra "en su forma". Cada muestra se colocó en un portamuestras ultramicro de retorno cero de Si. El análisis se realizó utilizando un ancho irradiado de 10 mm y los siguientes parámetros se establecieron dentro del hardware/software:
Tubo de rayos X: Cu KV, 45 kV, 40 mA
Detector: X'Celerator
Hendidura primaria ASS: Fijo 1 °
Hendidura de divergencia (Prog): Automático - 5 mm de longitud irradiada
Hendiduras de Soller: 0,02 radianes
Hendidura de dispersión (PASS): Automático - 5 mm de longitud observada
Rango de escaneo: 3,0-45,0°
Modo de escaneo: Continuo
Tamaño de paso: 0,02°
Tiempo por paso: 10 segundos
Longitud activa: 2,54°
[0125] Estudios de 1H RMN se llevaron a cabo usando un aparato MHz AVANCE Bruker 500. La muestra se disolvió en DMSO-d6 con 0,05% de tetrametilsilano (TMS) como referencia interna. El espectro de 1H RMN se registró a 500 MHz usando una sonda de gradiente Z de banda ancha de 55 mm (1H-X). Se utilizó un pulso de 30 grados con un ancho espectral de 20 ppm, una tasa de repetición de 1,0 segundo y 32 transitorios para adquirir el espectro.
[0126] La calorimetría diferencial de barrido (DSC) se llevó a cabo sobre la muestra "en su forma" usando un
instrumento Mettler DSC1. La muestra se pesó en una bandeja de aluminio, se cubrió con una tapa perforada, y luego se rizó y analizó desde 30-300°C a 10°C /minuto.
[0127] El análisis termogravimétrico se realizó en la muestra "en su forma" utilizando un Mettler 851 e instrumento TGA. La muestra se pesó en un crisol de alúmina y se analizó entre 30 y 300°C a 10°C /minuto.
[0128] El análisis de sorción de humedad se llevó a cabo usando un analizador de sorción de humedad Hiden IGA Sorp. El análisis se llevó a cabo manteniendo primero la muestra al 40% de humedad relativa y 25°C hasta que se alcanzó un peso de equilibrio, o durante un máximo de cuatro horas. A continuación, la muestra se sometió a una exploración de adsorción isotérmica (a 25°C) de 40 a 90% de humedad relativa en pasos de 10%. Se dejó que la muestra se equilibrara hasta un peso asintótico en cada punto durante un máximo de cuatro horas. Después de la adsorción, se realizó un barrido de desorción de 85 a 5% de humedad relativa (a 25°C) en pasos del 10%, permitiendo de nuevo un máximo de cuatro horas hasta un peso asintótico. A continuación, se realizó una exploración de adsorción de 0 a 40% de humedad relativa en pasos del 10%. La muestra se secó durante dos horas a 60°C y 0% de humedad relativa, y el sólido resultante se analizó mediante XRPD.
[0129] Las solubilidades acuosas de sales se midieron por un método de equilibrio en el que una cantidad de la sal se pesó en un vial de 2 ml equipado con una barra agitadora magnética y se añadió agua. En los casos en los que se observó una disolución completa, se añadió más material hasta que se agotó la muestra. A continuación, la suspensión se agitó durante siete días antes de aislar los sólidos mediante filtración por centrifugación. Los sólidos se analizaron por XRPD y los filtrados se analizaron por HPLC para determinar la cantidad de sal de (+)-alfa-dihidrotetrabenazina en solución. Las solubilidades se calcularon frente a una curva de calibración establecida para una muestra de (+)-alfa-dihidrotetrabenazina de concentración conocida.
[0130] El sistema de HPLC usado fue como sigue:
EJEMPLO 1
Una investigación en la capacidad de los 2R.3R.11bfí-dihidrotetrabenazina para formar sales
[0131] Los experimentos se llevaron a cabo para evaluar la capacidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina para formar sales de adición de ácido a partir de una variedad de ácidos minerales y orgánicos. Más específicamente, se intentó preparar sales de (+)-a-dihidrotetrabenazina con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido L-tartárico, ácido cítrico, ácido L-málico, ácido adípico, ácido metanosulfónico, ácido succínico, ácido bencenosulfónico y ácido naftalensulfónico. En un primer experimento, se prepararon soluciones de (+)-a-dihidrotetrabenazina (32 mg/ml) en acetato de etilo o acetona y se dividieron en alícuotas de 1 ml, cada una de las cuales se introdujo en un vial de vidrio de 4 ml equipado con un agitador y la temperatura de la solución se mantuvo a 50°C utilizando un bloque calefactor J-KEM. A continuación, se añadió gota a gota un ácido (1,05 equivalentes molares) disuelto en dioxano o dioxano acuoso. Después de la adición del ácido, la mezcla resultante se enfrió gradualmente a temperatura ambiente a una velocidad de enfriamiento de 20°C/hora. Una vez enfriadas, las soluciones se agitaron durante la noche. Cualquier sólido que se hubiera formado después de este tiempo se separó mediante filtración por centrifugación. Las soluciones que permanecieron transparentes se evaporaron para dar un residuo. En la gran mayoría de los casos, los residuos fueron aceites. Los sólidos, obtenidos por filtración o por evaporación del disolvente, se examinaron para determinar la cristalinidad usando XRPD. En este experimento, se obtuvieron sales cristalinas de ácido clorhídrico a partir de
soluciones de acetato de etilo y acetona de (+)-a-dihidrotetrabenazina, y se obtuvo una sal de bencenosulfonato cristalina a partir de una solución de acetato de etilo de (+)-a-DHTBZ. Se obtuvo una sal amorfa de ácido fosfórico a partir de soluciones de acetato de etilo y acetona. El vial que contiene ácido succínico depositó un sólido que, cuando se filtró y analizó por XRPD, resultó ser ácido succínico en lugar de una sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato.
