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Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-benzo [ a ] chinolizinen Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten 2-Hydroxy-benzo- [a]chinolizinen der Formel
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worin R1 und R2 Wasserstoff, Hydroxy- oder Alkoxy- gruppen oder zusammen einen Alkylendioxyrest und R3 gegebenenfalls Äther-Sauerstoff bzw.
cyclisch gebundenen Sauerstoff enthaltende Alkyl-, Alkenyl- oder Aralkylreste bedeutet, und von im isocycli- schen Ring partiell hydrierten Derivaten der Verbindungen obiger Formel sowie von Salzen dieser Verbindungen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass ein substituiertes 2-Oxo-benzo[a]- chinolizin der Formel
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worin R1, R2 und R3 die> oben angegebene Bedeutung haben, und dessen isocyclischer Ring partiell hydriert sein kann, reduziert wird. Die als Ausgangsstoffe benötigten 2-Oxo-benzo- [a]chinolizine können am isocyclischen Ring zum Beispiel durch die Methoxy- oder die n-Butoxygruppe substituiert sein. Die beiden Substituenten R1 und R können zusammen zum Beispiel die Methylendioxy-. gruppe bedeuten.
Der Substituent R3 kann zum Beispiel den Methyl-, Äthyl-, n-Butyl-, Isobutyl- oder n-Hexylrest oder den Allylrest oder den Benzylrest bedeuten. Der Substituent R3 kann zum Beispiel auch den Tetrahydrofurfurylrest bedeuten.
Diese Ausgangsverbindungen können zum Beispiel so hergestellt werden, dass ein am isocyclischen Ring entsprechend substituiertes 1-Carbalkoxy-me- thyl-1,2,3,4-tetrahydroisochinolin mit Formaldehyd und einer den gewünschten Substituenten R3 tragenden Malonsäure oder mit deren Dimethylester nach Mannich umgesetzt, im entstandenen Kondensationsprodukt die allenfalls noch freien Carboxylgruppen verestert,
der erhaltene Tricarbonsäureester mittels eines alkalischen Kondensationsmittels nach Dieck- mann kondensiert und die entstandene Verbindung verseift und decarboxyliert wird (Schweizer Patent Nr. 335397).
Die Reduktion der Oxo- zur Hydroxygruppe kann zum Beispiel durch katalytische Hydrierung erfolgen. Zweckmässig wird in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Methanol oder Eisessig, mit zum Beispiel vorhydriertem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur gearbeitet. Wird als Katalysator Raney-Nickel verwendet, so wird zweckmässig bei erhöhter Temperatur unter Druck, ebenfalls in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel Methanol, hydriert. Ist der Substituent R3 ein ungesättigter Rest, so wird er bei der katalytischen Hydrierung der Oxo- in die Hydroxygruppe in den entsprechenden gesättigten Rest übergeführt.
Die katalytische Hydrierung ist auch in allen jenen Fällen
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empfehlenswert, in denen R1 und/oder R2 eine phe- nolische Hydroxygruppe bedeuten.
Eine weitere Ausführungsform des Verfahrens besteht darin, dass die Reduktion mit Alkalimetallen und Alkoholen durchgeführt wird. In diesem Fall ist es zweckmässig die 2-Oxo-benzo[a]chinolizine in einem Alkohol, wie zum Beispiel n-Butanol, zu lösen und das Natrium in die siedende Lösung einzutragen.
Man kann die Reduktion ferner auch mit Hilfe von Alkalimetallhydriden, wie zum Beispiel Lithium- aluminiumhydrid, durchführen. In diesen Fällen ist es zweckmässig, die Reaktion in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie zum Beispiel absolutem Äther, oder eines Lösungsmittelgemisches, wie zum Beispiel absolutere Äther/Dioxan, und anschliessendem Kochen unter Rückfluss durchzuführen.
Die gebildeten 2 - Hydroxy - benzo[a]chinolizine können nach dem Einengen des Lösungsmittels durch Versetzen mit Mineralsäure in Lösung gebracht werden. Durch Zusatz von Alkali bis zur lackmusalkali- schen Reaktion werden die freien Basen ausgeschieden. Sie stellen kristalline, in Wasser schlecht lösliche Stoffe dar. Mit den gebräuchlichen anorganischen und organischen Säuren, wie z. B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Phosphorsäure, Schwefelsäure, Weinsäure, Zitronensäure usw., bilden sie in Wasser lösliche Salze.
