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Verfahren zur Herstellung von 1-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propanen
Es wurde befunden, daß Verbindungen der Formel I
überraschende und wertvolle pha,rmal;ologiscli@e Eigenschaften besitzen. Der rechte
Benzolkern in der Formel (I) kann außerdem noch durch All;ylgruppen, vorzugsweise
M.ethylgruppen, substituiert sein. Die Herstellung der neuen Verbindungen kamt auf
verschi-ed;enen Wegen erfolgen.
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Eine besonders einfache, quantitativ verlaufend: Darstellungsmethode
für die gesuchten Verbindungen besteht darin, daß man von. Verbindungen der Formel
(1I) ausgeht, in der
R einen Kohlenwasserstoffrest, z. Br. einen, Alkyl-oder Aralkylrest,
also den Me.thyl-, Äthyl- usw. oder den Benzyl- usw. Rest bedeutet, und dies,-Äther
in üblicher Weise in die Verbindungen der Formel (I) mit freier Hydroxylgruppe überführt.
Die Verseifung der Äther kann dabei z. B. durch Erhitzen mit Salzsäure unter Druck,
Kochen mit Jodwasserstoffsäure bei Atmosphärendruck, #7o-rzugsweise aber durch Kochen
mit konstant siedender Bromwasserstoffsäure durchgeführt werden. Man'kann aber auch
andere Entalkylierungsmittel, z. B. wasserfreies Aluminiumchlorid oder Grignard-Verbindungen,
oder im Falle des Vorliegens "eines Phenylmethyläthers, z. B. eines Benzyläthers,
die katalytische Hydrierung bei Gegenwart von Palladiumkatalysatoren verwenden.
Die Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren lassen sich leicht nach bekannten
Methoden, z. B. dadurch herstellen, daß man Äther des p-Oxyphenyl-ac-etons mit i-Phenyl-3-amino
butan der Formel
kondensiert und gleichzeitig oder anschließend hydriert.
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Die Verbindungen der Formel (I) lassen sich ferner in .der Weise darstellen,
daß man von solchen Derivaten von (I) ausgeht, die am Sauerstoff und oder am Stickstoff
durch Reste von Carbons_äuren oder Sulfonsäuren, z. B. Acetyl-, Benzoyl-, Toluolsulfonyl-
usw. Reste, substituiert sind, und aus diesen Derivaten die Säurereste in bekannter
Weise durch Erhitzen mit Säuren oder Alkalien abspaltet.
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Eine weitere Darstellungsmethode für die Verbindungen der Formel (I)
besteht darin, daß man von. der Verbindung der Formel (III)
ausgeht, und in dieser die. Aminogruppe am Benzolkern, in bekannter Weise (vgl.
z. B. die analoge. Umsetzung des p Aminob,enzylamins zu p-Oxybenzylamin : H. S a
1 k o w s k i , Ber. d. deutschen Chem. Ges. 22, 2142 [1889]) durch Diazotieren
mit der berechneten Menge salpetriger Säure und Verkochen gegen die Hydroxylgruppe
austauscht. Die Aminoverbindung der Formel (III) ist dabei z. B. in der Weise zugänglich,
daß man p-Nitrophenyl-isopropylamin (T. M. Patrick, E. T. M c B e e u. H. B. Haas,
Journ. Am. Chem. Soc. 68, 1153 [i946]) mit i-Phenyl-3-halogen-butan,d-er Formel
umsetzt und anschließend nach bekannten Methoden die Nitro- zur Aminogruppe reduziert.
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Ein weiterer, besonders einfacher Weg zur Darstellung der Verbindungen
der Formel (I) besteht darin, daß man p-Oxyphenylaceton (Le Brazidec, Bull. Soc.