[0132] En un segundo experimento, los aceites y sólidos amorfos obtenidos en el primer experimento se mezclaron con 0,5 ml de acetonitrilo y se agitó durante tres días a temperatura ambiente antes de filtrar cualquier sólido o evaporar las soluciones transparentes para dar un residuo sólido o de aceite. Todos los sólidos obtenidos en este segundo experimento se ensayaron para determinar la cristalinidad mediante XRPD.
[0133] En este segundo experimento, sulfato cristalino y sales de ácido naftaleno-2-sulfónico parcialmente cristalinas se obtuvieron junto con una sal de ácido fosfórico principalmente amorfa. Al igual que en el primer experimento, el vial que contenía ácido succínico depositó un sólido que, cuando se filtró y analizó por XRPD (ver gráfico ZEN-E-6-7a de la Figura 1), proporcionó ácido succínico (ver el gráfico Ácido succínico de la Figura 1) en lugar de una sal de (+)-adihidrotetrabenazina succinato.
[0134] En un tercer experimento, a cada uno de los viales desde el segundo experimento que contenía ácido L-tartárico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido L-málico, ácido adípico y ácido metanosulfónico se añadieron 0,5 ml de acetato de etilo y las mezclas resultantes se agitaron durante diez días a temperatura ambiente. Al final de este período, cualquier suspensión se filtró o se sometió a decantación y cualquier solución clara se evaporó hasta sequedad bajo una suave corriente de nitrógeno. Este experimento produjo sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato cristalina que se filtró, se secó al vacío y luego se sometió a análisis XRPD para confirmar su cristalinidad (ver gráfico ZEN-E-6-7b de la Figura 1).
[0135] Los experimentos anteriores demuestran la dificultad en la formación de sales de adición de ácido de (+)-adihidrotetrabenazina. Así, de las combinaciones de base libre/ácido ensayadas, sólo el ácido succínico, el ácido clorhídrico, el ácido sulfúrico, el ácido bencenosulfónico y los ácidos naftalen-2-sulfónicos formaron sales cristalinas con (+)-a-dihidrotetrabenazina. Sin embargo, la sal del ácido naftalen-2-sulfónico era gomosa, marrón y algo difícil de manipular. Se obtuvo un material sólido por reacción con ácido fosfórico pero este era amorfo.
EJEMPLO 2
Caracterización adicional de las sales de (+)-a-dihidrotetrabenazina
[0136] En base a los estudios descritos en el Ejemplo 1, se seleccionaron las sales de ácido succínico, ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y ácido bencenosulfónico para una caracterización adicional.
2A. Forma A de sal clorhidrato
[0137] La base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina (30 mg) se disolvió en acetona (1 ml) a 50°C en un vial de 8 ml y 0,225 ml de una solución 0,5 M de ácido clorhídrico en cualquiera de agua o una mezcla de dioxano:agua 1:7 (correspondiente a 1,1 equivalentes molares con respecto a la base libre) se añadió gota a gota al vial con agitación. El vial se enfrió lentamente a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después, la solución resultante se evaporó hasta sequedad bajo una suave corriente de nitrógeno. Se añadió acetonitrilo (0,5 ml) y la mezcla se agitó para formar una suspensión. Después de tres días de agitación, los sólidos resultantes se aislaron por centrifugaciónfiltración y se secaron a temperatura ambiente a presión reducida para dar la forma cristalina A del clorhidrato de (+)-a-dihidrotetrabenazina, cuya cristalinidad se confirmó mediante análisis XRPD.
[0138] El espectro de 1H RMN de forma A de clorhidrato de (+)-a-dihidrotetrabenazina cristalina es consistente con la de la base libre. Se encontró que la relación de sal era 0,95:1. La forma A de la sal de HCl cristalino se sometió a análisis por DSC y mostró endotermos a 245°C y 283°C . No se observó pérdida de peso mediante análisis TGA. Por tanto, la forma A de sal de HCI tiene una buena estabilidad térmica.
[0139] La solubilidad de equilibrio de forma A de sal de HCI se determinó por HPLC y se encontró que era 203 mg/mol.
2B. Forma B de clorhidrato de sal
[0140] Cuando la forma A de sal de HCI se agitó en una suspensión acuosa de conversión durante una semana a una forma cristalina diferente (por XRPD) (forma B de sal) se llevó a cabo. Se encontró que la forma B de sal tenía una relación de sal de 0,83:1. El análisis de DSC mostró endotermas a 96°C, 114°C y 246°C y una sola exotermia a 165°C. El análisis de TGA mostró una pérdida de peso del 1,2%. Los datos indicaron que la forma B de sal es un hidrato. Esta forma de sal no se caracterizó más debido a su comportamiento térmico indeseable.
2C. Sulfato de sal
[0141] La base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina (300 mg) se disolvió en acetato de etilo (10 ml) a 50°C y 2,190ml
de una solución 0,50 M de ácido sulfúrico en 3:1 dioxano:agua (que corresponde a 1,1 equivalentes molares) se añadió gota a gota con agitación a la solución de base libre. Después, la solución se enfrió lentamente (a una velocidad de 20°C por hora) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. Después, la solución transparente se evaporó hasta sequedad bajo una suave corriente de nitrógeno. Se añadió acetonitrilo (5 ml) al residuo y la suspensión resultante se agitó durante tres días. A continuación, los sólidos se aislaron mediante filtración por centrifugación y se secaron a temperatura ambiente a presión reducida para dar la sal sulfato como un sólido cristalino, cuya cristalinidad se confirmó mediante XRPD.
