DE1518207C - Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylcyclopropandenvaten bzw deren Salzen und quaternaren Ammomumverbin düngen - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylcyclopropandenvaten bzw deren Salzen und quaternaren Ammomumverbin düngenInfo
- Publication number
- DE1518207C DE1518207C DE1518207C DE 1518207 C DE1518207 C DE 1518207C DE 1518207 C DE1518207 C DE 1518207C
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- trans
- mol
- solution
- found
- general formula
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 25
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 title claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 60
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 20
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 claims description 18
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 16
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- VFSFCYAQBIPUSL-UHFFFAOYSA-N cyclopropylbenzene Chemical class C1CC1C1=CC=CC=C1 VFSFCYAQBIPUSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atoms Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N lithium aluminium hydride Substances [Li+].[Al-] HPQVWDOOUQVBTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N lithium;alumanuide Chemical compound [Li+].[AlH4-] OCZDCIYGECBNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 4
- 229940027983 antiseptics and disinfectants Quaternary ammonium compounds Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004432 carbon atoms Chemical group C* 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 150000002829 nitrogen Chemical group 0.000 claims description 2
- UYFBSIJFMJLIAZ-UHFFFAOYSA-N N-(cyclopropylmethyl)aniline Chemical class C1CC1CNC1=CC=CC=C1 UYFBSIJFMJLIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 claims 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 66
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 46
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 38
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 37
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 23
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 18
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 17
- SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N (1R,2R)-2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 15
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 14
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 9
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N Thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000931365 Ampelodesmos mauritanicus Species 0.000 description 6
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 6
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 6
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCOCC HWJHWSBFPPPIPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 5
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 5
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 5
- AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N (1R,2S)-2-phenylcyclopropan-1-amine Chemical compound N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 AELCINSCMGFISI-DTWKUNHWSA-N 0.000 description 4
- ATTLDOZXPZCOGK-UHFFFAOYSA-N (2-phenylcyclopropyl)methanamine Chemical class NCC1CC1C1=CC=CC=C1 ATTLDOZXPZCOGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N Bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 description 4
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L na2so4 Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 4
- 230000002093 peripheral Effects 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SODZBMGDYKEZJG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 SODZBMGDYKEZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N Reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C([C]5C=CC(OC)=CC5=N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 BJOIZNZVOZKDIG-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 3
- QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N Reserpine Natural products O=C(OC)[C@@H]1[C@H](OC)[C@H](OC(=O)c2cc(OC)c(OC)c(OC)c2)C[C@H]2[C@@H]1C[C@H]1N(C2)CCc2c3c([nH]c12)cc(OC)cc3 QEVHRUUCFGRFIF-SFWBKIHZSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 229960003147 reserpine Drugs 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002048 spasmolytic Effects 0.000 description 3
- VPCWQGLHGNIBCI-DLBZAZTESA-N (1R,2R)-N,N-bis(2-methylpropyl)-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)CN(CC(C)C)C(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 VPCWQGLHGNIBCI-DLBZAZTESA-N 0.000 description 2
- VSJGIFGDUPGZCZ-LSDHHAIUSA-N (1R,2R)-N-cyclohexyl-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound O=C([C@H]1[C@@H](C1)C=1C=CC=CC=1)NC1CCCCC1 VSJGIFGDUPGZCZ-LSDHHAIUSA-N 0.000 description 2
- AHDDRJBFJBDEPW-RKDXNWHRSA-N (1R,2S)-2-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1 AHDDRJBFJBDEPW-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- 229960004373 Acetylcholine Drugs 0.000 description 2
- BYOMBQLPVIVOTC-WDEREUQCSA-N CCNC(=O)[C@@H]1C[C@H]1c1ccccc1 Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1C[C@H]1c1ccccc1 BYOMBQLPVIVOTC-WDEREUQCSA-N 0.000 description 2
- 210000001715 Carotid Arteries Anatomy 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N Cyclohexylamine Chemical compound NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N Diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N Diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710004794 MAOA Proteins 0.000 description 2
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N Methyl iodide Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028334 Muscle spasms Diseases 0.000 description 2
- BYOMBQLPVIVOTC-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCNC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 BYOMBQLPVIVOTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BDRKOPYPDSWBRK-KBPBESRZSA-N N1(CCCC1)C[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1(CCCC1)C[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 BDRKOPYPDSWBRK-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- 210000000826 Nictitating Membrane Anatomy 0.000 description 2
- VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N Nitrosyl chloride Chemical compound ClN=O VPCDQGACGWYTMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 2
- BYCDPTRUPKGZOX-UONOGXRCSA-N [(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]-piperidin-1-ylmethanone Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)N2CCCCC2)=CC=CC=C1 BYCDPTRUPKGZOX-UONOGXRCSA-N 0.000 description 2
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002269 analeptic agent Substances 0.000 description 2
- 230000000843 anti-fungal Effects 0.000 description 2
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 2
- 239000002830 appetite depressant Substances 0.000 description 2
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 2
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000005712 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N ethyl amine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- 235000019392 nitrosyl chloride Nutrition 0.000 description 2
- 229940075930 picrate Drugs 0.000 description 2
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M picrate anion Chemical compound [O-]C1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000001184 potassium carbonate Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 2
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- SUVKLPMDBMSOOM-UHFFFAOYSA-N (1-chlorocyclopropyl)benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(Cl)CC1 SUVKLPMDBMSOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEQUIASKFRODF-NWDGAFQWSA-N (1R,2R)-2-phenyl-N-propan-2-ylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 DDEQUIASKFRODF-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- SATJMTLQGXWOPT-QWHCGFSZSA-N (1R,2R)-N-butyl-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CCCCNC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 SATJMTLQGXWOPT-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- TZBSBJOHRGVDKB-NWDGAFQWSA-N (1R,2R)-N-tert-butyl-2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 TZBSBJOHRGVDKB-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 1-Bromobutane Chemical compound CCCCBr MPPPKRYCTPRNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-2-methylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1C HYFLWBNQFMXCPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWWCCNVRNHTGLV-UHFFFAOYSA-N 1-phenylcyclopropane-1-carboxylic acid Chemical class C=1C=CC=CC=1C1(C(=O)O)CC1 IWWCCNVRNHTGLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 2-Pentanone Chemical compound CCCC(C)=O XNLICIUVMPYHGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 2-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1Cl ONIKNECPXCLUHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-N-(2-methylpropyl)propan-1-amine Chemical compound CC(C)CNCC(C)C NJBCRXCAPCODGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDEQUIASKFRODF-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-N-propan-2-ylcyclopropane-1-carboxamide Chemical compound CC(C)NC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 DDEQUIASKFRODF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOWKRFFHXWDUIS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclopropane-1-carboxamide Chemical class NC(=O)C1CC1C1=CC=CC=C1 IOWKRFFHXWDUIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RKIDDEGICSMIJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 4-ethoxy-2-piperazin-1-yl-7-pyridin-4-yl-5H-pyrimido[5,4-b]indole Chemical compound C1=C2NC=3C(OCC)=NC(N4CCNCC4)=NC=3C2=CC=C1C1=CC=NC=C1 HFGHRUCCKVYFKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N Amobarbital Chemical compound CC(C)CCC1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O VIROVYVQCGLCII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001301 Amobarbital Drugs 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010003119 Arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 206010003246 Arthritis Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N Atropine Chemical class O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)N2C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 RKUNBYITZUJHSG-SPUOUPEWSA-N 0.000 description 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N Barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241001474374 Blennius Species 0.000 description 1
- PDZANCYIVALRPB-RYUDHWBXSA-N C(C)NC[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C(C)NC[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 PDZANCYIVALRPB-RYUDHWBXSA-N 0.000 description 1
- 229940095731 Candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate dianion Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007521 Cardiac arrhythmias Diseases 0.000 description 1
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N Chloralose Chemical compound O1[C@H](C(Cl)(Cl)Cl)O[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]21 OJYGBLRPYBAHRT-IPQSZEQASA-N 0.000 description 1
- WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N Cyclandelate Chemical compound C1C(C)(C)CC(C)CC1OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 WZHCOOQXZCIUNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N D-(+)-Galactose Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-KCDKBNATSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N Dibutylamine Chemical compound CCCCNCCCC JQVDAXLFBXTEQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N Diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N Dipropylamine Chemical compound CCCNCCC WEHWNAOGRSTTBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013781 Dry mouth Diseases 0.000 description 1
- OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N Ergotamine Chemical compound C([C@H]1C(=O)N2CCC[C@H]2[C@]2(O)O[C@@](C(N21)=O)(C)NC(=O)[C@H]1CN([C@H]2C(C3=CC=CC4=NC=C([C]34)C2)=C1)C)C1=CC=CC=C1 OFKDAAIKGIBASY-VFGNJEKYSA-N 0.000 description 1
- 229960004943 Ergotamine Drugs 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 229960002737 Fructose Drugs 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 208000001953 Hypotension Diseases 0.000 description 1
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 1
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N Isobutylamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N Isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910010084 LiAlH4 Inorganic materials 0.000 description 1
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L MgCl2 Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000002460 Muscle, Smooth Anatomy 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- FXZWPZMCZNJILD-UHFFFAOYSA-N N-[(6-bromopyridin-3-yl)methyl]ethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.CCNCC1=CC=C(Br)N=C1 FXZWPZMCZNJILD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N N-benzylethanamine Chemical compound CCNCC1=CC=CC=C1 HVAAHUDGWQAAOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N N-butan-2-ylbutan-2-amine Chemical compound CCC(C)NC(C)CC OBYVIBDTOCAXSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOTWIFLKURJQGE-UHFFFAOYSA-N N-cyclopropylaniline Chemical class C1CC1NC1=CC=CC=C1 AOTWIFLKURJQGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSKJTQHAEVRFRN-QWRGUYRKSA-N N-methyl-1-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]methanamine Chemical compound CNC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 MSKJTQHAEVRFRN-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- FQHBNMHSSKSUON-GJZGRUSLSA-N N1(CCCCC1)C[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound N1(CCCCC1)C[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 FQHBNMHSSKSUON-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M NaHCO3 Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RTLUJBOZFHHLEW-KBPBESRZSA-N O1CCN(CC1)C[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound O1CCN(CC1)C[C@H]1[C@@H](C1)C1=CC=CC=C1 RTLUJBOZFHHLEW-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229940071462 Oralone Drugs 0.000 description 1
- DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N Pentylamine Chemical compound CCCCCN DPBLXKKOBLCELK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N Propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010072736 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 101710024753 SERPINB14 Proteins 0.000 description 1
- BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N Sec-Butylamine Chemical compound CCC(C)N BHRZNVHARXXAHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010062119 Sympathomimetic effect Diseases 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N Tert-Butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 1
- 210000004291 Uterus Anatomy 0.000 description 1
- 208000005946 Xerostomia Diseases 0.000 description 1
- YDVBLKDIWQKVIL-QWHCGFSZSA-N [(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]-pyrrolidin-1-ylmethanone Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)N2CCCC2)=CC=CC=C1 YDVBLKDIWQKVIL-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- CEZOORGGKZLLAO-UWVGGRQHSA-N [(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]methanol Chemical compound OC[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 CEZOORGGKZLLAO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- ZPEFMSTTZXJOTM-OULXEKPRSA-N [(1R,2S)-2-phenylcyclopropyl]azanium;chloride Chemical compound Cl.N[C@@H]1C[C@H]1C1=CC=CC=C1 ZPEFMSTTZXJOTM-OULXEKPRSA-N 0.000 description 1
- ACTOCUKLHIGOAR-UHFFFAOYSA-N [2-(chloromethyl)cyclopropyl]benzene Chemical compound ClCC1CC1C1=CC=CC=C1 ACTOCUKLHIGOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic Effects 0.000 description 1
- 230000002921 anti-spasmodic Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N butylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[NH3+] ICXXXLGATNSZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L cacl2 Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 229950009941 chloralose Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1CC1 AIMMVWOEOZMVMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOXKCYOMDINCCD-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl(phenyl)methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O)C1CC1 GOXKCYOMDINCCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003001 depressive Effects 0.000 description 1
- 229920003045 dextran sodium sulfate Polymers 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- SRGUIJLJERBBCM-MNOVXSKESA-N ethyl (1S,2S)-2-phenylcyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1C[C@@H]1C1=CC=CC=C1 SRGUIJLJERBBCM-MNOVXSKESA-N 0.000 description 1
- 230000000763 evoked Effects 0.000 description 1
- 239000003337 fertilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- XFELRKSEVQXDDH-QWHCGFSZSA-N morpholin-4-yl-[(1R,2R)-2-phenylcyclopropyl]methanone Chemical compound C1([C@@H]2C[C@H]2C(=O)N2CCOCC2)=CC=CC=C1 XFELRKSEVQXDDH-QWHCGFSZSA-N 0.000 description 1
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940113083 morpholine Drugs 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N o-xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 230000002445 parasympatholytic Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000003242 quaternary ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic Effects 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous Effects 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002522 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic Effects 0.000 description 1
- 230000001975 sympathomimetic Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 1
- 230000000261 vasodilator Effects 0.000 description 1
- 239000003071 vasodilator agent Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N β-D-xylose Chemical compound O[C@@H]1CO[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-KKQCNMDGSA-N 0.000 description 1
Description
Die Erfindung betrifft neue Phenylcyclopropanderivate bzw. deren Salze und quaternären Ammoniumverbindungen
der allgemeinen Formel
(I)
sowie Verfahren zu deren Herstellung, worin X = O oder H2; R = Wasserstoff, eine Hydroxyl-, Halogen-,
Nitro-, Amino- oder eine niedere Alkoxygruppe, R1 eine gerade oder verzweigte Alkylgruppe mit wenigstens
2 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Arylniederen Alkyl-, Arylcycloalkyl-niederen Alkyl-, einen
niederen Hydroxyalkylrest oder einen Acylrest bedeutet, wenn X = H2 ist und R2 = Wasserstoff oder
ein gerader oder verzweigter Alkylrest oder ein niederer Hydroxyalkylrest ist, oder R1 und R2 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden.·
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können als eis- oder trans-Isomere existieren. Unter
den Schutzbereich der vorliegenden Erfindung fallen sowohl die eis- als auch die trans-Isomeren und
schließlich auch die cis-trans-Mischungen der beiden Isomeren. Soweit bisher festgestellt werden konnte,
sind die trans-Isomeren besonders wirksam.
