DE1518207B1

DE1518207B1 - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylcyclopropanderivaten bzw. deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen

Info

Publication number: DE1518207B1
Application number: DE19641518207
Authority: DE
Inventors: Uberto Teotino
Original assignee: Whitefin Holding SA
Current assignee: Whitefin Holding SA
Priority date: 1963-11-05
Filing date: 1964-11-04
Publication date: 1971-07-01
Also published as: NL128365C; FR4555M; JPS4821102B1; LU47291A1; AT273066B; CH482648A; NL6412766A; FR4217M; NL6901128A; BR6464004D0; FI43069B; FR4282M; AT266812B; SE317669B; IL22302A; GB1086192A; ES305661A1; JPS507598B1; GB1086191A; BE655245A

Description

Die Erfindung betrifft neue Phenylcyclopropanderivate bzw. deren Salze und quaternären Ammoniumverbindungen der allgemeinen Formel

sowie Verfahren zu deren Herstellung, worin X = O oder H₂; R = Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Halogen-, Nitro-, Amino- oder eine niedere Alkoxygruppe, R₁ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Arylniederen Alkyl-, Arylcycloalkyl-niederen Alkyl-, einen niederen Hydroxyalkylrest oder einen Acylrest bedeutet, wenn X = H₂ ist und R₂ = Wasserstoff oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest oder ein niederer Hydroxyalkylrest ist, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als eis- oder trans-Isomere existieren. Unter den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren und schließlich auch die cis-trans-Mischungen der beiden Isomeren. Soweit bisher festgestellt werden konnte, sind die trans-Isomeren besonders wirksam.

Das Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylcyclopropanderivate der allgemeinen Formel

C-N
\

in der R, X, R₁ und R₂ die vorstehende Bedeutung besitzen, bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist und, wenn X = O ist, auch einen Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR₁'R₂, wobei R₂ die obige Bedeutung hat und R₁' die Bedeutung von R₁ hat unter der Bedingung, daß es auch ein Wasserstoffatom und keine Acylgruppe bedeuten kann, umgesetzt wird, worauf, falls X = O ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

-CONR₁H₂

wobei R, R₁' und R₂ die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid bei 35 bis HO¹C reduziert werden kann und, falls R₁ ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

-CH^NHR,

worin R und R₂ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel R₁Y, in der Y ein Halogenatom ist und R₁ die eingangs angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt wird, worauf, wenn R₁ keine Acylgruppe bedeutet, die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in üblicher Weise mit einer Säure oder einem niederen Alkylhalogenid umgesetzt wird.

Die Umsetzung eines Phenylcyclopropancarbonsäurehalogenids mit einem sekundären Amin kann z. B. folgendermaßen dargestellt werden:

COCl + NH · η HCl

CON +(π+ I)HCl \
R,

Hierin bedeutet η = O oder 1, R, R₁ und R₂ besitzen die oben angegebene Bedeutung.

Diese Reaktion wird vorzugsweise so durchgeführt, daß das Carbonsäurechlorid zu dem Amin oder dem Aminhydrochlorid bei einer Temperatur von O bis 50⁰C und in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels, beispielsweise einem Überschuß des Amins, Pyridin,Trialkylamin, einem Ν,Ν-Dialkylanilin, einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, zugesetzt wird. Das Carbonsäurechlorid und/oder das Amin können auch in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthyläther, Aceton, Benzol oder einer Mischung hiervon, gelöst werden.

Andererseits kann das Carbonsäurechlorid einer konzentrierten wäßrigen Lösung des Amins zugesetzt werden. Nach dem Zusammenbringen der Reaktionskomponenten wird die Reaktion durch Rühren der Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 20 bis 120⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, innerhalb eines Zeitraumes von beispielsweise 15 Minuten bis 11 Stunden zu Ende geführt.

Gemäß einer zweiten Verfahrensvariante werden Phenylcyclopropancarbonsäureester mit einem primären Amin nach folgender Gleichung umgesetzt:

COOC₂H₅ +

CONHR₁ + C₂H₅OH

Diese Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels, wie Wasser oder einem niederen Alkanol, in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von 130 bis 18O⁰C ausgeführt.

Stellt X = H₂ dar, so ist eine vorteilhafte Methode zur Herstellung dieser Verbindungen die Reduktion der entsprechenden Verbindungen mit X = O. Diese Reduktion kann mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie trockenem Tetrahydrofuran, Äthyläther, Toluol oder Benzol, bei einer Temperatur bei 35 bis 110° C innerhalb von beispielsweise 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Man kann aber auch Phenylcyclopropylhalogenide wie vorstehend mit einem sekundären Amin umsetzen:

HN

j^\—CH₂Cl

Χ/

+ säurebindendes Mittel ^ /,

CH₂N + HCl gebunden

Darin haben R, R₁ und R₂ die oben angegebene Bedeutung. Das Phenylcyclopropylchlorid erhält man z. B. aus dem Phenylcyclopropancarbonsäureäthylester durch Reduktion mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie trockenem Äthyläther, und Umsetzen des gebildeten Phenylcyclopropylmethanols mit beispielsweise einem Phosphorchlorid oder Thionylchlorid.

Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel mit X = H₂ durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

CH₁-NHR₁

worin R und R₂ die oben angegebene Bedeutung haben, mit einem geeigneten Acylierungs- oder Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Acylhalogenid oder einem Alkylhalogenid herstellen.

Die erfindungsgemäß herzustellenden Säureadditionssalze können auf die übliche Art hergestellt werden, d. h. durch Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel I mit X = H₂ mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Salicylsäure oder Citronensäure.

Die erfindungsgemäß erhältlichen quaternären Ammoniumsalze können auf die übliche Art durch Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel

CH, N

mit einem niederen Alkylhalogenid, beispielsweise Methylbromid oder Methyljodid hergestellt werden. Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Phenylcyclopropanderivate zeigen besondere pharmakologische Eigenschaften und eine ziemlich niedrige Toxizität. Für die einzelnen Verbindungen homologer Reihen wurde ein naher Zusammenhang zwischen Struktur und Aktivität festgestellt. Die substituierten Aminoderivate zeigen, je nach der Natur der Substituenten, eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften: Stimulierung des Zentralnervensystems; Beeinflussung der peripheren neurovegetativen Systeme; uterusstimulierende Eigenschaft; bemerkenswerte anti-

exudative Wirksamkeit; entzündungshemmende Eigenschaften; sie sind als Appetitzügler wirksam, besitzen antimykotische und/oder antimikrobische Wirksamkeit. Die Amidderivate zeigen spasmolytische Aktivität und/oder dämpfen das zentrale Nervensystem. Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen können oral, subkutan oder intravenös in jeder beliebigen der bekannten pharmazeutischen Formen verabreicht werden.

Die gegenüber den bekannten Phenylcyclopropylaminen, insbesondere gegenüber dem trans-2-Phenylcyclopropylaminhydrochlorid, vorhandenen vorteilhaften Eigenschaften der neuen Verbindungen zeigen nachstehende Ausführungen.

Jedes der erfindungsgemäß hergestellten 2-Phenylcyclopropancarbonsäureamid-Derivate wurde auf folgende Weise untersucht. Diejenigen, die den höheren Wirkungsgrad zeigten, sind genannt.

Spasmolytische Wirkung

In-vitro-Versuche wurden am isolierten Darm von Meerschweinchen durchgeführt, der isoliert, in Ringer-Lösung eingebracht und mit Acetylcholin bei einer Konzentration von 1 bis 8 y/ml unmittelbar angeregt wurde. Die Spasmen wurden mit einem isotonischen Heber gemessen. Es wurde gefunden, daß die Verbindüngen der nachstehenden Beispiele 13, 14, 15, 17, 18, 20 und 21 bei Gaben von 4 bis 6 y/ml die durch das Acetylcholin hervorgerufenen Spasmen um 50% verringerten.

Die beste Verbindung war diejenige gemäß Beispiel 17, welche bei einer Gabe von 0,5 y/ml wirksam war.