Die erfindungsgemässe Reduktion führt zu ste- risch einheitlichen Produkten. Sowohl die Basen als auch ihre Salze zeichnen sich durch blutdrucksenkende, sedative, analgetische, antipyretische und entzündungshemmende Wirkungen aus. Sie sollen als Heilmittel oder als Zwischenprodukte zur Herstellung von Heilmitteln verwendet werden.
Beispiel 1 293 Gewichtsteile 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin werden in 6000 Raumteilen Eisessig gelöst und über 2 Gewichtsteilen vorhydriertem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird unter Vakuum eingeengt, der Rückstand in Wasser gelöst und durch Zugabe von 3n-Ammoniaklösung phenolphthaleinalkalisch gestellt. Die ausgeschiedenen basischen Produkte kristallisieren nach dem Aufnehmen in Benzol, Einengen und Versetzen mit Essigester.
Nach dem Umlösen aus Essigester-Petroläther kristallisiert das 2- Hydroxy-3 -äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa- hydro-benzo[a]chinolizin in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 151-152 . Hydrobromid: Schmelzpunkt 231-233 . Saures Sulfat: Schmelzpunkt 259 bis 260 . Hydrochlorid: Schmelzpunkt 225-227 .
Beispiel 2 293 Gewichtsteile 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin werden in 5000 Raumteilen einer Mischung von absolutem Dioxan und absolutem Äther im Raumverhältnis 1: 4 gelöst, mit 50 Gewichtsteilen pulverisiertem Lithium- aluminiumhydrid versetzt und während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht.
Nach der Hydrolyse der gebildeten Komplexverbindung und des überschüssigen Lithiumaluminiumhydrids mit Wasser wird das Reaktionsgemisch mit einer Mischung von gleichen Raumteilen Benzol und n-Butanol extrahiert und der nach dem Einengen des Lösungsmittelgemisches erhaltene Rückstand mit Isopropyläther kristallisiert und anschliessend aus Essigester-Petroläther umgelöst. Das gewonnene 2-Hydroxy-3-äthyl-9,10-dimeth- oxy-1,2,3,4,6,7-hexähydro-benzo[a]chinolizin kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 151 bis 152 . Die- Base und die daraus erhältlichen Salze sind mit den nach Beispiel 1 gewonnenen Verbindungen identisch.
Beispiel 3 293 Gewichtsteile 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin werden in 12000 Raumteilen n-Butanol unter Erwärmen gelöst und die siedende Lösung portionenweise mit insgesamt 580 Gewichtsteilen Natrium versetzt. Nach der Zugabe wird noch während 1 Stunde unter Rückfluss gekocht, durch Zugabe von verdünnter Salzsäure lackmussauer gestellt und das n-Butanol im Vakuum abdestilliert. Der Rückstand wird in Was-, ser aufgenommen und die Lösung mit 3n-Ammo- niaklösung bis zur phenolphthaleinalkalischen Reaktion versetzt.
Die ausgefällte Base wird anschliessend in Benzol aufgenommen. Der nach dem Einengen der Benzollösung erhaltene Rückstand wird mit Essigester kristallisiert und das gebildete 2-Hydroxy- 3-äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo- [a]chinolizin aus Essigester-Petroläther umgelöst. Farblose Nadeln vom Schmelzpunkt l51-152 . Die Base und die daraus gewonnenen Salze sind mit den nach den Beispielen 1 oder 2 gewonnenen Verbindungen identisch.
Beispiel 4 293 Gewichtsteile 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin werden in 5000 Raumteilen Methanol gelöst und während 12 Stunden über 100 Gewichtsteilen Raney-Nickel bei 50 und einem Druck von 50 Atm. Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird eingeengt und der kristalline Rückstand aus Essig- ester-Petroläther umgelöst.