Das Verfahren zur Herstellung der neuen Phenylcyclopropanderivate der allgemeinen Formel
in der R, X, Rt und R2 die vorstehende Bedeutung
besitzen, bzw. deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen ist dadurch gekennzeichnet, daß
COCl+ NH-η HCl
in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel .
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist und, wenn X = O ist, auch-einen
Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR^R2, wobei R2 die obige
Bedeutung hat und R1' die Bedeutung von R1 hat
unter der Bedingung, daß es auch ein Wasserstoffatom und keine Acylgruppe bedeuten kann, umgesetzt wird,
worauf, falls X = O ist, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
-conr;r,
wobei R, R1' und R2 die obige Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid bei 35 bis 1100C reduziert werden kann und,
falls R1 ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
-CH2NHR2
worin R und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer
Verbindung der allgemeinen Formel R1Y, in der Y ein Halogenatom ist und R1 die eingangs angegebene
Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt wird, worauf, wenn R1 keine Acylgruppe
bedeutet, die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in üblicher Weise mit einer Säure oder einem
niederen Alkylhalogenid umgesetzt wird.
Die Umsetzung eines Phenylcyclopropancarbonsäurehalogenids mit einem sekundären Amin kann
z. B. folgendermaßen dargestellt werden:
-CON +(η+I)HCl
Hierin bedeutet η — O oder 1, R, R1 und R2 besitzen die oben angegebene Bedeutung.
Diese Reaktion wird vorzugsweise so durchgeführt, daß das Carbonsäurechlorid zu dem Amin oder dem
Aminhydrochlorid bei einer Temperatur von O bis 500C und in Anwesenheit eines säurebindenden Mittels,
beispielsweise einem Überschuß des Amins, Pyridin,Trialkylamin, einem N,N-Dialkylanilin, einem
Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat, zugesetzt wird. Das Carbonsäurechlorid und/oder das
'Amin können auch in einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise Äthyläther, Aceton, Benzol oder
einer Mischung hiervon, gelöst werden.
COOC2H3 + H2NR1
Andererseits kann das Carbonsäurechlorid einer konzentrierten wäßrigen Lösung des Amins zugesetzt
werden. Nach dem Zusammenbringen der Reaktionskomponenten wird die Reaktion durch Rühren der
Reaktionsmischung bei einer Temperatur von 20 bis 1200C, vorzugsweise bei Raumtemperatur, innerhalb
eines Zeitraumes von beispielsweise 15 Minuten bis 11 Stunden zu Ende geführt.
Gemäß einer zweiten Verfahrensvariante werden Phenylcyclopropancarbonsäureester mit einem primären
Amin nach folgender Gleichung umgesetzt:
CONHR1 + C2H5OH
Diese Reaktion wird zweckmäßig durch Erhitzen der Reaktionskomponenten in Anwesenheit ,eines
polaren Lösungsmittels, wie Wasser oder einem niederen Alkanol, in einem verschlossenen Rohr bei
einer Temperatur von 130 bis .1800C ausgeführt.
Stellt X = H2 dar, so ist eine vorteilhafte Methode
zur Herstellung dieser Verbindungen die Reduktion der entsprechenden Verbindungen mit X = O. Diese
R,
HN
CH7Cl
Reduktion kann mit Hilfe von Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel, wie trockenem
Tetrahydrofuran, Äthyläther, Toluol oder Benzol, bei einer Temperatur bei 35 bis 1100C innerhalb von
beispielsweise 1 bis 24 Stunden durchgeführt werden. Man kann aber auch Phenylcyclopropylhalogenide
wie vorstehend mit einem sekundären Amin umsetzen:
+ säurebindendes Mittel
CH2N + HCl gebunden
Darin haben R, R1 und R2 die oben angegebene
Bedeutung. Das Phenylcyclopropylchlorid erhält man z. B. aus dem Phenylcyclopropahcarbonsäureäthylester
durch Reduktion mit beispielsweise Lithiumaluminiumhydrid in einem geeigneten Lösungsmittel,
wie irockenem Äthyläther, und Umsetzen des gebildeten Phenylcyclopropylmethanols mit "beispielsweise
einem Phosphorchlorid oder Thionylchlorid.
Man kann auch die Verbindungen der allgemeinen Formel mit X = H2 durch Reaktion einer Verbindung
der allgemeinen Formel
CH7-NHR,
worin R und R2 die oben angegebene Bedeutung
haben, mit einem geeigneten Acylierungs- oder Alkylierungsmittel, beispielsweise einem Acylhalogenid
oder einem Alkylhalogenid herstellen.
Die erfindungsgemäß herzustellenden Säureadditionssalze
können auf die übliche Art hergestellt werden, d. h. durch Reaktion eines Amins der allgemeinen
Formel I mit X = H2 mit einer anorganischen Säure, beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure oder
Schwefelsäure, oder einer organischen Säure, beispielsweise Essigsäure, Salicylsäure oder Citronensäure.
Die erfindungsgemäß erhältlichen quaternären Ammoniumsalze können auf die übliche Art durch
Reaktion eines Amins der allgemeinen Formel
CH2N
mit einem niederen Alkylhalogenid, beispielsweise Methylbromid oder Methyljodid hergestellt werden.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Phenylcyclopropanderivate zeigen besondere pharmakologische
Eigenschaften und eine ziemlich niedrige Toxizität. Für die einzelnen Verbindungen homologer
Reihen wurde ein naher Zusammenhang zwischen Struktur und Aktivität festgestellt. Die substituierten
Aminoderivate zeigen, je nach der Natur der Substituenten, eine oder mehrere der folgenden Eigenschaften:
Stimulierung des Zentralnervensystems; Beeinflussung der peripheren neurovegetativen Systeme;
uterusstimulierende Eigenschaft;bemerkenswerte anti-
exudative Wirksamkeit; entzündungshemmende Eigenschaften;
sie sind als Appetitzügler wirksam, besitzen antimykotische und/oder antimikrobische Wirksamkeit.
Die Amidderivate zeigen spasmolytische Aktivität und/oder dämpfen das zentrale Nervensystem.
Die erfindungsgemäß erhältlichen neuen Verbindungen können oral, subkutan oder intravenös in
jeder beliebigen der bekannten pharmazeutischen Formen verabreicht werden.
Die gegenüber den bekannten Phenylcyclopropylaminen,
insbesondere gegenüber dem trans-2-Phenylcyclopropylaminhydrochlorid,
vorhandenen vorteilhaften Eigenschaften der neuen Verbindungen zeigen nachstehende Ausführungen.
Jedes der erfindungsgemäß hergestellten 2-Phenylcyclopropancarbonsäureamid-Derivate
wurde auf folgende Weise untersucht. Diejenigen, die den höheren Wirkungsgrad zeigten, sind genannt.
Spasmolytische Wirkung
In-vitro-Versuche wurden am isolierten Darm von Meerschweinchen durchgeführt, der isoliert, in Ringer-Lösung
eingebracht und mit Acetylcholin bei einer Konzentration von 1 bis 8 y/ml unmittelbar angeregt
wurde. Die Spasmen wurden mit einem isotonischen Heber gemessen. Es wurde gefunden, daß die Verbindüngen
der nachstehenden Beispiele 13, 14, 15, 17, 18, 20 und 21 bei Gaben von 4 bis 6 y/ml die durch das
Acetylcholin hervorgerufenen Spasmen um 50% verringerten.
Die beste Verbindung war diejenige gemäß Beispiel 17, welche bei einer Gabe von 0,5 y/ml wirksam
war.
Wirkung auf das zentrale Nervensystem
Die Versuchsmethode von Dews (Brit. J. Phiarmacol.,
Bd. 8, 1953, S. 46) wurde als Test verwendet. Die Verbindungen wurden intraperitonal als wäßrige
Lösung, oder, wenn nicht wasserlöslich, als eine 2% ige wäßrige Suspension von Gummi arabicum in
einer Dosis von 50 mg/kg Gruppen von jeweils fünf Mäusen gegeben. Die Behandlung wurde 30 Minuten
vor Beginn der 15minutigen Beobachtungsperiode der Spontanbeweglichkeit vorgenommen. Eine Photozelle
wurde zur Messung der Anzahl der Durchgänge quer durch den Käfig verwendet, wobei jeder Durchgang
eine Zählung auslöste. Es wurden lediglich diejenigen Verbindungen als wirksam betrachtet, die die
Anzahl der Zählungen um mindestens 30% herabsetzten.
Am wirksamsten erwiesen sich die Verbindungen der nachstehend genannten Beispiele 4» 8,10,16 und 18
mit einer Beweglichkeitsverringerung von 40 bis 70%.
Die Wirksamkeit als Dämpfungsmittel des zentralen Nervensystems wurde bestätigt durch die
Messung der Begünstigung des durch Barbiturat hervorgerufenen Schlafes, die die Testverbindungen bewirkten.
Gruppen von sechs männlichen Ratten erhielten intraperitonal 75 mg/kg Isoamyläthylbarbitursäure
15 Minuten nach der intraperitonalen Eingabe von 25 mg/kg der Verbindungen. Es wurden lediglich
diejenigen Verbindungen als wirksam betrachtet, die den Schlaf um nicht weniger als 50% gegenüber den
Vergleichsmitteln begünstigten: Die Verbindung gemäß Beispiel 8 begünstigte den Schlaf um 110%, die
Verbindung 16 um 100%.
