CH440309A - Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a, a-dimethyl-B-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a, a-dimethyl-B-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen

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CH440309A
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Troponwerke Dinklage & Co
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Description


  Verfahren zur Herstellung von     N-Benzyl-a,        a-dimethyl-(3-(p-fluorphenyl)-äthylamin    und dessen Salzen    Als Psychotonika und zentralstimulierende Mittel  werden eine erhebliche Anzahl von chemischen Ver  bindungen verwendet, unter denen das     Coffein    und  seine     Strukturanaloga,    das     1-Phenyl-2-aminopropan     und     1-Phenyl-2-methylaminopropan    wohl die häufigste  Anwendung gefunden haben.

   Diese zentralstimulierend  gut wirksamen Verbindungen weisen jedoch neben  einer verhältnismässig hohen Toxizität gemeinsam als  häufig unerwünschte Nebenwirkung eine starke Kreis  laufwirkung auf, die ihre     Anwendung    bei einem unter  Kreislaufbelastung stehenden Personenkreis, z. B.       Hypertonikern    oder älteren Patienten, erschwert.  



  Es ergab sich daher die Aufgabenstellung, Substan  zen von guter zentralstimulierender Wirksamkeit und  geringer Toxizität zu finden, die keine Kreislaufwir  kung besitzen.  



  Ausgehend von dem wegen seiner     geringen    Kreis  laufwirkung und geringen Toxizität, aber auch wegen  seiner fehlenden zentralen Stimulation     bereits    bekann  ten     1-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-aminopropan    (im  weiteren Verlauf als I     bezeichnet)    wurde festgestellt,  dass durch     Benzylierung    von I zum     N-Benzylderivat     (Hydrochlorid F. = 224 bis 225  C) eine Verbindung  erhalten wird, bei der trotz geringer     Toxizität    und feh  lender Kreislaufwirkung eine zentralstimulierende Wir  kung vorhanden ist.

   Das ebenfalls hergestellte       N-(p-Chlorbenzyl)-derivat    von I (Hydrochlorid F. =  259 bis 260  C) und das     N-Benzyl-N-methylderivat     von I (F. = 63,5 bis 64,3  C) führten zunächst zu Ver  bindungen mit ungünstigeren pharmakologischen  Eigenschaften.

   Durch     Benzylierung    des schwach zen  tralerregend wirkenden     a.a-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-          äthylamins    (Hydrochlorid F. = 185 bis 186  C) wurde  jedoch überraschend in dem     N-Benzyl-a.a-dimethyl-          ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin    eine Verbindung von star  ker zentralstimulierender Wirkung und geringer     Toxizi-          tät    gefunden. Ihr stimulierender Effekt ist nur 1,5 mal  geringer als der von     D,L-1        Phenyl-2-aminopropan;    sie  ist jedoch 15 mal weniger toxisch und weist damit  einen 10 mal grösseren therapeutischen Index auf.

      Darüber hinaus zeigt die Verbindung keine pharmako  logisch nachweisbaren     Kreislaufwirkungen.     



  Gegenstand der     Erfindung    ist daher ein Verfahren  zur Herstellung von     N-Benzyl-a.a-dimethyl-ss-(p-fluor-          phenyl)-äthylamin    und     dessen        Salzen,    welches dadurch       gekennzeichnet    ist, dass in an sich     bekannter    Weise       a.a-Dimethyl        ss-(p-fluorphenyl)-äthyIamin     a) mit     Benzaldehyd    umgesetzt und die entstehende  Schiffsehe Base anschliessend mit einem gemischten       Metallhydrid    der Metalle I. und     III.    Gruppe des Peri  odischen Systems, z.

   B.     LiA1H4    oder     NaBH4,    oder  auch katalytisch an Nickel- oder     Edelmetallkatalysato-          ren    hydriert, oder  b)     mit    einem     Benzylhalogenid    oder einem Ester  von     Benzylalkohol    und     einer        Sulfonsäure,    z. B.     p-To-          luolsulfonsäure,    umgesetzt und die so erhaltene freie  Base gegebenenfalls in die Salze übergeführt wird bzw.  die erhaltenen     Salze    der Base in die freie Base überge  führt werden.  



  Das als     Ausgangssubstanz    verwendete     a.a-Dime-          thyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin        kann    durch     Reaktion     von     a.a        Dimethyl-ss@(p-fluorphenyl)-äthanol    mit einem       Alkalicyanid    oder mit Blausäure in Gegenwart einer  starken organischen oder     anorganischen.    Säure, wie  Schwefelsäure, hergestellt werden. Für die Herstellung  der Ausgangsverbindung wird Schutz im Rahmen der  Erfindung nicht begehrt.

      <I>Beispiel 1</I>    a) 14,5 g     NaCN    werden unter     Eis-Kochsalzkühlung     in 34     ml    Eisessig gelöst,     anschliessend    wird ein Ge  misch aus 68 g     konzentrierter    Schwefelsäure und 34 ml  Eisessig     zugetropft    und sodann 4,4 g     a.a-Dimethyl-          ss-(p-fluorphenyl)-äthanol    zugefügt. Nach langsamen  Erwärmen auf 50 bis 55  C werden weitere 37,7 g des  vorstehenden Alkoholderivats     zugetropft,    die Lösung 1  Stunde auf 70  C erwärmt, abgekühlt und 2     Stunden,     bei Raumtemperatur stehengelassen.

