AT257571B - Verfahren zur Herstellung des neuen N-Benzyl-α,α-dimethyl-β-(p-fluorphenyl)-äthylamins und dessen Salze - Google Patents

Description

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  Verfahren zur Herstellung des neuen   N-Benzyl-&alpha;,&alpha;-dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamins   und dessen Salze 
Als Psychotonika und zentralstimulierende Mittel werden eine erhebliche Anzahl von chemischen Verbindungen verwendet, unter denen das Coffein und seine Strukturanaloga, das 1-Phenyl-2-aminopropan und l-Phenyl-2-methylaminopropan wohl die häufigste Anwendung gefunden haben. Diese zentralstimulierend gut wirksamen Verbindungen weisen jedoch neben einer verhältnismässig hohen Toxizität gemeinsam als häufig unerwünschte Nebenwirkung eine starke Kreislaufwirkung auf, die ihre Anwendung bei einem unter   Kreislaufbelastung   stehenden Personenkreis, z. B. Hypertonikern oder älteren Patienten, erschwert. 



   Es ergab sich daher die Aufgabenstellung, Substanzen von guter zentralstimulierender Wirksamkeit und geringer Toxizität zu finden, die keine Kreislaufwirkung besitzen. 



   Ausgehend von dem wegen seiner geringen Kreislaufwirkung und geringen Toxizität, aber auch wegen seiner fehlenden zentralen Stimulation bereits bekannten 1-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-aminopropan (im weiteren Verlauf als I bezeichnet) wurde festgestellt, dass durch Benzylierung von I zum N-Benzylderivat (Hydrochlorid F. = 224-225 C) eine Verbindung erhalten wird, bei der trotz geringer Toxizität und fehlender Kreislaufwirkung eine zentralstimulierende Wirkung vorhanden ist. Das ebenfalls hergestellte   N- (p-Chlorbenzyl)-derivat   von I (Hydrochlorid F. = 259-260 C) und das N-Benzyl-N-methylderivat von I (F. =   63, 5-64, 30   C) führten zunächst zu Verbindungen mit ungünstigeren pharmakologischen 
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 geringer Toxizität gefunden.

   Ihr stimulierender Effekt ist nur 1, 5mal geringer als der von D, L-l-Phenyl-2aminopropan ; sie ist jedoch 15mal weniger toxisch und weist damit einen 10mal grösseren therapeutischen Index auf. Darüber hinaus zeigt die Verbindung keine pharmakologisch nachweisbaren Kreislaufwirkungen. 
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 < x-dimethyl-ss-methinbindung mit einem gemischten Metallhydrid der Metalle der I. und III. Gruppe des Periodischen Systems, z. B. LiAlH4 oder NaBH4, oder auch katalytisch an Nickel- oder Edelmetallkatalysatoren hydriert und die so erhaltene Base gegebenenfalls in Salze überführt bzw. aus solchen freimacht. 



   Das als Ausgangssubstanz verwendete   &alpha;,&alpha;-Dimethyl-ss-(4-fluorphenyl)-äthylamin   kann durch Reaktion von   K, oc-Dimethyl-ss- (p-fluorphenyl)-   bzw. ss.   ss-Dimethyl-&alpha;-(p-fluorphenyl)-äthanol   mit einem Alkalicyanid oder mit Blausäure in Gegenwart einer starken organischen oder anorganischen Säure, wie Schwefelsäure, hergestellt werden. Für die Herstellung der Ausgangsverbindung wird Schutz im Rahmen der Erfindung nicht begehrt. 



   Beispiel : a) 1-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-benzylaminopropan:
167, 2   g &alpha;,&alpha;-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin   werden innerhalb von 30 min in eine auf 40   C erwärmte Lösung von 111, 5 g Benzaldehyd in 550 ml Methanol eingetropft, und anschliessend wird 1 h erhitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert. Das gebildete   1- (p-   Fluorphenyl)-2-methyl-2-benzalaminopropan hat den   KPO, 3 = 1350 C.   Es erstarrt beim Abkühlen und 
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 ADAMS-SHRINER hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird vom Katalysator abfiltriert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit der berechneten Menge 3 n-Salzsäure versetzt.

   Das nach 12stündigem Stehen auskristallisierende   N-Benzyl-M,      < x-dimethyl-ss- (p-fluorphenyl)-   äthylamin-hydrochlorid schmilzt nach der Rekristallisation aus Wasser bei 220-221 C. Die Ausbeute beträgt   93, 5%   d. Th. 

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   Das als Ausgangsmaterial für dieses Beispiel verwendete   &alpha;,&alpha;-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin   wurde wie folgt hergestellt :   14, 5   g NaCN werden unter Eis-Kochsalzkühlung in 34 ml Eisessig gelöst, anschliessend wird ein Gemisch aus 68 g konzentrierter Schwefelsäure und 34 ml Eisessig zugetropft, und sodann werden   4, 4 g < x, < x-Dimethyl-   ss-(p-fluorphenyl)-äthanol zugefügt. Nach langsamem Erwärmen auf 50-55 C werden weitere 37, 7 g des vorstehenden Alkoholderivats zugetropft, die Lösung wird 1 h auf 70 0 C erwärmt, abgekühlt und 2 h bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Zufügen von Wasser tritt eine Trennung in 2 Schichten ein ; die organische Phase wird ausgeäthert, mit Alkalilösung, Natriumhypochloritlösung und Wasser gewaschen, 
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Claims (1)

1. leiten von Chlorwasserstoff in die ätherische Lösung hergestellte Hydrochlorid zeigt einen F. = 185-186 C PATENTANSPRUCH : EMI2.2 hydrid der Metalle der I. und III. Gruppe des Periodensystems oder auch katalytisch an Nickel-oder Edelmetallkatalysatoren hydriert und die so erhaltene Base gegebenenfalls in Salze übergeführt bzw. aus solchen freigemacht wird.