.Giftigkeit
Um maximal zulässige Dosierungen festzustellen, wurde jede der Verbindung oral einer Gruppe von
zehn Ratten eingegeben. Es wurde gefunden, daß Dosen in der Größenordnung von 50 bis 500 mg/kg
sehr gut vertragen wurden. Eine Dosis von 25 mg/kg 5 Wochen lang zehn Ratten täglich oral- eingegeben,
verursachte keinerlei Änderungen weder in der Gewichtszunahmekurve noch im Blutbild. An allen
parenchymalen Organen wurden histologische Untersuchungen am Ende der fünfwöchigen Behandlungsperiode vorgenommen. Es zeigten sich keine Veränderungen
dieser. Organe.
' Klinische Versuche
Die Ergebnisse an Menschen bestätigten die Wirkungen, die vorher an Tieren beobachtet wurden.
Insbesondere wurde gefunden, daß die nach Beispiel 17 hergestellte Verbindung eine antispasmodische
Wirkung auf die glatte Muskulatur bei einer oralen Gabe von 50 mg/kg ausübt.
Jedes der erfindungsgemäß beispielsweise besonders angeführten Aminomethyl-2-phenylcyclopropan-Derivate
wurde auf folgende Weise getestet.
Diejenigen, die den höheren Wirkungsgrad zeigten, sind besonders genannt.
Das zentrale Nervensystem erregende Wirkung
45
Der Test von De w s (Brit. J. Pharmacol., Bd. 8, 1953, S. 46) wurde verwendet, genau wie im vorstehenden Abschnitt beschrieben.
Die Eigenschaft, das zentrale Nervensystem anzuregen,
wurde durch den Versuch bestätigt, bei dem die dämpfenden (depressiven) Wirkungen von Reserpin ·
umgekehrt wurden. Jede der Verbindungen wurde intraperitonal acht Mäusen eingegeben, die intraperitonal
mit 5 mg/kg Reserpin behandelt worden waren. Danach wurden die Mäuse mit allmählich erhöhten
Gaben der getesteten Verbindungen behandelt. Die Dosierung, bei der 50% der behandelten
Tiere binnen 30 Minuten ansprachen und aufhörten, die Wirkungen des Reserpins zu zeigen, lagen jeweils
bei 7,5 sowie 30 und 25 mg/kg für die nach den Beispielen 23, 36 bzw. 49 hergestellten Verbindungen.
Carot Halsschlagader (Carotis) angeschlossenen Quecksilbermanometers gemessen wurde. Es wurden
aufgezeichnet:
a) unmittelbare Wirkungen auf den Blutdruck,
b) der Einfluß auf das hypotensive Ansprechen des peripheren rechten Vagus auf elektrische Stimulation
und
c) die Wirkungen auf das Ansprechen der Nickhaut auf sympathische elektrische Stimulation im
präganglionischen Stadium.
Die Ergebnisse der obenerwähnten Untersuchungen waren folgende:
(i) Die Verbindung gemäß Beispiel 23 zeigte bei einer Dosierung von 1 mg/kg eine sympathomimeti^
sehe Wirkung infolge ihrer Fähigkeit, das Ansprechen der Nickhaut auf elektrische Stimulation um 50% zu
erhöhen.
(ii) Die Verbindungen, hergestellt nach den Beispielen
25, 26, 30, zeigten parasympathikolytische Wirkung infolge ihrer Fähigkeit, das Ansprechen des
peripheren rechten Vagus auf elektrische Stimulation bei Gaben von 3 bis 5 mg/kg um 50% herabzusetzen,
Uterus-anregende Wirkung
Die Verbindungen wurden an der Gebärmutter von Ratten getestet. Die Stücke wurden isoliert und nach
vorheriger Kastration und Behandlung mit östradiol 5 Tage mit Dale-Lösung (0,9% NaCl, 0,042% KCl,
0,024% CaCl2, 0,0005% MgCl2, 0,05% NaHCO3 und
0,05% Glukose) behandelt. Die nach den Beispielen 41 und 42 hergestellten Verbindungen übten bei einer
Konzentration von 5 j-/ml dieselbe oxytoxische Wirkung
wie Ergotamin (5 y/ml) aus, während die nach Beispiel 43 hergestellte Verbindung bei 0,5 y/ml und
die Verbindungen der Beispiele 45,46 und 50 bei einer Konzentration von 2,5 j'/ml dieselbe Wirkung zeigen.
Exudations- und entzündungswidrige Wirkung
Die Verbindungen wurden an einem. durch Ei-Albumin hervorgerufenem Fuß-Ödem bei Ratten getestet.
Die Verbindungen, die 30 Minuten nach der oralen Eingabe von 50 mg/kg eine hemmende Wirkung
von mindestens 50% zeigten, wurden als wirksam betrachtet; es sind dies die Verbindungen der Beispiele
33, 36, 48, 49 und 50.
Die nach Beispiel 33 hergestellte Verbindung zeigte ebenfalls eine hemmende Wirkung bei Ratten im
Fall (i) des durch Carrageenin (Gelatinöser Extrakt aus einem Seetang, genannt Carrageen, der aus einem
Gemisch von Galaktose + , Dextrose+ und Lävulose sowie geringen Mengen von Pentosan und Methylpentosan
besteht) hervorgerufenen Ödems, Proc. Soc. Exp. Biöl., Bd. 111, 1962, S. 544, bei oraler Gabe von
100 mg/kg; die Hemmungswirkung nach 30 Minuten: 57%; ' .'...·
(ii) Bei einem durch Formaldehyd hervorgerufenen Ascites-Tumor, Minerva Medica, Bd. 49, 1958, S. 618,
beträgt bei oraler Gabe von 50 mg/kg die Hemmwirkung nach 3 Stunden 61%.
Appetitzügelnde Wirkung
" Wirkungen auf den peripheren neuro-vegetativen Ratten wurden 16 Stunden ausgehungert. Es wurde
Die Verbindungen wurden intravenös durch eine 65 die Verringerung der Nahrungsaufnahme während
in die Halsschlagader einer Katze eingeführte Kanüle unter Chloraloseanästhesie (80 mg/kg intravenös) ein
gespritzt, wobei der Blutdruck mittels eines an die einer 5-Stunden-Periode ausgewertet, beginnend
15 Minuten nach subkutaner Einspritzung der zu untersuchenden Verbindungen bei einer Dosierung
von 50 mg/kg, J. Pharm. Pharmacology, Bd. 15, 1963, S. 472.
Die Verbindungen, die die Nahrungsaufnahme um mindestens die Hälfte der Menge herabzusetzen vermochten,
die unter denselben Versuchsbedingungen mit 2,5 mg/kg subkutan l-Phenyl-2-aminopropan erzielt
wurde, wurden als wirksam betrachtet; es sind dies die Verbindungen der Beispiele 23 und 49.
Antimykotische und antimikrobielle Wirkung
Es wurde gefunden, daß die Verbindung gemäß Beispiel 39 eine Mindesthemmkonzentration von
50 y/ml gegenüber Candida albicans, AspergHlus niger
und Epiderm ophyoton flocossum aufweist.
Giftigkeit '5
Um maximal zulässige Dosierungen festzulegen, wurde jede der Verbindungen einer Gruppe von zehn
Ratten oral eingegeben. Es wurde gefunden, daß Gaben in der Größenordnung von 300 bis 500 mg/kg
sehr gut vertragen wurden. Ebenso wurden intravenöse Gaben der Verbindungen in Dosen von 25 bis
40 mg/kg gut vertragen.
Eine Dosis von 50 mg/kg 5 Wochen lang zehn Ratten täglich oral eingegeben, verursachte keinerlei
Änderung weder in der Gewichtszunahmekurve noch im Blutbild. An allen parenchymalen Organen wurden
histologische Untersuchungen am Ende der fünfwöchigen Behandlungsperiode vorgenommen, und es
zeigten sich keine Veränderungen an diesen Organen.
Es wurde gefunden, daß die Verbindungen der Beispiele 33 und 34 von Ratten und Mäusen bei oralen
Gaben von über 2 g/kg gut vertragen wurden. Tägliche orale Gaben von 500 mg/kg der in den Beispielen 33
und 34 beschriebenen Verbindungen über 5 Wochen wurden ebenfalls gut vertragen.
Klinische Versuche
Die Ergebnisse an Menschen bestätigten die Wirkungen, die vorher an Tieren beobachtet wurden.
Insbesondere wurde gefunden, daß die im Beispiel 36 genannte Verbindung bei oralen Gaben von 100 mg
drei- oder viermal täglich verabreicht ein Stimulans für das Zentralnervensystem darstellt.
Es wurde ferner gefunden, daß die im Beispiel 33 beschriebene Verbindung in einer Dosierung von
500 mg, viermal täglich oral eingenommen, eine entzündungswidrige und antipyretische Wirkung ausübte.
Es zeigte sich, daß innerhalb von 7 bis 30 Tagen diese Behandlung immer eine Verminderung von
Schmerzen, Schwellungen und Rötungen sowie eine verbesserte Gelenkbeweglichkeit an unter rheumatischer
Arthritis und Arthrose leidenden Männern bewirkte.
Die im Beispiel 23 beschriebene Verbindung erwies sich als psychoanaleptisches Mittel bei einer oralen
Gabe von 50 mg, zwei- oder dreimal täglich verabreicht.
Aus den oben angeführten Versuchen geht hervor, daß die Mehrzahl der erfindungsgemäß hergestellten
Verbindungen eine therapeutische Wirksamkeit aufweist, die sich von derjenigen des trans-2-Phenylcyclopropylamins
unterscheidet. Daß die Wirkungen der erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen nicht
als naheliegend bezeichnet werden können, wird durch die Tatsache bewiesen, daß sich in der bekannten
Literatur kein Vorschlag findet, die neuen Verbin
düngen mit ihren aufgedeckten Eigenschaften herzustellen.
Die einzigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die scheinbar eine Analogie zum trans-2-Phenylcyclopropylamin
zeigen, sind diejenigen, die eine antidepressive Wirkung aufweisen. Es muß jedoch darauf
hingewiesen werden,. daß das trans-2-Phenylcyclopropylamin
durch einen Monaminoxydasehemmechanismus wirkt, was in vielen Fällen gefährlich ist und
manchmal auch den Tod des Patienten verursacht hat.
Dies hat zur Folge gehabt, daß trans-2-Phenylcyclopropylamin,
wie jede andere monaminoxydasehemmende Verbindung, gegenwärtig nur begrenzt
Verwendung findet.
Im Gegensatz hierzu wirken die antidepressiven Phenylcyclopropan-Derivate gemäß vorliegender Erfindung
durch einen anderen Mechanismus auf das Zentralnervensystem, der mit der Monaminoxydasehemmung
nichts zu tun hat. Sie besitzen daher eine hohe antidepressive Wirksamkeit, ohne irgendeine
schädliche Nebenwirkung zu zeigen. Ihre Wirkung ist daher überraschend, was sich insbesondere daraus
ergibt, daß die bisher bekannten Phenylcyclopropan-Derivate nur eine antidepressive Wirksamkeit verbunden
mit einer monaminoxydasehemmenden Wirkung zeigen.
Die erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen weisen neben der spasmolytischen Wirksamkeit keine
gefäßerweiternde auf, wie z. B. das in Ärzneimittelforschung, Bd. 12, 1962, S. 691 bis 694, beschriebene
3,5,5-Trimethylcyclohexylmandelat. Sie besitzen auch
nicht die den Derivaten der Atropinreihe eigenen Nebenwirkungen, wie Xerostomie, Mydriase, Harnverhaltung
oder Herzrhythmusstörungen. Verbindungen dieses Typs sind z. B. in Apothekerzeitung, Bd. 100,
1960, S. 995 bis 1007, beschrieben.
