DE881663C - Verfahren zur Herstellung von 1-(p-Oxyphenyl)-2-(ª‡-methyl-ª†-phenyl-propylamino)-propanen - Google Patents

Description

• Verfahren zur Herstellung von 1-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propanen Es wurde befunden, daß Verbindungen der Formel I überraschende und wertvolle pha,rmal;ologiscli@e Eigenschaften besitzen. Der rechte Benzolkern in der Formel (I) kann außerdem noch durch All;ylgruppen, vorzugsweise M.ethylgruppen, substituiert sein. Die Herstellung der neuen Verbindungen kamt auf verschi-ed;enen Wegen erfolgen.
• Eine besonders einfache, quantitativ verlaufend: Darstellungsmethode für die gesuchten Verbindungen besteht darin, daß man von. Verbindungen der Formel (1I) ausgeht, in der R einen Kohlenwasserstoffrest, z. Br. einen, Alkyl-oder Aralkylrest, also den Me.thyl-, Äthyl- usw. oder den Benzyl- usw. Rest bedeutet, und dies,-Äther in üblicher Weise in die Verbindungen der Formel (I) mit freier Hydroxylgruppe überführt. Die Verseifung der Äther kann dabei z. B. durch Erhitzen mit Salzsäure unter Druck, Kochen mit Jodwasserstoffsäure bei Atmosphärendruck, #7o-rzugsweise aber durch Kochen mit konstant siedender Bromwasserstoffsäure durchgeführt werden. Man'kann aber auch andere Entalkylierungsmittel, z. B. wasserfreies Aluminiumchlorid oder Grignard-Verbindungen, oder im Falle des Vorliegens "eines Phenylmethyläthers, z. B. eines Benzyläthers, die katalytische Hydrierung bei Gegenwart von Palladiumkatalysatoren verwenden. Die Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren lassen sich leicht nach bekannten Methoden, z. B. dadurch herstellen, daß man Äther des p-Oxyphenyl-ac-etons mit i-Phenyl-3-amino butan der Formel kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert.
• Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich ferner in .der Weise darstellen, daß man von solchen Derivaten von (I) ausgeht, die am Sauerstoff und oder am Stickstoff durch Reste von Carbons_äuren oder Sulfonsäuren, z. B. Acetyl-, Benzoyl-, Toluolsulfonyl- usw. Reste, substituiert sind, und aus diesen Derivaten die Säurereste in bekannter Weise durch Erhitzen mit Säuren oder Alkalien abspaltet.
• Eine weitere Darstellungsmethode für die Verbindungen der Formel (I) besteht darin, daß man von. der Verbindung der Formel (III) ausgeht, und in dieser die. Aminogruppe am Benzolkern, in bekannter Weise (vgl. z. B. die analoge. Umsetzung des p Aminob,enzylamins zu p-Oxybenzylamin : H. S a 1 k o w s k i , Ber. d. deutschen Chem. Ges. 22, 2142 [1889]) durch Diazotieren mit der berechneten Menge salpetriger Säure und Verkochen gegen die Hydroxylgruppe austauscht. Die Aminoverbindung der Formel (III) ist dabei z. B. in der Weise zugänglich, daß man p-Nitrophenyl-isopropylamin (T. M. Patrick, E. T. M c B e e u. H. B. Haas, Journ. Am. Chem. Soc. 68, 1153 [i946]) mit i-Phenyl-3-halogen-butan,d-er Formel umsetzt und anschließend nach bekannten Methoden die Nitro- zur Aminogruppe reduziert.
