DE2332733A1

DE2332733A1 - Psychotherapeutisch wirksame 2-aminothiazolabkoemmlinge und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2332733A1
Application number: DE2332733A
Authority: DE
Inventors: Zaven Stephen Ariyan; William Ashley Harrison; Marshall Kulka
Original assignee: UNIROYAL Ltd; Uniroyal Inc
Current assignee: UNIROYAL Ltd; Uniroyal Inc
Priority date: 1972-07-17
Filing date: 1973-06-27
Publication date: 1974-01-31
Also published as: FR2192839B1; CA1013256A; FR2192839A1; US3879531A; GB1437137A

Description

UNIROYAL, Inc.
1230 Avenue of the Americas, New York, N.Y. 10020 (V.St.A.)

und

UNIROYAL Ltd., 550 Papineau Avenue, Montreal, Quebec (Kanada)

Psychotherapeutisch wirksame 2-Aminothiazolabkömmlinge und diese enthaltende Arzneimittel

Die vorliegende Patentanmeldung steht in Beziehung zum Gegenstand der USA-Patentschrift 3 547 917, und deren Inhalt soll durch die Bezugnahme auf sie in diese Erfindungsbeschreibung einbezogen sein. In der genannten Patentschrift werden Arbeitsmethoden zur Herstellung von 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäureamiden der vorliegenden Erfindung beschrieben.

Die vorliegende Patentanmeldung steht auch in Beziehung zum Gegenstand der USA-Patentschrift 3 505 055, in der die Brauchbarkeit einiger Verbindungen der Vorliegenden Erfindung als fungicide Mittel und als Mittel zur Regulierung des Pflanzenwuchses beschrieben ist.

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Die vorliegende Patentanmeldung steht schließlich auch in Beziehung zum Gegenstand der schwebenden Patentanmeldung P 22 57 091.8, die am 24. Mai 1973 als Offenlegungsschrift 2 257 091 offengelegt wurde und Arzneimittel betrifft, die einige der Verbindungen der vorliegenden Erfindung als antiinflammatorische Wirkstoffe enthalten.

Die Neurochemie der Aggression hat kürzlich die Aufmerksamkeit der Fachwelt auf sich gezogen, und man hat seit langem erkannt, daß das aggressive Verhalten von Tieren und Menschen durch Veränderungen der geordneten Hirnfunktionen ausgelöst werden kann. Beim Menschen ist das aggressive Verhalten häufig mit jedem Typ von Geisteskrankheiten assoziiert. Daher tritt die Aggression als überwiegende Nebenwirkung der meisten Geistesstörungen auf.

Die vorliegende Erfindung betrifft 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäureamide und deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze, und zwar sowohl neue Verbindungen als auch bereits bekannte Verbindungen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich als äußerst selektiv in Bezug auf die Hemmung des- aggressiven Verhaltens, und zwar generell bei Dosierungen erwiesen, die nur geringe oder gar keine Symptome einer Depression des zentralen Nervensystems oder einer Toxizität auslösen.

Zu den pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen gehören die Chloride, Bromide, Benzoate, Jodide, Citrate* Sulfinate, Sulfonate, Acetate und dergleichen mehr. Darüber hinaus gehören auch die Sulfate, Nitrate, Phosphate, MaIeate, Fumarate, Succinate und Tarträte zu den weiter geeigneten Salzen. Man hat angenommen, daß die Salze - wenn sie

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oral verabreicht werden - gepuffert werden können und daß dann das Hydroxyd oder die freie Base gebildet werden kann. Doch hat man auch die Theorie vertreten, daß das saure Pj₁ des Magens (beim Menschen etwa 2), das aufgrund der Anwesenheit der Salzsäure zuständekommt, eine Umwandlung in das Hydrochlorid bewirkt. Wenn auch die Erfindung nicht an irgendeine Theorie in Bezug auf die Frage, worauf der Wirkungsmechanismus der erfindungsgemäßen Verbindungen in vivo beruht, gebunden sein soll, so wird es doch auch für möglich gehalten, daß die Base die pharmazeutisch wirksame Verbindung ist, die aus den Salzen in der Gewebeflüssigkeit des Lebewesens gebildet wird.

Es gehört zum gesicherten Fachwissen in der Neuropharmakologie, daß kein klarer Unterschied zwischen Sedativ-Hypnotikas und Tranquillantien herrscht. Alle bekannten Tranquillantien, welche die Angst- bzw. Beklemmungsgefühle wirksam herabzusetzen vermögen, rufen gleichzeitig eine Benommenheit, eine Ataxie (d.h. das Unvermögen, die Muskelbewegungen zu koordinieren) und ein Schlafbedürfnis hervor, wenn sie in größeren Dosen verabreicht werden. Alle sedativ-hypnotisch wirkenden Pharmaka wirken in kleinen Dosen "angstauslösend" (d.h. sie rufen die Vorstellung einer Angst hervor). Sedative Hypnotika, wie Alkohol und kurzwirkende Barbiturate, neigen dazu, ein Erregungsverhalten auszulösen, bevor sie die Benommenheit und den Schlaf bewirken. Die Sedativ-Hypnotika und die Tranquillatien rufen diskrete, voraussagbare Verhaltensänderungen hervor, die vorteilhaft zur therapeutischen Behandlung von neurotischen Erkrankungen ausgenutzt werden können. Abgesehen von ihrer Fähigkeit, Schlaf hervorzurufen, bestehen ihre hauptsächlichen Einwirkungen auf das Verhalten, die therapeutisch vorteilhaft ausgenutzt werden können, in ihrem Vermögen, den Pegel der Weck-Erregbarkeit leicht zu senken,

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das passive Ausweichverhalten (das Zurückziehen aus der Gesellschaft, sei es durch Unterdrückung oder Unterwürfigkeit veranlaßt), zu überwinden, die aggressive feindselige Haltung leicht herabzumindern und das Ansprechen auf die Anregungen der Umwelt zu verstärken. Die Wirkung z.B. eines "psyehomimetischen" Medikamentes (d.h. eines psychose-artige Symptome auslösenden Wirkstoffes) auf das Verhalten von Lebewesen, wie z.B. die Wirkung von LSD auf Ratten und Katzen, soll darin bestehen, die "Erregung" und "Aggression" zu verstärken.

Zur Zeit wird das aggressive Verhalten von geisteskranken Patienten für gewöhnlich mit starken Neurolepticas, wie Chlorpromazin, behandelt. Diese Lösung des Problems der Behandlung von Geisteskrankheiten befriedigt nicht voll, da Patienten unter dem Einfluß einer solchen Medikation offensichtlich Depressionen erleiden und nicht imstande sind, in befriedigender Weise wieder in die Gesellschaft zurückzufinden und sich normal zu verhalten. Chlorpromazin übt eine stark depressorische Wirkung auf das Zentralnervensystem aus, und zwar sowohl bei normalen als auch bei schizophrenen Patienten. Seine herausragende Eigenschaft ist jedoch die Fähigkeit, das aggresive Verhalten von beleidigend schimpfenden und destruktiven Schizophrenen zu unterdrücken. Es ist das Medikament der Wahl für die Behandlung von Patienten mit sogenannter "spät-einsetzender" ("backward") Schizophrenie, und es wird heutzutage zur Therapie von ambulanten Patienten in Fäller einfacher Schizophrenie verwendet. Die Verbindung weist zahlreiche Nebenwirkungen auf, und die schwerwiegendste derselben besteht darin, daß es zugleich mit der Linderung der schizophrenen Symptome Depressionen verursacht. Beiläufig ist es mit dem Nachteil verbunden,

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daß es ziemlich toxisch ist und Leberschaden sowie eine Verschlechterung des Blutbildes hervorruft.