Die im vorhergehenden klinischen Bericht getesteten Phenylcyclopropan-Derivate sind wie folgt hergestellt
worden:
Beispiell trans-N-Äthyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
30 g (0,166 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
(J. Am. Chem. Soc, Bd. 70, 1948, S. 2200) wurden tropfenweise unter Rühren zu 54 g (0,838 Mol)
70%igem wäßrigem Äthylamin zugesetzt. Während dieses Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung "unter 10° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes
wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und anschließend auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung
wurde dann in 200 ml Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen,
bis das Waschwasser chloridfrei war, und im Vakuum bei 50° C getrocknet. Die Ausbeute betrug 29,1g.
(92,5% der Theorie). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. F. 105 bis
106°C.
Analyse für C12H15NO:
Berechnet ... C 76,15, H 7,99, N 7,40%; gefunden .... C 75,96, H 7,99, N 7,40%.
B e i s ρ i e 1 2 cis-N-Äthyl-2-phenyl-cyclopropancarbonsäureamid
59,4 g (0,499 Mol) Thionylchlorid in 160 ml Petroläther wurden tropfenweise unter Rühren zu einer
209 608/87
Suspension von 40 g (0,246 Mol) cis-2-Phenylcyclopropancarbonsäure
in 160 ml Petroläther, welche bei einer Temperatur unter 15° C gehalten wurde, zugesetzt.
Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt.
Nach Entfernen des Petroläthers unter vermindertem Drude blieb eine orangegefärbte ölige Substanz zurück,
eis - 2 - Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid. (Diese Herstellungsart unterscheidet sich ein wenig
von der, die von J. S m e j k a 1 und J. Farkas Coil
in Czech. Chem. Comm., Bd. 28,1963, S. 484, beschrieben
wurde.)
Das eis - 2 - Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid wurde in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst und
tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 28 g (0,610 Mol) Äthylamin in 250 ml wasserfreiem Diäthyläther
zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10° C
gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt.
Nach Stehenlassen über Nacht wurde der Niederschlag abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen.
Die vereinigten Filtrate und ätherischen Waschflüssigkeiten wurden mit 100 ml 1/lOn-Natronlauge
behandelt, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war, über einem Trocknungsmittel
getrocknet, filtriert und mit Aktivkohle entfärbt. Abdampfen des Lösungsmittels ergab ein
festes Produkt, das durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt wurde. F. 61 bis 62° C. Ausbeute
23 g, entsprechend 49,28% der Theorie.
trans-N-(n- Propyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Eine Mischung aus 19,1 g (0,1 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäureäthylester
(J. Am. Chem. Soc, Bd. 70, 1948, S. 2199 und 2200) 12 g (etwa 0,2 Mol) n-Propylamin und 20 ml Äthylalkohol wurden in
einem geschlossenen Rohr auf 150° C erhitzt. Nach etwa 10 Stunden wurde der Äthylalkohol aus der
Reaktionsmischung unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde bei 50° C im Vakuum
getrocknet und aus Ligroin umkristallisiert. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat
gereinigt. F. 123 bis 124°C. Ausbeute 53%.
Analyse für C13H17NO: .
Berechnet ... C 76,81, H 8,43, N 6,89%;
gefunden ;... C 77,09, H 8,38, N 6,89%.
gefunden ;... C 77,09, H 8,38, N 6,89%.
trans-N-Isopropyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Das Verfahren gemäß Beispiel 1 wurde wiederholt, wobei 40 g (0,222 Mol) trans-2-Phenylcyclopropan-.carbonsäurechlorid
mit 50 g (0,488 Mol) 50%igem Isopropylamin umgesetzt wurden. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt.
F. 151 bis 159° C. Ausbeute 27,9 g, entsprechend 62%
der Theorie.
Analyse für Ci3H17NO:
Berechnet ... C 76,81, H 8,43, N 6,89%;
gefunden .... C 76,28, H 8,48, N 6,94%.
gefunden .... C 76,28, H 8,48, N 6,94%.
B e i s ρ i e 1 5
trans-N-(n-Butyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
15 g (0,83 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Mischung von 9,6 g (0,087 Mol) n-Bütylaminhydrochlorid
und 40 ml Pyridin zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Reaktionsmischung bei einer
Temperatur unter 10°C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 3 Stunden gerührt und auf
Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde über Nacht stehengelassen und der Überschuß an Pyridin
unter vermindertem Druck abdestilliert. Der Rückstand wurde mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser
chloridfrei war, und bei 50° C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 15 g (83,5% der Theorie).
Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. F. 108 bis 109° C.
Analyse für C14Hi9NO:
' Berechnet ... C 77,38, H 8*,18, N 6,44%;
gefunden .... C 76,98, H 8,80, N 6,40%.
gefunden .... C 76,98, H 8,80, N 6,40%.
B e i s ρ i e 1 6
trans-N-Isobutyl-l-phenylcyclopropancarbonsäureamid
20 g (0,111 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 8,5 g (0,116 Mol) Isobutylamin und
18 g wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung
unter 5° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung auf etwa 80°C erwärmt und 15 Minuten
gerührt. Die Lösung wurde langsam unter Rühren auf Raumtemperatur abgekühlt und dann in 100 ml
Wasser gegossen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei
war, und bei 60° C im Vakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 21,5 g (89% der Theorie). Das Produkt
wurde durch Umkristallisieren aus einer Lösungsmittelmischung von Äthylalkohol und Wasser
gereinigt. F. 112 bis 113°C. ;
Analyse für C14Hi9NO:
Berechnet ... C 77,38, H 8,881, N 6,44%;
gefunden .... C 77,33, H 8,89, N 6,50%.
gefunden .... C 77,33, H 8,89, N 6,50%.
trans-N-sekundäres Butyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 50 ml wasserfreiem Aceton wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 4,1 g (0,056 Mol) sekundärem Butylamin
und 5,6 g (0,0555 Mol) wasserfreiem Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Aceton zugesetzt. Während des
Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 10° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes
wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert
und mit Aceton gewaschen. Die vereinigten FiI-träte und Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser gewaschen,
bis das Waschwasser chloridfrei war. Das Lösungsmittel wurde entfernt, der Rückstand in
100 ml Benzol gelöst. Nach Waschen mit 1/10 n-Na-
tronlauge und mit Wasser wurde die Lösung mit Aktivkohle entfärbt, durch Eindampfen auf 40 ml
konzentriert und anschließend abgekühlt. Der Niederschlag wurde abfiltriert. Die Ausbeute betrug 4,2 g
(35% der Theorie). Das Produkt wurde durch Kristallisation aus Benzol gereinigt. F. 133 bis 134° C.
Analyse für C14H19NO:
Berechnet ... C 77,38, H 8,81, N 6,45%;
gefunden .... C 77,58, H 8,60, N 6,53%.
gefunden .... C 77,58, H 8,60, N 6,53%.
trans-N-tertiäres Butyl-1 -phenylcyclopropancarbonsäureamid
Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 50 ml wasserfreiem Benzol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 4,1 g (0,056 Mol) tertiäres Butylamin und
5,6 g (0,055 Mol) wasserfreiem Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt. Während des Zusatzes
wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 100C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die
Mischung 2 weitere Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Der Niederschlag wurde abfiltriert
und mit Benzol gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser gewaschen,
bis das Waschwasser chloridfrei war. Das Lösungsmittel wurde zunächst bei Atmosphärendruck
und dann unter vermindertem Druck abdestilliert. Ausbeute 7 g (58% der Theorie). Das Produkt wurde
durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt. F. 136 bis 138°C.
Analyse Tür C14H19NO:
Berechnet ... C 77,38, H 8,81, N 6,45%;
gefunden ..... C 77,93, H 8,57, N 6,51%.
gefunden ..... C 77,93, H 8,57, N 6,51%.
B e i s ρ i e 1 9
trans-N-(n-Amyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Es wurde das im Beispiel 6 beschriebene Verfahren wiederholt, wobei 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
mit einer Mischung von 7,3 g (0,083 Mol) n-Amylamin und 13 g wasserfreiem
Pyridin umgesetzt wurden. Die Ausbeute betrug 17,5 g (91% der Theorie). Das Produkt wurde
durch Umkristallisieren aus Äthylacetat gereinigt. F. 95 bis 96° C.
Analyse für C15H21NO:
Berechnet ... C 77,88, H 9,15, N 6,05%;
gefunden .... C 77,60, H 9,26, N 6,01%.
gefunden .... C 77,60, H 9,26, N 6,01%.
B e i s ρ i e 1 10
trans-N-Cyclohexyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Das Verfahren von Beispiel 6 wurde wiederholt, wobei 20 g (0,11 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
mit einer Mischung von 11,5g (0,116 Mol) Cyclohexylämin und 26,3 g wasserfreiem
Pyridin umgesetzt wurden. Die Ausbeute betrug 24,5 g (91,5% der Theorie). Das Produkt wurde durch
Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt. F. 173 bis 174° C. ■ ..
Analyse für C16H21NO:
Berechnet ... C 78,97, H 8,70, N 5,76%;
gefunden .... C 79,32, H 8,74, N 5,80%.
gefunden .... C 79,32, H 8,74, N 5,80%.
trans-N^N-Diäthyl^-phenylcyclopropan-l
carbonsäureamid
carbonsäureamid
Eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 15 ml.wasserfreiem Benzol wurde tropfenweise unter Rühren zu einer
Lösung von 15,2 g (0,207 Mol) Diäthylamin in 200 ml wasserfreiem Benzol zugesetzt. Während des Zusatzes
wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 30° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes ■ wurde die
Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt, der Niederschlag wurde abfiltriert. Das Filtrat wurde mit
4%iger wäßriger Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war. Das
Benzol wurde unter vermindertem Druck abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde" fraktioniert destilliert und.
die Fraktion, die einen Siedepunkt von 129 bis 1310C bei 0,5 mm Hg besaß, gesammelt. Ausbeute = 13,5 g
(75% der Theorie).
DI0 0O0 = 1,0308; «Γ= 1,5386.
Analyse für C14H19NO:
Berechnet ... C 77,38, H 8,81, N 6,45%;
30. gefunden .... C 77,34, H 8,82, N 6,44%.
30. gefunden .... C 77,34, H 8,82, N 6,44%.
B e i s ρ ie I 12
cis-KN-Diäthyl-l-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde wiederholt,
wobei eine Lösung von 44 g (0,246 Mol) cis-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
(hergestellt gemäß dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren) in 100 ml wasserfreiem Äthyläther mit einer Lösung von 54 g
. (0,738 Mol) Diäthylamin in 200 ml wasserfreiem Äthyl-.
äther umgesetzt wurde. Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Isopropyläther gereinigt, F. 58
bis 59°C. Ausbeute 40 g, entsprechend 75,6% der Theorie.
Analyse für C14H19NO:
Berechnet ... C 77,38, H 8,81, N 6,45%;
gefunden .... C 77,48, H 8,86, N 6,60%.
gefunden .... C 77,48, H 8,86, N 6,60%.
Be is pi el 13
trans-N,N-(Di-n-propyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 10 ml wasserfreiem Benzol mit einer Lösung von 21g (0,207 Mol)
Di-n-propylamin in 200 ml wasserfreiem Benzol umgesetzt
wurde. Ausbeute 15 g (86% der Theorie). Kp.0,5 = 137 bis 159°C. .
DJgS = 1,006; nf° = 1,5288.
Analyse für Ci6H23NO:
Berechnet ... C 78,32, H 9,45, N 5,71 %;
gefunden .... C 77,25, H 9,32, N 5,66%.
gefunden .... C 77,25, H 9,32, N 5,66%.
1 öiö ZUY
trans-N.N-Diisopropyl-I-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 30 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 18,5 (0,0182 Mol) Diisopropylamin
in 70 ml wasserfreiem Diäthyläther zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung
unter 10° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und dann
auf Raumtemperatur erwärmt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther
gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser, dann mit
0,1 η-Salzsäure und schließlich wieder mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war. Das
Lösungsmittel wurde durch Abdampfen entfernt, der ölige Rückstand fraktioniert destilliert und die bei
115 bis 118° C bei einem Druck von 0,2 bis 0,3 mm Hg
siedende Fraktion aufgefangen. Die Ausbeute betrug 12,3 g (63,7% der theoretischen Menge).