[0142] El análisis por DSC de la sal de sulfato mostró endotermas a 209°C y 279°C y una única exotermia a 223°C. El análisis de TGA mostró una pérdida de peso del 3,7%.
[0143] Se encontró que la relación de sal para la sal de sulfato variaba de lote a lote. En un lote, se obtuvo una relación de sal de 0,67:1 mientras que en otro lote la sal tenía una relación de sal de solo 0,27:1. Debido a la variabilidad de la relación de sal, no se caracterizó más la sal de sulfato.
2D. Sal de bencenosulfonato
[0144] La base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina (300 mg) se disolvió en acetona (10 ml) a 50°C y 2,10ml de una solución 0,50 M de ácido bencenosulfónico en dioxano (correspondiente a 1,1 equivalentes molares) se añadió gota a gota con agitación a la solución de base libre. Después, la solución se enfrió lentamente (a una velocidad de 20°C por hora) a temperatura ambiente y se agitó durante la noche. A continuación, los sólidos resultantes se aislaron mediante filtración por centrifugación y se secaron a temperatura ambiente a presión reducida para dar la sal de bencenosulfonato como un sólido cristalino, cuya cristalinidad se confirmó mediante XRPD.
[0145] La relación de sal se analizó por RMN y se encontró que el espectro de 1H RMN era consistente y que era 1,1:1. El análisis de DSC mostró una sola endotermia a 249°C. No se observó pérdida de peso mediante análisis TGA. En estudios gravimétricos de absorción de humedad, se observó que la sal era ligeramente higroscópica, observándose una absorción de humedad del 0,2% en peso al 60% de humedad relativa y una absorción de humedad del 1,7% en peso al 90% de humedad relativa.
[0146] La sal de bencenosulfonato se mantuvo sin cambios (según el análisis XRPD) después de una semana de agitación en una suspensión de agua, etanol y acetato de etilo.
[0147] Se encontró que el equilibrio de solubilidad de la sal de bencenosulfonato era 2,20 mg/ml por estudios de HPLC.
2E. Preparación de sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato
[0148] La base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina (313 mg) y ácido succínico (116 mg, 1,0 equivalente molar) se introdujeron en el estado sólido en un vial de 20 ml equipado con una barra agitadora magnética. Se añadió acetona (1,0 ml) y la suspensión resultante se agitó durante 4 días a temperatura ambiente antes de filtrar para producir la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato.
[0149] La sal de succinato se caracterizó por difracción de polvo de rayos X (XRPD), 1H RMN, calorimetría diferencial de barrido (DSC) y análisis termogravimétrico (TGA).
[0150] El patrón de XRPD de la sal se muestra en la Figura 1 (véase el gráfico SUN-A-J-163(2)). El patrón XRPD ilustra que la sal es cristalina.
[0151] El espectro 1H RMN (registrado utilizando DMSO como disolvente) para la sal se muestra en la Figura 2. El espectro 1H RMN confirma que la relación de sal es 1,0:1; es decir, la sal contiene un mol de la base libre por cada mol de ácido succínico.
[0152] El termograma de DSC para la sal se muestra en la Figura 3. El termograma muestra endotermias a 150°C, 202°C y 264°C.
[0153] El termograma TGA para la sal se muestra en la Figura 4. No se observó pérdida de peso por debajo de 150°C.
[0154] El análisis de sorción de humedad se llevó a cabo y se encontró que la sal era ligeramente higroscópica. Un gráfico de sorción de humedad se muestra en la Figura 5. Una absorción de humedad de 0,6% en peso se observó a 60% de humedad relativa y una absorción de humedad de 1,3% en peso se observó al 90% de humedad relativa. Después de completar los estudios de absorción de humedad, la sal se secó a 60°C y 0% de humedad relativa y se tomó nuevamente el patrón XRPD (ver Figura 1 SUN-AJ-163 (2)). No se observó ningún cambio con respecto al patrón XRPD original.
[0155] Los datos analíticos descritos anteriormente son consistentes con ser la sal de succinato de un anhidrato.
[0156] También se intentó formar la sal de hemi-(+)-a-dihidrotetrabenazina succinato mezclando una solución de la base libre en acetato de etilo con 0,55 equivalentes molares de ácido succínico en 4:1 dioxano:agua a 50°C, enfriando la mezcla a una velocidad de 20°C por hora a temperatura ambiente y luego agitando durante la noche. La solución resultante se evaporó para formar un aceite. Luego se añadió acetato de etilo al aceite y la mezcla se agitó durante cuatro días a temperatura ambiente. La suspensión resultante se filtró mediante filtración por centrifugación y los sólidos aislados se secaron a temperatura ambiente durante la noche a presión reducida. El sólido seco se analizó mediante 1H RMN y XRPD y se identificó como la mono-sal en lugar de la hemi-sal. El patrón XRPD se muestra en la Figura 1 (vea el diagrama LYO-F-4 (3)).
Formación de sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina - Conclusiones
[0157] Los experimentos descritos anteriormente demuestran que la preparación de sales de (+)-adihidrotetrabenazina no es sencilla. De hecho, muchos ácidos que se sabe que forman sales de adición de ácido estables con otros compuestos farmacológicamente activos no logran formar sales cristalinas con (+)-adihidrotetrabenazina, o lo hacen solo con dificultad.