• Ein weiterer, besonders einfacher Weg zur Darstellung der Verbindungen der Formel (I) besteht darin, daß man p-Oxyphenylaceton (Le Brazidec, Bull. Soc. Chim. France (4) 31, 259 [1922]) mit i-Phenyl-3-amino-butan der oben angegebenen Formel kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert. Die Ausgangsverbindungen kondensieren sich dabei über denAldehydammoniak zur Schiffschen Base der Formei (IV) in der dann die C = N-Doppelbindung reduziert wird. Das Verfahren kann in der Weise durchgeführt werden, daß man p-Oxyphenylaoeton zusammen mit dem i-Phenyl-3-amino-butan oder einem seiner Salze in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Alkohol, der katalytischen Hydrierung bei Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren oder Raneynickel unterwirft, oder daß man das Gemisch der Ausgangsverbindungen in. einem organischen Lösungsmittel löst und mit Metallen, wie Magnesium oder Aluminium, oder auch Metallamalgamen reduziert. Man kann aber auch das Gemisch der Ausgangsverbindungen nach dem Verfahren von Leuckart-Wallach (Ber. d. . deutschen Chem. Ges. 22, 1409 [1889] bzw. Liebigs Ann. 343, 60 [19o5] umsetzen, wobei bei der Verwendung von Ameisensäure an, den. Sauerstoff oder Stickstoff getretene Formylreste anschließend durch Verseifung mit Säuren oder Alkalien abgespalten werden.
• Man kann, ferner von p-Oxyphenyl-isopropylamin (C. Mannich und W. Jakobsohn, Ber. d. deutschen Chem. Ges., 43, 192 [igio]) ausgehen und dieses mit Benzylaoeton der Formel C6 H5-CH 2-CH.-CO-CH, kondensieren und gleichzeitig oder anschließend nach denselben Methoden wie bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren reduzieren. Verwendet man bei diesem Verfahren Benalaceton der Formel C. H5-C H =CH-CO-CH., so wird bei .der Anwendung der katalytischen Hydrierung auch .die in ihm enthaltene aliphatische Doppelbindung hydriert. Die Darstellung der Verbindungen (1) erfolgt bei diesem Verfahren über die Zwischenstufe der entsprechenden Schiffschen Base.
• Eine weitere Darstellungsmethode der gesuchten Verbindungen besteht darin, daß man p-Oxyphen.ylisopropylamiii oder dessen an der phenolischen Hydroxylgruppe verätherte Derivate mit i-Phenvl-3-halogen-1>utan der auf Seite 2, Zeile 27 angegebenen Formel umsetzt und nach der Umsetzung den verätherten Rest nach bekannten :Methoden abspaltet.
• Da bei den erwähnten Darstellungsmethoden der 1@°3t ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, so werden die Verbindungen der Formel (1) als Gemische diastereoisomerer Racemate erhalten, die in üblicher Weise, z. B. durch Kristallisation. ihrer Salze oder der freien Basen getrennt werden können. Da die nach den: beanspruchten Verfahren erhaltenen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie in optisch aktiven Formen auftreten, die man erhält, wenn man die bei der Syltliese gebildeten. Racemate in bekannter Weise in optische Antipoden spaltet. Diese erhält man unmittelbar, wenn man bei den. erwähnten Verfahren von Komponenten ausgeht, die bereits optisch aktiv sind.
• Beispiele 1. 3,0 g i-(p-Methoxyph.envl)-2-(a-methyl-;#-phenyl-propylamino)-propan werden mit so ccm d.8"/oiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden bis zur Beendigung der Methylbromidentwielzlung am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Das ausgeschiedene ölige Hydrobromid wird mit Ammoniak zerlejt, die in Freiheit gesetzte Base mit Äther und aus dem Äther durch Ausschütteln mit '%V-ellig 2 n-Salzsäure das Hydrochlorid des i-(p-Oxyplietiyl)-2-(a-m-etllyl-y-pllenyl-propylamino)-propans gewonnen. Es schmilzt nach dem Umkristallisieretl aus Methanol unter Zusatz von wenig Äther bei 256". Das Hydrobromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Bromwasserstoffsäure bei -238 bis 2.10°.
• Das Ausgangsmaterial wird z. B. erhalten, wenn man p-llethoxyphenylaceton mit der äquivalenten Menge i-Phenyl-3-amino-butan in der zehnfachen Menge Methanol mit :21/o d.er Aminmenge anPlatinoxyd unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur schüttelt, wobei i Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand ohne weitere Reinigung wie vorstehend beschrieben entmethyliert.