DISS = 1,0055; n! D°°= 1,53325.
Analyse für C16H23NO: '
Berechnet ... C 78,32, H 9,45, N 5,71%;
gefunden .... C 76,86, H 9,44, N 5,85%.
gefunden .... C 76,86, H 9,44, N 5,85%.
B e i s ρ i e 1 15
trans-N,N-(Di-n-butyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) 2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 15 ml Aceton wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 14 g (0,084 Mol) Di - η - butylaminhydrochlorid in 19,7 g
wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Während des Zu-· satzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung
unter 5° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 11 Stunden gerührt und dann auf
Raumtemperatur erwärmt. Nach Stehen über Nacht wurde der Niederschlag abfiltriert und 3mal mit 30 ml
Anteilen Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem
Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in wasserfreiem Diäthyläther gelöst, 2mal mit 50-ml-Portionen
1 η-Natronlauge und dann mit 1 n-Salzsäure gewaschen. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
bis das Waschwasser chloridfrei war und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der
ölige Rückstand wurde in wasserfreiem Benzol gelöst und fraktioniert. Ausbeute 13 g (57% der Theorie).
ΚρΟΛ = 137 bis 140°C; nT == 1,8185.
Analyse für C18H17NO:
Berechnet ... C 79,07, H 9,95, N 5,12%;
gefunden .... C 79,06, H 9,986, N 5,10%.
gefunden .... C 79,06, H 9,986, N 5,10%.
B e i s ρ i e 1 16
trans-N,N-Diisobutyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) 2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde tropfenweise und unter Rühren zu
einer Lösung von 7,2 g (0,0557 Mol) Diisobutylamin und 5,65 g Triäthylamin in 50 ml wasserfreiem Äthyl-
55 äther zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur unter 10° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes
wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt: Der Niederschlag wurde
abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und ätherischen Waschfiüssigkeiten
wurden zunächst mit 0,1 η-Salzsäure und dann mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser keine Reaktion
auf Chloridionen mehr zeigte. Das Produkt wurde durch Eindampfen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck gewonnen. Die Ausbeute betrug 13,8 g (91% der Theorie). Das Produkt wurde durch
Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt. F. 54 bis 55°C. ;
Analyse für C18H27NO:
Berechnet ... C 79,07, H 9,95, N 5,12%;
gefunden .... C 79,12, H 9,78, N 5,16%.
gefunden .... C 79,12, H 9,78, N 5,16%.
B ei s ρ iel 17
trans-N,N-(Di-sekundäres-butyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Die Verfahrensweise nach Beispiel 11 wurde wiederholt,
wobei eine Lösung von 15 g (0,083 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 20 ml wasserfreiem Benzol mit einer Lösung von 23 g (0,171 Mol)
Di-sekundärem-butylamin in 100 ml wasserfreiem Benzol umgesetzt wurde. Die Ausbeute betrug 22,2 g
(98% der theoretischen Menge). Kp^4 = 134 bis
136°C.
DlIS = 0,9942; «Γ = 1,5244.
Analyse für C18H17NO:
Berechnet ... C 79,07, H 9,95, N 5,12%;
gefunden .... C 79,65, H 9,93, N 5,10%.
gefunden .... C 79,65, H 9,93, N 5,10%.
B e i s ρ i e 1 18
trans-N,N-(Di-n-amyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
30 g (0,166 Mol) trans^-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
wurden tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 26,5 g (0,168 Mol) Di-n-amylafnin
in 27 g wasserfreiem Pyridin zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung
unter 50° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde bei 50° C gerührt. Das
Pyridin wurde abgedampft und der ölige Rückstand mit 100 ml Wasser versetzt. Die ölige Schicht wurde
nach Waschen mit 100 ml 3%iger Salzsäure und mit Wasser, bis das Waschwasser chloridfrei war, fraktioniert
destilliert. Kpfli5 = 155 bis 160°C. Die Ausbeute
betrug 27,9 g (55,5% der theoretischen Menge).
DISS = 0,9660; nf° = 1,5148.
Analyse für'C20H31NO:
Berechnet ... C 79,68, H 10,36, N 4,65%;
gefunden .... C 79,20, H 10,26, N 4,52%.
gefunden .... C 79,20, H 10,26, N 4,52%.
Beispiel 19
trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäuremorpholid
trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäuremorpholid
Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) 2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 25 ml Aceton und 25 ml Diäthyläther wurde tropfenweise unter Rühren zu
i blö ZU /
einer Lösung von 5,1 g Morpholin und 5,65 g Triäthylamin
in 25 ml Aceton und 25 ml Diäthyläther zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur
unter 10° C gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur
erwärmt. Der Niederschlag wurde abnitriert und mit einer Lösungsmittelmischung aus Aceton
und Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem
Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde mit 0,1 η-Salzsäure behandelt, worauf er sich verfestigte.
Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei war, und im Vakuum
bei 50° C getrocknet.
Die Ausbeute betrug 10,4 g (81% der theoretischen Menge). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren
aus Isopropyläther gereinigt. F. 72 bis 73° C.
Analyse für C14H17NO2:
Berechnet ... C 72,70, H 7,41, N 6,06%;
gefunden .... C 72,63, H 7,49, N 6,10%.
gefunden .... C 72,63, H 7,49, N 6,10%.
trans-(N-Äthyl,N-benzyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
Das Verfahren von Beispiel 19 wurde wiederholt, wobei 20 g (0,111 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther mit einer Lösung von 15,8 g (0,117 Mol) Äthylbenzylamin
und 11,3 g (0,111 Mol) Triäthylamin in 150 ml wasserfreiem Diäthyläther umgesetzt wurden.
Die Ausbeute betrug 26,5 g (86% der theoretischen Menge). Kp^ = 155 bis 16O0C.
Beispiel 20
trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurepyrrolidid
trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurepyrrolidid
Das Verfahren gemäß Beispiel 11 wurde wiederholt, wobei eine Lösung von 30 g (0,166 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 40 ml wasserfreiem Benzol mit einer Lösung von 25 g (0,348 Mol) Pyrrolidin umgesetzt wurde.
Die Ausbeute betrug 34 g (95% der theoretischen Menge). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren
aus Äthylacetat gereinigt. F. 102,5 bis 1030C.
Analyse für C17H17NO:
Berechnet ... C 78,11, H 7,96, N 6,51%;
gefunden .... C 78,30, H 7,90, N 6,49%.
gefunden .... C 78,30, H 7,90, N 6,49%.
40
Beispiel 21
trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurepiperidid
trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurepiperidid
Eine Lösung von 10 g (0,0555 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 30 ml Diäthyläther wurde tropfenweise unter Rühren zu einer Lösung von 9,9 g (0,116 Mol) Piperidin in 70 ml wasserfreiem
Diäthyläther zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 100C
.gehalten. Nach Ende des Zusatzes wurde die Mischung 1 Stunde gerührt und dann auf Raumtemperatur erwärmt.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten Filtrate und
Diäthylätherwaschflüssigkeiten wurden zunächst mit 0,1 η-Salzsäure und dann mit Wasser bis zum Verschwinden
der Chloridreaktion in der Waschflüssigkeit gewaschen. Nach Trocknen der Lösung über
einem Trockenmittel wurde das Lösungsmittel entfernt und zwar zunächst durch Destillation bei Atmosphärendruck
und dann unter vermindertem Druck. Die Ausbeute betrug 12,1 g (95% der theoretischen
Menge). Das Produkt wurde durch Umkristallisieren aus Isopropylalkohol gereinigt. F. 90 bis 910C.
65 Analyse für C15H19NO:
Berechnet ... C 78,56, H 8,35, N 6,11%;
gefunden .... C 78,51, H 8,43, N 6,10%.
gefunden .... C 78,51, H 8,43, N 6,10%.
Analyse für C19H21NO:
Berechnet ... C 81,68, H 7,58, N 5,01%;
gefunden .... C 81,26, H 7,66, N 5,01%.
gefunden .... C 81,26, H 7,66, N 5,01%.
B e i s ρ i e 1 23
trans-1 -(N-Äthyl)^aminomethyl-2-phenylcyclopropan
trans-1 -(N-Äthyl)^aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Eine Lösung von 20 g (0,105 Mol) trans-N-Äthyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 1 beschrieben) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu
einer Suspension von 8,5 g Lithiumaluminiumhydrid in 100 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran zugesetzt.
Nach beendetem Zusatz wurde die Suspension 5 Stunden am Rückflußkühler erhitzt, dann auf Raumtemperatur
gekühlt und mit einer Mischung von 40 ml Wasser und 100 ml Tetrahydrofuran behandelt. Der
Niederschlag wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten
wurden mit 5%iger Schwefelsäure angesäuert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der
Rückstand mit Wasser auf 160 ml verdünnt. Die wässerige Lösung wurde mit Benzol gewaschen und mit
20 g festem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht. Die ölige Schicht wurde mit Diäthyläther extrahiert, über
Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wurde in Benzol
gelöst. Hierauf wurde das Benzol abdestilliert und das öl unter vermindertem Druck destilliert. Die Ausbeute
betrug 14,7g. ΚρΌ9 = 90 bis 92°C.
DISS = 0,9527; iif = 1,5272;. titrimetrischer Gehalt
= 100,37%.
Zu einer Lösung von 2 g der freien Base, hergestellt wie oben beschrieben, in 20 ml Äthylalkohol wurde
ein Überschuß an Salzsäure, gelöst in Diäthyläther, zugesetzt. Die Lösung wurde über Nacht bei 0°C
stehengelassen. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, im Vakuum getrocknet
und aus einer Lösungsmittelmischung von Diäthyläther und Äthylalkohol umkristallisiert. Man erhielt
das Hydrochlorid. F. 145 bis 1460C.
Analyse Für C12H17N · HCl:
Berechnet ... N 6,61, Cl 16,75%;
gefunden .... N 6,63, Cl 16,84%.
gefunden .... N 6,63, Cl 16,84%.
B e i s ρ i e 1 24
eis-1 -(N-Äthyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Eine Lösung von 6,8 g (0,036 Mol) cis-N-Äthyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 2 beschrieben) in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise unter Rühren zu
einer Suspension von 2 g LiAlH4 in 100 ml wasser-
209 608/87
freiem Tetrahydrofuran zugesetzt. Nach Ende des Zusatzes wurde die Suspension 16 Stunden am Rückflußkühler
gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und zu einer Mischung von 30 ml Wasser und 30 ml
Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Produkt wurde auf die gleiche Weise, wie im Beispiel 23 beschrieben, gewonnen.
Ausbeute 3,2 g entsprechend 49,23% der Theorie. Kp0 s = 75 bis 80°C; nT = 1,5251.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 23 hergestellt. F. 130° C.
trans-1 -(N-n- Propyl)-aminomethyl-
2-phenylcyclopropan
10,6 g trans - N - (n - Propyl) - 2 - phenylcyclopropan
(hergestellt wie im Beispiel 3 beschrieben) wurden nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren
reduziert, wobei die Reduktion 14 Stunden durchgeführt wurde. Die Ausbeute betrug 7;9 g. Kp0 6 = 92
bis 93°C.
DS2 = 0,9424; nT = 1,5208.
Zu einer Lösung von 4 g der freien Base in 100 ml Aceton wurde ein Überschuß an Salzsäure, gelöst in
Diäthyläther, zugesetzt. Der Niederschlag wurde durch Erwärmen wieder in Lösung gebracht und bei 00C
kristallisiert. Die Kristalle wurden abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus
Aceton umkristallisiert. Ausbeute 7,4 g entsprechend 74,9% der Theorie.
Analyse für C13H19N · HCl:
Berechnet ..; N 6,20, Cl 15,71%; gefunden .... N 6,24, Cl 15,78%.