Wirkung auf das zentrale Nervensystem

Die Versuchsmethode von Dews (Brit. J. Pharmacol., Bd. 8, 1953, S. 46) wurde als Test verwendet. Die Verbindungen wurden intraperitonal als wäßrige Lösung, oder, wenn nicht wasserlöslich, als eine 2%ige wäßrige Suspension von Gummi arabicum in einer Dosis von 50 mg/kg Gruppen von jeweils fünf Mäusen gegeben. Die Behandlung wurde 30 Minuten vor Beginn der 15minutigen Beobachtungsperiode der Spontanbeweglichkeit vorgenommen. Eine Photozelle wurde zur Messung der Anzahl der Durchgänge quer durch den Käfig verwendet, wobei jeder Durchgang eine Zählung auslöste. Es wurden lediglich diejenigen Verbindungen als wirksam betrachtet, die die Anzahl der Zählungen um mindestens 30% herabsetzten.

Am wirksamsten erwiesen sich die Verbindungen der nachstehend genannten Beispiele 4,8,10,16 und 18 mit einer Beweglichkeitsverringerung von 40 bis 70%.

Die Wirksamkeit als Dämpfungsmittel des zentralen Nervensystems wurde bestätigt durch die Messung der Begünstigung des durch Barbiturat hervorgerufenen Schlafes, die die Testverbindungen bewirkten. Gruppen von sechs männlichen Ratten erhielten intraperitonal 75 mg/kg Isoamyläthylbarbitursäure 15 Minuten nach der intraperitonalen Eingabe von 25 mg/kg der Verbindungen. Es wurden lediglich diejenigen Verbindungen als wirksam betrachtet, die den Schlaf um nicht weniger als 50% gegenüber den Vergleichsmitteln begünstigten: Die Verbindung ge-

Carot Halsschlagader (Carotis) angeschlossenen Quecksilbermanometers gemessen wurde. Es wurden aufgezeichnet:

a) unmittelbare Wirkungen auf den Blutdruck,

b) der Einfluß auf das hypotensive Ansprechen des peripheren rechten Vagus auf elektrische Stimulation und

c) die Wirkungen auf das Ansprechen der Nickhaut auf sympathische elektrische Stimulation im präganglionischen Stadium.

Die Ergebnisse der obenerwähnten Untersuchungen waren folgende: .
(i) Die Verbindung gemäß Beispiel 23 zeigte bei

maß Beispiele begünstigte den Schlaf um 110%, die 15 einer Dosierung von 1 mg/kg eine sympathomimeti-

Verbindung 16 um 100%.

Giftigkeit
Um maximal zulässige Dosierungen festzustellen, sehe Wirkung infolge ihrer Fähigkeit, das Ansprechen der Nickhaut auf elektrische Stimulation um 50% zu erhöhen.

(ii) Die Verbindungen, hergestellt nach den Bei

wurde jede der Verbindung oral einer Gruppe von 20 spielen 25, 26, 30, zeigten parasympathikolytische

zehn Ratten eingegeben. Es wurde gefunden, daß Dosen in der Größenordnung von 50 bis 500 mg/kg sehr gut vertragen wurden. Eine Dosis von 25 mg/kg 5 Wochen lang zehn Ratten täglich oral eingegeben, verursachte keinerlei Änderungen weder in der Gewichtszunahmekurve noch im Blutbild. An allen parenchymalen Organen wurden histologische Untersuchungen am Ende der fünfwöchigen Behandlungsperiode vorgenommen. Es zeigten sich keine Veränderungen dieser Organe.

Klinische Versuche Wirkung infolge ihrer Fähigkeit, das Ansprechen des peripheren rechten Vagus auf elektrische Stimulation bei Gaben von 3 bis 5 mg/kg um 50% herabzusetzen.

Die Ergebnisse an Menschen bestätigten die Wirkungen, die vorher an Tieren beobachtet wurden. Insbesondere wurde gefunden, daß die nach Beispiel 17 hergestellte Verbindung eine antispasmodische Wirkung auf die glatte Muskulatur bei einer oralen Gabe von 50 mg/kg ausübt.

Jedes der erfindungsgemäß beispielsweise besonders angeführten Aminomethyl-2-phenylcyclopropan-Derivate wurde auf folgende Weise getestet.

Diejenigen, die den höheren Wirkungsgrad zeigten, sind besonders genannt.

Das zentrale Nervensystem erregende Wirkung

45

Uterus-anregende Wirkung

Die Verbindungen wurden an der Gebärmutter von Ratten getestet. Die Stücke wurden isoliert und nach vorheriger Kastration und Behandlung mit östradiol 5 Tage mit Dale-Lösung (0,9% NaCl, 0,042% KCl, 0,024% CaCl₂, 0,0005% MgCl₂, 0,05% NaHCO₃ und 0,05% Glukose) behandelt. Die nach den Beispielen 41 und 42 hergestellten Verbindungen übten bei einer Konzentration von 5 -//ml dieselbe oxytoxische Wirkung wie Ergotamin (5 -//ml) aus, während die nach Beispiel 43 hergestellte Verbindung bei 0,5 y/ml und die Verbindungen der Beispiele 45,46 und 50 bei einer Konzentration von 2,5 -//ml dieselbe Wirkung zeigen.

Der Test von Dews (Brit. J. Pharmacol., Bd. 8, 1953, S. 46) wurde verwendet, genau wie im vorstehenden Abschnitt beschrieben.

Die Eigenschaft, das zentrale Nervensystem anzuregen, wurde durch den Versuch bestätigt, bei dem die 5° Fall (i) des durch Carrageenin (Gelatinöser Extrakt dämpfenden (depressiven) Wirkungen von Reserpin aus einem Seetang, genannt Carrageen, der aus einem

Gemisch von Galaktose+, Dextrose+ und Lävulose sowie geringen Mengen von Pentosan und Methyl-

Exudations- und entzündungswidrige Wirkung

Die Verbindungen wurden an einem durch Ei-Albumin hervorgerufenem Fuß-Ödem bei Ratten getestet. Die Verbindungen, die 30 Minuten nach der oralen Eingabe von 50 mg/kg eine hemmende Wirkung von mindestens 50% zeigten, wurden als wirksam betrachtet; es sind dies die Verbindungen der Beispiele 33, 36, 48, 49 und 50.

Die nach Beispiel 33 hergestellte Verbindung zeigte ebenfalls eine hemmende Wirkung bei Ratten im

umgekehrt wurden. Jede der Verbindungen wurde intraperitonal acht Mäusen eingegeben, die intraperitonal mit 5 mg/kg Reserpin behandelt worden waren. Danach wurden die Mäuse mit allmählich er- 55 Exp. Biol., Bd. 111, 1962, S. 544, bei oraler Gabe von höhten Gaben der getesteten Verbindungen behan- 100 mg/kg; die Hemmungswirkung nach 30 Minuten: delt. Die Dosierung, bei der 50% der behandelten Tiere binnen 30 Minuten ansprachen und aufhörten, die Wirkungen des Reserpins zu zeigen, lagen jeweils

pentosan besteht) hervorgerufenen Ödems, Proc. Soc.

57%; (ii) Bei einem durch Formaldehyd hervorgerufenen Ascites-Tumor, Minerva Medica, Bd. 49, 1958, S. 618,

bei 7,5 sowie 30 und 25 mg/kg für die nach den Bei- 60 beträgt bei oraler Gabe von 50 mg/kg die Hemmspielen 23, 36 bzw. 49 hergestellten Verbindungen. wirkung nach 3 Stunden 61%.

Wirkungen auf den peripheren neuro-vegetativen Bereich

Die Verbindungen wurden intravenös durch eine in die Halsschlagader einer Katze eingeführte Kanüle unter Chloraloseanästhesie (80 mg/kg intravenös) eingespritzt, wobei der Blutdruck mittels eines an die Appetitzügelnde Wirkung

Ratten wurden 16 Stunden ausgehungert. Es wurde die Verringerung der Nahrungsaufnahme während einer 5-Stunden-Periode ausgewertet, beginnend 15 Minuten nach subkutaner Einspritzung der zu untersuchenden Verbindungen bei einer Dosierung

von 50 mg/kg, J. Pharm. Pharmacology, Bd. 15, 1963, S. 472.

Die Verbindungen, die die Nahrungsaufnahme um mindestens die Hälfte der Menge herabzusetzen vermochten, die unter denselben Versuchsbedingungen mit 2,5 mg/kg subkutan l-Phenyl-2-aminopropan erzielt wurde, wurden als wirksam betrachtet; es sind dies die Verbindungen der Beispiele 23 und 49.

