DE3216986A1 - 2-methoxyphenyl ester von n-substituierten aminosaeuren, verfahren fuer deren herstellung und pharmazeutische diese enthaltenden verbindungen - Google Patents
2-methoxyphenyl ester von n-substituierten aminosaeuren, verfahren fuer deren herstellung und pharmazeutische diese enthaltenden verbindungenInfo
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Description
Sigma Tau Industrie Farmaceutiche Riunite s.p.a. Viale Shakespeare, 47
Rom / Italien
Rom / Italien
2-Methoxyphenyl Ester von N-substituierten Aminosäuren,
Verfahren für deren Herstellung und pharmazeutische diese enthaltenden Verbindungen.
Die vorliegende Erfindung betrifft eine neue Klasse von Guajacol (2-Methoxyphenyl) Ester mit N-substituierten
Aminosäuren, ein Verfahren für deren Herstellung, deren Verwendung als therapeutische Mittel und pharmazeutische
diese enthaltende Verbindungen.
Insbesondere betrifft die Erfindung 2-Methoxyhenyl Ester
der Formel I:
R-CH-CO-O
R'-CO-NH
CH3O
(D
in der:
R Wasserstoff, -CH3 oder -CH-SR" ist, wobei R1' Wasserstoff
-COCH3 oder -CH2COOH dargestellt;
R' ist -CH, oder
-CO-S-CH-
3 oder IL y—CO-S-Cl·
S CH3
Insbesondere betrifft die Erfindung die Z-Methoxy.'phenyl
Ester der folgenden N-substituierten Aminosäuren: (1) N-Acetlyglycin; (2) N-/2-(2-thenoylthio)-propionyl7
glycin; (3) N-Acetylalanin; (4) N-/2-(2-thenoylthio)
propiony_l7alanin; (5) N-Acetylcystein; (6) N, S-Diacetylcystein;
(7) N-Acetyl-S-carboxymethylcystein; (8)
N-/"2-(s-thenoylthio)propionyl7cystein; (9) N-/2-(2-thenoylthio)propiony_l7-S-acetylcystein;
(10) N-/2-(2-thenoylthio )propionyj/7-S-carboxymehtylcysteine
2-Methoxyphenyl Ester mit Aminosäuren sind bekannt, wobei
deren Verbindungen schleimartige Wirksamkeiten besitzen: In der europäischen Patentanmeldung Nr.
79 83 0052o1 auf den Namen der vorliegenden Anmelderin, sind Guajacyl Ester deroC- und ß-Mercaptopropionylalanin
und oc- und ß-Mercaptopropionylglycin und deren verwandte
pharmazeutische Verbindungen, die diese Ester enthalten, beansprucht wobei diese mit hohen schleimartigen Eigenschaften
(ohne Erhöhung der Bronchials-ekretion) ausgestattet
sindo Einige dieser in der angegebenen europäischen Patentanmeldung beschriebenen Ester sind jedoch nicht
sehr beständig; aus diesem Grunde sind die pharmazeutischen Rezepturen, die diese Bestandteile enthalten,
einem unangenehmen Geruch nach einer kurzen Lagerzeit unterworfen, insbesondere in tropischen Ländern, mit
offensichtlich negativen Auswirkungen auf den Patienten und auf die therapeutische Wirksamkeit der Rezepturen.
Ein anderer Nachteil der bekannten 2-Methoxyphenyl
Ester liegt in derem niedrigen Schmelzpunkt ( manche von ihnen sind bei Zimmertemperatur flüssig); diese Tatsache
ergibt offensichtliche Rezepturschwierigkeiten»
Es wurde nun festgestellt, daß die neuen 2-Methoxyphenyl Ester der Formel (I), ausgestattet mit einer sehr guten schleimartigen
gegen Husten wirkenden und nichtentzündlicher Wirksamkeit, ohne erhöhende Auswirkungen auf die Bronchial—
sekretion eine viel höhere Beständigkeit als die bekannten
Guajacyl Ester zeigen,und daß sie darüberhinaus
von kristallinischen Zusammensetzungen sind, dessen Rezeptur keine Schwierigkeiten beinhaltet.
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-AO.
Darüberhinaus wurde festgestellt, daß, während die freien SH-Gruppen der bekannten Mercapto-Verbindungen
(wie z.B. N-(2-Mercaptopropionyl)glycin) leicht im Körper oxidiert werden können, bevor sie den Wirkungsort erreicht haben (z.B. die Schleimhaut
der Atmungswege), dies nicht der Fall ist bei den Verbindungen nach der Formel I. Darüberhinaus sind diese
Verbindungen durch eine langsame Hydrolyse charakterisiert und diese Tatsache erlaubt den Transport und die
Verwendung der noch aktiven SH-Gruppen.