[0158] De esas sales cristalinas que se prepararon, la sal más soluble en agua era la sal de succinato que tenía una solubilidad (medida por HPLC) en agua mayor de 350 mg/ml. La sal de succinato también tenía buena estabilidad térmica y no se encontró evidencia de polimorfismo. La sal de succinato era la mono-sal (es decir, hay una relación 1:1 de base libre:ácido). Un intento de hacer la hemi-sal usando 0,55 equivalentes molares del ácido fracasó y dio como resultado la formación de la mono-sal.
[0159] La sal de hidrocloruro también tenía buena solubilidad acuosa (203 mg/ml), pero exhibió polimorfismo indeseable, con la forma cristalina más estable "A" transformando a la forma cristalina menos térmicamente estable "B" cuando se deja en una suspensión acuosa.
[0160] La sal de sulfato sufrido de variabilidad en la relación de sal y, en ninguno de los estudios realizados, era una relación de sal característica de cualquiera de una sal 1:1 o una sal hemi obtenida.
[0161] Por último, la sal de bencenosulfonato, mientras que muestra una buena estabilidad térmica y sin polimorfismo aparente, tenía indeseablemente baja solubilidad (2,20 mg/ml en comparación con 0,127 mg/ml para la base libre).
[0162] La sal más prometedora, tanto desde una perspectiva de estabilidad como de solubilidad, era por lo tanto, la sal de succinato. Esta sal podría formarse con buen rendimiento simplemente agitando una suspensión de la base libre y el ácido en acetona durante un período prolongado.
PROPIEDADES BIOLÓGICAS
[0163] En los siguientes ejemplos 3, 4 y 5, se describen las propiedades biológicas de (+)-a-dihidrotetrabenazina y sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato.
EJEMPLO 3
[0164] (+)-a-Dihidrotetrabenazina en cantidades fue administrada por la dosificación oral a cinco voluntarios humanos. En cuatro de los voluntarios, se tomaron muestras de sangre a los 30, 60, 120 y 180 minutos después de la administración del fármaco. No se tomaron muestras de sangre del quinto voluntario. A los 60 minutos después de la administración del fármaco, se iniciaron las exploraciones PET y estas se interrumpieron a los 120 minutos después de la administración del fármaco.
[0165] El experimento se llevó a cabo en dosis de 7,5 mg, 15 mg y 22,5 mg.
RESULTADOS
[0166] La Tabla 1 muestra las concentraciones plasmáticas en nanogramos/ml de (+)-a-dihidrotetrabenazina en 4 sujetos humanos, 0,5, 1, 1,5, 2 y 3 horas después de una dosis de 7,5 mg, 15 mg y 22,5 mg. La Tabla 2 muestra el % de bloqueo de VMAT2 después de la administración de 7,5 mg, 15 mg y 22,5 mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina en los cinco sujetos.
Tabla 1
Tabla 2
[0167] A pesar de que en los sujetos con un peso corporal inferior, se observaron concentraciones más altas de plasma en sangre de (+)-a-dihidrotetrabenazina para una dosis dada superior, puede observarse que incluso en individuos más pesados, se observó al menos un 50% de bloqueo de VMAT2 a dosis tan bajas como 7,5 mg y, en individuos más livianos, hubo un porcentaje de unión de VMAT2 significativamente mayor. También se observó que durante el período de exploración por PET, los niveles plasmáticos medios de menos de 15 ng/ml dieron lugar a un % de unión de VMAT2 de al menos el 50%.
[0168] Los datos demuestran que dosis muy bajas de (+)-a-dihidrotetrabenazina que resultan en concentraciones en plasma de menos de 15 ng/ml todavía pueden dar altos niveles de bloqueo de VMAT2.
EJEMPLO 4 - Comparación del efecto de dihidrotetrabenazinas y la risperidona en hiperlocomoción inducida por anfetamina
[0169] Modelos dopaminérgicos para síndrome de Tourette utilizan la administración sistémica o focal de agonistas de la dopamina tales como anfetamina. Después de la inyección con anfetamina, un animal de prueba expresa un comportamiento estereotipado. En particular, la participación de un sistema dopaminérgico implicado en el síndrome de Tourette en ratones y ratas de tipo salvaje puede estimularse con anfetamina y la hiperactividad y estereotipias resultantes pueden revertirse con antagonistas de la dopamina como risperidona y haloperidol (Tourette’s syndrome -Animal Models for Screening, Charles River Discovery Research Services, Finlandia).
[0170] La anfetamina produjo un aumento en las concentraciones extracelulares de dopamina cerebral y manifestaciones de comportamiento concomitantes en la rata y otras especies. En dosis relativamente bajas (1,2 ng/kg i.p.), la anfetamina aumenta el comportamiento locomotor, cesa el movimiento y da paso a una postura estacionaria acompañada de movimientos de cabeza rápidos y muy repetitivos. Esta última fase de estimulación no locomotora se denomina estereotipia focalizada. La estereotipia puede durar más de una hora y suele ir seguida de un período de estimulación locomotora (Schiorring 1971).
[0171] Se sabe que la administración de agonistas de la dopamina (tales como anfetamina) induce estereotipias de comportamiento e interrupción de gating sensoriomotor. Además, se sabe que los modelos dopaminérgicos, colinérgicos (TAN) y HDC (posteriores al estrés y/o la inyección de anfetaminas) muestran un aumento en los
comportamientos estereotipados (Yaol et al 2016).
[0172] El comportamiento de estereotipo inducido por anfetaminas también se ha evaluado como un modelo para la condición de trastorno del movimiento, discinesia tardía (ver Rubovitis et al (1972)).