• 2. 3,79 i - (p-B.enzyloxy-phenyl) -2- (a-methyl-;,-pllenyll)ropyla.mino)-propan. werden in 5o ccm Eisessig mit 0,5 9 eines ioo/oigen. Palladiumhyd.roxyd-Bariumsulfat-Katalysators bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck unter Wasserstoff geschüttelt, wobei rasch die i Mob -entsprecllend.e Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man filtriert vom Katalysator, dampft im Vakuum .ein, versetzt den Abdampfrückstand mit verdünntem Ammoniak und nimmt die abgeschiedene Base in Äther auf. Aus der Ätherlösung wird wie im B.:ispiel i das Hydrochlorid des i-(p-Oxypll'enyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propans vom Schmp.256° gewonnen.
• Die Ausgangsverbindung wird durch v ierstündiges Erhitzen von 2 Mol i-(p-Benzvloxy-phenyl)-2-amino-propan mit i Mol i-Phenv 1-3-brom-butan auf i io°, Ausziehen des Reaktionsproduktes mit Äther, Ausschütteln der Ätherlösung mit 2 n-Bromwasserstoffsäure, Zerlegen des ölig ausgeschiedenen Hydrobromids des i-(p-Benzyloxy-phenyl )-2-(a-methyl-y-p4etiyl-propylamino)-propan.s mit verdiinntetn Ammoniak und Aufnehmen der freien Ba@-# in Äther dargestellt.
• 3. 1 5 p-Toluolsulfonsäure-ester des i-(p-Oxyphenyl)-2- (a-methyl-y-pllenyl-propylamino )-propans wird mit io ccm einer 2 n-Lösung von 1< a.liumhydroxyd in Alkohol i Stunde am Wasserbad erhitzt. Man. verdünnt mit Wasser, dampft d-: n Alkohol im Vakuum ab, versetzt mit Ammoniumchlorid, schüttelt die ausgeschiedene Base mit Äther aus und schüttelt die Ätherlösung mit 2 n, Bromwasserstoffsäure durch, aus der das Hydrobromid des i-(p-Oxyphenyl)--2-(a-meth.yl-"-phenyl-propylamino)-propans auskristallisiert. Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus i n-Bromwasserstoffsäure bei 238 bis 239°.
• Die Ausgangsverbindung wird dadurch erhalten, daß man in der im Beispiel i beschriebenen Weise den aus p-Oxyphenyl-aceton und: p-Toluolsulfochlorid in Pyridin leicht darstellbaren p-Toluolsulfonsäureester des p-Oxyphenyl-aoetons mit der äquivalenten Menge i-Phenyl-3-amino-butan in Methanol mit Platinoxyd unter Wasserstoff schüttelt, wobei die i Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen wird.
• d.. Die Lösung von 2,8g i-(p-Aminoph-enyl )-2- (a-methyl - y - phellyl - propylam.ino) - propan in Zoo ccm 2 n-Schwefelsäure wird in üblicher Weise bei '-, 5° mit der Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in wenig Wasser diazotiert und anschließend bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung auf dem Wasserbad auf ioo° erhitzt. Man äthert zuerst die saure Lösung aus, macht dann mit Ammoniak alkalisch, schüttelt das entstandene i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-;,-phenyl-propylamino)-propan mit Äther aus und erhält es aus dieser ätherischen Lösung in der im Beispiel i beschriebenen Weise als Hydrochlorid vom Schmp. 256°.
• Das Ausgangsmaterial wird dadurch. erhalten, daß man -2 Mol p-Nitrophenvl-isopropylamin mit i Mol i-Phenyl-3-brom-butan 5 Stunden auf i2o" erhitzt, durch Zusatz von Äther das Hydrobromid des Ausgangsamins abscheidet und aus dem Äther das gebildete i-(p-Nitrophenyl)-2-(a-methyl-y-pllenyl-propylamino)-propan mit verdünnter Salzsäure ausschüttelt. Die saure Lösung wird z. B. durch katalytische Hydrierung mit Platin als Katalysator reduziert, die gebildete Aminoverbindung nach dem Alkalischmachen mit Natronlauge mit Äther ausgeschüttelt und das nach dem Verdampfen, des Äthers zurückbleibende Rohprodukt der geschilderten Diazotierung unterworfen.