B e i s ρ i e 1 26
trans- l-(N-Isopropyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
21,7 g N-Isopropyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 4 beschrieben) wurden nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren
reduziert, wobei die Reduktion 14 Stunden dauerte. Die Ausbeute betrug 9,3 g. Kp03 = 89 bis
900C; titrimetrischer Gehalt = 101,23%.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt, F. 154 bis 155°C.
Analyse für C13H19N · HCl:
Berechnet ... N 6,20, Cl 15,71%; gefunden .... N 6,27, Cl 15,74%.
B e i s ρ i e 1 27
trans-l-(N-n-Butyl)-aminomethyl- . 2-phenylcyclopropan
15,2 g trans-n-in-Butyl^-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 5 beschrieben) wurden nach dem im Beispiel 23 beschriebenen
Verfahren reduziert, wobei die Reduktion 12 Stunden dauerte. Die Ausbeute betrug 11,7 g. Kp04 = 100 bis
103° C.
DISS = 0,9345; nT = i,5155.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 25 hergestellt und durch Umkristallisieren
aus einer Lösungsmittelmischung aus Aceton und Diäthyläther gereinigt. F. 183,5 bis 184,5° C.
Analyse für C14H21N ■ HCl:
Berechnet... N 5,84, Cl 14,79%;
gefunden .... N 5,83, Cl 15,00%.
gefunden .... N 5,83, Cl 15,00%.
B e i s ρ i e 1 28
trans-l-(N-Isobutyl)-aminomethyl- .
2-phenylcyclopropan
2-phenylcyclopropan
15 g N-Isobutyl-2-phenylpropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 6 beschrieben) wurden nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren
reduziert, wobei die Reduktion 12 Stunden dauerte. Die Ausbeute betrug 12,8 g. Kp0 3 = 89 bis 9 Γ C.
DISS = 0,9287; nT =1,5124.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 23 hergestellt. F. 163 bis· 164° C.
Analyse für C14H21N -HCl:
Berechnet ... N 5,84, Cl 14,79%;
gefunden .... N 5,86, Cl 14,85%.
gefunden .... N 5,86, Cl 14,85%.
B e i s ρ i e 1 29
trans-1 -(N-sekundäres-Butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Diese Verbindung wurde aus 9 g (0,0415 Mol) trans-N - sekundäres - Butyl - 2 - phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 7 beschrieben) auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt. Die
Ausbeute betrug 4,6 g. Kp03 = 95 bis 96° C.
nT = 1,5203; titrimetrischer Gehalt = 98,86%.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt. F. 120 bis 1220C.
Analyse Für C14H22NCl:
Berechnet ... C 70,11, H 9,27, N 5,84, Cl 14,78%;
gefunden .... C 70,67, H 9,31, N 5,71, Cl 14,51%.
trans-1 -(N-tertiäres-Butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Die Reduktion von 10,8 g trans-N-tertiärem-Butyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 8 beschrieben) nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren dauerte 14 Stunden. Die Ausbeute
betrug 6,6 g. Kp0 7 = 93 bis 95°C.
nT = 1,5113; titrimetrischer Gehalt = 100,53%.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt' und durch Umkristallisieren
aus einer Lösungsmittelmischung von Aceton, Diäthyläther und Äthylalkohol gereinigt. F. 187 bis
188°C.
Analyse Für C14H21N · HCl:
Berechnet ... N 5,84, Cl 14,78%;
gefunden .... N 5,90, Cl 15,02%.
gefunden .... N 5,90, Cl 15,02%.
B e i s ρ i e 1 31
trans-1 -(N-n-Amy l)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Zur Reduktion von 13 g (0,056 Mol) von trans-N - (n - Amyl) - 2 - phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 9 beschrieben) nach dem im Beispiel 23 beschriebenen Verfahren wurden 2 Stun-
40
45
55
60
den benötigt. Die Ausbeute betrug 8,05 g. Κρο^_0Α
= 110 bis 115°C; titrimetrischer Gehalt = 97,52%. Zu einem Äquivalent der freien Base in wasserfreiem
Äthylalkohol wurden mehr als 1 Äquivalent Salzsäure, gelöst in Äther, zugesetzt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert, mit Diäthyläther gewaschen, im Vakuum getrocknet und aus einer Lösungsmittelmischung
von Diäthyläther und Äthylalkohol umkristallisiert, F. 176 bis 177° C.
Analyse für C15H23N-HCl:
Berechnet ... N'5,52, Cl 13,97%;
gefunden .... N 5,47, Cl 14,09%.
gefunden .... N 5,47, Cl 14,09%.
B e i s ρ i e 1 32
trans-1 -(N-Cyclohexyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
13,2 g (0,0542MoI) trans-N-Cyclohexyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 10 beschrieben) wurden in die poröse Hülse eines kontinuierlichen Extraktors gegeben, in dessen Kolben
eine Suspension von 4,3 g LiAlH4 in 300 ml Tetrahydrofuran
gebracht wurden. Die Suspension wurde 10 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Hierauf
wurde der Kolben in eine Eiskochsalz-Mischung gebracht. Zu der gekühlten Reaktionsmischung wurde
unter Rühren eine Mischung von 50 ml Wasser und 50 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Der Niederschlag
wurde abfiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden
mit 60 ml 5%iger Schwefelsäure angesäuert, und das Lösungsmittel wurde abdestilliert. Der Rückstand
wurde in 200 ml Wasser gelöst und mit 200 ml Chloroform und dann mit 200 ml Diäthyläther gewaschen.
Die wässerige Lösung wurde auf 0 bis 5° C gekühlt und mit 10 g festem Kaliumhydroxyd alkalisch gemacht.
Die ölige Schicht wurde 3mal mit Diäthyläther extrahiert, wobei insgesamt 300 ml verwendet wurden.
Die ätherische Lösung wurde über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Entfernung
des Lösungsmittels eingedampft. Der Rückstand wurde in 60 ml Benzol gelöst. Das Benzol wurde dann
durch Destillation entfernt und das öl unter vermindertem Druck destilliert. Kp0^ = 130 bis 134° C.
nT = 1,5342; titrimetrischer Gehalt = 99,22%.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Art wie im Beispiel 23 hergestellt. F. 204 bis 2060C.
Analyse für C16H23N -HCl:
Berechnet ... N 5,27, Cl 13,34%;
gefunden .... N 5,32, Cl 13,19%.
gefunden .... N 5,32, Cl 13,19%.
B e i s ρ ie I 33
trans- l-(o-Chlorbenzoyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Eine Lösung von 6 g (0,0342 Mol) o-Chlorbenzoylchlorid
in 24 ml Benzol und 30 ml 2,5-Natronlauge wurden gleichzeitig in eine gerührte Lösung von 6 g
(0,0326 Mol) trans-l-Aminomethyl-2-phenyleyclopropanhydrochlorid
(J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 1962, S. 1264) in 110 ml Wasser und 50 ml Benzol, die unter
15° C gehalten wurden, getropft. Nach Ende des Zusatzes
wurde die Mischung 2 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Nach Stehenlassen wurde
die wässerige Schicht von der Benzolschicht getrennt und mit 40 ml Diäthyläther gewaschen. Die vereinigten
Benzolschichten und ätherischen Waschflüssigkeiten wurden mit Wasser, dann mit Salzsäure
1 : 10 und schließlich wiederum mit Wasser gewaschen, bis dieses chloridfrei war. Die Lösungsmittel
wurden abdestilliert. Die Ausbeute betrug 9,3 g (100% der theoretischen Menge). Das Produkt wurde
durch Umkristallisation aus Isopropyläther gereinigt; F. 91 bis 93°C.·
Analyse für C17H16NOCl:
Berechnet ... C 71,45, H 5,64, N 4,90%, O 5,60, Cl 12,43%;
gefunden .... C 71,34, H 5,58, N 4,88%, O 5,72, Cl 12,26%.
trans- l-(p-Chlorbenzoyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
12,3 g (0,07 Mol) p-Chlorbenzoylchlorid wurden in
70 ml wasserfreiem Aceton und 70 ml wasserfreiem Diäthyläther gelöst. Diese Lösung wurde langsam
unter Rühren zu einer Lösung von 11,1 g (0,07 Mol) trans- 1-Aminomethy 1-2-phenylcyclopropan (J. Med.
Pharm. Chem., Bd. 5, 1962, S. 1264) und 7,5 g Triäthylamin in 110 ml wasserfreiem Diäthyläther getropft.
Währenddessen wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 5° C gehalten. Nach Stehenlassen
wurde der Niederschlag abfiltriert und mit einer Mischung von Aceton und Diäthyläther 1:1 gewaschen.
Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde in 70 ml Diäthyläther gelöst. Die Lösung wurde mit Wasser gewaschen,
dann mit Natronlauge und schließlich mit Wasser, bis das Waschwasser chloridfrei war. Das
Lösungsmittel wurde durch Eindampfen entfernt. Die Ausbeute betrug 20 g. Das Produkt wurde aus
Isopropylalkohol umkristallisiert. F. 84,5 bis 85,5°C.
Analyse für C17H16NOCl:
Berechnet ... C 71,45, H 5,64, N 4,90, Cl 12,41%;
gefunden .... C 71,30, H 5,62, N 4,98, Cl 12,57%.
B e i s ρ i e 1 35
l-(N-Methyl-N-n-butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
9,8 g (0,06 Mol) trans-Methylaminomethyl-2-phenylcyclopropan
(J. Med. Pharm. Chem., Bd. 5, 1962, S. 1264), 9,1 g (0,066 Mol) n-Butylbromid und 4,4 g
85%ige Kalilauge wurden in einem verschlossenen Rohr auf etwa 1500C erhitzt. Nach 8 Stunden wurde
das Rohr zerbrochen, die Reaktionsmischung 2mal mit 20 ml Anteil Diäthyläther gewaschen und das
zurückbleibende anorganische Salz in 30 ml Wasser gelöst. Die wässerige Flüssigkeit wurde mit 30 ml Diäthyläther
gewaschen. Die ätherischen Extrakte wurden vereinigt und über Kaliumcarbonat getrocknet.
Hierauf wurde das Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde in 20 ml Benzol gelöst. Nach
dem Entfernen des Benzols durch Eindampfen bei Atmosphärendruck wurde der Rückstand unter vermindertem
Druck fraktioniert destilliert. Die Ausbeute betrug 37 g. Kp^ = 108 bis 1100C; titrimetrischer
Gehalt = 100,9%; n%00 = 1,5159.
Analyse für C15H23N:
Berechnet ... C 82,89, H 10,67, N 6,44%;
gefunden .... C 81,98, H 10,53, N 6,51%.
gefunden .... C 81,98, H 10,53, N 6,51%.
B e i s ρ i e 1 36
: trans-l-(N,N-Diäthyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan'
Eine Lösung von 15 g (0,069 Mol) Ν,Ν-Diäthyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 11 beschrieben) in 20 ml Diäthyläther und
20_ ml Toluol, wurde in eine Suspension von 5,5 g LiAlH4 in 75 ml Diäthyläther und 75 ml Toluol, die
zum Sieden erhitzt worden war, getropft. Nach beendetem Zusatz wurde das Gemisch weitere 3 Stunden
erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde in 50 ml Wasser gegossen. Die organische Schicht wurde in einem
Scheidetrichter abgetrennt und die wässerige Schicht 3mal mit Diäthyläther, wobei insgesamt 300 ml verwendet
wurden, extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten und ätherischen Extrakte wurden
eingedampft und der ölige Rückstand unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Ausbeute
betrug 9 g. Kp07 = 89 bis 900C.
DJ!§ = 0,9.294'; n'D 3° = 1,5160;titrimetrischerGehalt
= 100,94%.
Eine Lösung von 3,8 g (0,0187 Mol) der freien Base hr 20 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde auf 00C
gekühlt und der Raum oberhalb der Flüssigkeit mit Stickstoff gefüllt. Zu dieser Lösung wurde Salzsäure,
gelöst in Äthyläther, zugesetzt, bis die Lösung sauer war (pH-Wert . etwa 4). Der stark hygroskopische
Niederschlag wurde vorsichtig abfiltriert und im Vakuum getrocknet.