Die vorliegende Erfindung betrifft auch ein Verfahren für die Herstellung der Ester nach der Formel I, und
ist gekennzeichnet durch die Tatsache daß: a) eine Verbindung der Formel II mit 2-Methoxyphenol
III umgesetzt wird, nach dem Schema:
R-CH-COX
CO-NH + H0"Ar
(II) (HD
wobei R und R1 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
Ar .2-Methoxyphenyl ist, und X Cl darstellt,
eine C^-C. Alkoxylgruppe, oder eine -O-CO-OR"-Gruppe,
wobei R" eine C, -C^ Alkylgruppe oder eine andere
aktivierende Gruppe, wie zeB. die Imidazolylcarbonyloxygruppe'
ist; oder
b) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V umgesetzt wird, gemäß dem Schema:
R'-COX + R-CH-CO-O-Ar ν (I)
NH2
(IV) (V)
(IV) (V)
wobei R, R1, Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen
haben; oder
L J-CO-S-CH- ,
c) wenn R' ist IL JX-CO-S-CH- , eine Verbindung der
CH3
Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII umgesetzt wird, nach dem Schema:
Il Jl-COX +
HS-CH-CO-NH
I
I
CH3
(VI) (VII)
wobei R, Ar und X die oben angegebenen Bedeutungen besitzen;
oder
- Αϊ·'1"
^jJ-CO-S-CH-,
d) wenn R1 ist ll^ ^jJ-CO-S-CH-, eine Verbindung
S CH3
der Formel IX mit Thiophen -Z-thiocarboxylischer
Säure VIII umgesetzt wird, nach dem Schema:
R-CH-CO-O-Ar
-COSH + HaI-CH-CO-NH - (I)
5" έ
(VIII) (IX)
wobei R und Ar die oben angegebenen Bedeutungen besitzen, während Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt.
Die oben angegebenen Reaktionen werden vorzugsweise in der Gegenwart von anorganischen oder organischen Basen
(z.B. einem Alkali-Metall Alkoholat oder Hydroxyd oder Carbonat oder Hydrogenkarbonat durchgeführt; einem
tertiären Amin, wie z.B. Triethylamin oder Pyridin).
Alternativ kann 2-Methoxyphenol (III) oder Thiophen-2-thiocarboxylisehe
Säure (VIII) in der Form ihrer Alkalimetallsalze verwendet werden, welche vor der Reaktion
vorbereitet sind.
Die Reaktionen nach den Schemen der Verfahren a),b.) und c)
werden im allgemeinen in aprotischen Lösungen ausgeführt, Z0B. in CH_C1„, Tetrahydrofuran oder Dioxan, und zwar
bei Temperaturen, die von ungefähr 5° C bis ungefähr 20° C während der ersten 15 - 60 Minuten dauern und
dann bei Zimmertemperaturen für 2 bis 24 Stunden«
Wenn X eine -O-CO-OR"-Gruppe darstellt, wird im allgemeinen
das korrespondierende gemischte Anhydrid, beginnend von Ethyl-Chlorocarbonat erhalten.
Wenn die Reaktion in einem wassermischbaren Lösungsmittel
ausgefühfct wird (zoB. in CH7Cl7), wird die
Lösung dann mit Wasser gewaschen, verdünnter Salzsäure und Wasser bis zur Neutralität, getrocknet und vakuumverdampft.
WEnn andere Lösungsmittel (THF oder Dioxan) verwendet werden, wird das Reaktionsprodukt durch Filtration
des tertiären Basenhydrochlorids und Konzentration des Filtrates unter Vakuum zurückgewonnen. Wenn
die Aminosäure, welche als ein Startgemisch in den Schemen nach den oben angegebenen Verfahren verwendet
wird, freie SH-Gruppen enthält, sind diese wie an sich bekannt geschützt, z.B. durch eine Reaktion mit Tritylchlorid
oder mit einem p-substituierten Benzylhalogenid, wobei die S-schützenden Gruppen später in Zuständen
zurückgewonnen werden, die tauglich sind die Guajacyl-Ester-Gruppen
haltbar zu machen. Diese Eliminierungen
der S-schützenden Gruppe wird in Säuremedium ausgeführt,
vorzugsweise in der Gegenwart von CF,-COOH.