Die Beseitigung des aggressiven Verhaltens von schizophrenen Patienten ohne Neurotoxizität, wie sie z.B.durch die Auslösung von Depressionen charakterisiert ist, ist daher eine Eigenschaft, die für ein neues Medikament, das zur Therapie von Geisteskrankheiten verwendet werden soll, dringend erwünscht ist. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung haben sich nun als Wirkstoffe erwiesen, die das aggressive Verhalten selektiv blockieren, hingegen keine signifikante Depression verursachen.

Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung in einer Hinsicht eine Methode zur Behandlung des aggressiven Verhaltens, zur Bekämpfung der Angstgefühle oder zur Auslösung einer hypnotischen Wirkung. In weiterer Hinsicht betrifft die Erfindung eine Gruppe von neuen 2-Amino-4-methyl-5-thiazolearbonsäureamiden. In einer noch weiteren Hinsicht ist die Erfindung schließlich auf psychotherapeutische Arzneimittel gerichtet* die eine Verbindung aus der Stoffgruppe, die sowohl aus neuen als auch aus bereits bekannten 2-Amino-4-methyl-5-thlazolcarbonsäure-N-benzylamiden und deren pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzen besteht, als Wirkstoff enthalten.

Was den Stand der Technik anbelangt, so sind Thiazolderivate,einschließlich zahlreicher 2-Aminothiazole, bereits bekannt. Es ist jedoch von keinem der bekannten 2-Aminothiazolabköoffllinge beschrieben worden, daß er psychotherapeutische Eigenschaften aufweist.

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In der USA-Patentschrift 3 542 8oi sind bestimmte 2-Aminothiazole beschrieben (die in ihrer strukturmäßigen Zusammensetzung von den 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäureamiden der vorliegenden Erfindung deutlich verschieden sind), und es ist erwähnt worden, daß sie als hypotensive Mittel verwendbar sind. Diese Verbindungen weisen die nachstehende Strukturformel auf

in der X ein Halogenatom bedeutet.

Andere 2-Aminothiazole, die von denen der vorliegenden Erfindung gleichfalls strukturell verschieden sind, sind in der britischen Patentschrift 1 188 846 als entzündungswidrige Mittel und Antivirusmittel beschrieben. Die britische Patentschrift hebt insbesondere hervor, daß gewisse 2-Amino-4,5-dianisylthiazole und eine Anzahl anderer 2-substituierter 4,5-Dianisylthiazole die vorerwähnten Eigenschaften aufweisen.

Darüber hinaus ist in der südafrikanischen Patentanmeldung ZA 6 903 123 eine Gruppe von Thiazolen der Formel

COOR

als pharmazeutisch wirksame Stoffgruppe beschrieben, deren Vertreter in ihrer Struktur von den Thiazolen der vor

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liegenden Erfindung gleichfalls deutlich abweichen. Und in der französischen Patentanmeldung FM 696^ sind 2-Aminothiazole der Formel

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als Mittel zur Behandlung des kardiovaskulären Kollaps, des Schocks, der metabolischen Azidose, karzinomatösen Zustände und gewisser Formen der Fettsucht und der Entzündungen beschrieben. Von diesen Verbindungen ist auch angegeben, daß sie als periphere Analgetika brauchbar sind.

In der USA-Patentschrift J 547 917 ist eine breit definierte Klasse von Aminothiazolen (einschließlich einer Anzahl Verbindungen, die bei der vorliegenden Erfindung verwendet werden) offenbart, und es sind auch Arbeitsmethoden zu ihrer Herstellung angegeben und ebenso finden sich dort Hinweise auf deren Verwendbarkeit als fungicide Mittel und Mittel zur Regulierung des Pflanzenwuchses.

Nach den Angaben in dieser Patentschrift werden Aminothiazole nach den in der Thiazolchemie bekannten Synthesemethoden gewonnen. So wird beispielsweise ein Thioamid der Formel

NH₂

A-C-S mit einer <X -Haiogencarbonylverbindung der Formel

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O=C-B Hal - CH - D

in Gegenwart eines Lösungsmittels, wie Wasser oder Alkohol, unter Erwärmen umgesetzt, und daran schließt sich ein Alkalischraachen an zwecks Gewinnung einer Verbindung der Formel

-B —D

in welchen Formeln A eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminogruppe, B eine Alkylgruppe, D eine Carbamoylgruppe oder eine mono- oder di-substituierte Carbamoylgruppe darstellt und Hai für ein Halogenatom steht.

Abweichend hiervon kann das Thioamid mit SO^Cl^ und einer nicht-halogenierten Vorstufe der öC-Halogencarbonylverbindung, d.h. einer Verbindung der Formel

O = C-B

in Benzol oder Toluol umgesetzt werden, um das Hydrochlorid des 2-AminothiazoIs zu bilden, und danach wird aus diesem die freie Base gewonnen.

In der USA-Patentschrift 3 505 055 werden Methoden zur Verwendung dieser Verbindungen für landwirtschaftliche Zwecke beschrieben und beansprucht.

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Die vorliegende Erfindung betrifft eine Methode zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems, insbesondere zur Bekämpfung von Angsgefühlen und zur Hemmung des aggressiven Verhaltens von tierischen oder menschlichen Lebenwesen, und zwar in der Regel ohne eine zentralnervöse Depression zu verursachen, dl· als typische Nebenwirkung bei den Medikamenten auftritt, die bisher zur Behandlung des aggressiven Verhaltens verwendet wurden. Dieses Ziel wird dadurch erreicht, daß man dem Lebewesen eine therapeutisch wirksame Menge eines spezifizierten 2-Aminothiazols verabfolgt. Für gewöhnlich beträgt die verabreichte Menge 1 bis 75 mg/kg Körpergewicht pro Tag, vorzugsweise etwa 10 bis 40 mg/kg pro Tag.

Die Erfindung umfaßt ferner psychotherapeutische Arzneimittel, die eine psychotherapeutisch wirksame Menge eines derartigen 2-Aminothiazole enthalten.

Die 2-Aminothiazole, die bei dem erfindungsgeraäßen Behandlungsverfahren und den Mitteln der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, sind 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäureamide der Strukturformel

in der R₁ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe (z.B. eine Methyl- oder Butylgruppe) darstellt, R₂ eine niedermolekulare Alkylgruppe (z.B. eine Butylgruppe), eine Phenylgruppe, eine phenyl-substituierte niedermolekulare Alkylgruppe (z.B. eine Gruppe der Formeln

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-CH₂ # ^ oder -CH₂CH₂

oder eine durch niedermolekulare Alkylreste substituierte Phenylgruppe (z.B. eine Gruppe der Formeln

oder eine phenyl-substituierte niedermolekulare Alkylgruppe, in welcher der Phenylrest selbst durch eine niedermolekulare Alkylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist (z.B. eine Gruppe der Formeln

-CH₂ tf ^—OCH₃ oder -CHg ^ ^ Cl )

bedeutet, R-, für ein Wasserstoffatom oder die Gruppe N=O steht und R^ ein Wasserstoffatom oder eine niedermolekulare Alkylgruppe (z.B. eine Methyl- oder Äthylgruppe) darstellt und hierfür kommen auch deren pharmazeutisch verträgliehe Säureadditionssalze in Frage.

Wenn auch verschiedene der vorstehend definierten Verbindungen bereits bekannt sind, so stellen doch bestimmte Vertreter dieser Verbindungen neue Stoffe dar. Die neuen Verbindungen, welche die vorliegende Erfindung verfügbar macht, sind insbesondere diejenigen 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäureamide, die der Formel

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R.