Analyse für C14H21N · HCl:
Berechnet ... N 5,84, Cl 14,78%;
gefunden .... N 5,92, Cl 15,03%.
gefunden .... N 5,92, Cl 15,03%.
Das Pikrat wurde auf die übliche Weise hergestellt und durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol gereinigt.
F. 82 bis 83° C.
45
eis-HN,N-Diäthyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Das Verfahren gemäß Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 6 Stunden eine Lösung von 20 g (0,092 Mol)
eis - N;N - Diäthyl - 2 - phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 12 beschrieben) in 100 ml wasserfreiem Diäthyläther mit 7,2 g LiAlH4 in
100 ml wasserfreiem Diäthyläther am Rückflußkühler gekocht wurde. Die Ausbeute betrug 12,9 g. Kp0 ύ _0 6
= 77 bis 79°C. - '
DI0 0S = 0,9322; nT = 1,5214; titrimetrischer Gehalt
= 100,1%.
Das Pikrat wurde auf die übliche Weise hergestellt und durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol ge- ,
reinigt. F. 89 bis 9O0C.
N-Äthyl,N-(2-trans-phenylcyclopropan-1 -carbonyl)-l-aminomethyl-2-trans-phenylcyclopropan
6$
Eine Mischung von 3,61 g (0,020 Mol) trans-2-Phenylcyclopropancarbonsäurechlorid
in 20 ml wasserfreiem Aceton und 20 ml wasserfreiem Diäthyläther wurde unter Rühren zu einer Lösung von 3,51 g
(0,020 Mol) trans-N-Äthyl-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
(hergestellt wie im Beispiel 23 beschrieben) und 2,03 g (0,020 Mol) wasserfreiem Triäthylamin
in 40 ml wasserfreiem Diäthyläther getropft. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung unter 5° C gehalten. Nach ,beendetem Zusatz
wurde die Mischung 3 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde dann
filtriert und der Niederschlag mit einer Lösungsmittelmischung aus Aceton und Diäthyläther im Verhältnis
1 : 1 gewaschen. Die vereinigten Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden unter vermindertem Druck eingedampft.
Der ölige Rückstand wurde in 50 ml Diäthyläther gelöst und die Lösung zunächst mit Natriumhydroxyd,
dann mit Salzsäure und schließlich mit Wasser gewaschen, bis das Waschwasser chloridfrei
war. Darauf wurde die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand
wurde unter vermindertem Druck destilliert. Die Ausbeute betrug 5 g. ■
Kpo,9_! = 210 bis 2200C; ni?° = 1,5794.
Analyse für C22H25NO:
Berechnet ... C 82,72, H 7,97, N 4,40%;
gefunden .... C 82,55, H 7,89, N 4,38%.
gefunden .... C 82,55, H 7,89, N 4,38%.
N,N-Di-(2-trans-phenylcyclopropyl)-1 -methyl-äthylamin
Eine Lösung von 8,3 g (0,026 Mol) von N-Äthyl-N-(2-trans-phenylcyclopropan-1
-carbonyl^ 1 -aminomethyl-2-trans-phenyl-cyclopropan
(hergestellt wie im Beispiel 38 beschrieben) in 20 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
wurde unter Rühren in eine Suspension von 2 g LiAlH4 in 50 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran
getropft. Nach beendetem Zusatz wurde die Suspension 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht, dann
abgekühlt und zu einer Mischung von 15 ml Wasser und 15 ml Tetrahydrofuran zugesetzt. Das Produkt
wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 23 gewonnen. Die Ausbeute betrug 6,0 g.
Kpo7-o3 = 158 bis 1620C; nf° = 1,5620; titrimetrischer
Gehalt = 99,95%.
B e i s ρ i e 1 40
trans-1 -(N-Äthyl-N-benzyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Das Verfahren von Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 4 Stunden eine Lösung von 12 g (0,043 Mol)
trans - (N - Äthyl - N - Benzyl) - 2 - phenylcyclopropancarbonsäureamid (hergestellt wie im Beispiel 22 beschrieben)
in 50 ml wasserfreiem Diäthyläther mit einer Suspension von 2,5 g LiAlH4 in 100 ml wasserfreiem
Diäthyläther am Rückflußkühler gekocht wurde. Die Ausbeute betrug 5,8 g.
KpOJ = 129 bis 1310C; nT = 1,5635; titrimetrischer
Gehalt = 99,83%.
Analyse für C19H23N:
Berechnet ... C 85,99, H 8,74, N 5,28%;
gefunden :... C 86,05, H 8,84,. N 5,32%.
gefunden :... C 86,05, H 8,84,. N 5,32%.
1 ΟΙΟ
23 .
trans-1 -(N,N-Di-n-propyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Eine Lösung von 14,5 g (0,0607 Mol) trans-N,N-(Din - propyl) - 2 - phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 13 beschrieben) in 15 ml Benzol und 15 ml Diäthyläther wurde tropfenweise
unter Rühren zu einer Suspension von 3,5 g LiAlH4 in 50 ml Diäthyläther und 50 ml Benzol mit einer derartigen
Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur 3O0C nicht überstieg. Nach beendetem Zusatz
wurde die Mischung 3 Stunden am Rückflußkühler gekocht, dann auf 00C gekühlt und in 20 ml Wasser
gegossen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wässerige Schicht 3mal mit einem 50-ml-Diäthylätheranteil
extrahiert. Die organische Schicht und die Ätherextrakte wurden vereinigt und die
Lösungsmittel abdestilliert. Der ölige Rückstand wurde unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert.
Die Ausbeute betrug 12,5 g. Kp02 = 94 bis 95° C;
titrimetrischer Gehalt = 99,03%.
Analyse für C16H15N:
Berechnet ... C 83,05, H 10,89, N6;05%;
gefunden .... C 83,21, H 10,81, N 5,99%.
Berechnet ... C 83,05, H 10,89, N6;05%;
gefunden .... C 83,21, H 10,81, N 5,99%.
Das Pikronolat wurde auf die übliche Weise hergestellt und durch Kristallisation aus Äthylalkohol
gereinigt. F. 107 bis 108°C.
3,65 g l-(N,N-Di-n-propyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan und 9,10 g Methyljodid wurden auf
ungefähr 80° C in einem verschlossenen Rohr, das mit Stickstoff gefüllt war, erhitzt. Nach 5 Stunden wurde
das Rohr bei Raumtemperatur 48 Stunden stehengelassen. Hierauf wurde das Rohr zerbrochen und das
Produkt im Vakuum bei Raumtemperatur 72 Stunden und dann in einer Trockenpistole 5 Stunden bei 800C
getrocknet. Der getrocknete Rückstand wurde in Äthylacetat dispergiert, filtriert, mit Äthylacetat und
Petroläther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt das Jodmethylat. F. 105 bis 1070C.
Analyse für C17H28NI:
Berechnet .·.. N 3,75, I 33,99%;
gefunden .... N 3,75, I 34,23%.
gefunden .... N 3,75, I 34,23%.
: B e i s ρ i e 1 42
trans-1 -(N,N-Diisopropyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Das Verfahren gemäß Beispiel 41 wurde wiederholt, wobei 15 g (0,061 Mol) von trans-N,N-Diisopropyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 14 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 10 g.
KP« a — 95 bis 96° C; titrimetrischer Gehalt
= 100,(M%;
DHgS =0,9211; nT = 1,5083.
trans-1 -(N ,N-Di-n-butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
_03,= 120 bis 124°C;
DSS'= 0,9016;nT = 1,5026; titrimetrischer Gehalt
= 100,1%.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 36 hergestellt. Das Produkt war stark
hygroskopisch.
Analyse für C18H20N · CHl:
Berechnet ... Cl 11,98%;
gefunden .... Cl 11,99%.
Das Pikronolat wurde auf die übliche Weise hergestellt und durch Umkristallisieren aus Äthylalkohol
gereinigt. F. 107 bis 1080C.
Das Jodmethylat wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 41 hergestellt und durch Umkristallisieren
aus Äthylacetat gereinigt. F. 99 bis 1000C.
Analyse für C19H32NI:
Berechnet ... N 3,49, 131,62%;
gefunden .... N 3,49, I 31,46%.
gefunden .... N 3,49, I 31,46%.
B e i s ρ ie I 44
trans-1 -(N,N-Di-n-butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Diese Verbindung kann auch nach folgendem Verfahren hergestellt werden: Eine Lösung von 14,8 g
(0,1 Mol) trans-1-Hydroxymethyl-2-phenylcyclopropan
in 50 ml Chloroform wurde unter Rühren zu einer Lösung von 23,8 g (0,2 Mol) Thionylchlorid in 50 ml
■ Chloroform getropft. Nach beendetem Zustand wurde die Reaktionsmischung IV2 Stunden am Rückflußkühler gekocht. Das Lösungsmittel und das nicht umgesetzte
Thionylchlorid wurden abdestilliert. Der Rückstand wurde in 20 ml Benzol gelöst und die
Lösung unter vermindertem Druck fraktioniert destilliert. Die Ausbeute an trans- l-Chlormethyl-2-phenylpropan
betrug 10 g. Kp02 = 62 bis 63° C.
Analyse für C10H11Cl:
Berechnet ... C 72,07, H 6,65, N 21,28%;
gefunden .... C 71,49, H 6,64, N 21,53%.
gefunden .... C 71,49, H 6,64, N 21,53%.
4 g· (0,034 Mol) l-Chlormethyl-2-phenylcyclopropan
und 6,84 g (0,0528 Mol) Di-n-Butylamin in 50 ml Xylol wurden 35 bis 40 Stunden am Rückflußkühler
gekocht. Die Reaktionsmischung wurde gekühlt und der Niederschlag filtriert. Die Lösung wurde mit
1 η-Natronlauge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der ölige Rückstand fraktioniert
destilliert. Die Ausbeute betrug Ig.
B e i s ρ i e 1 45
trans-1 -(N,N-Diisobutyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Das Verfahren von Beispiel 41 wurde wiederholt,
wobei 17 g trans-N,N-Diisobutyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 16 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug
14 g. KpoA = 101 bis 102°C.
DiSS = 0,8976; nT = 1,4967; titrimetrischer Gehalt
= 99,88%.
Das Verfahren von Beispiel 41 wurde wiederholt, wobei 13 g trans-N,N-(Di-n-butyl)-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid,
hergestellt wie im Beispiel 5 beschrieben, reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 8,2 g.
trans-1 -(N,N-Di-sekundäres-butyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Das Verfahren von Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 15 g trans-N,N-Di-sekundäres-Butyl-2-phenyl-
209 408/87
1 O 1 ö ZU /
cyclopropancarbonsäureamid (hergestellt.wie im Beispiel
17 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 12,6 g. Kp02 = 102 bis 104°C.
DISo ^-0,9211:; nT - 1,5070; titrimetrischer Gahalt
= 100,38% .-.:::■·■:■·
trans- l-(N,N-Di-n-amyl)-aminomethyl-2-phenylcyclopropan
Das Verfahren von Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 20,4 g (0,0677 Mol) trans-N,N-Di-n-amyl-2-phenylcyclopropancarbonsäureamid
(hergestellt wie im Beispiel 18 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 14,8 g. Kp.0,4 = 133 bis 135°C.
DI0 0O0 = 0,90105; n!00= 1,4986.
trans-l-(N,N-Dihydroxyäthyl)-aminomethylä
2-phenylcyclopropan
Eine Mischung von 30 g (0,158 Mol) trans-Phenylcyclopropancarbonsäureäthylester,
50 g (0,365 Mol) Diäthanolamin und 10 ml Äthylalkohol wurde auf 1500C in einem verschlossenen Rohr erhitzt. Nach
etwa 24 Stunden wurde der Äthylalkohol und die nicht in Reaktion getretenen Produkte von der Reaktionsmischung
durch Destillation unter vermindertem Druck (0,6 mm Hg) bei 13O0C abgetrennt.