Die Reaktion der Thiophen-Z-thiocarboxylischen Säure
(VIII) mit den Halogenverbindungen (IX) wird vorzugsweise in Wasser ausgeführt, die Säure (VIII) wird in der Form
von Natrium- oder Kaliumsalz verwendet, welche in situ
durch Behandlung einer wässrigen Lösung von NaSH oder KSH mit 2-Chlorocarbonyl-thiophen erhalten wird.
Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch die folgenden Beispiele dargestellt, welche jedoch nicht beschränkend
sindo
Zu einer Lösung von 26.9 g (0.1 Mol) von 2-Methoxyphenyl
N-(2-thiopropionyl)Aminoacetat in 120 ml von Dioxan
werden 10»1 g (0.1 Mol) von Triethylamin hinzugefügt. Die Temperatur der verrührten Lösung wird zwischen 10 und
15° C gehalten; 14.6 g (0.1 Mol) von 2-Chlorocarbonylthiophen,
aufgelöst in 30 ml von Dioxan, werden tropfenweise zugefügt» Nach einer halben Stunde Rührens wird
ungefähr 100 ml Dioxan vakuumdestilliert und 150 ml Wasser werden hinzugefügt. Das niedergeschlagene Öl wird
9 -
- y- as-
mit 3 Teilen von 100 ml H„0 gewaschen und dann bei
5 bis 10° C für einige Stunden gekühlt. Das erstarrte
Produkt wird pulverisiert, unter Vakuum getrocknet
und mit Diisopropyläther rekristallisiert: 23.9 g (63%)
von 2-Methoxyphenyl N-/2-(2-thenoylthio)propionyl7aminoacetat
(2) werden erhalten, Schmelzpunkt: 90.5 -92° C.
für C17H17NO5S2 (M.W. 379)
berechnet
in %i C=53.83; H=4„48} N=3.69; S=16O89
gefunden: C=53.61; H=4.53; N=3.54; S=16.59
IR Spektrum (nujol muli):
33.40 cm"1; 1785 cm"1 ; 1665. cm"1 ; 1215 cm"1; 1185 cm"1;
830-750-720 cm"1.
NMR Spektrum (eingetragen in DMSO; Internationaler Standard
TMS; die chemischen Verschiebungen sind in ^ berichtet):
1.56 (d, 3H, CH3-CH); 3.83 (s, 3H, OCH3); 4.23 (d, 2H,
NH-CH„); 4.53 (q, 1H, CH-CH,); 6.9-8.3 (m, 7H, arom.);
— L — J
8.93 (t, 1H, NH-CH2).
TLC: Kieselgel, Toluol/Diethyläther 60:40; ein Fleck.
HPLC: Kolonne: Lichrosorb RP 18
Eluent: H2O 65
Eluent: H2O 65
CH3CN 35
CH3COOH 1
CH3COOH 1
- 10 -
UV Sucher \ =254 m u
(rivelator)
(rivelator)
In eine umgerührte wässrige Lösung aus Kalium-thiophen-2-thiocarboxylat,
die aus 14o6 g (0,1 Mol) von 2-Chlorocarbonyl-thiophen und 7„92 g (0,1 Mol) von KSH
in 50 ml Wasser' zubereitet wurde, werden 31.6 g (0,1 Mol) von 2-Methoxyphenyl
(2-brompropionyl)aminoacetat, gelöst in 50 ml Aceton,hinzugefügt; der pH-Wert wird durch Zugabe von
einer 2N KOH-Lösung auf ungefähr 7.5 angepaßt, die Temperatur liegt zwischen .Werten von 25 bis 30° C.
Wenn die Zugabe beendet ist, wird das Umrühren für eine halbe Stunde fortgesetzt, das Lösungsmittel wird unter
Vakuum verdampft und der Rückstand wird in 70 ml von CH?C1„ aufgelöst. Die organische Lösung wird mit Wasser
gewaschen, von Na_S0. getrocknet und verdampft. Der
halbfeste Rückstand wird in kochendem Diisopropylather
gelöst; 26.9 g (71?ό) der gleichen Verbindung wie im Beispiel
1 werden erhalten und zwar durch Abkühlen.
Die Vorbereitung wird ebenso wie in dem Beispiel 2 durchgeführt,
aber NaSH und NaOH werden an Stelle der entsprechenden Kaliummischung verwendet. 2-Methoxyphenyl
N-_/2-(2-thenoylthio)propionyl7aminoacetat wird in einem
Gehalt von ungefähr 67?ά erhalten.