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entsprechen, in der jedeö der Symbole R₁, R, und R₁, ein Wasserstoffatom bedeutet und Rp eine phenyl-substituierte Alkylgruppe (z.B. eine Gruppe der Formel

—CHpCHp

eine alkoxyphenyl-substituierte niedermolekulare Alkylgruppe (z.B. eine solche der Formel

-CH,

OCH, )

oder eine phenyl-substituierte niedermolekulare Alkylgruppe, in welcher der Phenylrest halogen-substituiert ist (z.B. eine Gruppe der Formel

-CH,

Cl )

darstellt und auch deren pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze (z.B. die Hydrochloride).

Die Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können durch die folgende Formel wiedergegeben werden

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CH-

in der

und Rj. die oben angegebenen Bedeutun

, Rp* R,

gen haben, Z ein Anion darstellt, das sieh von einer Säure ableitet, die pharmazeutisch verträglich ist und deren p_K-Wert zwischen 0,4 und 6,5 liegt, während η eine ganze Zahl von 1 bis 3 ist, die gleich der Ladung des Anions ist.

Die pharmazeutischen Mittel der vorliegenden Erfindung enthalten in Kombination miteinander eine therapeutisch wirksame Menge einer erfindungsgemäßen Verbindung und einen pharmazeutisch verträglichen Träger oder ein verträgliches Verdünnungsmittel hierfür.

Das Mittel enthält z.B. im Fall einer Tablette zusätzlich zum Wirkstoff Füllstoffe, Binde- und Verdünnungsmittel, wie Lactose, MethyleelIuIοse, Talkum, Tragant, Akaziengummi, Agar, Polyvinylpyrrolidon, Stearinsäure und Maisstärke. Im Falle einer flüssigen Suspension, die für eine orale Verabreichung bestimmt ist, enthält das Mittel zusätzlich zum Wirkstoff einen Füllstoff, wie Natrium-Carboxymethylcellulose, und bzw. oder einen Sirup, z.B. einen Sirup auf Glyeerinbasis. Im Falle einer Lösung oder Suspension für eine parenterale Verabfolgung enthält das Mittel zusätzlich zum Wirkstoff ein geeignetes flüssiges Lösungsmittel oder Dispergiermittel, z.B. eine Kochsalzlösung.

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Beschreibung der bevorzugten Auaführungsformen

der Erfindung

Die bevorzugt in Frage kommenden psychotherapeutischen Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolearbonsäure-N-benzylamid und dessen Hydrochlorid.

Die erfindungsgemäßen 2-Aminothiazole können nach den in der USA-Patentschrift 3 547 917 beschriebenen Methoden hergestellt werden.

Eine Methode besteht in der Folge von Reaktionsstufen, zu denen gehört die Umsetzung einer o(~Halogencarbonylverbindung der Formel

^R2 ■ mit einem Thioamid (Thioharnstoff) der Formel

in welchen Formeln R₁, Rp₄ R^. und Ru die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai ein Halogenatom darstellt, um das halogenwasserstoffsaure Salz des 2-Aminothiazole der Formel (A)

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(A)

zu gewinnen. Die freie Base wird aus dem Hydrohalogenidsalz durch Basischstellen mit einem Alkali, wie Ammoniumhydroxyd, einem Alkalihydroxyd oder NaHCO-, und dergleichen, erhalten.

Die tatsächliche Herstellung der 2-Aminothiazolderivate besteht in dem Vermischen der <^c-Halogencarbonylverbindung mit dem Thioamid (wobei ein Thioamid-Uberschuß verwendet werden kann) in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, wie Wasser oder Alkohol, und dem kurzzeitigen (15 Minuten bis 2 Stunden langen) Erhitzen des Gemisches auf dem Dampfbad mit anschließendem Basischstellen. Das ausgefallene Arainothiazol wird abfiltriert und mit Wasser und Benzol gewaschen. Die Aminothiazole sind in Benzol unlöslich, und dies ermöglicht ihre Gewinnung aus rohen o<-Halogencarbonylverbindungen, weil die in einem derartigen rohen Ausgangsmaterial vorhandenen Verunreinigungen für gewöhnlich benzol-löslich sind und aus dem Endprodukt ausgewaschen werden können.

Abweichend hiervon kann die Umsetzung auch in einer Stufe durchgeführt werden, indem man das Thioamid, die nichthalogenierte Vorstufe der οζ-Halogencarbonylverbindung, d.h. die Verbindung der Formel

0 = C - CH

Y 5 /*i

C - CONC

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und Sulfurylchlorid in Benzol oder Toluol miteinander vermischt, das Ganze kurze Zeit erhitzt un<? dann" das 2-Aminothiazol aus seinem Hydrohalogenid gewinnt.

Wie oben bereits erwähnt, ist in der USA-Patentschrift 3 5^7 917 die Herstellung von vielen Verbindungen der vorliegenden Erfindung unter Anwendung der vorangehend erwähnten Methoden beschrieben und durch Beispiele erläutert. Der Übersichtlichkeit und Vollständigkeit halber soll jedoch die Herstellung einiger der erfindungsgemäßen Verbindungen in den nachstehenden Beispielen erläutert werden. Die Arbeitsmethoden, die in der vorliegenden PatentbeSchreibung angeführt werden, sind selbstverständlich auf alle anderen Verbindungen der vorliegenden Erfindung in analoger Weise anwendbar.

Beispiel 1

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid, dessen Hydrochlorid und Sulfat

Zu einer Suspension von Acetessigsäure-N-benzylamid (30 g) in Benzol (100 ml) wurde portionsweise Sulfurylchlorid (23 g ; 11 % Überschuß) im Verlauf von 10 Minuten zugegeben, wobei die Temperatur durch Kühlen auf 20 bis 25° gehalten wurde. Die entstandene Lösung wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur stehengelassen, und danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum bei einer Temperatur von nicht über 5O⁰C abgetrieben. Zu dem hinterbleibenden rohen o^-Chloraoetessigsäure-N-benzylamid wurde'eine Lösung von Thioharnstoff (20 g) in Wasser (50 ml) und Äthanol (50 ml) zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten unter Rückfluß erhitzt. Das Äthanol wurde abdestilliert, die hinterbleibende wäßrige Lösung wurde mit Natriumhydroxyd

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basisch gestellt, und der weisse Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser und Benzol gewaschen und getrocknet. Die Kristallisation aus Benzol/Isopropylalkohol (10 : 1) lieferte 23 g oder 60 % eines weissen Feststoffes, der bei 143 bis 145°C schmolz. Durch Umkristallisation aus Äthylacetat wurde der Schmelzpunkt des Produktes auf 152 bis 15^⁰C erhöht.

Eine Ausfällung des Hydrochlorides (Verbindung 2, Schmelzpunkt 200 bis 2O5°C unter Zersetzung) wurde in einer Ausbeute von 79 % erhalten, wenn überschüssiger Chlorwasserstoff in eine Lösung des Produktes in Äthanol/ Äthylacetat (1 : l) geleitet wurde.

Das Sulfat vom Schmelzpunkt 220 bis 226° (unter Zersetzung) wurde in einer Ausbeute von 84 % dadurch erhalten, daß man eine kalte Lösung von Schwefelsäure (5 gJ 0,051 Mol) in absolutem Äthanol (100 ml) zu einer Lösung des Aminothiazols (24,7 g; 0,10 Mol) in absolutem Äthanol (200 ml) gab.