Antimykotische und antimikrobielle Wirkung

Es wurde gefunden, daß die Verbindung gemäß Beispiel 39 eine Mindesthemmkonzentration von 50 >'/ml gegenüber Candida albicans, Aspergillus niger und Epiderm ophyoton flocossum aufweist.

Giftigkeit

Um maximal zulässige Dosierungen festzulegen, wurde jede der Verbindungen einer Gruppe von zehn Ratten oral eingegeben. Es wurde gefunden, daß Gaben in der Größenordnung von 300 bis 500 mg/kg sehr gut vertragen wurden. Ebenso wurden intravenöse Gaben der Verbindungen in Dosen von 25 bis 40 mg/kg gut vertragen.

Eine Dosis von 50 mg/kg 5 Wochen lang zehn Ratten täglich oral eingegeben, verursachte keinerlei Änderung weder in der Gewichtszunahmekurve noch im Blutbild. An allen parenchymalen Organen wurden histologische Untersuchungen am Ende der fünfwöchigen Behandlungsperiode vorgenommen, und es zeigten sich keine Veränderungen an diesen Organen.

Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele 33 und 34 von Ratten und Mäusen bei oralen Gaben von über 2 g/kg gut vertragen wurden. Tägliche orale Gaben von 500 mg/kg der in den Beispielen 33 und 34 beschriebenen Verbindungen über 5 Wochen wurden ebenfalls gut vertragen.

Klinische Versuche

Die Ergebnisse an Menschen bestätigten die Wirkungen, die vorher an Tieren beobachtet wurden. Insbesondere wurde gefunden, daß die im Beispiel 36 genannte Verbindung bei oralen Gaben von 100 mg drei- oder viermal täglich verabreicht ein Stimulans für das Zentralnervensystem darstellt.

Es wurde ferner gefunden, daß die im Beispiel 33 beschriebene Verbindung in einer Dosierung von 500 mg, viermal täglich oral eingenommen, eine entzündungswidrige und antipyretische Wirkung ausübte. Es zeigte sich, daß innerhalb von 7 bis 30 Tagen diese Behandlung immer eine Verminderung von Schmerzen, Schwellungen und Rötungen sowie eine verbesserte Gelenkbeweglichkeit an unter rheumatischer Arthritis und Arthrose leidenden Männern bewirkte.

Die im Beispiel 23 beschriebene Verbindung erwies sich als psychoanaleptisches Mittel bei einer oralen Gabe von 50 mg, zwei- oder dreimal täglich verabreicht.

Aus den oben angeführten Versuchen geht hervor, daß die Mehrzahl der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen eine therapeutische Wirksamkeit aufweist, die sich von derjenigen des trans-2-Phenylcyclopropylamins unterscheidet. Daß die Wirkungen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht als naheliegend bezeichnet werden können, wird durch die Tatsache bewiesen, daß sich in der bekannten Literatur kein Vorschlag findet, die neuen Verbindungen mit ihren aufgedeckten Eigenschaften herzustellen.

Die einzigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die scheinbar eine Analogie zum trans-2-Phenylcyclopropylamin zeigen, sind diejenigen, die eine antidepressive Wirkung aufweisen. Es muß jedoch darauf hingewiesen werden, daß das trans-2-Phenylcyclopropylamin durch einen Monaminoxydasehemmechanismus wirkt, was in vielen Fällen gefährlich ist und manchmal auch den Tod des Patienten verursacht hat.

Dies hat zur Folge gehabt, daß trans-2-Phenyl-

cyclopropylamin, wie jede andere monaminoxydasehemmende Verbindung, gegenwärtig nur begrenzt Verwendung findet.

Im Gegensatz hierzu wirken die antidepressiven Phenylcyclopropan-Derivate gemäß vorliegender Erfindung durch einen anderen Mechanismus auf das Zentralnervensystem, der mit der Monaminoxydasehemmung nichts zu tun hat. Sie besitzen daher eine hohe antidepressive Wirksamkeit, ohne irgendeine schädliche Nebenwirkung zu zeigen. Ihre Wirkung ist daher überraschend, was sich insbesondere daraus ergibt, daß die bisher bekannten Phenylcyclopropan-Derivate nur eine antidepressive Wirksamkeit verbunden mit einer monaminoxydasehemmenden Wirkung zeigen.

Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen neben der spasmolytischen Wirksamkeit keine gefäßerweiternde auf, wie z. B. das in Arzneimittelforschung, Bd. 12, 1962, S. 691 bis 694, beschriebene 3,5,5-Trimethylcyclohexylmandelat. Sie besitzen auch nicht die den Derivaten der Atropinreihe eigenen Nebenwirkungen, wie Xerostomie, Mydriase, Harnverhaltung oder Herzrhythmusstörungen. Verbindungen dieses Typs sind z. B. in Apothekerzeitung, Bd. 100, 1960, S. 995 bis 1007, beschrieben.

Die im vorhergehenden klinischen Bericht getesteten Phenylcyclopropan-Derivate sind wie folgt hergestellt worden:

Beispiel 1

trans-N-Äthyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

30 g (0,166 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid (J. Am. Chem. Soc, Bd. 70,1948, S. 2200) wurden tropfenweise unter Rühren zu 54 g (0,838 MoI) 70%igem wäßrigem Äthylamin zugesetzt. Während dieses Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10⁰C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann in 200 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war, und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet. Die Ausbeute betrug 29,1 g (92,5% der Theorie). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. F. 105 bis 106° C.

Analyse für C₁₂H₁₅NO:

Berechnet ... C 76,15, H 7,99, N 7,40%;
gefunden .... C 75,96, H 7,99, N 7,40%.

Beispiel 2
cis-N-Äthyl-2-phenyl-cyclopropancarbonsäureamid

59,4 g (0,499 Mol) Thionylchlorid in 160 ml Petroläther wurden tropfenweise unter Rühren zu einer

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Suspension von 40 g (0,246 Mol) cis-2-Phenylcyclopropancarbonsäure in 160 ml Petroläther, welche bei einer Temperatur unter 15° C gehalten wurde, zugesetzt. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Entfernen des Petroläthers unter vermindertem Druck blieb eine orangegefärbte ölige Substanz zurück, eis - 2 - Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid. (Diese Herstellungsart unterscheidet sich ein wenig von der, die von J. Smejkal und J. Farkas Coil in Czech. Chem. Comm., Bd. 28,1963, S. 484, beschrieben wurde.)

Das cis-2- Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid wurde in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 28 g (0,610 Mol) Äthylamin in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10⁰C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Stehenlassen über Nacht wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und ätherischen Waschflüssigkeiten wurden mit 100 ml 1/10 n-Natronlauge behandelt, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war, über einem Trocknungsmittel getrocknet, filtriert und mit Aktivkohle entfärbt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein festes Produkt, das durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt wurde. F. 61 bis 62° C. Ausbeute 23 g, entsprechend 49,28% der Theorie.

Beispiel 3

trans-N-in-Propyty^-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Eine Mischung aus 19,1 g (0,1 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäureäthylester (J. Am. Chem. Soc, Bd. 70, 1948, S. 2199 und 2200) 12 g (etwa 0,2 Mol) n-Propylamin und 20 ml Äthylalkohol wurden in einem geschlossenen Rohr auf 150° C erhitzt. Nach etwa 10 Stunden wurde der Äthylalkohol aus der Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde bei 50⁰C im Vakuum getrocknet und aus Ligroin umkristallisiert. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. F. 123 bis 124°C. Ausbeute 53%.

Analyse für Q₃H₁₇NO:

Berechnet ... C 76,81, H 8,43, N 6,89%;
gefunden .... C 77,09, H 8,38, N 6,89%.

Beispiel 4

trans-N-Isopropyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 40 g (0,222 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid mit 50 g (0,488 Mol) 50%igem Isopropylamin umgesetzt wurden. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. F. 151 bis 159°C. Ausbeute 27,9 g, entsprechend 62% der Theorie.

Analyse für Q₃H₁₇NO:

Berechnet ... C 76,81, H 8,43, N 6,89%;
gefunden .... C 76,28, H 8,48, N 6,94%.