[0173] La risperidona de fármaco antipsicótico atípico se utiliza comúnmente para el tratamiento del síndrome de Tourette y ha sido descrito (J. D. Walkup, A Guide to Tourette Syndrome Medications, Publ. 2008, The National Tourette Syndrome Association, Inc.) como probablemente el mejor antipsicótico atípico para la supresión de tics con un riesgo potencialmente menor de efectos secundarios motores que el haloperidol y la flufenazina.
[0174] Se llevaron a cabo tres estudios para comparar los efectos de dihidrotetrabenazinas y risperidona en hiperlocomoción inducida por anfetamina y no inducida por anfetamina en ratas, sobre la base de que, por las razones expuestas anteriormente, los estudios locomotores son modelos útiles para el síndrome de Tourette y otros trastornos del movimiento.
MATERIALES Y MÉTODOS
Equipo
[0175]
Open field arena, Med Associates Inc.
Jeringas de plástico de 1 ml, Terumo. Ref: SS-01T1
Aguja para alimentación animal 15 G, Instech Solomon, Cat: 72-4446
Sartorius Mechatronics Scale A22101, Sartorius Weighting Technology, Germany Needle 27 G Terumo Myjector, 0,5 ml, Ref: 8300010463
Jeringas de plástico 3 ml, Soft-Ject, Ref: 8300005761
Tubos BD Microtainer K2EDTA Ref: 365975
Matriz 0,75 ml, Tubos alfanum, Thermo Scientific, Ref: 4274
Dispositivos de microplacas, Uniplaca 24 pocillos, 10 ml, Ref: 734-1217
Thermo Electron Corp. Heraeus Fresco 17, centrífuga refrigerada
Animales de prueba
[0176] Todos los experimentos con animales se llevaron a cabo de acuerdo con las directrices del Instituto Nacional de Salud (NIH) para el cuidado y uso de animales de laboratorio, y se aprobaron por el Consejo Nacional Experimental Animal, Finlandia. Para los experimentos se utilizó CD macho (Charles River Laboratories, Alemania) en un intervalo de peso de 200-250 g (165-200 g a la llegada). Los animales se alojaron a una temperatura estándar (22 ± 1°C) y en un ambiente con luz controlada (luces encendidas de 7:00 a 20:00) con acceso ad libitum a alimentos y agua.
Métodos
[0177] La actividad locomotora de las ratas fue probada en arena de campo abierto. La prueba de campo abierto se realizó durante el ciclo de luz de la rata y bajo una iluminación normal distribuida uniformemente a las cámaras de prueba. Las trayectorias de las ratas se registraron mediante un monitor de actividad (Med. Associates Inc.).
[0178] La dosificación del vehículo, vehículo-anfetamina, (+)-a-DHTBZ o risperidona se realizó antes de la prueba LMA. Las ratas se colocaron en el centro de la arena y se registró la trayectoria durante 60 minutos.
Punto de llegada, muestras de sangre y procesamiento de tejidos
[0179] Dentro de los 10 minutos desde el final de la prueba, los animales se sacrificaron mediante una sobredosis de CO2. La muestra de sangre terminal se recogió con punción cardíaca de todas las ratas tratadas con el compuesto de cada grupo excluyendo las ratas vehículo. Se recogieron 0,5 ml de sangre con una jeringa unida a una aguja de 18 G y se introdujeron en microtubos de K2-EDTA preenfriados. El microtubo de EDTA se invirtió varias veces para mezclar el EDTA y la sangre. Luego, los tubos se colocaron inmediatamente en hielo húmedo y se centrifugaron (Heraeus Fresco 17) dentro de los 10-15 minutos posteriores a la recolección (9,6 x 1000 G/ 10 x 1000 RPM, 4°C durante 2 min), y se recogieron 200 pl de plasma en Placas de 96 tubos (tubos de almacenamiento alfanuméricos de fondo redondo de 0,75 ml ScreenMates de Matrix Technologies, PP) en hielo seco de acuerdo con el mapa de muestra.
[0180] Después de la recogida de la sangre del cuello se dislocó en la base del cráneo. Se recogió y pesó el cerebro. Se registraron los pesos cerebrales y el cerebro se congeló en hielo seco en la placa de 24 pocillos.
[0181] Las muestras de plasma y cerebro se almacenaron a -80°C hasta enviarse para su análisis o destruirse.
ESTUDIO 1
[0182] Se estudiaron los efectos sobre el comportamiento estereotípico y la distancia recorrida en ratas después de la administración de (+)-a-dihidrotetrabenazina en dosis de 0,5 mg/kg a 2 mg/kg, así como de risperidona en 1 mg/kg.
[0183] Los animales se agruparon como sigue:
• Grupo 1: 10 ratas tratadas con Vehículo (t= 0 min) y Vehículo (t= 30 min)
• Grupo 2: 10 ratas tratadas con Vehículo (t= 0 min) y Anfetamina (t= 30 min)
• Grupo 3: 10 ratas tratadas con (+)-a-DHTBZ 0,5 mg/kg (t= 0 min) y anfetamina (t= 30 min)
• Grupo 4: 10 ratas tratadas con (+)-a-DHTBZ 1 mg/kg (t= 0 min) y anfetamina (t= 30 min)
• Grupo 5: 10 ratas tratadas con (+)-a-DHTBZ 1,5 mg/kg (t= 0 min) y anfetamina (t= 30 min)
• Grupo 6: 10 ratas tratadas con (+)-a-DHTBZ 2 mg/kg (t= 0 min) y anfetamina (t= 30 min)
• Grupo 7: 10 ratas tratadas con risperidona 1 mg/kg (t= 0 min) y anfetamina (t= 30 min)
Resultados
1. Distancia recorrida
[0184] Las ratas dosificadas con vehículo, (+)-a-DHTBZ 0,5 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 1 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 1,5 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 2 mg/kg o Risperidona 1 mg/kg se sometieron a pruebas de LMA primero durante 30 min y luego durante 60 minutos después de la exposición con vehículo o anfetamina. La actividad locomotora resultante se evaluó en contenedores de 3 minutos y como un total durante el período de prueba. La distancia total normalizada recorrida sobre el tiempo de prueba se presenta en la Figura 1.