Beispiel 2

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-p-methoxybenzylamid und dessen Hydrochlorid

Rohes 2-Chloracetessigsäure-N-p-methoxybenzylamid wurde dadurch hergestellt, daß man Sulfurylchlorid (13»5 g) tropfenweise zu einer gekühlten ( 20⁰C) Suspension von Acetessigsäure-N-p-methoxybenzylamid (22,1 g) in Benzol (100 ml) zusetzte. Das Gemisch wurde etwa 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, das Lösungsmittel und flüchtige Reaktionsprodukte wurden unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wurde 30 Minuten mit Äthanol (100 ml) und Thioharnstoff (7,6 g) auf 70° C erhitzt.

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Das Reaktionsgemisch wurde abgekühlt, mit Wasser (150 ml) verdünnt und mit wäßrigem Ammoniak basisch gestellt. Der ausgefallene Feststoff wurde in verdünnter Salzsäure gelöst, die Lösung mit einer geringen Menge Chloroform durchgeschüttelt und die wäßrige Schicht abgetrennt und mit wäßrigem Ammoniak alkalisch gestellt. Das wieder ausgefällte Produkt wurde aus Äthylacetat/Äthanol (4:1) umkristallisiert. Es wurden weisse Kristalle (15*0 g; 54 % Ausbeute) erhalten, die bei 155 bis 157°C schmolzen.

Das Hydrochlorid vom Schmelzpunkt 198 bis 202⁰C wurde in einer Ausbeute von 88 % dadurch gewonnen, daß man einen schwachen Überschuß von trockenem Chlorwasserstoff in eine kalte Lösung des Aminothiazole in Aceton leitete.

Das erfindungsgemäße 4-4
thiazolcarbonsäure-N-phenylamid wurde durch Umsetzung von 4-Methyl-2-methylamino-5-thiazolcarbonsäure-N-phenylaraid mit verdünnter Salzsäure und Natriumnitrit unter Bedingungen hergestellt, die jenen Bedingungen analog sind, die Bulka und Mitarbeiter (Chem. Ber. ^8 (1965), 259; C.A. 62 10426e) zur Herstellung des entsprechenden Äthylesters angewendet haben.

Die vorangehend beschriebenen und weitere 2-Aminothiazole, die so hergestellt wurden, sind in der nachstehenden Tabelle I zusammengestellt zusammen mit den Ergebnissen des Antiaggressions-Tests an der isolierten kämpfenden Maus. Die Herstellung der Thiazolverbindungen, die im Detail in den Beispielen 1 und 2 beschrieben ist, stehen stellvertretend für die Methoden, die zur Herstellung der übrigen Verbindungen der vorliegenden Erfindung angewendet worden sind.

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* IPM = Test an der isolierten kämpfenden Maus bei

einer Dosierung von 30 »g/kg, die intraperitoneal verabfolgt wurde; es wurden diejenigen Verbindungen, die wenigstens 40 % der Mäuse bei diesem Test schützten, als wirksam angesehen.

Weiter bedeuten: Ph = Phenyl Me = Methyl Et = Äthyl Bu = Butyl

ED(-q ist die geringste Dosis, die erforderlich ist, um eine 50 Jiige Herabsetzung der Aggression zu erzielen, bezogen auf den Aggressionsbereich der unbehandelten Kontrollmaus; die in Klammern angegebenen Bereiche entsprechen der Zuverlässigkeitsgrenze von 95 %'

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Testen der AntiagKressions-Wirksamkeit

Seit dem Einsetzen der Behandlung der Geisteskrankheiten mit Phenthiazinderivaten, als deren klassischer Vertreter das Chlorpromazin anzuführen ist, sind zur Auffindung von antipsychotischen Mitteln mehr als 200 Testmethoden an Versuchstieren entwickelt worden. Zahlreiche Prozeduren sind nicht-spezifisch und sind auf Nebenwirkungen der gemeinhin verwendeten Phenthiazine aufgebaut. Bei Tierversuchen lösten die Phenthiazinderivate eine ausgesprochene Senkung der spontanen motorischen Aktivität, eine Ptose, aus und sie vermochten, wie sich gezeigt hat, die Pentobarbital Schlafdauer zu potenzieren und das Ausweichverhalten bei der zum Testen des Ansprechens auf das Ausweichen festgesetzten Prozedur spezifisch zu blockieren. Der Fluchtreflex wurde nicht ausgeschaltet, und hierdurch unterschieden sich die Phenthiazinderivate von den nicht-spezifischen Depressoren des Zentralnervensystems, wie Pentobarbital. Es sind viele Testmethoden in Vorschlag gebracht worden, welche die oben beschriebenen pharmakologisehen Wirksamkeiten als Grundlage benutzen für das Auffinden neuer Neuroleptica, die das aggressive Verhalten in Lebewesen unterdrücken. Leider ist die Dosis der gemeinhin verwendeten Phenthiazinderivate, die zur Unterdrückung der Aggression benötigt wird, so hoch, daß sie zugleich eine ausgesprochene Neurotoxizität auslöst. Daher besteht ein dringendes therapeutisches Bedürfnis nach Mitteln, welche das aggressive Verhalten bei Dosierungen unterdrücken, die nicht etwa in anderer Weise das Verhalten des Lebewesens beeinträchtigen oder eine Neurotoxizität verursachen.

Die am stärksten herausragende Eigenschaft der Verbindungen der vorliegenden Erfindung und insbesondere des bevorzugt

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in Frage kommenden S-Amino^-methyl-S-thiazolcarbonsäure-N-benzylamids ist die äußerst selektive Hemmung des aggresiven Verhaltens in Dosierungen, die entweder keine oder nur sehr schwache Anzeichen oder Symptome einer zentralnervösen Depression oder Toxizität hervorrufen. Es sind zwei Modelle der experimentellen Aggression angewendet worden, um die Verbindungen primär auf ihre Eignung als Neuroleptica durchzutesten:

(1) das isolations-induzierte kämpferische Verhalten der Maus und

(2) die durch Zerstörung der Septalfläche induzierte Aggression der Ratte (Septalratte).

Es wird zunächst der neuropharmakologische Wirkungsquerschnitt (profile) der Verbindungen ermittelt, und diejenigen Mittel, die innerhalb eines weiten Dosierungsbereiches eine Depression verursachen, werden dann dem Test an der kämpfenden Maus, deren Aggressivität durch Isolierung induziert wurde, unterworfen. Wie in Tabelle I angegeben ist, werden die Verbindungen, die wenigstens 40 % der Mäuse bei diesem Test schützen, als wirksam als Anti-

Der neuropharmakologische Wirkungsquerschnitt ist eine Standard-Prozedur (vgl. z.B. Samuel Irwin, Science, 136, 123 Z~1962_J7), die zum Durchtesten einer Verbindung zwecks Ermittlung ihrer Brauchbarkeit als eine auf das Zentralnervensystem wirkende Verbindung angewendet wird. Wird von einer Verbindung festgestellt, daß sie eine Aktivität aufweist, die ausreicht, um eine Katamnese zu rechtfertigen, so wird der erste Antiaggressions-Test, die Prüfung an der kämpfenden Maus, durchgeführt.

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aggressionsmittel angesehen. Die Tests zur Prüfung der Neurotoxizität werden zugleich mit den Antiaggressions-Tests durchgeführt. Es werden die Wirksamkeits-Verhältnisse zwischen der Dosis, die eine Neurotoxizität hervorruft, und jener Dosis, die das aggressive Verhalten hemmt, ermittelt. Verbindungen, die ein Wirksamkeits-Verhältnis von">-1 aufweisen, werden als erfolgversprechende Vertreter für weitere Entwicklungsarbeiten angesehen.

Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid unterscheidet sich dadurch, daß es eine herausragende antiaggressive Wirksamkeit bei Dosierungen aufweist, die keine oder nur geringe Anzeichen einer zentralnervösen Depression verursachen, deutlich von den bekannten psychoaktiven Mitteln, die sämtlich bei den Versuchstieren eine ausgesprochene Depression auslösen. So hemmt das 2-Amino- ^-methyl-S-thiazolearbonsäure-N-benzylamid das aggressive Verhalten der Septalratten und unterdrückt das durch Isolierung induzierte Kampfverhalten bei Mäusen in Dosen, die weit unter jenen Dosen liegen, die erforderlich sind, um eine zentralnervöse Depression oder andere Anzeichen einer Neurotoxizität hervorzurufen. Ein direkter Vergleich mit bekannten psychoaktiven Mitteln, wie den Neuroleptica (major tranquilizers) und den Tranquillantien (minor tranquiliζers), ist schwierig. Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid erwies sich jedoch bei Vergleichsversuchen gegenüber dem Neurolepticum "Chlorpromazin" und dem Tranquilizer "Chlordiazepoxid" als das bei weitem am stärksten selektive Mittel bei der Hemmung des aggressiven Verhaltens. Es ähnelt dem Chlorpromazin insofern, als es eine schwache c<-adrenerge Blockierungswirkung entfaltet, wie zum Ausdruck kommt durch (1) seine

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Fähigkeit, der durch Amphetamin-Aggregation induzierten Letalität entgegenzuwirken und (2) durch die Senkung der durch Adrenalin ausgelösten Blutdrucksteigerung. Es ähnelt dem Chlordiazepoxid in seiner Fähigkeit, das durch Elektroschock induzierte Kampfverhalten der Maus zu blockieren. Das a-Amino-^-methyl-^-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid schützt gegen maximale Elektroschock-Anfälle, ist aber ohne Wirkung auf die durch Pentylentetrazol ausgelösten Anfälle. Es entfaltet eine schwache Wirksamkeit in Bezug auf die Herabsetzung der normalen Körpertemperatur und potenziert die Pentobarbital-Schlafdauer nur mäßig. Es besitzt keine Antidepressor-Wirkung, da es nicht vermag, (1) das dihydroxyphenylalanin-induzierte Kampfverhalten der Maus zu potenzieren und (2) die yohimbin-induzierte Letalität zu potenzieren und (3) der tetrabenazin-induzierten Ptose entgegenzuwirken. Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid weist eine spezifische Antiaggressions-Wirksamkeit bei der Maus und der Ratte in niedrigen Dosierungen auf, vermag in höheren Dosierungen eine ausgesprochene Depression nicht hervorzurufen oder die motorische Aktivität zu reduzieren, und ist sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte verhältnismäßig nicht-toxisch. Es weist in der Maus etwa die gleiche Toxizität wie Chlordiazepoxid auf, ist aber in der Ratte verhältnismäßig nicht-toxisch, wenn es oral verabfolgt wird.

Es wurde der neuropharmakologische Wirkungsquerschnitt des 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamids ermittelt, bei dem es sich, wie oben bereits erwähnt, um eine standardisierte vieldimensionale Beobachtungstechnik handelt, die an der Maus durchgeführt wird, um die Symptomatologie auszuloten und die akute Toxizität in Abhängigkeit von der Dosierung zu beurteilen. Bei einer Dosierung von 300 mg/kg verursachte das 2-Amino-4-methyl-5-thiazol-

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carbonsäure-N-benzylamid einen Verlust des Aufricht-Reflexes, begleitet von schwachen tonischen Krämpfen. Diese Effekte traten 5 Minuten nach der Injektion ein. Bei einer Dosierung von 100 mg/kg trat eine generalisierte Hyporeflexie mit nachfolgenden schwachen tonischen Krämpfen auf, und es wurden weitere Anzeichen eines tonischen Verhaltens beobachtet, wie der modifizierte Sträub*sehe Schwanz und der tonische Krampf der Rückenmuskulatur (Opisthotonus). Diese Dosis schützte gegen den maximalen Elektroschock-Anfall eine halbe Stunde nach der Verabfolgung des Wirkstoffes- Niedrigere Dosierungsbereiche riefen eine schwache Depression und eine geringe Herabsetzung der motorischen Aktivität hervor, doch blieben alle Reflexe innerhalb der normalen Grenzen. Bei Dosierungsbereichen von J)O und 10 mg/kg setzte die Wirkung in annähernd 15 bis 20 Minuten ein, und die Effekte dauerten mehrere Stunden. Die Analyse dieser Symptome ergibt, daß das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid eine schwache Depression des Zentralnervensystems auszulösen vermag.

Spontane lokomotorisehe Aktivität

Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid und 2 gemeinhin verwendete Tranquilizer wurden dem spontanen lokomotorischen Aktivitäts-Test unterworfen, bei dem 6 Mäuse oder Ratten pro Dosis 30 Minuten (bei den Mäusen) oder 60 Minuten (bei den Ratten) nach der i.p. (intraperitonealen) Verabfolgung des Wirkstoffes in mit Fotozellen-Registrierung ausgerüstete Einzelkäfige gesperrt wurden, um den Wirkstoff anhand einer jJO Minuten dauernden Aktivitäts-Zählung zu testen. In Tabelle II sind die Ergebnisse zusammengestellt, die erhalten wurden durch einen Vergleich der mit den Wirkstoffen behandelten Grup-

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pen mit einer Vergleichs-Aktivität, wobei die SD^₀ die Dosis darstellt, die eine 50 ?iige Abnahme der Vergleichs-Aktivität verursacht.

Tabelle II

spontane lokomotorisehe Aktivität i.p. SD₅₀ (mg/kg)

	Mäuse	Ratten
2-Amino-4-nlethyl-5-thiazol- carbonsäure-N-benzylamid	33,3	81,5
CnIorpromaziη	2,8	1,7
Chlordiazepoxid	12,8	14,0

Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolearbonsäure-N-benzylamid scheint eine sehr viel schwächere depressorische Wirkung sowohl bei der Maus als auch bei der Ratte zu entfalten, wenn es mit der Wirkung von ChIorpromazin (dem Neurolepticum) und von Chlordiazepoxid (dem Tranquilizer) in Vergleich gesetzt wird.

Darüber hinaus zeigte das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid eine schwache depressorische Wirksamkeit, wenn es oral verabfolgt wurde, wobei der ₀-Wert bei der Maus 123,0 mg/kg betrug.

Neurο toxi ζ i t ät

Beim Neurotoxizitäts-Test ist der NTD_C~-Wert definiert als die Dosis, die erforderlich ist, um zu erreichen, daß 50 % der Mäuse oder Ratten, die trainiert sind, auf einem

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hölzernen Drehstab (5 Umdrehungen pro Minute) zu laufen, zur Zeit des Wirkungs-Höhepunktes herunterfallen, und er ist ein Maß für die Einwirkung des Medikamentes auf die motorische Punktion oder die Zentralnervensystem-Toxizität. Die in Tabelle III zusammengestellten Ergebnisse wurden erhalten, wenn das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid gegenüber Chlorpromazin und Chlordiazepoxyd getestet wurde.