Chim. France (4) 31, 259 [1922]) mit i-Phenyl-3-amino-butan der oben angegebenen
Formel kondensiert und gleichzeitig oder anschließend reduziert. Die Ausgangsverbindungen
kondensieren sich dabei über denAldehydammoniak zur Schiffschen Base der Formei
(IV)
in der dann die C = N-Doppelbindung reduziert wird. Das Verfahren kann in der Weise
durchgeführt werden, daß man p-Oxyphenylaoeton zusammen mit dem i-Phenyl-3-amino-butan
oder einem seiner Salze in einem organischen Lösungsmittel, z. B. in Alkohol, der
katalytischen Hydrierung bei Gegenwart von Edelmetallkatalysatoren oder Raneynickel
unterwirft, oder daß man das Gemisch der Ausgangsverbindungen in. einem organischen
Lösungsmittel löst und mit Metallen, wie Magnesium oder Aluminium, oder auch Metallamalgamen
reduziert. Man kann aber auch das Gemisch der Ausgangsverbindungen nach dem Verfahren
von Leuckart-Wallach (Ber. d. . deutschen Chem. Ges. 22, 1409 [1889] bzw. Liebigs
Ann. 343, 60 [19o5] umsetzen, wobei bei der Verwendung von Ameisensäure an, den.
Sauerstoff oder Stickstoff getretene Formylreste anschließend durch Verseifung mit
Säuren oder Alkalien abgespalten werden.
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Man kann, ferner von p-Oxyphenyl-isopropylamin (C. Mannich und W.
Jakobsohn, Ber. d. deutschen Chem. Ges., 43, 192 [igio]) ausgehen und dieses mit
Benzylaoeton der Formel C6 H5-CH 2-CH.-CO-CH, kondensieren und gleichzeitig oder
anschließend nach denselben Methoden wie bei dem vorstehend beschriebenen Verfahren
reduzieren. Verwendet man bei diesem Verfahren Benalaceton der Formel C. H5-C H
=CH-CO-CH., so wird bei .der Anwendung
der katalytischen Hydrierung
auch .die in ihm enthaltene aliphatische Doppelbindung hydriert. Die Darstellung
der Verbindungen (1) erfolgt bei diesem Verfahren über die Zwischenstufe der entsprechenden
Schiffschen Base.
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Eine weitere Darstellungsmethode der gesuchten Verbindungen besteht
darin, daß man p-Oxyphen.ylisopropylamiii oder dessen an der phenolischen Hydroxylgruppe
verätherte Derivate mit i-Phenvl-3-halogen-1>utan der auf Seite 2, Zeile 27 angegebenen
Formel umsetzt und nach der Umsetzung den verätherten Rest nach bekannten :Methoden
abspaltet.
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Da bei den erwähnten Darstellungsmethoden der 1@°3t
ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, so werden die Verbindungen der Formel
(1) als Gemische diastereoisomerer Racemate erhalten, die in üblicher Weise, z.
B. durch Kristallisation. ihrer Salze oder der freien Basen getrennt werden können.
Da die nach den: beanspruchten Verfahren erhaltenen Verbindungen asymmetrische Kohlenstoffatome
enthalten, können sie in optisch aktiven Formen auftreten, die man erhält, wenn
man die bei der Syltliese gebildeten. Racemate in bekannter Weise in optische Antipoden
spaltet. Diese erhält man unmittelbar, wenn man bei den. erwähnten Verfahren von
Komponenten ausgeht, die bereits optisch aktiv sind.
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Beispiele 1. 3,0 g i-(p-Methoxyph.envl)-2-(a-methyl-;#-phenyl-propylamino)-propan
werden mit so ccm d.8"/oiger Bromwasserstoffsäure 2 Stunden bis zur Beendigung der
Methylbromidentwielzlung am Rückflußkühler zum Sieden erhitzt. Das ausgeschiedene
ölige Hydrobromid wird mit Ammoniak zerlejt, die in Freiheit gesetzte Base mit Äther
und aus dem Äther durch Ausschütteln mit '%V-ellig 2 n-Salzsäure das Hydrochlorid
des i-(p-Oxyplietiyl)-2-(a-m-etllyl-y-pllenyl-propylamino)-propans gewonnen. Es
schmilzt nach dem Umkristallisieretl aus Methanol unter Zusatz von wenig Äther bei
256". Das Hydrobromid schmilzt nach dem Umkristallisieren aus verdünnter Bromwasserstoffsäure
bei -238 bis 2.10°.