- 11 -
Die Operation wird wie in dem Beispiel 2 beschrieben
durchgeführt, aber es wird 2-Methoxyphenyl (2-chloropropionyl)aminoacetat
verwendet, wobei die gleiche Verbindung mit einem Gehalt von 74?ό erhalten wird.
Eine Lösung aus 21.6 g (0e1 Mol) von 2-(2-thenoylthio)-propionische
Säure wird in 80 ml von CHCl, mit 14e3 g
(0.12 Mol) von SOC1„ bei Raumtemperatur behandelt. Nach
8 Stunden wird die'Lösung unter Vakuum gebracht und das rohe Acylchlorid wird in 50 ml Benzol aufgelöst.
Dieser Losung wird 18.1 g (0.1 Mol) von 2-Methoxyphenylaminoacetat
und 7.9.g Pyridin in 50 ml Benzol hinzugefügt. Die Mischung wird für 2 Stunden bei Raumtemperatur
umgerührt und für 2 weitere Stunden bei 50° C. Die Lösung
wird vakuumdestilliert, der Rückstand wird mit Wasser
behandelt und mit CH-Cl- extrahiert. Die Lösung wird wie
in dem Beispiel 2 herausgearbeitet; das Endprodukt wird mit einem Gehalt von 55% zurückerhalten, Schmelzpunkt
89 - 92° C.
Einer Losung von 21.6 g (0.1 Mol) und 2-(2-Thenoilthio)-propionischer
Säure und 10e1 g (0.1 Mol) von Triethylamin
- 12 -
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in 75 ml von CHCl3 wird hinzugefügt 10.8 g (0„1 Mol)
von A'thyl-chlorocarbonat, das in 25 ml von CHCl, aufgelöst
wurde, und zwar bei einer Temperatur, die von -10 bis 8° C reicht. Die auf diese Weise vorbereitete
Lösung von gemischtem Anhydrid wird dann mit einer Lösung aus 18.1 g (0.1 Mol) von 2-Methoxyphenyl-aminoacetat in
50 ml von CHCl, umgesetzte Die Mischung wird für eine
Stunde bei 0° C gehalten, dann für A Stunden bei Raumtemperaturo
Die Lösung wird unter Vakuum verdampft und der Rückstand wird wie in dem Beispiel 2 weiterbearbeiteto
29.6 g von 2-Methoxyphenyl N-/2-thenoylthio) propionyl7aminoacetat wird erhalten, Schmelzpunkt
90 - 92° C.
EinerLösung aus 27.3 g (0.1 Mol) von N-/2-(2-Thenoylthio-propiony]J7glycin
in 250 ml von nichtwässrigem Tetrahydrofuran wird 16.2 g (0.1 Mol) von Carbonyldiimidazol
hinzugefügt. Die Mischung wird auf 50° C in einem Wasserbad erhitzt» Wenn die Entweichung von
C0_ beendet ist, werden 12.4 g (0.1 Mol) von Guajakol
und ungefähr 100 mg von Natriummethoxyd hinzugefügt. Die Temperatur wird für 2 Stunden unter Umrühren auf
- 13 -
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♦ * * 9
50° C gehalten; der Fortschritt der Reaktion wird durch TLC kontrolliert. Die Lösung wird dann einem Vakuum
unterworfen, das Rohprodukt wird mit Wasser ausgewaschen und in CH_C1_ aufgelöst. Die Lösung wird wie in dem Beispiel
2 weiterbehandelt; 18O6 g des gleichen Produktes
werden erhalten, Siedepunkt 90 - 92° C.
54. g (0.02 Mol) von N-/2- (2-Thenoylthio ) prop iony 1.7-glycin
und 2.0 g (0„02 Mol) von Triethylamin wird 50 ml
von nichtwässrigem CH„C1_ zugegeben. Die Mischung wird
bei 0° C gekühlt, dann wird eine Lösung von 2.2 g (0o02 Mol) von Hthyl-chlorocarbonat in 10 ml von nichtwässrigem
CH„C1„ hinzugegeben. Die Temperatur der
Mischung wird dann auf 5° C erhöht und eine Lösung von 2.5 g (0.02 Mol) von Guajakol, 2,0 g (0»02 Mol) von
Triäthylamin und 20 ml von CH„C12 werden hinzugefügt.