Beispiel 5

trans-N-(n-Butyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

15 g (0,83 Mol) trans^-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von 9,6 g (0,087 Mol) n-Butylaminhydrochlorid und 40 ml Pyridin zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung bei einer Temperatur unter 10°C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 3 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen und der Überschuß an Pyridin unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war, und bei 50⁰C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 15 g (83,5% der Theorie). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. F. 108 bis 109⁰C.

Analyse für C₁₄H₁₉NO:

Berechnet ... C 77,38, H 8,18, N 6,44%; gefunden .... C 76,98, H 8,80, N 6,40%.

Beispiel6

trans-N-Isobutyl-1 -phenylcyclopropancarbonsäureamid

20 g (0,111 Mol)trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 8,5 g (0,116 Mol) Isobutylamin und 18 g wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 5° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung auf etwa 8O⁰C erwärmt und 15 Minuten gerührt. Die Lösung wurde langsam unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in 100 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war, und bei 6O⁰C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 21,5 g (89% der Theorie). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus einer Lösungsmittelmischung von Äthylalkohol und Wasser gereinigt. F. 112 bis 113° C.

Analyse für C₁₄H₁₉NO:

Berechnet ... C 77,38, H 8,881, N 6,44%; gefunden .... C 77,33, H 8,89, N 6,50%.

Beispiel 7

trans-N-sekundäres Butyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Aceton wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 4,1 g (0,056 MoI) sekundärem Butylamin und 5,6 g (0,0555 Mol) wasserfreiem Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 1O⁰C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Aceton gewaschen. Die vereinigten FiI-träte und Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in 100 ml Benzol gelöst. Nach Waschen mit 1/10 n-Na-

tronlauge und mit Wasser wurde die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, durch Eindampfen auf 40 ml konzentriert und anschließend abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ausbeute betrug 4,2 g (35% der Theorie). Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Benzol gereinigt. F. 133 bis 134° C.

Analyse für C₁₄H₁₉NO:

Berechnet ... C 77,38, H 8,81, N 6,45%;
gefunden .... C 77,58, H 8,60, N 6,53%..

Beispiel 8

trans-N-tertiäres Butyl-1 -phenylcyclopropancarbonsäureamid

Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Benzol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 4,1 g (0,056 Mol) tertiäres Butylamin und 5,6 g (0,055 Mol) wasserfreiem Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 1O⁰C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 2 weitere Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war. Das Lösungsmittel wurde zunächst bei Atmosphärendruck und dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute 7 g (58% der Theorie). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt. F. 136 bis 138°C.

Analyse für C₁₄H₁₉NO:

Berechnet ... C 77,38, H 8,81, N 6,45%;
gefunden .... C 77,93, H 8,57, N 6,51%.

Beispiel 9

trans-N-(n-Amyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Es wurde das im Beispiel 6 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid mit einer Mischung von 7,3 g (0,083 Mol) n-Amylamin und 13 g wasserfreiem Pyridin umgesetzt wurden. Die Ausbeute betrug 17,5 g (91% der Theorie). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. F. 95 bis 96° C.

Analyse für C₁₅H₂₁NO:

Berechnet ... C 77,88, H 9,15, N 6,05%;
gefunden .... C 77,60, H 9,26, N 6,01%.

Beispiel 10

trans-N-Cyclohexyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei 20 g (0,11 Mol) trans-^-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid mit einer Mischung von 11,5g (0,116 Mol) Cyclohexylämin und 26,3 g wasserfreiem Pyridin umgesetzt wurden. Die Ausbeute betrug 24,5 g (91,5% der Theorie). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt. F. 173 bis 174⁰C.

Analyse für C₁₆H₂₁NO:

Berechnet ... C 78,97, H 8,70, N 5,76%;
gefunden .... C 79,32, H 8,74, N 5,80%.

Beispiel 11

trans-N,N-Diäthyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

ίο Eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 15 ml wasserfreiem Benzol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 15,2 g (0,207 Mol) Diäthylamin in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 30⁰C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit 4%iger wäßriger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war. Das Benzol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde fraktioniert destilliert und die Fraktion, die einen Siedepunkt von 129 bis 131° C bei 0,5 mm Hg besaß, gesammelt. Ausbeute = 13,5 g (75% der Theorie).

OTo = 1,0308; nT= 1,5386.

Analyse für C₁₄H₁₉NO:

Berechnet ... C 77,38, H 8,81, N 6,45%;
gefunden .... C 77,34, H 8,82, N 6,44%.

Beispiel 12

cis-HN-Diäthyl^-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei eine Lösung von 44 g (0,246 Mol) cis-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid (hergestellt gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) in 100 ml wasserfreiem Äthyläther mit einer Lösung von 54 g (0,738 Mol) Diäthylamin in 200 ml wasserfreiem Äthyläther umgesetzt wurde. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt. F. 58 bis 59°C. Ausbeute 40 g, entsprechend 75,6% der Theorie.

Analyse für C₁₄H₁₉NO:

Berechnet ... C 77,38, H 8,81, N 6,45%;
gefunden .... C 77,48, H 8,86, N 6,60%.

Beispiel 13

trans-N^-iDi-n-propyl^-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 10 ml wasserfreiem Benzol mit einer Lösung von 21 g (0,207 Mol) Di-n-propylamin in 200 ml wasserfreiem Benzol umgesetzt wurde. Ausbeute 15 g (86% der Theorie). Kpo ₃ = 137 bis 159° C.
DIIo = 1,006; ηΓ = 1,5288.

Analyse für C₁₆H₂₃NO:

Berechnet ... C 78,32, H 9,45, N 5,71%;
gefunden .... C 77,25, H 9,32, N 5,66%.

Beispiel 14

io

trans-NJN-Diisopropyl^-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 18,5 (0,0182 Mol) Diisopropylamin in 70 ml wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10⁰C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt.

Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser, dann mit 0,1 η-Salzsäure und schließlich wieder mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war. Das Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, der ölige Rückstand fraktioniert destilliert und die bei 115 bis 118° C bei einem Druck von 0,2 bis 0,3 mm Hg siedende Fraktion aufgefangen. Die Ausbeute betrug 12,3 g (63,7% der theoretischen Menge). DiSS = 1,0055; nf?°= 1,53325.

Analyse für C₁₆H₂₃NO:

Berechnet ... C 78,32, H 9,45, N 5,71%; gefunden .... C 76,86, H 9,44, N 5,85%.

Beispiel 15

trans-N,N-(Di-n-butyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) 2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 15 ml Aceton wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 14 g (0,084 Mol) Di - η - butylaminhydrochlorid in 19,7 g wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 5° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 11 Stunden gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Stehen über Nacht wurde der Niederschlag abfiltriert und 3mal mit 30 ml Anteilen Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Diäthyläther gelöst, 2mal mit 50-ml-Portionen 1 η-Natronlauge und dann mit 1 n-Salzsäure gewaschen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und fraktioniert. Ausbeute 13 g (57% der Theorie). Kp.o.4 = 137 bis 140⁰C; nf° = 1,8185.

30

?o ,4
Analyse für C₁₈H₁₇NO:

Berechnet ... C 79,07, H 9,95, N 5,12%; gefunden .... C 79,06, H 9,986, N 5,10%.

B e i s ρ i e 1 16

trans-N,N-Diisobutyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) 2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise und unter Rühren zu einer Lösung von 7,2 g (0,0557 Mol) Diisobutylamin und 5,65 g Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Äthyl-

55

60

65 äther zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur unter 10° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und ätherischen Waschflüssigkeiten wurden zunächst mit 0,1 η-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser keine Reaktion auf Chloridionen mehr zeigte. Das Produkt wurde durch Eindampfen des Lösungsmittels unter vermindertem Druck gewonnen. Die Ausbeute betrug 13,8 g (91% der Theorie). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt. F. 54 bis 55⁰C.

Analyse für C₁₈H₂₇NO:

Berechnet ... C 79,07, H 9,95, N 5,12%; gefunden .... C 79,12, H 9,78, N 5,16%.

Beispiel 17

trans-N^-iDi-sekundäres-butyl^-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Die Verfahrensweise nach Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechloridin 20 ml wasserfreiem Benzol mit einer Lösung von 23 g (0,171 Mol) Di-sekundärem-butylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol umgesetzt wurde. Die Ausbeute betrug 22,2 g (98% der theoretischen Menge). Kp_fli = 134 bis 136⁰C,

Dl^aoi = 0,9942; nT = 1,5244.
Analyse für C₁₈H₁₇NO:

Berechnet ... C 79,07, H 9,95, N 5,12%; gefunden .... C 79,65, H 9,93, N 5,10%.