Das 2-Hydroxy-3-äthyl- 9,10 - dimethoxy -1,2, 3 ,4, 6,7 - hexahydro-benzo [a]chi- nolizin kristallisiert in farblosen Nadeln vom Schmelzpunkt 151-152". Die Base und die daraus erhältlichen Salze sind mit den nach den Beispielen 1, 2 oder 3 gewonnenen Verbindungen identisch.
Beispiel 5 354 Gewichtsteile 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimeth- oxy-1,2,3,4,6,7 -hexahydro-benzo[a]chinolizin-hydro- chlorid werden in 3000 Raumteilen Methanol gelöst und über 3 Gewichtsteilen vorhydriertem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach
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dem Abfiltrieren vom Katalysator wird zur Trockne eingeengt, der Rückstand in wenig Methanol heiss gelöst und mit Äther bis zur Trübung versetzt.
Das ausgeschiedene Hydrochlorid des 2-Hydroxy-3-n- butyl -9,10 - dimethoxy-1,2,3,4,6,7 -hexahydro-benzo- [a]chinolizin schmilzt nach dem Umlösen aus Metha- nol-Ather bei 226-228 . Die aus der wässerigen Lösung des Hydrochlorids durch Versetzen mit Na- triumbicarbonatlösung bis zur lackmusalkalischen Reaktion abgeschiedene Base kristallisiert nach einigem Stehen. Nach dem Trocknen und Umlösen aus Essigester-Petroläther erhält man farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 126-l28 . Hydrobromid: Schmelzpunkt 230-232 .
Beispiel 6 317 Gewichtsteile 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimeth- oxy-1,2,3,4,6,7-hexähydro-benzo[a]chinolizin werden in 12000 Raumteilen absolutem Äther gelöst und portionenweise mit 50 Gewichtsteilen pulverisiertem Lithiumaluminiumhydrid versetzt. Nach beendigter Zugabe wird das Gemisch während 4 Stunden unter Rückfluss gekocht, die gebildete Komplexverbindung und das überschüssige Lithiumaluminiumhydrid durch Zugabe von Wasser hydrolysiert, die Ätherlösung dekantiert, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Der erhaltene Rückstand von 2-Hydroxy-3-n- butyl - 9,10 - dimethoxy -1,2,3,4,6,7- hexahydro-benzo- [a]chinolizin wird durch Zugabe von Essigester kristallisiert und anschliessend aus Essigester-Petroläther umgelöst. Farblose Blättchen vom Schmelzpunkt 126 bis l28 . Die Base und die daraus erhältlichen Salze sind mit den nach Beispiel 5 gewonnenen Verbindungen identisch.
Beispiel 7 317 Gewichtsteile 2-Oxo-3-n-lnityl-9,10-dimeth- oxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin werden in 3000 Raumteilen Eisessig gelöst und über 3 Gewichtsteilen vorhydriertem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird im Vakuum eingeengt, in Wasser gelöst, mit 3n-Ammoniaklösung phenolphthalein- alkalisch gestellt, und die ausgeschiedene Base wird in Benzol aufgenommen.
Der nach dem Einengen der Benzollösung erhaltene Rückstand liefert nach dem Umlösen aus Essigester-Petroläther das 2-Hy- droxy-3 -n-butyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexa- liydro-benzo[a]chinolizin in farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 126-128 . Base und Salze sind mit den nach den Beispielen 5 oder 6 gewonnenen Produkten identisch.
Beispiel 8 317 Gewichtsteile 2-Oxo-3-n-butyl-9,10-dimeth- oxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin werden in 10000 Raumteilen n-Butanol heiss gelöst und in die siedende Lösung portionenweise 600 Gewichtsteile Natrium eingetragen. Nach der Zugabe von verdünnter Salzsäure bis zur lackmussauren Reaktion wird das n--Butanol abdestilliert. Der nach dem Einengen erhaltene Rückstand wird in Wasser gelöst, 3n-Ammoniaklösung bis zur Reaktion auf Phenolphthalein zugegeben und die abgeschiedene Base in Benzol aufgenommen.
