CH440309A - Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a, a-dimethyl-B-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a, a-dimethyl-B-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen SalzenInfo
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Description
Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a, a-dimethyl-(3-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen Als Psychotonika und zentralstimulierende Mittel werden eine erhebliche Anzahl von chemischen Ver bindungen verwendet, unter denen das Coffein und seine Strukturanaloga, das 1-Phenyl-2-aminopropan und 1-Phenyl-2-methylaminopropan wohl die häufigste Anwendung gefunden haben. Diese zentralstimulierend gut wirksamen Verbindungen weisen jedoch neben einer verhältnismässig hohen Toxizität gemeinsam als häufig unerwünschte Nebenwirkung eine starke Kreis laufwirkung auf, die ihre Anwendung bei einem unter Kreislaufbelastung stehenden Personenkreis, z. B. Hypertonikern oder älteren Patienten, erschwert. Es ergab sich daher die Aufgabenstellung, Substan zen von guter zentralstimulierender Wirksamkeit und geringer Toxizität zu finden, die keine Kreislaufwir kung besitzen. Ausgehend von dem wegen seiner geringen Kreis laufwirkung und geringen Toxizität, aber auch wegen seiner fehlenden zentralen Stimulation bereits bekann ten 1-(p-Chlorphenyl)-2-methyl-2-aminopropan (im weiteren Verlauf als I bezeichnet) wurde festgestellt, dass durch Benzylierung von I zum N-Benzylderivat (Hydrochlorid F. = 224 bis 225 C) eine Verbindung erhalten wird, bei der trotz geringer Toxizität und feh lender Kreislaufwirkung eine zentralstimulierende Wir kung vorhanden ist. Das ebenfalls hergestellte N-(p-Chlorbenzyl)-derivat von I (Hydrochlorid F. = 259 bis 260 C) und das N-Benzyl-N-methylderivat von I (F. = 63,5 bis 64,3 C) führten zunächst zu Ver bindungen mit ungünstigeren pharmakologischen Eigenschaften. Durch Benzylierung des schwach zen tralerregend wirkenden a.a-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)- äthylamins (Hydrochlorid F. = 185 bis 186 C) wurde jedoch überraschend in dem N-Benzyl-a.a-dimethyl- ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin eine Verbindung von star ker zentralstimulierender Wirkung und geringer Toxizi- tät gefunden. Ihr stimulierender Effekt ist nur 1,5 mal geringer als der von D,L-1 Phenyl-2-aminopropan; sie ist jedoch 15 mal weniger toxisch und weist damit einen 10 mal grösseren therapeutischen Index auf. Darüber hinaus zeigt die Verbindung keine pharmako logisch nachweisbaren Kreislaufwirkungen. Gegenstand der Erfindung ist daher ein Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a.a-dimethyl-ss-(p-fluor- phenyl)-äthylamin und dessen Salzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass in an sich bekannter Weise a.a-Dimethyl ss-(p-fluorphenyl)-äthyIamin a) mit Benzaldehyd umgesetzt und die entstehende Schiffsehe Base anschliessend mit einem gemischten Metallhydrid der Metalle I. und III. Gruppe des Peri odischen Systems, z. B. LiA1H4 oder NaBH4, oder auch katalytisch an Nickel- oder Edelmetallkatalysato- ren hydriert, oder b) mit einem Benzylhalogenid oder einem Ester von Benzylalkohol und einer Sulfonsäure, z. B. p-To- luolsulfonsäure, umgesetzt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in die Salze übergeführt wird bzw. die erhaltenen Salze der Base in die freie Base überge führt werden. Das als Ausgangssubstanz verwendete a.a-Dime- thyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin kann durch Reaktion von a.a Dimethyl-ss@(p-fluorphenyl)-äthanol mit einem Alkalicyanid oder mit Blausäure in Gegenwart einer starken organischen oder anorganischen. Säure, wie Schwefelsäure, hergestellt werden. Für die Herstellung der Ausgangsverbindung wird Schutz im Rahmen der Erfindung nicht begehrt. <I>Beispiel 1</I> a) 14,5 g NaCN werden unter Eis-Kochsalzkühlung in 34 ml Eisessig gelöst, anschliessend wird ein Ge misch aus 68 g konzentrierter Schwefelsäure und 34 ml Eisessig zugetropft und sodann 4,4 g a.a-Dimethyl- ss-(p-fluorphenyl)-äthanol zugefügt. Nach langsamen Erwärmen auf 50 bis 55 C werden weitere 37,7 g des vorstehenden Alkoholderivats zugetropft, die Lösung 1 Stunde auf 70 C erwärmt, abgekühlt und 2 Stunden, bei Raumtemperatur stehengelassen. Beim Zufügen von Wasser tritt eine Trennung in 2 Schichten ein; die organische Phase wird ausgeäthert, mit AlkaIRlö.sung, Natriumhypochloridlösung und Wasser gewaschen, abgedampft und durch