Beispiel 18

trans-N,N-(Di-n-amyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid

30 g (0,166 Motytrans^-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 26,5 g (0,168 Mol) Di-n-amylamin in 27 g wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 50° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde bei 5O⁰C gerührt. Das Pyridin wurde abgedampft und der ölige Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Die ölige Schicht wurde nach Waschen mit 100 ml 3%iger Salzsäure und mit Wasser, bis das Waschwasser chloridfrei war, fraktioniert destilliert. Kp_fli5 = 155 bis 160⁰C. Die Ausbeute betrug 27,9 g (55,5% der theoretischen Menge). Dm = 0,9660; nT = 1,5148.

Analyse für C₂₀H₃₁NO:

Berechnet ... C 79,68, H 10,36, N 4,65%; gefunden .... C 79,20, H 10,26, N 4,52%.

B e i s ρ i e 1 19 trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäuremorpholid

Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) 2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 25 ml Aceton und 25 ml Diäthyläther wurde tropfenweise unter Rühren zu

einer Lösung von 5,1 g Morpholin und 5,65 g Triäthylamin in 25 ml Aceton und 25 ml Diäthyläther zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur unter 10⁰C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit einer Lösungsmittelmischung aus Aceton und Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 0,1 η-Salzsäure behandelt, worauf er sich verfestigte. Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war, und im Vakuum bei 50⁰C getrocknet.

Die Ausbeute betrug 10,4 g (81% der theoretischen Menge). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt. F. 72 bis 73° C.

Analyse für C₁₄H₁₇NO₂:

Berechnet ... C 72,70, H 7,41, N 6,06%;
gefunden .... C 72,63, H 7,49, N 6,10%.

Beispiel 22

Beispiel 20
trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurepyrrolidid

25

Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei eine Lösung von 30 g (0,166 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 40 ml wasserfreiem Benzol mit einer Lösung von 25 g (0,348 Mol) Pyrrolidin umgesetzt wurde.

Die Ausbeute betrug 34 g (95% der theoretischen Menge). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren" aus Äthylacetat gereinigt. F. 102,5 bis 103⁰C.

Analyse für C₁₇H₁₇NO:

Berechnet ... C 78,11, H 7,96, N 6,51%;
gefunden .... C 78,30, H 7,90, N 6,49%.

40

Beispiel 21
trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurepiperidid

Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 30 ml Diäthyläther wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 9,9 g (0,116 Mol) Piperidin in 70 ml wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10⁰C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Diäthylätherwaschflüssigkeiten wurden zunächst mit 0,1 η-Salzsäure und dann mit Wasser bis zum Verschwinden der Chloridreaktion in der Waschflüssigkeit gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über einem Trockenmittel wurde das Lösungsmittel entfernt und zwar zunächst durch Destillation bei Atmo-Sphärendruck und dann unter vermindertem Druck. Die Ausbeute betrug 12,1 g (95% der theoretischen Menge). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt. F. 90 bis 91° C.

65 Analyse für C₁₅H₁₉NO:

Berechnet ... C 78,56, H 8,35, N 6,11%;
gefunden .... C 78,51, H 8,43, N 6,10%.

trans-iN-Äthy^N-benzylJ^-phenylcyclopropancarbonsäureamid

Das Verfahren von Beispiel 19 wurde wiederholt, wobei 20 g (0,111 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther mit einer Lösung von 15,8 g (0,117 Mol) Äthylbenzylamin und 11,3 g (0,111 Mol) Triäthylamin in 150 ml wasserfreiem Diäthyläther umgesetzt wurden. Die Ausbeute betrug 26,5 g (86% der theoretischen Menge). K_P<)i2 = 155 bis 160⁰C.

Analyse für C₁₉H₂₁NO:

Berechnet ... C 81,68, H 7,58, N 5,01%;
gefunden .... C 81,26, H 7,66, N 5,01%.

Beispiel 23
trans-l-iN-Äthyrj-aminomethyl^-phenylcyclopropan

Eine Lösung von 20 g (0,105 Mol) trans-N-Äthyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 8,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach beendetem Zusatz wurde die Suspension 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann auf Raumtemperatur gekühlt und mit einer Mischung von 40 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran behandelt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit 5%iger Schwefelsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rückstand mit Wasser auf 160 ml verdünnt. Die wässerige Lösung wurde mit Benzol gewaschen und mit 20 g festem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht. Die ölige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol gelöst. Hierauf wurde das Benzol abdestilliert und das Ol unter vermindertem Druck destilliert. Die Ausbeute betrug 14,7 g. Kp^ = 90 bis 92° C.

DiSS = 0,9527; n%°° = 1,5272; titrimetrischer Gehalt = 100,37%.

Zu einer Lösung von 2 g der freien Base, hergestellt wie oben beschrieben, in 20 ml Äthylalkohol wurde ein Überschuß an Salzsäure, gelöst in Diäthyläther, zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei 0⁰C stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus einer Lösungsmittelmischung von Diäthyläther und Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhielt das Hydrochlorid. F. 145 bis 146° C.

Analyse für C₁₂H₁₇N · HCl:

Berechnet ... N 6,61, Cl 16,75%;
gefunden .... N 6,63, Cl 16,84%.

Beispiel 24
cis-l-(N-Äthyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Eine Lösung von 6,8 g (0,036 Mol) cis-N-Äthyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 2 beschrieben) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 2 g LiAlH₄ in 100 ml wasser-

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freiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Ende des Zusatzes wurde die Suspension 16 Stunden am Rückflußkühler gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einer Mischung von 30 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Produkt wurde auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 23 beschrieben, gewonnen. Ausbeute 3,2 g entsprechend 49,23% der Theorie. Kp_OJ = 75 bis 80⁰C; nf° = 1,5251.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 23 hergestellt. F. 130° C.

Beispiel 25

trans-l-(N-n-Propyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

10,6 g trans-N-(n-Propyl)-2-phenylcyclopropan (hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben) wurden nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren reduziert, wobei die Reduktion 14 Stunden durchge führt wurde. Die Ausbeute betrug 7,9 g. Kp_fl ₆ = 92 bis 93 C.

Diiö = 0,9424; nf° = 1,5208.

Zu einer Lösung von 4 g der freien Base in 100 ml Aceton wurde ein Überschuß an Salzsäure, gelöst in Diäthyläther, zugesetzt. Der Niederschlag wurde durch Erwärmen wieder in Lösung gebracht und bei 0⁰C kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus Aceton umkristallisiert. Ausbeute 7,4 g entsprechend 74,9% der Theorie.

Analyse für C₁₃H₁₉N · HCl:

Berechnet ... N 6,20, Cl 15.71%; gefunden .... N 6,24, Cl 15,78%.

Beispiel 26

trans-l-(N-Isopropyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

21,7 g N-Isopropyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 4 beschrieben) wurden nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren reduziert, wobei die Reduktion 14 Stunden dauerte. Die Ausbeute betrug 9,3 g. Kp^₅ = 89 bis 90⁰C; titrimetrischer Gehalt = 101,23%.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt, F. 154 bis 155° C.

Analyse für C₁₃H₁₉N ■ HCl:

Berechnet ... N 6,20, Cl 15,71%; gefunden .... N 6,27, Cl 15,74%. Analyse für C₁₄H₂₁N · HCl:

Berechnet ... N 5,84. Cl 14.79%; gefunden .... N 5.83, Cl 15,00%.

Beispiel 28

trans-l-(N-Isobutyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

ίο 15 g N-Isobutyl-2-phenylpropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 6 beschrieben) wurden nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren reduziert, wobei die Reduktion 12 Stunden dauerte. Die Ausbeute betrue 12,8 a. Kp-Q_-3 = 89 bis 9PC. Duo = 0,9287; nT = 1,5124.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 23 hergestellt. F. 163 bis 164^:C.

Analyse für C₁₄H₂₁N · HCl:

Berechnet ... N 5,84. Cl 14,79%; gefunden .... N 5,86, Cl 14.85%.