Tabelle III	intraperi toneal	NTD₅₀	95 % Zuverlässig	(62,8 -	I60)
Neurotoxizität	2-Amino-4-methyl-5-thiazol- earbonsäure-N-benzylamid	(mg/kg)	keitsgrenze	( 0,4 -	1,1)
	Chlorpromazin		Mäuse	( 7,1 -	27)
	Chlordiazepoxid	100
oral (per os)	0,7	(306 -	789)
2-Amino-4-methyl-5-thiazol- carbonsäure-N-benzylamid	13,8	( 8,5	- 17,3)
ChIorpromaz in		( 38,6	- 75,6)
Chlordiazepoxid	490	Ratten
intraperi toneal	12,1	( 30,7	- 81,5)
2-Amino-4-methyl-5-thiazol- carbonsäure-N-benzylamid	54	( 3,1	- 9,1)
Chlorpromazin		( 2,6	- 7,1)
Chlordiazepoxid	50
5,3
4,3

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oral (per os)

170	5	(89	-	325)	9)
11	( 6,	1	- 19,	D
11,	( 8,	8	- 15,

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure -N-benzyl amid Chlorpromazin Chlordiazepoxid

Chlorpromazin und Chlordiazepoxid riefen beträchtlich mehr neurotoxische Anzeichen und Symptome hervor, als sie beim 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid zu beobachten waren.

Die antiaggressive Wirksamkeit

Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid und sein Hydrochlorid wurden mit Chlorpromazin und Chlordiazepoxid auch hinsichtlich ihrer Antiaggressions-Wirksamkeit verglichen. Es wurden vier Modelle von experimentell erzeugter Aggression bei Nagetieren untersucht (vgl. R.D. Sofia, Life Sciencej8, 705, I969). Die Ergebnisse dieser Versuche sind in Tabelle IV zusammengestellt.

Den Ergebnissen dieser Untersuchung ist zu entnehmen, daß das erfindungsgemäße 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid eine selektive Antiaggressions-Wirksamkeit bei der isolations-induzierten Aggression und der Septal-Ratten-Aggression aufweist, wie sie kein psychotherapeutisches Standardmittel besitzt. Beim Vergleich mit Chlorpromazin und Chlordiazepoxid unter Berücksichtigung des Verhältnisses zwischen NTD_cr. und ED_cr. bei diesen Mo-

50 50

dellen besitzt das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid einen hohen Grad an Spezifität in Bezug auf die Bekämpfung des experimentell induzierten aggressiven

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Verhaltens. Die Wirkstoff-Spezifität wurde bei diesen Untersuchungen nur dann als selektiv angesehen, wenn sie bei Dosierungen auftrat, die signifikant niedriger waren als jene, welche die Leistungsfähigkeit beim Drehstab-Test (NTD₅₀) beeinträchtigten oder ein Verhältnis von NTD₁-Q ί ^edcq ^von über ¹O zur Folge hatten. Chlorpromazin und Chlordiazepoxid würden daher als nicht-selektiv in Bezug auf die Unterdrückung der Aggression bei dem Test mit der isolierten Maus und dem Septalratten-Test angesehen werden, denn diese Medikamente ergaben Verhältnisse von.weniger als 1. Das 2-AmInO-^i--methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid ergab hingegen Verhältniswerte von 2,1 und 3*8 beim Septalratten-Test und beim Test an der isolierten Maus, wenn es intraperitoneal verabfolgt wurde, und Werte von 4,3 und 9*8 bei den gleichen Tests, wenn es oral verabfolgt wurde. Darüber hinaus wird dieser Selektivitätsgrad des 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamids in Bezug auf die antiaggressive Wirksamkeit weiter durch den Umstand getragen, daß dieses bei Dosierungen voll wirksam ist, die weit unter jenen Dosierungen liegen, welche die spontane lokomotorische Aktivität hemmen. Sein Hydrochlorid verhielt sich gleichfalls außergewöhnlich, indem es bei niedrigeren wirksamen Dosierungen als jenen des 2-Araino-4-methyl-5-thiazolearbonsäure-N-benzylamid selbst (ausgenommen bei oraler Verabfolgung beim Test an der isolierten kämpfenden Maus) ein ähnliches Selektivitätsverhältnis (2,9) beim Test an der kämpfenden Maus bei intraperitonealer Verabfolgung und sogar ein höheres Selektivitätsverhältnis (10) beim Septalratten-Test bei oraler Verabfolgung erreichte.

Das elektroschock-induzierte Kämpfen ist eine Test-Prozedur, die selektiv die Antiangst-Aktivität veranschau-

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licht. Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid war selektiv wirksam in Bezug auf das Blockieren des elektroschoek-induzierten Kärapfens der Maus, wobei das Verhältnis bei intraperitonealer Injektion 4,0 betrug. In dieser Beziehung ähnelt es weitgehend dem Chlordiazepoxid, das ein Verhältnis von 3*3 ergab. Das 2-Araino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid-hydrochlorid war gleichfalls selektiv wirksam; es ergab ein Verhältnis von 1,75· Das Chlorpromazin würde in dieser Hinsicht als unwirksam angesehen werden, da es zwar das elektroschock-induzierte Kämpfen blockierte, jedoch erst bei Dosierungen, die neurotoxisch waren. Bei oraler Verabfolgung war das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid auch stärker selektiv sowohl als Chlorpromazin als auch als Chlordiazepoxid, wenngleich alle getesteten Verbindungen selektiv wirksam waren.

Beim "Killerratten"-Aggressionstest erwies sich das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid bei intraperitonealer Injektion als stärker spezifisch als Chlorpromazin und Chlordiazepoxid in Bezug auf die Hemmung der Aggression.

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Tabelle IV

Antlaggreaslons-Wlrkaamkelt (Zuverlässigkeitsgrenzen 95 %) (mg/kg)

Mittel	ED	26,2	intraperi toneal	50	NTD₅₀	3,8	: ED₅₀	per os	^ED50	(27,6-90,5)	0)	NTD₅₀ : ED₅₀
		25,5	Aggression der	2,9		isoliert gehaltenen Maus	(58,6-146,	4) 3)
	2,8 20,5	(22,9-29,9)	0,3 0,7			( 5,1- 9, (25,4- 48,		9,8
2-Amino-4-methyl-5- thiazolcarbonsäure- N-benzylamid	(14,2-45,6)
2-Amino-4-methyl-5- thiazolcarbonsäure- N-benzylamid-hydro- chlorld	( 2,0- 3,9) (11,3-37,5)		1,8 1,5
Chlorpromazin Chlordiazepoxid	50,0
	92,5
6,9 35,0

Septalratten-Aggression

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsaure-N-benzylamid-hydro. Chlorid

Chlorpromazin Chlordiazepoxid

23,5 (13,1-42,3)

15,1 ( 8,1-28,5)

10.7 ( 4,5-25,7)

25.8 (14,0-47,5)

2,1

0,5 0,2

39,9 (36,9- 43,1)

21,	5	( 9,	8-	47,	3)	10,	0	CJ
11,	4	( 6,	1-	21,	4)	ο,	5	CJ K)
23,	7	(13,	O-	59,	0)	0,	5	CJ
								CJ

4,3

Tabelle IV - Fortsetzung

O CD CDO OO

Mittel	39,5 14,1 7,2 36,3	intraperitoneal	0 ^{: ED}50	per os	NTD₅₀ : ED₅₀
2-Amino-4-methyl-5- thiazolcarbonsäure- N-benzylamid 2-Amino-4-methyl-5- thiazolcarbonsäure- N-benzylamid-hydro- chlorid Chlorproraazin Chlordiazepoxid	^ED50	Killerratt 1,5 0,1 0,1	^ED50	0,6 0,2
	(17,1-91,5) ( 7,1-28,1) ( 4,3-11,8) (24,2-54,4)		-en-ÄKKression >100 17,4 (10,1- 29,8) 74,0 (53,1-102,8)

elektroschock-induziertes Kämpfen der Maus

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid 2-Amino-4-methyl-5· thiazolcarbonsäure-N-benzylamid-hydrochlorid

Chlorpromazin Chlordi azepoxid

25,0 (10,6-58,8)

43,0 (28,7-64,7) 5,5 ( 3,1- 9,9) 4,2 ( 2,3- 7,7)

22,5 (11,3-45,0)

0,86 (0,39- 1,88)
3,0 ( 1,7- 5,4)

21,8

14,0
18,0

CO CO

CO CJ

Wirksamkeit als Antikrampfmittel

Die Wirksamkeit als Antikrampfmittel wurde in den folgenden Untersuchungen getestet.