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Das Ausgangsmaterial wird z. B. erhalten, wenn man p-llethoxyphenylaceton
mit der äquivalenten Menge i-Phenyl-3-amino-butan in der zehnfachen Menge Methanol
mit :21/o d.er Aminmenge anPlatinoxyd unter Wasserstoff bei Zimmertemperatur schüttelt,
wobei i Mol Wasserstoff aufgenommen wird. Nach dem Abfiltrieren vom Katalysator
und Eindampfen im Vakuum wird der Rückstand ohne weitere Reinigung wie vorstehend
beschrieben entmethyliert.
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2. 3,79 i - (p-B.enzyloxy-phenyl) -2- (a-methyl-;,-pllenyll)ropyla.mino)-propan.
werden in 5o ccm Eisessig mit 0,5 9 eines ioo/oigen. Palladiumhyd.roxyd-Bariumsulfat-Katalysators
bei Zimmertemperatur und Atmosphärendruck unter Wasserstoff geschüttelt, wobei rasch
die i Mob -entsprecllend.e Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man filtriert vom
Katalysator, dampft im Vakuum .ein, versetzt den Abdampfrückstand mit verdünntem
Ammoniak und nimmt die abgeschiedene Base in Äther auf. Aus der Ätherlösung wird
wie im B.:ispiel i das Hydrochlorid des i-(p-Oxypll'enyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propans
vom Schmp.256° gewonnen.
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Die Ausgangsverbindung wird durch v ierstündiges Erhitzen von 2 Mol
i-(p-Benzvloxy-phenyl)-2-amino-propan mit i Mol i-Phenv 1-3-brom-butan auf i io°,
Ausziehen des Reaktionsproduktes mit Äther, Ausschütteln der Ätherlösung mit 2 n-Bromwasserstoffsäure,
Zerlegen des ölig ausgeschiedenen Hydrobromids des i-(p-Benzyloxy-phenyl )-2-(a-methyl-y-p4etiyl-propylamino)-propan.s
mit verdiinntetn Ammoniak und Aufnehmen der freien Ba@-# in Äther dargestellt.
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3. 1 5 p-Toluolsulfonsäure-ester des i-(p-Oxyphenyl)-2- (a-methyl-y-pllenyl-propylamino
)-propans wird mit io ccm einer 2 n-Lösung von 1< a.liumhydroxyd in Alkohol i
Stunde am Wasserbad erhitzt. Man. verdünnt mit Wasser, dampft d-: n Alkohol im Vakuum
ab, versetzt mit Ammoniumchlorid, schüttelt die ausgeschiedene Base mit Äther aus
und schüttelt die Ätherlösung mit 2 n, Bromwasserstoffsäure durch, aus der das Hydrobromid
des i-(p-Oxyphenyl)--2-(a-meth.yl-"-phenyl-propylamino)-propans auskristallisiert.
Es schmilzt nach dem Umkristallisieren aus i n-Bromwasserstoffsäure bei 238 bis
239°.
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Die Ausgangsverbindung wird dadurch erhalten, daß man in der im Beispiel
i beschriebenen Weise den aus p-Oxyphenyl-aceton und: p-Toluolsulfochlorid in Pyridin
leicht darstellbaren p-Toluolsulfonsäureester des p-Oxyphenyl-aoetons mit der äquivalenten
Menge i-Phenyl-3-amino-butan in Methanol mit Platinoxyd unter Wasserstoff schüttelt,
wobei die i Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen wird.