   Beim Zufügen  von Wasser tritt eine     Trennung    in 2 Schichten     ein;    die  organische Phase wird     ausgeäthert,    mit     AlkaIRlö.sung,              Natriumhypochloridlösung    und Wasser gewaschen,  abgedampft und durch einstündiges Kochen mit     kon-          zentrierter        Salzsäure    verseift.

   Anschliessend wird die  Lösung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet,  abgedampft und     fraktioniert        destilliert.    Das gebildete       a.a-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin        besitzt    einen  Siedepunkt von     Kp",    = 67  C;     njo,s    = 1,4942. Das  durch Einleiten von Chlorwasserstoff in, die ätherische  Lösung hergestellte     Hydrochlorid    zeigt     einen    Schmelz  punkt von 185 bis 186  C.  



  b) 0,1     Mol        a.a-Dimethyl        ss-(p-fluorphenyl)-äthyl          amin    werden     in    50     rnl    absolutem     Toluol    aufgenommen,  mit 0,05     Mol        Benzylchlorid    versetzt und unter     Feuch-          tigkeitsausschluss    15 Stunden unter Rückfluss erhitzt.

    Nach dem Abkühlen der Lösung wird von ausgefalle  nem     a.a-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin-hydro-          chlorid        abfiltriert,    der Filterinhalt     mehrfach    mit wenig       Toluol    gewaschen, die vereinigten Filtrate im Vakuum  abgedampft, der     Eindampfrückstand    in Äther aufge  nommen und die so erhaltene Lösung     mit    gasförmigem  Chlorwasserstoff bis zur Beendigung der Fällung be  handelt.

   Das hierbei ausgefallene     kristalline        N-Benzol-          a.a-dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthyllaminhydrochlorid     zeigt nach der mehrmaligen     Rekristalliation    aus     Iso-          propanol    einen Schmelzpunkt von 220 bis 221  C     (un-          korrigiert).     
EMI0002.0039     
  
    Analyse:
<tb>  C"H"CIFN:

  
<tb>  Berechnet <SEP> C <SEP> 69,5 <SEP> H <SEP> 7,21 <SEP> Cl <SEP> 12,07 <SEP> N <SEP> 4,77
<tb>  Gefunden <SEP> C <SEP> 69,56 <SEP> H <SEP> 7,36 <SEP> Cl <SEP> 12,00 <SEP> N <SEP> 4,69       <I>Beispiel 2</I>  a)     1-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-benzalaminopro-          pan     167,2 g     a.a-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin     werden innerhalb von 30 Minuten     in        einer    auf 40 C er-    wärmten Lösung von 111,5 g     Benzaldehyd        in.    550 ml  Methanol eingetropft und anschliessend 1 Stunde er  hitzt.

   Nach dem     Abdestillieren    des Lösungsmittels wird  der Rückstand     destilliert.    Das gebildete     1-(p-Fluorphe-          nyl)-2-methyl-2-benzalaminopropan    siedet bei     Kpo,a    =  135  C. Es erstarrt beim Abkühlen und schmilzt dann       bei        45        bis        46         C.        Ausbeute        94        %        der        Theorie.     



  b)     N-Benzyl-a.a-dimethyl        ss-(p-fluorphenyl)-äthyl-          aminhydrochlorid.     



  383 g vorstehender Verbindung werden in 2 Litern       CH,OH    aufgenommen und an 7,5 g Platinoxyd nach       ADAMS-SHRINER    hydriert. Nach Aufnahme der  theoretischen Wasserstoffmenge wird: vom Katalysator       abfiltniert,    das Lösungsmittel     abdestilliert    und der  Rückstand mit der berechneten Menge 3n Salzsäure  versetzt. Das nach 12stündigem     Stehem    auskristallisie  rende     N-Benzyl-a.a-dimethylss-(p-fluorphenyl)-äthyl          amin-hydrochlorid    schmilzt nach der     Rekristallisation     aus Wasser bei 220 bis 221  C.

   Die Ausbeute beträgt       93,5        %        der        Theorie.

Claims (1)

  1. PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a.a-di- methyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass a.a-Dimethyl-ss-(p-fluor- phenyl)-äthylamin a) mit Benzaldehyd umgesetzt und die entstehende Schiffsche Base mit einem gemischten Metallhydrid der Metalle der I.
    und III. Gruppe des Periodischen Systems oder auch katalytisch an Nickel- oder Edelme- tallkatalysatoren hydriert, oder b) mit einem Benzylhalogenid oder einem Ester von Benzylalkohol und einer Sulfonsäure umgesetzt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in die Salze übergeführt wird bzw. die erhaltenen Salze der Base in die freie Base übergeführt werden.
CH385265A 1965-03-19 1965-03-19 Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a, a-dimethyl-B-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen CH440309A (de)

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