Beispiel 29

trans-l-(N-sekundäres-Butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Diese Verbindung wurde aus 9 g (0,0415 Mol) trans-N - sekundäres - Butyl - 2 - phenylcyclopropancarbon- säureamid (hergestellt wie im Beispiel 7 beschrieben) auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt. Die Ausbeute betrug 4.6 g. Kp_10-5 = 95 bis 96 C. _ηψ = 1,5203: titrimetrischer Gehalt = 98,86%. Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt. F. 120 bis 122° C.

Analyse für C₁₄H₂₂NCl:

Berechnet ... C 70,11, H 9,27, N 5,84, Cl 14.78%; gefunden .... C 70,67, H 9.31, N 5,71, Cl 14,51%.

Beispiel 30

trans-l-(N-tertiäres-Butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Beispiel 27

trans-l-(N-n-Butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

15,2 g trans-n-in-Butyl^-phenylcycIopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 5 beschrieben) wurden nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren reduziert, wobei die Reduktion 12 Stunden dauerte. Die Ausbeute betrug 11,7 g. Kp^₄. = 100 bis 103⁰C.

D200 = 0,9345; wg° = 1,5155.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 25 hergestellt und durch Umkristallisieren aus einer Lösungsmittelmischung aus Aceton und Diäthyläther gereinigt. F. 183,5 bis 184,5^CC. Die Reduktion von 10,8 g trans-N-tertiärem-Butyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben) nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren dauerte 14 Stunden. Die Aus beute betrug 6,6 g. Kp^ ₇ = 93 bis 95° C. nW° = 1,5113; titrimetrischer Gehalt = 100,53%.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt und durch Umkristallisieren aus einer Lösungsmittelmischung von Aceton, Di äthyläther und Äthylalkohol gereiniet. F. 187 bis 188^CC.

Analyse für C₁₄H₂₁N · HCl:

Berechnet gefunden .

N 5,84, Cl 14,78%; N 5,90, Cl 15,02%.

Beispiel 31

trans-l-(N-n-Amyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Zur Reduktion von 13 g (0,056 Mol) von trans-N -(n - Amyl) - 2 - phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 9 beschrieben) nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren wurden 2 Stun-

den benötigt. Die Ausbeute betrug 8,05 g. Kp^ ₃ __{0 4} = 110 bis 115° C; titrimetrischer Gehalt = 97,52%. Zu einem Äquivalent der freien Base in wasserfreiem Äthylalkohol wurden mehr als 1 Äquivalent Salzsäure, gelöst in Äther, zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus einer Lösungsmittelmischung von Diäthyläther und Äthylalkohol umkristallisiert F. 176 bis 177C.

Analyse für C₁₅H₂₃N ■ HCl:

Berechnet ... N 5,52, Cl 13.97%;
gefunden .... N 5,47, Cl 14.09%.

Beispiel 32

trans-1 -(N-Cyclohexyl )-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

13,2 g (0,0542 Mol) trans-N-Cyclohexyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 10 beschrieben) wurden in die poröse Hülse eines kontinuierlichen Extraktors gegeben, in dessen Kolben eine Suspension von 4,3 g LiAlH₄ in 300 ml Tetrahydrofuran gebracht wurden. Die Suspension wurde 10 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Hierauf wurde der Kolben in eine Eiskochsalz-Mischung gebracht. Zu der gekühlten Reaktionsmischung wurde unter Rühren eine Mischung von 50 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit 60 ml 5%iger Schwefelsäure angesäuert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand wurde in 200 ml Wasser gelöst und mit 200 ml Chloroform und dann mit 200 ml Diäthyläther gewaschen. Die wässerige Lösung wurde auf 0 bis 5^C C gekühlt und mit 10 g festem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht. Die ölige Schicht wurde 3mal mit Diäthyläther extrahiert, wobei insgesamt 300 ml verwendet wurden. Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde in 60 ml Benzol gelöst. Das Benzol wurde dann durch Destillation entfernt und das öl unter vermindertem Druck destilliert. Κρ_{Ό 3} = 130 bis 134° C.

nT = 1,5342; titrimetrischer Gehalt = 99,22%.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt. F. 204 bis 206C.

Analyse für C₁₆H₂₃N · HCl:

Berechnet ... N 5,27, Cl 13.34%;
gefunden .... N 5,32, Cl 13.19%.

Beispiel 33

trans-1 -(o-Chlorbenzoyl )-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Eine Lösung von 6 g (0,0342 Mol) o-Chlorbenzoylchlorid in 24 ml Benzol und 30 ml 2,5-Natronlauge wurden gleichzeitig in eine gerührte Lösung von 6 g (0,0326 Mol) trans-l-Aminomethyl-2-phenylcyclopropanhydrochlorid (J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 1962, S. 1264) in 110 ml Wasser und 50 ml Benzol, die unter 15° C gehalten wurden, getropft. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Stehenlassen wurde die wässerige Schicht von der Benzolschicht getrennt und mit 40 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Benzolschichten und ätherischen Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser, dann mit Salzsäure 1:10 und schließlich wiederum mit Wasser gewaschen, bis dieses chloridfrei war. Die Lösungsmittel wurden abdestilliert. Die Ausbeute betrug 9,3 g (100% der theoretischen Menge). Das Produkt wurde durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt; F. 91 bis 93° C.

Analyse für C₁₇H₁₆NOCl:

Berechnet ... C 71,45, H 5,64, N 4,90%.

O 5,60, Cl 12,43%;

gefunden .... C 71,34, H 5,58, N 4,88%,

O 5,72, Cl 12,26%. -

Beispiel 34

trans-1 -(p-Chlorbenzoyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

12,3 g (0,07 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid wurden in 70 ml wasserfreiem Aceton und 70 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wurde langsam unter Rühren zu einer Lösung von 11,1 g (0,07 Mol) trans-l-Aminomethyl-2-phenylcyclopropan (J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 1962, S. 1264) und 7,5 g Triäthylamin in 110 ml wasserfreiem Diäthyläther getropft. Währenddessen wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 5° C gehalten. Nach Stehenlassen wurde der Niederschlag abfiltriert und mit einer Mischung von Aceton und Diäthyläther 1:1 gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 70 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen, dann mit Natronlauge und schließlich mit Wasser, bis das Waschwasser chloridfrei war. Das Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt. Die Ausbeute betrug 20 g. Das Produkt wurde aus Isopropylalkohol umkristallisiert. F. 84,5 bis 85,5° C.

Analyse für C₁₇H₁₆NOCl:

Berechnet ... C 71,45, H 5,64, N 4,90, Cl 12,41 %; gefunden .... C 71,30, H 5,62, N 4,98, Cl 12,57%.

Beispiel 35

l-(N-Methyl-N-n-butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

9,8 g (0,06 Mol) trans-Methylaminomethyl-2-phenylcyclopropan (J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 1962, S. 1264), 9,1g (0,066MoI) n-Butylbromid und 4,4 g 85%ige Kalilauge wurden in einem verschlossenen Rohr auf etwa 150° C erhitzt. Nach 8 Stunden wurde das Rohr zerbrochen, die Reaktionsmischung 2mal mit 20 ml Anteil Diäthyläther gewaschen und das zurückbleibende anorganische Salz in 30 ml Wasser gelöst. Die wässerige Flüssigkeit wurde mit 30 ml Diäthyläther gewaschen. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet. Hierauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Benzol gelöst. Nach dem Entfernen des Benzols durch Eindampfen bei Atmosphärendruck wurde der Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Ausbeute betrug 37 g. Kp_fl6 = 108 bis 110⁰C; titrimetrischer Gehalt = 100,9%"; nT = 1,5159.

Analyse für C₁₅H₂₃N:

Berechnet ... C 82,89, H 10,67, N 6,44%;
gefunden .... C 81,98, H 10,53, N 6,51%.

Beispiel 36

trans-l-(N,N-Diäthyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Eine Lösung von 15 g (0,069 Mol) N,N-Diäthyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 11 beschrieben) in 20 ml Diäthyläther und 20 ml Toluol, wurde in eine Suspension von 5,5 g LiAlH₄ in 75 ml Diäthyläther und 75 ml Toluol, die zum Sieden erhitzt worden war, getropft. Nach beendetem Zusatz wurde das Gemisch weitere 3 Stunden erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde in einem Scheidetrichter abgetrennt und die wässerige Schicht 3mal mit Diäthyläther, wobei insgesamt 300 ml verwendet wurden, extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten und ätherischen Extrakte wurden eingedampft und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Ausbeute betrug 9 g. Kp_{0 7} = 89 bis 90⁰C.