7,8 g des Rückstandes wurde in 3 g wasserfreiem
Tetrahydrofuran gelöst und tropfenweise unter Rühren zu einer Suspension von 2,5 g LiAlH4 im ' 500 ml
wasserfreien Tetrahydrofuran zugesetzt. Während des Zusatzes wurde die Temperatur der Reaktionsmischung
unter 200C gehalten. Nach beendetem Zusatz wurde die Suspension 6 Stunden am Rückflußkühler
gekocht, auf Raumtemperatur abgekühlt und mit einer Mischung vori 30 ml Wasser und 30 ml Tetrahydrofuran
gewaschen. Der Niederschlag wurde abiiltriert und mit Tetrahydrofuran gewaschen. Die vereinigten
Filtrate und Waschflüssigkeiten wurden mit 15 ml 3,3'n-Schwefelsäure angesäuert. Das Lösungsmittel
wurde abgedampft. Der Rückstand wurde zunächst mit Chloroform und dann mit Diäthyläther gewaschen.
Die Mischung wurde mit wasserfreiem Kaliumcarbonat alkalisch gemacht und die ölige
Schicht mit Diäthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung, wurde über Natriumsulfat getrocknet und
anter vermindertem Druck eingedampft. Der ölige Rückstand wurde dann in Benzol gelöst. Das Benzol
wurde hierauf abdestilliert und der ölige Rückstand fraktioniert destilliert.
K.p-0,6-0 7 = 17° bis 1800C; nT = 1,5463; titrime-
:rischer Gehalt = 99,25%.
AnEIySeTUrC14H19NO3:
Berechnet ... C 71,46, H 8,99, N 5,95%;
gefunden .... C 71,14, H 9,05, N 6,05%.
gefunden .... C 71,14, H 9,05, N 6,05%.
Beispiel 49
trans- l-Morpholinomethyl-2-phenylcyclopropan
trans- l-Morpholinomethyl-2-phenylcyclopropan
reduziert wurden. Die Ausbeute
Kpo.-oi = Hl bis 114°C.
Kpo.-oi = Hl bis 114°C.
betrug 12,6 g.
DIES = 1,0438; nT = 1,5409; titrimetrischer Gehalt = 101,64%.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 36 hergestellt und durch Umkristallisieren
aus einer Lösungsmittelmischung aus Diäthyläther und Äthylalkohol umkristallisiert. F. 189 bis 1910C. '
Analyse für C14H19NO-HCl:
Berechnet ... N 5,52, Cl 13,97%;
gefunden .... N 5,60, Cl 14,01%.
gefunden .... N 5,60, Cl 14,01%.
Das Jodmethylat wurde nach dem im Beispiel 41 beschriebenen Verfahren hergestellt. Das Produkt war
ein weißes, stark hygroskopisches Pulver.
Analyse für C15H22NOI:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
N 3,90, 135,32%;
N 3,93, 135,51%.
N 3,93, 135,51%.
trans-1 - Pyrrolidinomethyl-2-pheny lcyclopropan
Das Verfahren von Beispiel 41 wurde wiederholt, wobei 15 g N-itrans^-Phenylcyclopropancarbonyl)-pyrrplidin
(hergestellt wie im Beispiel 20 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 12,7 g.
Kp-CS-O6= 1OO bis 101°C.
Dfoo = 0,9860; «1?° = 1,5397; titrimetrischer Gehalt
= 99,54%.
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 30 hergestellt und durch Umkristallisieren
aus Aceton gereinigt. F. 151 bis 152° C.
Analyse für C14H19N · HCl:
Berechnet
gefunden .
gefunden .
N 5,89, Cl 14,91%;
N 5,85, Cl 15,04%.
N 5,85, Cl 15,04%.
15 g Methylbromid und 15 g trans-1-Pyrrolidinomethyl-2-phenylcyclopropan
wurden in ein verschlossenes Rohr, das mit Stickstoff gefüllt war, gebracht. Nach 2stündigem Stehen bei Raumtemperatur wurde
das Rohr zerbrochen. Das feste Produkt wurde abfiltriert, mit Äthylacetat gewaschen und im Vakuum
getrocknet. Man erhielt das Brommethylat. F. 99 bis 1010C.
Analyse für C15H22NBr:
Berechnet ... N 4J3, Br 26,97%;
gefunden.... N 4,75, Br 26,96%.
gefunden.... N 4,75, Br 26,96%.
B e i s ρ i e 1 51
trans-1 - Piperidinomethyl-2-phenylcyclopropan
trans-1 - Piperidinomethyl-2-phenylcyclopropan
Das Verfahren von Beispiel 36 wurde wiederholt, wobei 13 g N-(trans-2-Phenylcyclopropancarbonyl)-piperidin
(hergestellt wie im Beispiel 21 beschrieben) reduziert wurden. Die Ausbeute betrug 10,8 g. Kp^
= 107 bis 110°C.
D|g° = 0,9801; η y° = 1,5373; titrimetrischer Gehalt
= 98,45%. . . .
Das Hydrochlorid wurde auf die gleiche Weise wie im Beispiel 36 hergestellt und unter Umkristallisieren
aus einer Lösungsmittelmischung aus Aceton und Diäthyläther gereinigt. F. 166 bis 1670C.
Das Verfahren gemäß Beispiel 36 wurde wiederholt, Analyse für C15H21N · HCl:
.vobei 15 g N-itrans^-Phenylcyclopropancarbonyl)- Berechnet... N 5,56, Cl 14,08%;
norpholin (hergestellt wie im Beispiel 19 beschrieben) gefunden ...'. N 5,53, Cl 14,27%.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylcyclopropanderivaten der allgemeinen Formel
CNR1R2
worin X = H2 oder O ist; R = Wasserstoff, eine
Hydroxyl-, Halogen-, Nitro-, Amino- oder eine niedere Alkoxygruppe bedeutet, R1 eine gerade
oder verzweigte Alkylgruppe mit wenigstens 2 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkyl-, Aryl-niederen
Alkyl-, Arylcycloalkyl-niederen Alkyl-, einen niederen Hydroxyalkylrest oder eine Acylgruppe bedeutet,
wenn X = H2 ist; R2 = Wasserstoff oder
ein gerader oder verzweigter Alkylrest oder ein niederer Hydroxyalkylrest ist, oder R1 und R2 zusammen
mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen heterocyclischen Ring bilden, bzw.
deren Salzen und quaternären Ammoniumverbindungen, dadurch gekennzeichnet,
daß in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel
worin R die vorher angegebene Bedeutung hat und Z ein Halogenatom ist und, wenn X = O ist,
auch einen Methoxy- oder Äthoxyrest bedeutet, mit einem Amin der allgemeinen Formel NHR1Tl2,
wobei R2 die obige Bedeutung hat und R1' die
Bedeutung von R1 hat unter der Bedingung, daß
es auch ein Wasserstoffatom und keine Acylgruppe bedeuten kann, umgesetzt wird, falls X = O ist,
die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
-CONR(R2
wobei R, R1' und R2 die obige Bedeutung haben,
in an sich bekannter Weise mit Lithiumaluminiumhydrid bei 35 bis 110° C reduziert werden kann
und, falls R1' ein Wasserstoffatom bedeutet, die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
-CH,NHR,
worin R und R2 die obige Bedeutung haben, mit
einer Verbindung der allgemeinen Formel R1Y, in der Y ein Halogenatom ist und R1 die eingangs
angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart eines säurebindenden Mittels umgesetzt wird, worauf,
wenn R1 keine Acylgruppe bedeutet, die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in üblicher Weise
mit einer Säure oder einem niederen Alkylhalogenid umgesetzt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Phenylcyclopropancarbonsäurehalogenide
bzw. -cyclopropylmethylhalogenide mit dem Amin zweckmäßig in Gegenwart eines säure-,
bindenden Mittels bei einer Temperatur vofl. O bis 5O0C vermischt werden und die Reaktion bei
einer Temperatur von 20 bis 120° C, vorteilhaft in Gegenwart von Wasser oder in Gegenwart eines
organischen Lösungsmittels, durchgeführt wird..
3. Verfahren nach Anspruch 2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein polares
Lösungsmittel verwendet wird.
4. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktion eines Phenylcyclopropancarbonsäuremethyl-
bzw. -äthylesters mit einem Amin in Anwesenheit eines polaren Lösungsmittels bei einer Temperatur von 130 bis 180° C
durchgeführt wird.
5. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Acylierung der Phenylcyclopropylmethylamine
bei einer Temperatur von 0 bis 30° C in Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels durchgeführt wird.
6. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Alkylierung der Phenylcyclopropylmethylamine
in einem verschlossenen Rohr bei einer Temperatur von über 50° C durchgeführt
wird.
Family
ID=
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2634288A1 (de) | Benzylidenderivate, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel | |
DE1518207B1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylcyclopropanderivaten bzw. deren Salzen und quaternaeren Ammoniumverbindungen | |
DE1960910B2 (de) | Benzylidenamino-oxyalkancarbonsäuren und deren Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate | |
DE1518207C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylcyclopropandenvaten bzw deren Salzen und quaternaren Ammomumverbin düngen | |
DE1001261C2 (de) | Verfahren zur Herstellung von basischen Estern endocyclisch substituierter Mandelsaeuren und ihren Salzen | |
DE2522218C3 (de) | Zusammensetzung für die Human- oder Veterinärmedizin, Methylaminderivate und Verfahren zu deren Herstellung | |
DE2530515C2 (de) | 4- bzw. 7-Hydroxy-4,5,6,7-tetrahydrothieno-[3,2-c] bzw.[2,3-c] pyridine, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittelzubereitungen | |
DD150060A5 (de) | Verfahren zur herstellung von neuen phenthiazin-derivaten | |
DE1210806B (de) | Verfahren zur Herstellung von sekundaeren Alkyl- oder Alkylenaminen oder deren nicht toxischen Salzen | |
DE2423725A1 (de) | 5-phenyl-4-oxo-delta hoch 2,alphathiazolidinessigsaeureester | |
AT214928B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Camphidiniumverbindungen | |
DE3216986A1 (de) | 2-methoxyphenyl ester von n-substituierten aminosaeuren, verfahren fuer deren herstellung und pharmazeutische diese enthaltenden verbindungen | |
DE1768505B2 (de) | Phenathylaminverbindungen und Ver fahren zu ihrer Herstellung | |
DE1913701C3 (de) | Aminsubstituierte tri cyclische Verbindungen und ihre Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
DE1545764C (de) | p Chlorphenvhsopropylcarbinol nico tinsaureester | |
AT331218B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen aminobenzylaminen sowie deren saureadditionssalzen | |
DE2236005C3 (de) | Dibenzo- eckige Klammer auf d,f eckige Klammer zu -dioxepin- eckige Klammer auf 1,3 eckige Klammer zu -derivate und deren pharmakologisch verträgliche Salze, sowie Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
DE936268C (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen N-Methyl-trimethyl-colchicinsaeureamiden und ihren Salzen | |
AT234680B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Aminosäuren | |
AT265530B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Isochinolinderivaten | |
DE1235310B (de) | Verfahren zur Herstellung von Nopinsaeurederivaten | |
DE1493579C (de) | Verfahren zur Herstellung neuer pharma zeutisch wertvoller Verbindungen | |
DE1493928C (de) | Basisch substituierte ß Tetrahydro furyl propionitnle und deren pharma kologisch nicht giftige Salze sowie Verfahren zu deren Herstellung | |
AT333246B (de) | Verfahren zur herstellung von neuem 3-fluor-d-alanin, von neuen deutero-analogen desselben, von amid- und esterderivaten dieser verbindungen oder von n-derivaten dieser verbindungen | |
DE2635646A1 (de) | Neue benzopyranverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende mittel |