[0185] Cuando se compara con el grupo de vehículo-vehículo del vehículo-anfetamina fue significativamente diferente. En comparación con el grupo vehículo-anfetamina, el vehículo-vehículo, (+)-a-DHTBZ 0,5 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 1 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 1,5 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 2 mg/kg y risperidona 1 mg/kg fueron significativamente diferentes.
2. Comportamiento estereotipado
[0186] Las ratas dosificadas con vehículo, (+)-a-DHTBZ 0,5 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 1 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 1,5 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 2 mg/kg o Risperidona 1 mg/kg se sometieron a ensayo LMA primero durante 30 min y luego durante 60 minutos después de la exposición con vehículo o anfetamina. La actividad estereotipada resultante se evaluó en contenedores de 3 minutos y como un total durante el período de prueba. El comportamiento estereotipado total de normalizado sobre el tiempo de prueba se presenta en la Figura 2.
[0187] Cuando se compara con el grupo de vehículo-vehículo del vehículo-anfetamina, (+)-a-DHTBZ 0,5 mg/kg y (+)-a-DHTBZ 1,5 mg/kg fueron significativamente diferentes. En comparación con el grupo vehículo-anfetamina, el vehículo-vehículo, (+)-a-DHTBZ 0,5 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 1 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 1,5 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 2 mg/kg y risperidona 1 mg/kg fueron significativamente diferentes.
Conclusiones
[0188] Este estudio evaluó el efecto de (+)-a-DHTBZ a dosis 0,5 mg/kg, 1 mg/kg, 1,5 mg/kg y 2 mg/kg y risperidona a una dosis de 1 mg/kg sobre la actividad locomotora inducida por anfetaminas en ratas CD macho.
[0189] La (+)-a-DHTBZ en todas las dosis probadas y 1 mg/kg de risperidona condujo a una menor actividad locomotora en comparación con el grupo de vehículo-anfetamina. (+)-a-DHTBZ en todas las dosis probadas y 1 mg/kg de risperidona condujeron a un comportamiento estereotípico reducido en comparación con el grupo de vehículoanfetamina. Ambos parámetros medidos sugieren que (+)-a-DHTBZ tiene un efecto sedante similar al de la risperidona.
ESTUDIO 2
[0190] Se estudiaron los efectos sobre el comportamiento estereotípico y la distancia recorrida en ratas después de la administración de (+)-a-dihidrotetrabenazina en dosis de 0,1 mg/kg a 0,25 mg/kg, así como risperidona en 1 mg/kg.
[0191] Los animales se agruparon como sigue:
• Grupo 1: 10 ratas tratadas con Vehículo (t= 0 min) y Vehículo (t= 30 min)
• Grupo 2: 10 ratas tratadas con Vehículo (t= 0 min) y Anfetamina (t= 30 min)
• Grupo 3: 10 ratas tratadas con (+)-a-DHTBZ 0,1 mg/kg (t= 0 min) y anfetamina (t= 30 min)
• Grupo 4: 10 ratas tratadas con (+)-a-DHTBZ 0,25 mg/kg (t= 0 min) y anfetamina (t= 30 min)
• Grupo 5: 10 ratas tratadas con risperidona 1 mg/kg (t= 0 min) y anfetamina (t= 30 min)
Resultados
1 Distancia recorrida
[0192] Las ratas dosificadas con vehículo, (+)-a-DHTBZ 0,1 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 0,25 mg/kg, o risperidona 1 mg/kg se sometieron a pruebas de LMA primero durante 30 min y luego durante 60 minutos después de la exposición con vehículo o anfetamina. La actividad locomotora resultante se evaluó en contenedores de 3 minutos y como un total durante el período de prueba. La distancia total normalizada recorrida sobre el tiempo de prueba se presenta en la Figura 3.
[0193] Cuando se compara con el grupo vehículo-anfetamina, fueron significativamente diferentes el vehículovehículo, (+)-a-DHTBZ 0,25 mg/kg y la risperidona 1 mg/kg.
2 Comportamiento estereotipado
[0194] Las ratas dosificadas con vehículo, (+)-a-DHTBZ 0,1 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 0,25 mg/kg, o risperidona 1 mg/kg se sometieron a pruebas de LMA primero durante 30 min y luego durante 60 minutos después de la exposición con vehículo o anfetamina. La actividad estereotipada resultante se evaluó en contenedores de 3 minutos y como un total durante el período de prueba. El comportamiento estereotipado total normalizado durante el tiempo de prueba se presenta en la Figura 4.
[0195] Cuando se compara con el grupo vehículo-anfetamina, el vehículo-vehículo, (+)-a-DHTBZ 0,1 mg/kg, (+)-a-DHTBZ 0,25 mg/kg y risperidona 1 mg/kg fueron significativamente diferentes.
Conclusiones
[0196] Este estudio evaluó el efecto de (+)-a-DHTBZ a dosis de 0,1 mg/kg y 0,25 mg/kg y la risperidona en dosis de 1 mg/kg sobre la actividad locomotora inducida por la anfetamina en ratas CD macho.