DlU = 0,9294; nT = 1,5160;titrimetrischer Gehalt = 100,94%.

Eine Lösung von 3,8 g (0,0187 Mol) der freien Base in 20 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde auf 0⁰C gekühlt und der Raum oberhalb der Flüssigkeit mit Stickstoff gefüllt. Zu dieser Lösung wurde Salzsäure, gelöst in Äthyläther, zugesetzt, bis die Lösung sauer war (pH-Wert etwa 4). Der stark hygroskopische Niederschlag wurde vorsichtig abfiltriert und im Vakuum getrocknet.

Analyse für C₁₄H₂₁N · HCl:

Berechnet ... N 5,84, Cl 14,78%;
gefunden .... N 5,92, Cl 15,03%.

Das Pikrat wurde auf die übliche Weise hergestellt und durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol gereinigt. F. 82 bis 83° C.

Beispiel 37

cis-l-(N,N-Diäthyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Das Verfahren gemäß Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 6 Stunden eine Lösung von 20 g (0,092 Mol) eis - N₅N - Diäthyl - 2 - phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 12 beschrieben) in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther mit 7,2 g LiAlH₄ in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther am Rückflußkühler gekocht wurde. Die Ausbeute betrug 12,9 g. Kp₀ ^_{0 6} = 77 bis 79° C.

ö-=g = 0,9322; nT = 1,5214; titrimetrischer Gehalt = 100,1%.

Das Pikrat wurde auf die übliche Weise hergestellt und durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol gereinigt. F. 89 bis 90° C.

Beispiel 38

N-Äthyl,N-(2-trans-phenylcyclopropan-l-carbonyl)-l-arninomethyl-2-trans-phenylcyclopropan

Eine Mischung von 3,61 g (0,020 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid in 20 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Diäthyläther

wurde unter Rühren zu einer Lösung von 3,51 g (0,020 Mol) trans-N-Äthyl-aminomethyl-2-phenylcyclopropan (hergestellt wie im Beispiel 23 beschrieben) und 2,03 g (0,020 Mol) wasserfreiem Triäthylamin in 40 ml wasserfreiem Diäthyläther getropft. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 5° C gehalten. Nach beendetem Zusatz wurde die Mischung 3 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann filtriert und der Niederschlag mit einer Lösungsmittelmischung aus Aceton und Diäthyläther im Verhältnis 1:1 gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung zunächst mit Natriumhydroxyd, dann mit Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war. Darauf wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die Ausbeute betrug 5 g.
Kp₀^₁ = 210 bis 220⁰C; nT = 1,5794.

Analyse für C₂₂H₂₅NO:

Berechnet ... C 82,72, H 7,97, N 4,40%; gefunden .... C 82,55, H 7,89, N 4,38%.

Beispiel 39

N,N-Di-(2-trans-phenylcyclopropyl)-1 -methyl-äthylamin

Eine Lösung von 8,3 g (0,026 Mol) von N-Äthyl-N-(2-trans-phenylcyclopropan-1 -carbonyl)-1 -aminomethyl-2-trans-phenyl-cyclopropan (hergestellt wie im Beispiel 38 beschrieben) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde unter Rühren in eine Suspension von 2 g LiAlH₄ in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran getropft. Nach beendetem Zusatz wurde die Suspension 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht, dann abgekühlt und zu einer Mischung von 15 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Produkt wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 23 gewonnen. Die Ausbeute betrug 6,0 g.

Kpo,2-o3 = 158 bis 162°C; nT = 1,5620; titrimetrischer'Gehalt = 99,95%.

B e i s ρ i e 1 40

trans-1 -(N-Äthyl-N-benzyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Das Verfahren von Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 4 Stunden eine Lösung von 12 g (0,043 Mol) trans - (N - Äthyl - N - Benzyl) - 2 - phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 22 beschrieben) in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther mit einer Suspension von 2,5 g LiAlH₄ in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther am Rückflußkühler gekocht wurde. Die Ausbeute betrug 5,8 g.

Kp₀₃ = 129 bis 131°C; nT = 1,5635; titrimetrischer Gehalt = 99,83%.

Analyse für C₁₉H₂₃N:

Berechnet ... C 85,99, H 8,74, N 5,28%; gefunden .... C 86,05, H 8,84, N 5,32%.

Beispiel 41

trans-l-(N,N-Di-n-propyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Eine Lösung von 14,5 g (0,0607 Mol) trans-N,N-(Din - propyl) - 2 - phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 13 beschrieben) in 15 ml Benzol und 15 ml Diäthyläther wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 3,5 g LiAlH₄ in 50 ml Diäthyläther und 50 ml Benzol mit einer derartigen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur 30⁰C nicht überstieg. Nach beendetem Zusatz wurde die Mischung 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht, dann auf 0⁰C gekühlt und in 20 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht 3mal mit einem 50-ml-Diäthylätheranteil extrahiert. Die organische Schicht und die Ätherextrakte wurden vereinigt und die Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Ausbeute betrug 12,5 g. Κρ_Ό>2 = 94 bis 95°C; titrimetrischer Gehalt = 99,03%.

Analyse für C₁₆H₁₅N:

Berechnet ... C 83,05, H 10,89, N 6,05%;
gefunden .... C 83,21, H 10,81, N 5,99%.

Das Pikronolat wurde auf die übliche Weise hergestellt und durch Kristallisation aus Äthylalkohol gereinigt. F. 107 bis 108° C.

3,65 g l-(N,N-Di-n-propyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan und 9,10 g Methyljodid wurden auf ungefähr 8O⁰C in einem verschlossenen Rohr, das mit Stickstoff gefüllt war, erhitzt. Nach 5 Stunden wurde das Rohr bei Raumtemperatur 48 Stunden stehengelassen. Hierauf wurde das Rohr zerbrochen und das Produkt im Vakuum bei Raumtemperatur 72 Stunden und dann in einer Trockenpistole 5 Stunden bei 80° C getrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde in Äthylacetat dispergiert, filtriert, mit Äthylacetat und Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das Jodmethylat. F. 105 bis 107⁰C.

Analyse für C₁₇H₂₈NI:

Berechnet ... N 3,75, 133,99%;

gefunden .... N 3,75, I 34,23%.

Κρ_Ό7_₀₈ = 120 bis 124°C;
Dl⁹S = 0,9076; n%°° = 1,5026; titrimetrischer Gehalt = 100,1%.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 36 hergestellt. Das Produkt war stark hygroskopisch.

Analyse für C₁₈H₂₀N · CHl:
Berechnet ... Cl 11,98%;
gefunden .... Cl 11,99%.

Das Pikronolat wurde auf die übliche Weise hergestellt und durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol gereinigt. F. 107 bis 108⁰C.

Das Jodmethylat wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 41 hergestellt und durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. F. 99 bis 100⁰C.

Beispiel 42

trans-l-(N,N-Diisopropyl)-aminomethyl-

2-phenylcyclopropan

Das Verfahren gemäß Beispiel 41 wurde wiederholt, wobei 15 g (0,061 Mol) von trans-NJN-Diisopropyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 14 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 10 g.

Kp-o .4 = 95 bis 96° C; titrimetrischer Gehalt = 100,01%;

D1⁹ ₀ö = 0,9211; nf° = 1,5083.

Beispiel 43

trans-l-(N,N-Di-n-butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Das Verfahren von Beispiel 41 wurde wiederholt, wobei 13 g trans-NjN-iDi-n-butyty-I-phenylcyclopropancarbonsäureamid, hergestellt wie im Beispiel 5 beschrieben, reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 8,2 g.

60

65 Analyse für C₁₉H₃₂NI:

Berechnet ... N 3,49, I 31,62%; gefunden .... N 3,49, I 31,46%.