Der Benzolextrakt hinterlässt nach dem Einengen das 2-Hydroxy-3-n-butyl-9,10- dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin, das nach dem Umlösen aus Essigester-Petroläther in farblosen Blättchen vom Schmelzpunkt 126-128 kristallisiert. Die Base und die daraus erhältlichen Salze sind mit den nach den Beispielen 5, 6 oder 7 gewonnenen Verbindungen identisch.
Beispiel 9 Zur Herstellung des als Ausgangsmaterial verwendeten 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dihydroxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-benzo[a]chinolizin-hydrobromids wird 2- Oxo - 3 - äthyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro- benzo[a]chinolizin oder dessen Hydrobromid in 481/oiger Bromwasserstoffsäure gelöst und etwa eine Stunde unter Rückfluss gekocht. Das Reaktionsgemisch wird unter Vakuum zur Trockne eingeengt und der Rückstand iri Aceton heiss gelöst.
Beim Abkühlen der Lösung kristallisiert das 2-Oxo-3-äthyl- 9,10-dihydroxy-1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chino- lizin-hydrobromid vom Schmelzpunkt 204-205 aus (Schmelzpunkt der freien Base: 178-179 ).
342 Gewichtsteile 2-Oxo-3-äthyl-9,10-dihydroxy- 1,2,3,4,6,7 -hexahydro -benzo[a]chinolizin-hydrobro- mid werden in 10 000 Raumteilen 50% iger -Essig- säure gelöst und über 3 Gewichtsteilen vorhydrier- tem Platinoxydkatalysator bei Raumtemperatur bis zur Aufnahme der berechneten Menge Wasserstoff hydriert.
Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator wird im Wasserstrahlvakuum zur Trockne eingeengt, der Rückstand mit Aceton aufgekocht und das kristalline Hydrobromid aus Alkohol-Äther umgelöst. Das 2,9,10-Trihydroxy-3-äthyl-1,2,3,4,6,7-hexa- hydro-benzo[a]chinolizin-hydrobromid schmilzt bei 229-231 .
(Das gleiche Hydrobromid kann auch durch Kochen unter Rückfluss von 2-Hydroxy-3- äthyl - 9,10 - dimethoxy-1,2, 3,4, 6, 7 - hexahydro-benzo- [a]chinolizin, das nach Beispiel 1, 2, 3 oder 4 gewonnen wird, mit 48 Oh, Bromwasserstoffsäure erhalten werden.) In analoger Weise, wie zum Beispiel in den Beispielen 1 bis 4 ausführlich beschrieben, können folgende 2-Hydroxy-benzochinolizine hergestellt werden: 2-Hydroxy-3-methyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 147 bis 148 ; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 230-232 .
2 - Hydroxy - 3 - allyl - 9,10-dimethoxy -1,2, 3,4,6,7- hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 129 bis 130"; Hydrobromid: Schmelzpunkt 210-212 .
2 -Hydroxy- 3 - äthyl - 9,10 - diäthoxy -1,2, 3,4,6,7- hexahydro - benzo[a]chinobzin vom Schmelzpunkt 130-131 ; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 21l-213 .
2-Hydroxy- 3 - äthyl-9,10-methylendioxy-1,2,3,4, 6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 143-144 ; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 245-247 .
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2,9,10-Trihydroxy- 3 -n-butyl-1,2,3,4,6,7 -hexa- hydro - benzo[a]chinolizin; Hydrobromid: Schmelzpunkt 251-253 .
2-Hydroxy-3-isobutyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 168 bis 170 ; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 206-207 .
2-Hydroxy-3-n-amyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 127 bis 128 ; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 178-179 .
2-Hydroxy-3-benzyl-9,10 -dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 177 bis 178 ; Pikrat: Schmelzpunkt 171-172 .
2-Hydroxy- 3 -tetrahydrofurfuryl-9,10-dimethoxy- 1,2,3,4,6,7-hexahydro-benzo[a]chinolizin; Hydrobro- mid: Schmelzpunkt 208-210 .
2-Hydroxy-3-n-hexyl-9,10-dimethoxy-1,2,3,4,6,7- hexahydro-benzo[a]chinolizin vom Schmelzpunkt 120 bis 121 ; Hydrochlorid: Schmelzpunkt 167-168 .