[0197] La (+)-a-DHTBZ a 0,25 mg/kg y 1 mg/kg de risperidona condujeron a una menor actividad locomotora en comparación con el grupo de vehículo-anfetamina. (+)-a-DHTBZ tanto a las dosis probadas como a 1 mg/kg de risperidona condujeron a un comportamiento estereotípico reducido en comparación con el grupo de vehículoanfetamina.
ESTUDIO 3
[0198] Fueron estudiados los efectos de (+)-a-dihidrotetrabenazina y la risperidona en ratas no inducidas por anfetamina. Los animales se agruparon de la siguiente manera:
• Grupo 1: 10 ratas tratadas con vehículo
• Grupo 2: 10 ratas tratadas con (+)-a-DHTBZ 2,5 mg/kg
• Grupo 3: 10 ratas tratadas con (+)-a-DHTBZ 5 mg/kg
• Grupo 4: 10 ratas tratadas con risperidona 1 mg/kg
Resultados
[0199] En ratas no inducidas, el movimiento total y el comportamiento estereotípico en las ratas tratadas con el vehículo fueron comparables a la (+)-a-dihidrotetrabenazina. Sin embargo, las ratas tratadas con risperidona tuvieron un movimiento total reducido y un comportamiento estereotípico total reducido.
Comentarios
[0200] Los Estudios 1 y 2 en el Ejemplo 4 muestran la eficacia de la dosis de (+)-a-dihidrotetrabenazina tan baja como 0,1 mg/kg en la reducción de movimiento en ratas inducidas por anfetaminas. Por lo tanto, se espera que tales regímenes de dosis bajas también puedan ser útiles en el tratamiento de trastornos del movimiento hipercinético en humanos.
[0201] El Estudio 3 en el Ejemplo 4 sugiere que después de la administración de dosis bajas de (+)-adihidrotetrabenazina, mientras que los movimientos anormales del tipo encontrado en los trastornos del movimiento serán reducidos o suprimidos por el fármaco, los movimientos normales no lo serán. Esto contrasta con la risperidona, un tratamiento muy utilizado para los trastornos del movimiento, donde los niveles de movimientos tanto normales como anormales pueden reducirse mediante la administración del fármaco.
EJEMPLO 5
[0202] Los objetivos de este estudio fueron proporcionar muestras de plasma con el fin de determinar los parámetros farmacocinéticos de (+)-a-dihidrotetrabenazina después de la administración oral de (+)-a-dihidrotetrabenazina y su sal de succinato a 3 perros Beagle no macho ingenuos (cepa HsdRcc: DOBE), a un nivel de dosis de 1,50 mg/kg.
[0203] Cada perro pesaba aproximadamente 9,0 a 12,0 kg y fue de aproximadamente 16 a 18 meses de edad en el primer día de dosificación. Cada perro fue identificado de forma única por un número de tatuaje indeleble.
[0204] Los perros fueron utilizados duran aproximadamente 1 a 6 meses antes de la dosificación de este estudio. Los perros fueron criados específicamente, socializados y vacunados para la investigación biomédica multidisciplinaria convencional en Envigo UK Limited, Hillcrest Research Station, Belton, Loughborough.
[0205] Antes del comienzo de cada sesión de dosificación, cada perro fue examinado por un médico veterinario cualificado para determinar su idoneidad para el estudio. Se conservaron copias de los registros de salud y peso de cada animal en el archivo del estudio. Los perros se asignaron al estudio 5 días antes de la dosificación y se aclimataron en la unidad de estudio.
[0206] Durante los periodos de aclimatación y el estudio, los perros se alojaron en pares en las plumas especializadas construidas de acero galvanizado con suelos de hormigón lisos forrados con virutas de madera (certificados de análisis retenidos en el archivo de estudio). El área de la pluma se mantuvo en un rango de temperatura objetivo de 14 a 26°C y se expuso a 12 horas de iluminación fluorescente (08:00 a 20:00) seguido de 12 horas de oscuridad por día.
[0207] Las lecturas ambientales (temperatura y humedad) se registraron diariamente durante toda la aclimatación y el período experimental.
Administración de sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato
[0208] El día antes de la dosificación, 93,7mg de sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato (68,9mg base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina equivalente) se pesó con precisión y luego se colocó en un recipiente de tamaño adecuado. En la mañana de la dosificación, se añadieron 91,87 ml de solución de metilcelulosa (0,5% p/v acuoso) a la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y luego se sonicó durante aprox. 5 minutos a temperatura ambiente, antes de agitar a temperatura ambiente durante aprox. 15 minutos. La dosis final produjo una solución transparente que contenía sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato a una concentración objetivo de 0,75 mg/ml de equivalente de base libre de dihidrotetrabenazina.
[0209] Las dosis se administraron por vía oral, por sonda nasogástrica, a un volumen de dosis de 2,00 ml/kg produciendo el nivel de dosis objetivo de 1,50 mg/kg. Después de la dosificación, se enjuagaron 10 ml de agua del grifo por la sonda para asegurar que se dispensó la dosis completa.
[0210] Después de la dosificación durante cuatro sesiones cada uno con uno de los materiales de prueba, se recogieron muestras de sangre entera de serie (circa. 1,3 ml) de una vena yugular luego se coloca en tubos pre-dosis tratados con K2 EDTA y luego 0,25, 0,50, 1,2, 3, 4, 6, 12 y 24 horas después de la dosis.
[0211] Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en un bloque enfriado antes de centrifugarse dentro de 15 minutos a 3,000xg, 10 minutos, 4°C y el plasma resultante se extrajo.