Das Umrühren wird für eine Stunde bei 5° C fortgesetzt und dann für 4 Stunden bei Raumtemperatur» Die Lösung
wird mit Wasser gewaschen, in HCL gelöst, H„0, dann durch Na2SO. getrocknet und unter Vakuum zur Trockenheit
verdampft. Durch Kristallisation von Azeton/hexan, eine sehr reine Verbindung, identisch dem Produkt nach dem Beispiel
1, wird erhalten, Schmelzpunkt 92 - 93° C.
- 14 -
Die toxikologischen und pharmakologischen Eigenschaften der Ester der Formel I resultieren aus den unten angegebenen
Betrachtungen.
LD^n der Verbindungen der Formel (I), ausgewertet durch
die Weil-Methode ("Tables for convenient calculation of
median effective dose (LD5n oder ED50) and instructions in
their use", Biometrics, 249-253, 1952), durch intraperitonische Applikation in der Maus. Die Ergebnisse
sind in der Tabelle 1 dargestellt.
LD5n und Konfidenzinterrolle
mg/kg i.p. der Verbindungen der Formel I. Weil-Methode, N = 4 K =
Konfidenzinterwalle
| Verbindung | LD50 |
| (1) | 1010 |
| (2) | 1240 |
| (3) | 1150 |
| (4) | 960 |
| (5) | 1270 |
| (6) | 1580 |
| (7) | 1250 |
| (8) | 980 |
| (9) | 1230 |
| (10) | 1340 |
(960 (1180 (1100 ( 809 (1200·
(1510· (11 80-( 850· (1100-(1250-
-1050) -1300) -1200) -1140) -1340) -1650) •1320)
■1110) •1360) ■1430)
- 15 -
- It.
Das Experimentieren wurde an männlichen Kaninchen ausgeführt,
welche 2 - 3 kg wogen und mit Äthylurethan narkotisiert waren, entsprechend dem Verfahren, das
durch Perry et al. (J. Pharm.' Exp„ Ther. T5_, 65 (1941))
beschrieben wurde. Jede Verbindung der Formel (I) wurde 5 Kaninchen in Dosierungen von 20 bis 40 mg verabreicht,
eine Stunde nach der Kanüleneinführuhg. Der Kontrollgruppe (8 Kaninchen) wurde nur Wasser gegeben. Die Menge
der Sekretion wurde 1, 2 und 4 Stunden nach der Verabreichung bestimmt. Die in der Tabelle 2 aufgezeigten
Ergebnisse zeigen, daß die Verbindungen (I) keine schleimlösende bzw. auswurffördernde Wirksamkeit besitzen.
Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die bronchiale Sekretion.
Verbindungen
Prozentabweichungen (+ Standardfehler) der bronchialen Sekretion, im Vergleich mit den
Grundwerten zu folgenden Zeiten nach der Verabreichung.
1 Stunde
2 Stunden
4 Stunden
Kontrolle
(H2O)
(H2O)
(D
(2)
(3)
(2)
(3)
+1+0,03
+1,3+0,02 +0,3+0,01 +0,8+0,04
+2+0,04
-1,4+0,03 +0,7+0,03 +1,2+0,04
+3,5+0,06
+2,3+0,07 +1,4+0,05 +2,7+0,08
- 16 -
3215986
- Zl'
| Verbindungen | 1 | Stunde | 2 Stunden | 4 | Stunden |
| (4) | + 1 | ,5+0,05 | +1,9+0,08 | +2 | ,5+0,09 |
| (5) | +0 | ,9+0,05 | +2,1+0,01 | +3 | ,8+0,09 |
| (6) | +0 | ,4+0,05 | +2,1+0,05 | +1 | ,9+0,04 |
| (·7) | +0 | ,5+0,03 | +0,7+0,07 | +1 | ,9+0,09 |
| (8) | + 1 | ,8+0,04 | +1,7+0,09 | + 2 | ,7+0,05 |
| (9) | + 1 | ,9+0,03 | +1,5+0,04 | + 2 | ,4+0,04 |
| (10) | +0 | ,8+0,02 | +1,3+0,04 . | +2 | ,1+0,03 |
Schleimlösende Wirksamkeit (mucolytric activity)
Die schleimlösende Wirksamkeit wurde in vitro getestet, unter Benutzung des Verfahrens,welches von
Morandini et al« (Lotta contro la tubercolosi 4^7, no.
(1977))beschrieben wurde. Die Veränderungen^welche durch
Verbindungen der Formel (I) und Acetylcystein angeregt wurden, auf die Theologischen Eigenschaften der
menschlichen Sekretion wurden unter Verwendung eines Thromboelastographen verfolgt. Die in der Tabelle 3
aufgezeigten Ergebnisse zeigen die bessere Wirksamkeit der Mischungen (I) im Vergleich mit Acetylcystein, in
der Form einer Reduktion.der Dichte der menschlichen Sekretion«,
- 17 -
Schleimartige Wirksamkeit in vitro der Verbindung (I)
und Acetylcystein: änderungen der Dichte der menschlichen
Sekretion.