1. Maximale Elektroschock-Anfälle

Bei dieser Untersuchung erhielt jede Maus einer Gruppe von 10 Tieren i.p. (intraperitoneal) das Vehikel und den Test-Wirkstoff injiziert, und sie wurden in einen rechteckigen Plexiglas-Einzelkäfig getan. 30 Minuten nach der i.p.-Injektion wurde jeder Maus ein Elektroschock von 0,2 Sekunden Dauer und einer Stromstärke von 50 mA transcorneal verabfolgt (Swinyard und Mitarbeiter, J.Pharmacol. Exptl. 106, 319, 1952). Das Kriterium für eine Wirksamkeit ist die Verleihung eines Schutzes gegen ein tonisches Strecken der Hinterpfoten. Es wurde die Dosis bestimmt, die erforderlich ist, um 50 # der Mäuse einen Schutz zu verleihen ₀). Es wurden die folgenden Ergebnisse erhalten:

Tabelle V

maximale Elektroschock-Anfälle

Mittel

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid Chlorpromazin
Chlordiazepoxid

i.p. MES₅₀ mg/kg

33,6 (27,4 - ^1,5

unwirksam (25 mg/kg) 14,3 (8,4 - 24,3)

Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid ist wirksam in Bezug auf die Verleihung eines Schutzes gegen maximale Elektroschock-Anfälle bei Dosierungen, die annähernd zweimal so groß sind wie jene des Chlordiazepoxids. Chlorpromazin ist vollständig wirkungslos.

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2. Durch Pentylentetrazol ausgelöste Krampfanfälle (ΜΕΤ,-q)

Bei diesem Test (einer Modifikation der von Everett und Richard, J. Pharmacol. Exptl. Ther., 8l, 402, 1944 eingeführten Methode) wurden Gruppen von jeweils 10 Mäusen vorbehandelt, indem ihnen verschiedene Dosen der Testverbindung und des Vehikels i.p. injiziert wurden und die Tiere dann in rechteckige Plexiglaskäfige gebracht wurden. j50 Minuten später wurde allen Mäusen Pentylentetrazol in einer Dosis von 125 mg/kg subkutan (s.c.) injiziert, und sie wurden unmittelbar danach auf das Einsetzen von Krämpfen und den Eintritt des Todes 1 Stunde lang beobachtet. Die Dosis, die erforderlich war, um 50 % der Mäuse gegen beide Parameter zu schützen (METc₀)* wurde ermittelt, und die erhaltenen Werte sind in Tabelle VI zusammengestellt.

Mittel

Tabelle VI Pentylentetrazol-Anfälle

i.p.

2-Amino-4-methyl-5-thiazol· carbonsäure-N-benzylamid Chiorproraaz in
Chlordiazepoxid

unwirksam
unwirksam

MET_C

mg/kg

(100 mg/kg) (100 mg/kg)

,1 (5,6-90) bzgl.Krämpfe ,6 (2,2-3,1) " Tod

Von den getesteten Mitteln zeigte nur das Chlordiazepoxid eine Anti-Pentylentetrazol-Wirksamkeit.

d-Amphetamin-Aggregation

Der Schutz vor einer d-Amphetamin-Aggregation-induzierten Letalität wird gewöhnlich von zur cK-adrenergen Blockie-

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rung geeigneten Mitteln, wie Chlorpromazin, Phenoxybenzamin u.dgl. verliehen. Es wurde die prozentuale Schutzwirkung für jede Verbindung bestimmt und ein ED-^-Wert errechnet. Die Ergebnisse sind in Tabelle VII zusammengestellt.

Tabelle VII d-Amphetamin-Aggregation

Mittel

2-Amino-4-methyl-5-thiazol· carbonsäure-N-benzylamid ChIorpromaz in
Chlordiazepoxid

ED₅₀ mg/kg

>100

1,2 (0,8 - 1,8) unwirksam (50 mg/kg)

Bei dieser Testmethode erwies sieh das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolearbonsäure-N-benzylamid als schwach wirksam, Chlordiazepoxid war vollständig unwirksam in Dosierungen bis zu 50 mg/kg, und Chlorpromazin war äußerst aktiv (von dieser Verbindung ist bekannt, daß sie eine iX-adrenerge Blockierungswirkung besitzt). Man kann daher davon ausgehen, daß das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid eine sehr schwache DC-adrenerge Blockierungswirkung hat.

Körpertemperatur

Die Einwirkungen des 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamids, des Chlorpromazins und des Chlordiazepoxids auf die rektale Körpertemperatur bei der Maus wurden in einer eingestellten Umgebung (72°F bzw. 22°C) untersucht. Die Körpertemperatur wurde gemessen

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unmittelbar vor der Verabfolgung der Medikamente und 15 Minuten, JO Minuten und alle Stunden zwischen 1 und 5 Stunden nach der Verabfolgung.

Tabelle VIII Einwirkung auf die Körpertemperatur

	i.p.-Dosis	Dauer bis	Tempera	Dauer
	mg/kg	zur Errei	turabfall
Mittel		chung der	°C
		Höchstwirkung
2-Amino-p4-
methyl-5-
thiazolcar-
bonsäure-N-	100			1 Stunde ..
benzylamid		1 Stunde	2
Chlorprom-	2,5			5 Stunden
azin		1 Stunde	8
Chlordiaz	10			2 Stunden
epoxid	j5 Stunden	1

Das 2^111^0-4-11^1^1-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid ist weniger wirksam als Chlordiazepoxid oder Chlorpromazin in Bezug auf die Herabsetzung der Körpertemperatur.

Untersuchungen zur Wirkstoff-Wechselwirkung

In die folgenden Untersuchungen der Wirkstoff-Wechselwirkungen wurden Chlorpromazin und Chlordiazepoxid einbezogen.

1. Pentobarbital

a-Amino-ty-methyl^-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid, Chlorpromazin und Chlordiazepoxid wurden in verschiedenen Dosen

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intraperitoneal verabfolgt JO Minuten vor der i.p.-Injektion von 50 mg/kg Natriumpentobarbital. Mit Hilfe dieses Tests kann man Verbindungen entdecken, die analeptisehe oder potenzierende Eigenschaften aufweisen. Es wurde die Dauer der Schlafzeit, gemessen am Verlust des Aufricht-Reflexes (righting reflex), bestimmt. Die Ergebnisse sind wiedergegeben als Prozentwerte der Beeinflussung (control) der Schlafzeit und in Tabelle IX zusammengestellt.

Tabelle IX Zunahme der Schlafzeit-Beeinflussung in %

i.p.-Dosis mg/kg	2-Amino-4-raethyl-5- thiazolcarbonsaure- N-benzylamid	Chlor- prom- azin	Chlor- diaz- epoxid
0,5		124
1,0	10	240
2,0		300
2,5	49
5,0	43		26
10,0	189		48
20,0			159
40,0			177

Betrachtet man das Verhältnis von Dosis zu Dosis, so scheint 2-Amino-4-methyl-5-thiazolearbonsäure-N-benzylamjd annähernd I/I5 der Wirkung des Chlorpromazins zu besitzen. Das bedeutet, mit einer Dosis von 10 mg/kg 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid erreicht man eine Wirkungspotenzierung, die man mit 0,5 und 1 mg/kg Chlorpromazin erreichen kann. Andererseits weist bei gleichen Dosierungen (5 und 10 mg/kg) das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid

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eine annähernd 2- bis 4-fach stärkere Potenzierung auf als Chlordiazepoxid. Die erfindungsgemäße Verbindung zeigt also eine Potenzierung der Barbiturat-Anasthesie.