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d.. Die Lösung von 2,8g i-(p-Aminoph-enyl )-2- (a-methyl - y - phellyl
- propylam.ino) - propan in Zoo ccm 2 n-Schwefelsäure wird in üblicher Weise bei
'-, 5° mit der Lösung von 0,7 g Natriumnitrit in wenig Wasser diazotiert
und anschließend bis zur Beendigung der Stickstoffentwicklung auf dem Wasserbad
auf ioo° erhitzt. Man äthert zuerst die saure Lösung aus, macht dann mit Ammoniak
alkalisch, schüttelt das entstandene i-(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-;,-phenyl-propylamino)-propan
mit Äther aus und erhält es aus dieser ätherischen Lösung in der im Beispiel i beschriebenen
Weise als Hydrochlorid vom Schmp. 256°.
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Das Ausgangsmaterial wird dadurch. erhalten, daß man -2 Mol p-Nitrophenvl-isopropylamin
mit i Mol i-Phenyl-3-brom-butan 5 Stunden auf i2o" erhitzt, durch Zusatz von Äther
das Hydrobromid des Ausgangsamins abscheidet und aus dem Äther das gebildete i-(p-Nitrophenyl)-2-(a-methyl-y-pllenyl-propylamino)-propan
mit verdünnter Salzsäure
ausschüttelt. Die saure Lösung wird z.
B. durch katalytische Hydrierung mit Platin als Katalysator reduziert, die gebildete
Aminoverbindung nach dem Alkalischmachen mit Natronlauge mit Äther ausgeschüttelt
und das nach dem Verdampfen, des Äthers zurückbleibende Rohprodukt der geschilderten
Diazotierung unterworfen.
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5. 4,0 g p-Oxyphenyl-aceton werden zusammen. mit 4,o g i-Phenyl-3-amino-butan
in. 50 ccm Methanol mit o,i g Platinoxyd bei Zimmertemperatu_ unter Wasserstoff
von Atmosphärendruck geschüttelt. In 11/z Stunden wird die für i Mal berechnete
Menge Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert vom Katalysator, dampft im Vakuum ein
und destilliert die zunächst ölig zurückbleibende Base im guten Hochvakuum, wobei
sie nach einem geringen Vorlauf bei 24o bis 25o0 Badtemperatur übergeht. Das in
üblicher Weise hergestellte Hydrobromild schmilzt nach dem Umkristallisieren aus
i -n-Bromwasserstoff säure bei 238 bis 2q.00. In, der Mutterlauge ist ein stereoisomeres
Hydrobromid enthalten, das durch Eindampfen gewonnen. werden kann und als Rohprodukt
bei 21o biS 2220 schmilzt. Durch Überführen in die freie Base, Fällen ihrer ätherischen
Lösung mit ätherischer Salzsäure und mehrfaches Umkristallisieren aus 4o°lo-igem
Methanol wird das Hydrochlorid des stereoisomeren i--(p-Oxyphenyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propans
rein mit dem Schmp. 2o6 bis 207° erhalten.
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6. 4,0 g i-(p-Oxyphenyl)-2-amino-propan werden mit 4,0 g Benzylaceton
in 50 ccm Methanol wie im Beispiel 5 mit o,i g Platinoxyd unter Wasserstoff
geschüttelt, wobei die i Mol entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen wird. Man
arbeitet wie im Beispiel 5 auf und erhält die -gewünschte Base, deren Hydrobromid
bei 238 bis 24o° schmilzt.
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An Stelle von Benzylaceton kann man hei dieser Darstellung auch Benzalaceton
verwenden.. Es wird dann die 2 Mal entsprechende Menge Wasserstoff aufgenommen.
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7.3,0 g i-(p-0xyphenyl)-2-amino-propan werden mit :2,o g i-P.enyl-3-brom-butan
5 Stunden auf 1200 erhitzt. Das ölige Reaktionsprodukt wird mehrmals mit in-Bromwasserstoffsäure
ausgekocht. Man dekantiert heiß von den ungelöst bleibenden Schmieren. Aus der Bromwasserstoffsäure
kristallisiert das Hydrobromid des i-(p-Oxyph@enyl)-2-(a-methyl-y-phenyl-propylamino)-propans
aus, das nach dem Umkristallisieren aus Alkohol unter Zusatz von etwas Äther bei
238 bis 2,40' schmilzt.