• 5. 4,0 g p-Oxyphenyl-aceton werden zusammen. mit 4,o g i-Phenyl-3-amino-butan in. 50 ccm Methanol mit o,i g Platinoxyd bei Zimmertemperatu_ unter Wasserstoff von Atmosphärendruck geschüttelt. In 11/z Stunden wird die für i Mal berechnete Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator, dampft im Vakuum ein und destilliert die zunächst ölig zurückbleibende Base im guten Hochvakuum, wobei sie nach einem geringen Vorlauf bei 24o bis 25o0 Badtemperatur übergeht. Das in üblicher Weise hergestellte Hydrobromild schmilzt nach dem Umkristallisieren aus i -n-Bromwasserstoff säure bei 238 bis 2q.00. In, der Mutterlauge ist ein stereoisomeres Hydrobromid enthalten, das durch Eindampfen gewonnen. werden kann und als Rohprodukt bei 21o biS 2220 schmilzt. Durch Überführen in die freie Base, Fällen ihrer ätherischen Lösung mit ätherischer Salzsäure und mehrfaches Umkristallisieren aus 4o°lo-igem Methanol wird das Hydrochlorid des stereoisomeren i--(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propans rein mit dem Schmp. 2o6 bis 207° erhalten.
• 6. 4,0 g i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-propan werden mit 4,0 g Benzylaceton in 50 ccm Methanol wie im Beispiel 5 mit o,i g Platinoxyd unter Wasserstoff geschüttelt, wobei die i Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man arbeitet wie im Beispiel 5 auf und erhält die -gewünschte Base, deren Hydrobromid bei 238 bis 24o° schmilzt.
• An Stelle von Benzylaceton kann man hei dieser Darstellung auch Benzalaceton verwenden.. Es wird dann die 2 Mal entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen.
• 7.3,0 g i-(p-0xyphenyl)-2-amino-propan werden mit :2,o g i-P.enyl-3-brom-butan 5 Stunden auf 1200 erhitzt. Das ölige Reaktionsprodukt wird mehrmals mit in-Bromwasserstoffsäure ausgekocht. Man dekantiert heiß von den ungelöst bleibenden Schmieren. Aus der Bromwasserstoffsäure kristallisiert das Hydrobromid des i-(p-Oxyph@enyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propans aus, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von etwas Äther bei 238 bis 2,40' schmilzt.

Claims (1)

1. PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von i-(p-Oxyphenyl) -2- (a-xiietlhyl-y-phenyl-p ropyl amino-) -propanen der Formel (I) in der der rechte Benzolkern noch durch Alkylgruppen substituiert sein kann, dalurch gekennzeichnet, daß man Äther der Formel (1I) in der R einen Alkyl- oder Aralkylrest bedeutet, in üblicher Weise in Verbindungen mit freier Hydroxylgruppe überführt oder in Verbinidungen der Formel (I), die am Sauerstoff und./oder am Stickstoff durch Reste von Carbonsäuren oder Sulfonsäuren substituiert sind, diese Reste in bekannter Weise durch Erhitzen, mit Säuren oder Alkalien abspaltet, oder in der Verbindung der Formel (III) die Aminogruppe am Benzolkern in bekannter Weise mit salpetriger Säure diazotiert und verkocht, oder p--Oxyphenylaceton mit i-Phenyl-3-amino-butan der Formel kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert oder nach L e u c k a r t - W all ach umsetzt, oder p-Oxyphenylisopropylamin mit Benzylaceton oder Benzalaceton kondensiert und gleichze-itig oder anschließend reduziert oder nach Leuckart-Wallach umsetzt, oder p-Oxyphenyl-isopropylamin oder dessen an der phenolischen Hydroxylgruppe verätherten Derivate mit i-Phenyl-3-halogen-butan der Formel umsetzt und gegebenenfalls die Äthergruppe in bekannter Weise abspaltet.