Prozentabfall (+ Standardfehler) der Kurve
gegen die Maximalamplitude (x) nach Addition von 1 ml einer 10?oigen Lösung der Verbindungen,
bei den angegebenen Verdünnungen.
Verbindungen . 1/30 1/60
(1) ' 78 55
(2) 82 62
(3) 80 58
(4) 84 60
(5) 82 57
(6) 82 59
(7) 76 55
(8) 78 48
(9) 75 43
(10) 74 41 Acetylcystein 71 22
(χ) Schleimärtiger Wirksamkeitsindex
- 18 -
Die Wirkungen der Verbindungen der Formel (I) auf die
Wimpernbewegungsfähigkeit wurde durch mikroskopische Untersuchungen der Wimpernbewegungsfähigkeit in den
Luftröhrenringen von Ratten untersucht, welche in Lösungen der Mischungen eingetaucht wurden. Dieses
Verfahren erlaubt die Kontrolle - gegen Konzentration und Zeit - der Hemmung · der Wimpernbewegungsfähigkeit,
welche durch die getesteten Verbindungen induziert wird; die genannte Hemmung ist eine Folge der Entfernung des
Schleimes von dem mit Wimperhärchen besetzten Epithel.
Für Verbindungen, die in Lösung zu verwenden sind, muß
diese Hemmung in einer Kontaktzeit von wenigstens 15 Minuten stattfinden. Die Verbindung der Formel (I),
die als 2°oige wässrige Lösungen verwendet wurden, induzierten die Hemmung . der Wimpernbewegungsfähigkeit
in Zeiten, die von 18 bis 20 Minuten reichten.
Die bronchosekretogogische Wirksamkeit der Verbindung (2),
d.h., 2-Methoxyphenyl N-/_2-(2-thenoylthio)propionyl;7-aminoacetat
wurde entsprechend dem Verfahren der
- 19 -
Natriumfluoreszein in der Ratte getestet, wie beschrieben
durch Mawatari (Experimental Studies on the expectorant action of several drugs, Kagoshima Daigaku Zasshi 27,
561 (1976)), in Vergleich mit S-Carboxymethyi-cystein (CMC) und N-(2-Mercaptopropionyl)glycin (MPG),
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 4 aufgezeigt.
Entfernung des Natriumfluoreszein von der bronchialen Verzweigung
(Prozentsatz steigt an gegen die Kontrollen).
| Anzahl der Tiere |
Gewicht (g) +_ S. e. . |
Verbindung | mg/kg iop. |
Prozent zunahme |
| 10 | 226+2.9 | CMC | 500 | 33.4 |
| 10 | 206+7.1 | (2) | 500 | 123.5 |
| 10 | 216.6+4 | MPG | 500 | 21.9 |
Wie aus der Tabelle 4 ersichtlich ist, ist die Verbindung
(2) mit einer bronchosekretogogischen Wirksamkeit ausgestattet, die viel höher ist als CMC und MPG, welche
im großen Umfange als schleimartige Mittel verwendet wurden.
Diese Wirksamkeit wurde an Meerschweinchen getestet, in welche Husten durch Zitronensäure-Aerosol induziert wurde,
- 20 -
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in Vergleich mit Kodein. Die Verbindung (2) wurde per os
und intraperitonal verabreicht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 5 dargestellt.
Anti-Hustenwirksamkeit. Husten induziert in Meerschweinchen
durch Zitronensäure-Aerosol.
| Verbindung | Dosis mg/kg |
Verabreichung | ?oHemmung des Hustens |
| Kodein | 25 | per os | 75.6 |
| Kodein | 12.5 | i.p. | 90.2 |
| (2) | 500 | per os | 82.3 |
| (2) | 100 | i.p. | 95.8 |
"In vitro" und "in vivo" Versuche wurden ausgeführt. Die "in vitro" Versuche zeigten, daß die Verbindung (2) enzymatisch
hydrolysiert ist und N-(2-Mercaptopropionyl)glycin, Thiophen-2-carboxylische Säure und Guajakol ergibt. Die
höchste E8terase-Wirksamkeit wird durch die Lunge gezeigt.