Administración de (+)-a-dihidrotetrabenazina
[0212] El día antes de la dosificación, 72,9mg de (+)-a-dihidrotetrabenazina fue pesad con precisión y luego se colocó en un recipiente de tamaño adecuado. En la mañana de la dosificación, se añadieron 97,23 ml de solución de metilcelulosa (0,5% p/v ac.) al material de prueba y luego se sonicó durante aprox. 5 minutos a temperatura ambiente, antes de agitarse a temperatura ambiente durante aprox. 10 minutos. La dosis final produjo una suspensión homogénea muy fina que contenía (+)-a-dihidrotetrabenazina a una concentración objetivo de 0,75 mg/ml que se agitó constantemente durante todo el período de dosificación.
[0213] Las dosis se administraron por vía oral, por sonda nasogástrica, a un volumen de dosis de 2,00 ml/kg produciendo el nivel de dosis objetivo de 1,50 mg/kg. Después de la dosificación, se enjuagaron 10 ml de agua del grifo por la sonda para asegurar que se dispensó la dosis completa.
[0214] Después de la dosificación durante cuatro sesiones cada una con uno de los materiales de prueba, se recogieron muestras de sangre entera de serie (circa. 1,3 ml) de una vena yugular luego se colocaron en tubos tratados con K2 EDTA antes de la dosis y luego 0,25, 0,50, 1,2, 3, 4, 6, 12 y 24 horas después de la dosis.
[0215] Las muestras de sangre se colocaron inmediatamente en un bloque enfriado antes de centrifugarse dentro de 15 minutos a 3,000x g, 10 minutos, 4°C y el plasma resultante se extrajo.
Resultados
[0216] Las concentraciones de plasma de (+)-a-dihidrotetrabenazina se muestran en las Tablas 3 y 4 siguientes.
[0217] La Tabla 3 muestra las concentraciones plasmáticas de (+)-a-dihidrotetrabenazina en los perros Beagle machos después de la administración oral de sal de (+) a-dihidrotetrabenazina succinato a un nivel de dosis de 1,50 mg/kg (equivalente de base libre de dihidro tetrabenazina).
Tabla 3
[0218] La Tabla 4 muestra las concentraciones plasmáticas de (+)-a-dihidrotetrabenazina en el perro Beagle macho después de la administración oral de (+)-a-dihidrotetrabenazina a un nivel de dosis de 1,50 mg/kg.
Tabla 4
[0219] Tras la administración de sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, una media de concentración en plasma sanguíneo Cmax de (+)-a-dihidrotetrabenazina de 64,33 ng/mL se observó en promedio 0.33 horas después de la dosis con la exposición correspondiente siendo 71,8782ng.h.mL.
[0220] (+)-a-dihidrotetrabenazina resultó en resultados similares a sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato con un (+)-a-dihidrotetrabenazina Cmax de 58,7ng/ml, observada a después de la dosis 0,25 horas, con una la exposición media es de 64,26 ng.h.mL.
Comentarios
[0221] Estos estudios muestran que sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato se puede convertir in vivo para (+)-adihidrotetrabenazina y proporciona niveles de plasma sanguíneo de (+)-a-dihidrotetrabenazina comparables a los obtenidos cuando se administra base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina.
Claims (15)
1. Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato.
2. Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato según la reivindicación 1 en forma cristalina.
3. Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato según la reivindicación 2, que tiene un patrón de difracción de rayos X en polvo sustancialmente como se muestra en cualquiera de los gráficos ZEN-E-6-7b, LYO-F-4 (3), SUN-AJ -163 (2) o SUN-AJ-163 (2) AD en la Figura 1.
4. Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 que tiene una relación de sal de aproximadamente 1:1.
5. Una composición farmacéutica que comprende la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
6. Una forma de dosificación unitaria que comprende entre 1 mg y 30 mg de sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
7. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 6, en la que la forma de dosificación unitaria es una cápsula o un comprimido.
8. Forma de dosificación unitaria según la reivindicación 6 o la reivindicación 7, en la que la forma de dosificación unitaria no contiene más del 20% en peso, con respecto a la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato, de cualquier otro isómero de dihidrotetrabenazina.
9. (+)-Sal de succinato de a-dihidrotetrabenazina según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en medicina.
10. Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para su uso en el tratamiento de un trastorno del movimiento.
11. Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para su uso según la reivindicación 10, en la que el trastorno del movimiento es un trastorno del movimiento hipercinético tal como enfermedad de Huntington, hemibalismo, corea senil, trastornos de tic, discinesia tardía, distonía, mioclono y síndrome de Tourette.
12. Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para su uso según la reivindicación 10 o la reivindicación 11, en la que el tratamiento comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina entre 1 mg y 30 mg por día y opcionalmente en la que la (+)-a-dihidrotetrabenazina se administra una vez al día.
13. Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para su uso según la reivindicación 10 u 11, en la que el tratamiento comprende administrar a un sujeto una cantidad de (+)-a-dihidrotetrabenazina entre 0,01 mg/kg y 0,45 mg/kg por día. siempre que la cantidad total de (+)-a-dihidrotetrabenazina administrada por día esté en el intervalo de 1 mg a 30 mg.
14. Sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato para uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 9 a 13 en la que el (+)-a-dihidrotetrabenazina tiene una pureza isomérica de al menos 80%.
15. Un método para preparar la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato que comprende mezclar la base libre de (+)-a-dihidrotetrabenazina y ácido succínico junto con un disolvente, dejando tiempo para que se forme la sal de (+)-a-dihidrotetrabenazina succinato y aislar la sal de succinato.
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