einstündiges Kochen mit kon- zentrierter Salzsäure verseift. Anschliessend wird die Lösung mit Wasser neutral gewaschen, getrocknet, abgedampft und fraktioniert destilliert. Das gebildete a.a-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin besitzt einen Siedepunkt von Kp", = 67 C; njo,s = 1,4942. Das durch Einleiten von Chlorwasserstoff in, die ätherische Lösung hergestellte Hydrochlorid zeigt einen Schmelz punkt von 185 bis 186 C. b) 0,1 Mol a.a-Dimethyl ss-(p-fluorphenyl)-äthyl amin werden in 50 rnl absolutem Toluol aufgenommen, mit 0,05 Mol Benzylchlorid versetzt und unter Feuch- tigkeitsausschluss 15 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Nach dem Abkühlen der Lösung wird von ausgefalle nem a.a-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin-hydro- chlorid abfiltriert, der Filterinhalt mehrfach mit wenig Toluol gewaschen, die vereinigten Filtrate im Vakuum abgedampft, der Eindampfrückstand in Äther aufge nommen und die so erhaltene Lösung mit gasförmigem Chlorwasserstoff bis zur Beendigung der Fällung be handelt. Das hierbei ausgefallene kristalline N-Benzol- a.a-dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthyllaminhydrochlorid zeigt nach der mehrmaligen Rekristalliation aus Iso- propanol einen Schmelzpunkt von 220 bis 221 C (un- korrigiert). EMI0002.0039 Analyse: <tb> C"H"CIFN: <tb> Berechnet <SEP> C <SEP> 69,5 <SEP> H <SEP> 7,21 <SEP> Cl <SEP> 12,07 <SEP> N <SEP> 4,77 <tb> Gefunden <SEP> C <SEP> 69,56 <SEP> H <SEP> 7,36 <SEP> Cl <SEP> 12,00 <SEP> N <SEP> 4,69 <I>Beispiel 2</I> a) 1-(p-Fluorphenyl)-2-methyl-2-benzalaminopro- pan 167,2 g a.a-Dimethyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin werden innerhalb von 30 Minuten in einer auf 40 C er- wärmten Lösung von 111,5 g Benzaldehyd in. 550 ml Methanol eingetropft und anschliessend 1 Stunde er hitzt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand destilliert. Das gebildete 1-(p-Fluorphe- nyl)-2-methyl-2-benzalaminopropan siedet bei Kpo,a = 135 C. Es erstarrt beim Abkühlen und schmilzt dann bei 45 bis 46 C. Ausbeute 94 % der Theorie. b) N-Benzyl-a.a-dimethyl ss-(p-fluorphenyl)-äthyl- aminhydrochlorid. 383 g vorstehender Verbindung werden in 2 Litern CH,OH aufgenommen und an 7,5 g Platinoxyd nach ADAMS-SHRINER hydriert. Nach Aufnahme der theoretischen Wasserstoffmenge wird: vom Katalysator abfiltniert, das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit der berechneten Menge 3n Salzsäure versetzt. Das nach 12stündigem Stehem auskristallisie rende N-Benzyl-a.a-dimethylss-(p-fluorphenyl)-äthyl amin-hydrochlorid schmilzt nach der Rekristallisation aus Wasser bei 220 bis 221 C. Die Ausbeute beträgt 93,5 % der Theorie.
Claims (1)
- PATENTANSPRUCH Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a.a-di- methyl-ss-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen, dadurch gekennzeichnet, dass a.a-Dimethyl-ss-(p-fluor- phenyl)-äthylamin a) mit Benzaldehyd umgesetzt und die entstehende Schiffsche Base mit einem gemischten Metallhydrid der Metalle der I.und III. Gruppe des Periodischen Systems oder auch katalytisch an Nickel- oder Edelme- tallkatalysatoren hydriert, oder b) mit einem Benzylhalogenid oder einem Ester von Benzylalkohol und einer Sulfonsäure umgesetzt und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in die Salze übergeführt wird bzw. die erhaltenen Salze der Base in die freie Base übergeführt werden.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH385265A CH440309A (de) | 1965-03-19 | 1965-03-19 | Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a, a-dimethyl-B-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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CH385265A CH440309A (de) | 1965-03-19 | 1965-03-19 | Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a, a-dimethyl-B-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
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CH440309A true CH440309A (de) | 1967-07-31 |
Family
ID=4264854
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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CH385265A CH440309A (de) | 1965-03-19 | 1965-03-19 | Verfahren zur Herstellung von N-Benzyl-a, a-dimethyl-B-(p-fluorphenyl)-äthylamin und dessen Salzen |
Country Status (1)
Country | Link |
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CH (1) | CH440309A (de) |
-
1965
- 1965-03-19 CH CH385265A patent/CH440309A/de unknown
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