"In vivo" Studien, ausgeführt bei Ratten, zeigten, daß
die Verbindung (2) am meisten nach einer oralen Verabreichung
- 21 -
absorbiert wird. Nach Verabreichung von äquimolaren Dosen von N-/2-(2-thenoylthio)propionyl7giyein und von
dem korrespondierenden 2-Methoxylphenyl-Ester (Mischung
(2)), wurden höhere Lungenkonzentrationen von N-2-MercaptopropionyDglycin
und Thiophen-2-carboxylischer Säure im Falle der Verabreichung der Verbindung (2)
gefunden. Mit anderen Worten, die Verbindung (2) zeigt einen hohen Lungentropistnus.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die therapeutische Verwendung von Estern der Formel (I)
in der Behandlung von bronchialen Krankheiten und der oralen und parenteralen Verabreichungen an Patienten
von einer therapeutischen wirksamen Menge eines Esters der Formel (I).
Der Gebrauch umfaßt die Verabreichung von ungefähr 15-70 mg/kg des Körpergewichtes von Estern der Formel"(I),
obwohl niedrigere oder höhere Dosierungen auf der Basis der Größe, des Gewichtes, des Allgemeinzustandes und
der Pathologie des Patienten verabreicht werden können.
Die pharmazeutische Rezeptur dieser Erfindung kann in
einer festen oder flüssigen Form sein, z.B. als Tabletten,
- 22 -
Lösungen, Sirupe, Vials (Fläscrcen mit Durchstechverschlüssen)usw.
Die folgenden, nicht beschränkenden Beispiele, illustrieren einige erfindungsgemäße Rezepturen»
2-Methoxyphenyl N-/2-(2-thenoylthio)-
propiony_l/aminoacetat mg 400
Natriummetabisulfit ■ mg 10
pyrogenfreies destilliertes Wasser ml 3
2-Methoxyphenyl N-/2-(2-thenoylthio)-
| propionyl/aminoacetat | bis zu | g | 4 |
| 70?ό Sorbit | g | 15 | |
| Saccharose | g | 50 | |
| Äthanol | ml | 1 | |
| Methyl-4-hydroxybenzoat | mg | 0.2 | |
| destilliertes Wasser | ml | 100 | |
2-Methoxy phenyl N-/2~- (2-thenoylthio )-propiony^yaminoacetat
mg 400
Natriummetabisulfit mg 20
genügend Arzneimittelträger zum Vervollständigen.
Claims (17)
1) ■ 2-Methoxyphenyl Ester der Formel I
j ■
^-"' R-CH-CO-O
R'-CO-NH Il J (I)
CH3O
in der: R Wasserstoff, - CH3 oder CH2SR"ist, worin R"
Wasserstoff, -COCH3 oder -CH2COOH darstellt und
32Ί6986
R' ist -CH, oder
3 \s.
|l ILcO-S-CH-
CH3
2) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N-Acetylglycin.
3) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N-/2-(2-thenoylthio)propionyl_7
glycin.
4) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N-Acetylalanin«
5) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N-/2-«·(2-thenoylthio) propionyl/
alanin.
6) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N-Acetylcystein.
7) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N,S-Diacetylcystein.
8) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N-Acetyl-S-Carboxymethylcystein»
,··..». 32 1 £986
9) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N-/?-(2-thenoylthio)propionyl7
cystein.
10) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N-/2~-(2-thenoylithio)propionyl)
-S-acetyIcystein.
11) Verbindung nach Anspruch 1,
mit 2-Methoxyphenylester von N-/2~-(2-thenoylithio)propionyl)
-S-carboxymethylcystein.