Beispiel 44

trans-l-(N,N-Di-n-butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Diese Verbindung kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Eine Lösung von 14,8 g (0,1 Mol) trans-l-Hydroxymethyl-2-phenylcyclopropan in 50 ml Chloroform wurde unter Rühren zu einer Lösung von 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid in 50 ml Chloroform getropft. Nach beendetem Zustand wurde die Reaktionsmischung I¹Z₂ Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel und das nicht umgesetzte Thionylchlorid wurden abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Benzol gelöst und die Lösung unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Ausbeute an trans-l-Chlormethyl-2-phe-, nylpropan betrug 10 g. Κρ_Ό2 = 62 bis 63° C.

Analyse für C₁₀H₁₁Cl:
Berechnet ... C 72,07, H 6,65, N 21,28%; gefunden .... C 71,49, H 6,64, N 21,53%.

4 g (0,034 Mol) l-Chlormethyl-2-phenylcyclopropan und 6,84 g (0,0528 Mol) Di-n-Butylamin in 50 ml Xylol wurden 35 bis 40 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und der Niederschlag filtriert. Die Lösung wurde mit 1 η-Natronlauge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der ölige Rückstand fraktioniert destilliert. Die Ausbeute betrug 1 g.

Beispie 145

trans-l-(N,N-Diisobutyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Das Verfahren von Beispiel 41 wurde wiederholt, wobei 17 g trans-NjN-Diisobutyl^-phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 16 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 14 g. KPo₄= 101 bis 102° C.

DiSS = 0,8976; nT = 1,4967; titrimetrischer Gehalt = 99,88%.

Beispiel 46

trans-l-(N,N-Di-sekundäres-butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Das Verfahren von Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 15 g trans-^N-Di-sekundäres-Butyl^-phenyl-

109527/386

cyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 17 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 12,6 g. Kp^ = 102 bis 104° C.

DiSS = 0,9211 ;nf° = 1,5070; titrimetrischer Gahalt = 100,38%.

Beispiel 47

trans-l-(N,N-Di-n-amyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Das Verfahren von Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei20,4 g(0,0677 Mol)trans-N,N-Di-n-amyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 18 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 14,8 g. Kp._0>4 = 133 bis 135° C. DgS = 0,90105; nf°= 1,4986.

Beispiel 48

trans-l-(N,N-Dihydroxyäthyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan

Eine Mischung von 30 g (0,158 Mol) trans-Phenylcyclopropancarbonsäureäthylester, 50 g (0,365 Mol) Diäthanolamin und 10 ml Äthylalkohol wurde auf 150⁰C in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Nach etwa 24 Stunden wurde der Äthylalkohol und die nicht in Reaktion getretenen Produkte von der Reaktionsmischung durch Destillation unter vermindertem Druck (0,6 mm Hg) bei 130⁰C abgetrennt.

7,8 g des Rückstandes wurde in 3 g wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 2,5 g LiAlH₄ im 500 ml wasserfreien Tetrahydrofuran zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 20⁰C gehalten. Nach beendetem Zusatz wurde die Suspension 6 Stunden am Rückflußkühler gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Mischung von 30 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran gewaschen. Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit 15 ml 3,3n-Schwefelsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zunächst mit Chloroform und dann mit Diäthyläther gewaschen. Die Mischung wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die ölige Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde dann in Benzol gelöst. Das Benzol wurde hierauf abdestilliert und der ölige Rückstand fraktioniert destilliert.

Kpo 6-0 τ = 170 bis 180⁰C; nT = 1,5463; titrimetrischer Gehalt = 99,25%.

Analyse für C₁₄H₁₉NO₃:

Berechnet ... C 71,46, H 8,99, N 5,95%; gefunden :... C 71,14, H 9,05, N 6,05%.

Beispiel 49 trans-l-Morphoünomethyl-2-phenylcyclopropan

Das Verfahren gemäß Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 15 g N-ftrans^-Phenylcyclopropancarbonyl)-morpholin (hergestellt wie im Beispiel 19 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 12,6 g. Kpo,₄-o,5 = Ul bis 114⁰C.

DiSS = 1,0438; nT = 1,5409; titrimetrischer Gehalt = 101,64%.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 36 hergestellt und durch Umkristallisieren aus einer Lösungsmittelmischung aus Diäthyläther und Äthylalkohol umkristallisiert. F. 189 bis 191° C.

Analyse für Q₄H₁₉NO · HCl:
Berechnet ... N 5,52, Cl 13,97%; gefunden N 5,60, Cl 14,01%.

Das Jodmethylat wurde nach dem im Beispiel 41 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt war ein weißes, stark hygroskopisches Pulver.

Analyse für C₁₅H₂₂NOI:

Berechnet ... N 3,90, I 35,32%; gefunden .... N 3,93, I 35,51%.

Beispiel 50 trans-l-Pyrrolidinomethyl-2-phenylcyclopropan

Das Verfahren von Beispiel 41 wurde wiederholt, wobei 15 g N-itrans-^-Phenylcyclopropancarbonyl)-pyrrplidin (hergestellt wie im Beispiel 20 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 12,7 g.

Kp-o .5-0 6 = 100 bis 101⁰C.

Dl⁹ ₀o = 0,9860; rag*³ = 1,5397; titrimetrischer Gehalt =99,54%.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 30 hergestellt und durch Umkristallisieren aus Aceton gereinigt. F. 151 bis 152°C.

Analyse für C₁₄H₁₉N · HCl:

Berechnet
gefunden .

N 5,89, Cl 14,91%; N 5,85, Cl 15,04%.

15 g Methylbromid und, 15 g trans-1-Pyrrolidinomethyl-2-phenylcyclopropan wurden in ein verschlossenes Rohr, das mit Stickstoff gefüllt war, gebracht. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde das Rohr zerbrochen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das Brommethylat. F. 99 bis 101° C.

Analyse für C₁₅H₂₂NBr:

Berechnet ... N 4,73, Br 26,97%; gefunden .... N 4,75, Br 26,96%.

Beispiel 51 trans-l-Piperidinomethyl-2-phenylcyclopropan

Das Verfahren von Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 13 g N-(trans-2-Phenylcyclopropancarbonyl)-piperidin (hergestellt wie im Beispiel 21 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 10,8 g. Kp_{fl 6} = 107 bis 110° C.

DISS = 0,9801; η |'° = 1,5373; titrimetrischer Gehalt =98,45%.

Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 36 hergestellt und unter Umkristallisieren aus einer Lösungsmittelmischung aus Aceton und Diäthyläther gereinigt. F. 166 bis 167° C.

Analyse für C₁₅H₂₁N -HCl:

Berechnet ... N 5,56, Cl 14,08%; gefunden .... N 5,53, Cl 14,27%.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylcyclopropanderivaten der allgemeinen Formel

CNR₁R₂

IO

worin X = H₂ oder O ist; R = Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Halogen-, Nitro-, Amino- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, R₁ eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Aryl-niederen Alkyl-, Arylcycloalkyl-niederen Alkyl-, einen niederen Hydroxyalkylrest oder eine Acylgruppe bedeutet, wenn X = H₂ ist; R₂ = Wasserstoff oder ein gerader oder verzweigter Alkylrest oder ein niederer Hydroxyalkylrest ist, oder R₁ und R₂ zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet, daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel

30

35

40

worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist und, wenn X = O ist, auch einen Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR₁'R₂, wobei R₂ die obige Bedeutung hat und R₁' die Bedeutung von R₁ hat unter der Bedingung, daß es auch ein Wasserstoffatom und keine Acylgruppe bedeuten kann, umgesetzt wird, falls X = O ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

-CONRiR₂

45

wobei R, R₁' und R₂ die obige Bedeutung haben, in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid bei 35 bis 110° C reduziert werden kann und, falls R₁' ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel

-CH₉NHR,

2. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phenylcyclopropancarbonsäurehalogenide bzw. -cyclopropylmethylhalogenide mit dem Amin zweckmäßig in Gegenwart eines säurebindenden Mittels bei einer Temperatur von 0 bis 50° C vermischt werden und die Reaktion bei einer Temperatur von 20 bis 120° C, vorteilhaft in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels, durchgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein polares Lösungsmittel verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion eines Phenylcyclopropancarbonsäuremethyl- bzw. -äthylesters mit einem Amin in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels bei einer Temperatur von 130 bis 180° C durchgeführt wird.

5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung der Phenylcyclopropylmethylamine bei einer Temperatur von 0 bis 30° C in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.

6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung der Phenylcyclopropylmethylamine in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von über 50° C durchgeführt wird.