12) Verfahren zur Herstellung von 2-Methoxyphenylester der Formel I
R-CH-CO-O -^^S^
R'-CO-NH Jl \ (I)
R'-CO-NH Jl \ (I)
CH3O
in der R Wasserstoff, -CH3 oder CH2SR" ist, wobei R" Wasserstoff,
-COCH3 oder -CH2COOH darstellt und
R1 -CH3 oder U U-CO-S-CH-
CH3 ist
dadurch gekennzeichnet, daß a) eine Verbindung der Formel II mit 2-Methoxyphenol III
nach folgendem Schema zur Reaktion gebracht wird:
R-CH-COX
I
R'-CH-NH + HO-Ar ^ (I)
R'-CH-NH + HO-Ar ^ (I)
(ID (III)
worin R und R1 die o.a. Bedeutungen besitzen, Ar 2-Methoxyphenyl
ist, und X Cl, eine C1-C. Alkoxylgruppe, oder
eine -O-CO-OR"-Gruppe darstellt, worin R" eine C1-C4
Alkylgruppe, oder eine andere aktivierende Gruppe wie z.B. die Imidazolyl-carbonyloxygruppe ist; oder
b) eine Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V zur Reaktion gebracht wird, gemäß dem
Schema:
R'-COX + R-CH-CO-O-Ar ^. (I)
NH2 ■
(IV) (V)
worin R, R1, Ar und X die o.a. Bedeutungen haben; oder
U lLcO-5-CH-, eine Verbindung der
c) wenn R' ist
^S "
CH3
Formel VI mit einer Verbindung der Formel VII zur Reaktion gebracht wird, nach dem Schema:
R-CH-Co-O-Ar
• COX + HS-CH-CO-NH »- (I)
CH3
(VI) (VII)
worin R, Ar und X die o.a. Bedeutungen besitzen; oder
d) wenn R1 ist tf JJ-CO-S-CH- , eine Verbindung der
CH3
Formel IX mit Thiophen -Z-thiocarboxylischer Säure
VIII zur Reaktion gebracht wird, nach dem Schema:
ILCOSH + HaI-CH-CO-NH
R-CH-CO-O-Ar
(D
CH3 (VIII) (IX)
worin R und Ar die o.a, Bedeutungen besitzen, während
Hai Chlor, Brom oder Jod darstellt.
13) Pharmazeutische Verbindungen mit schleimartigen, bronchosekretogogischen und gegen Husten wirkende
Wirksamkeit,
dadurch gekennzeichnet, daß ein Ester der Formel I
R-CH-CO-O >Nsx"^
R'-CO-NH jl (I)
CH3O
als das aktive Bestandteil enthalten ist, worin R und R1 die o.a. Bedeutungen haben.
14) Pharmazeutische Verbindungen nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch diepharmazeutische
Dosierungsform von S.uppositorien.
15) Pharmazeutische Verbindungen nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch eine pharmazeutische
Dosierungsform von Ä'rosol.
16) Pharmazeutische Verbindungen nach Anspruch 13, gekennzeichnet durch die pharmazeutische
Dosierungsform von spritzbaren Ampullen.
17) Pharmazeutische^Verbindungen nach Anspruch 13,
gekennzeichnet durch die pharmazeutische Dosierungsform von Sirupen.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IT21620/81A IT1137577B (it) | 1981-05-11 | 1981-05-11 | Composto ad attivita' broncosecretolitica e antitussigena,procedimenti per la sua preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| IT48485/81A IT1170975B (it) | 1981-05-15 | 1981-05-15 | Esteri del guaiacolo con amminoacidi n-sostituiti procedimento per la loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono |
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|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3224824A1 (de) * | 1981-07-02 | 1983-01-27 | Sigma-Tau S.p.A. Industrie Farmaceutiche Riunite, 00144 Roma | Ester des 2-thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten hydroxybenzolen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4762849A (en) * | 1985-10-15 | 1988-08-09 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Cardiotonic alkanoylthiazolones |
| US4927939A (en) * | 1985-10-15 | 1990-05-22 | Merrell Dow Pharmaceuticals | Cardiotonic aroylthiazolones |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2913211A1 (de) * | 1978-04-11 | 1979-10-25 | Mediolanum Farmaceutici Srl | 2-(2-thenoylthio)propionylglycin, verfahren zu seiner herstellung und es enthaltende pharmazeutische mittel |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4108886A (en) * | 1977-03-11 | 1978-08-22 | E. R. Squibb & Sons, Inc. | Thiopropanoylamino acid derivatives |
| FR2430945A2 (fr) * | 1978-07-12 | 1980-02-08 | Chauvin Blache Lab | Nouveaux derives de la cysteine, leur procede de fabrication et leur application en therapeutique |
| IT1111384B (it) * | 1978-12-21 | 1986-01-13 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Guaiacil esteri di derivati dello acido mercaptopropionico procedimento per la loro preparazione e loro uso terapeutico |
| US4279842A (en) * | 1979-07-26 | 1981-07-21 | Houston Systems Manufacturing Co., Inc. | Air diffuser assembly |
-
1982
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-
1985
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Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3224824A1 (de) * | 1981-07-02 | 1983-01-27 | Sigma-Tau S.p.A. Industrie Farmaceutiche Riunite, 00144 Roma | Ester des 2-thenoylmercaptopropionylglycins mit substituierten hydroxybenzolen, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutische zusammensetzungen, welche diese enthalten |
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