2. Dihydroxyphenylalanin (dl-DOPA)-Kämpftest

Es ist bekannt, daß dann, wenn man Monoaminoxydase (MAO)-Hemmer vor der Noradrenalin-Vorstufe, dem dl-DOPA, verabfolgt, Krämpfe oder Erregung ausgelöst werden. Bei dieser Untersuchung wurde der MAO-Hemmer Pargylin (80 mg/kg) 1, 2 und 4 Stunden vor der Verabfolgung von 200 mg/kg dl-DOPA gegeben. Die Ergebnisse dieses Versuches treten in Erscheinung durch Erregung, Speichelfluß, Springen und Kämpfen. Werden 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid (100 mg/kg), Chlorpromazin (5mg/kg) oder Chlordiazepoxid (15 mg/kg) anstelle von Pargylin verabfolgt, dann werden diese Symptone nicht beobachtet. Aufgrund dieser Methode scheint daher keines der getesteten Mittel ein MAO-Hemmer zu sein.

3. Yohimbin-Potenzierung

Die Potenzierung der Letalität, induziert durch den ex-adrenergen Blocker Yohimbin, wird von manchen Untersuchern als eine verlässliche Prozedur zur Klassifizierung von möglichen antldepressorischen Verbindungen angesehen (vgl. R.M. Qinton, Brit. J.Pharmac, 21, 51, 1963). Eine EDf-Q wird bei diesem Test definiert als diejenige Dosis des Testwirkstoffes, die imstande ist, die LD₁ (25 mg/kg; i.p.) des Yohimbine in einen LD -Wert umzuwandeln. Gruppen von jeweils 10 Mäusen wurden in einen Tragekasten (tote box) gegeben, und ihnen wurde das Vehikel oder der Testwirkstoff injiziert. 30 Minuten später wurde jeder Maus Yohimbin in einer Dosis von 25 mg/kg i.p. injiziert.

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60 Minuten nach der Yohimbin-Applikation wurde die Zahl der toten Mäuse in jedem Tragekasten für jede Dosis des Test-Wirkstoffes ermittelt (die mit dem Vehikel behandelten Mäuse sollten keine tote Maus oder eine tote Maus unter 10 Mäusen aufweisen). Weder Chlorpromazin (10 mg/kg) noch Chlordiazepoxyd (20 mg/kg) noch 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid (100 mg/kg) waren bei diesem Test wirksam.

4. Antagonismus der tetrabenazin-induzierüen Ptose

Gruppen von Mäusen wurden 32 mg/kg Tetrabenazin intraperitoneal verabfolgt 30 Minuten nach einer Injektion von 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid (20 mg/kg). Der Grad der Ptose (Herunterhängen oder Verschluß des Augenlides) wurde dann genau 30 Minuten nach der Tetrabenazin-Verabfolgung bestimmt. Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid machte die tetrabenazin-induzierte Ptose nicht rückgängig, wie es die antidepressorischen Mittel Desipramin und Amitrip ty I in tun.

5· Oxotremorin-Antagoni smus

Es wurde der Antagonismus der pharmakologischen Wirkung des Oxotremorine, eines starken cholinergischen Stimulans, an Mäusen nach intraperitonealer Verabfolgung des 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamids (100 mg/kg) untersucht (vgl. F. Sjoquist und J.Gillette, Life Sei, 4, IO31, 1965). Bei diesem Test werden Gruppen von 10 Mäusen in rechteckige Plexiglas-Einzelkäfige gesperrt. Den Mäusen wird intraperitoneal das Vehikel oder der Testwirkstoff injiziert, und zwar 30 Minuten vor einer intraperitonealen Injektionsdosis von 0,5 mg/kg Oxotremorin.

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Unmittelbar nach Verabfolgung des Oxotremorins wurden die Mäuse bezüglich des Auftretens von Speichelfluß und Tremor beobachtet. Eine periphere anticholinergische Wirksamkeit kommt zum Ausdruck durch die Hemmung des Speichelflusses, eine zentrale Wirksamkeit durch die Beseitigung des Tremors. Das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid war in einer Dosierung von 100 mg/kg völlig frei von irgendeiner anticholinergischen Wirksamkeit.

Kardiovaskuläre Wirksamkeit

Vorläufige Untersuchungen mit dem Hydrochloridsalz des 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamids ergaben keine signifikante Einwirkung auf den Blutdruck oder die Atmung von anästhesierten Hunden. Es waren auch keine signifikanten Änderungen des EKG feststellbar. Ein durch Adrenalin und Noradrenalin induzierter Blutdruckanstieg wurde nach intravenöser Verabfolgung einer kumulativen Dosis von 10 mg/kg verringert, was eine schwache (X-adrenerge Blockierungswirkung anzeigt, die aber weit schwächer ist als die, die mit Chlorpromazin erzielt wird. Das Ansprechen auf injiziertes Acetylcholin, Histamin und Tyramin war unverändert. Diese Verbindung ist mithin weniger wirksam als das Neurolepticum.

Toxizität

In Tabelle X sind die Ergebnisse von 5-Tage-Letalitätsuntersuchungen im Anschluß an Einzelinjektionen eines Wirkstoffes zusammengestellt. Alle angeführten Werte sind bei Testen gewonnen worden, die in der Weise durchgeführt wurden, daß immer jeweils 10 Tiere in einen Käfig gesperrt wurden. Auch hier wurde das 2-Amino-4-methyl-5-thiazol-

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earbonsäure-N-benzylamid mit Chlorpromazin und Chlordiazepoxid verglichen. Bei diesen und allen vorangehenden Berechnungen wurde von der Methode von Litchfield und Wilcoxon (J. Pharmacol. Exptl. Ther. c>6, 99, 1949) Gebrauch gemacht, um die effektive Dosis (ED™) oder die letale Dosis (LDc₀) zu bestimmen.

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Tabelle X

	intra- peritoneal	Mäuse	intra- peritoneal	Ratten	538,5)
Mittel	400 (250 - 639)	per os	206 (160 - 266)	per os	753,5)
2-Amlno-4-*niethyl- 5-thiazoloarbon- säure-N-benzylamid	136 (IO6 - 174)	570 (460 - 705)	137 (133 - 141)	>1500
Chlorpromazin	400 (265 - 604)	• 280 (187 - 418)	265 (224 - 313)	357,7 (237,7 -
ChIordiaz epoxid	810 (688 - 958)	392,1 (235,5 -

CjJ CaJ

Diesen Zahlenwerten ist zu entnehmen, daß das 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid weit weniger toxisch als Chlorpromazin in der Maus und in der Ratte wirkt, wenn es intraperitoneal oder oral verabfolgt wird. Bei intraperitonealer Verabreichung sowohl an Ratten als an Mäuse weist es etwa gleiche Toxizität wie Chlordiazepoxid auf. Oral verabfolgt ist es bei Mäusen etwas stärker toxisch als Chlordiazepoxid, ist aber weniger toxisch bei Ratten, wobei die LDf. größer als 15ΟΟ mg/kg ist.

Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können entweder für sich allein oder in Form eines pharmazeutischen Mittels einem Lebewesen in jeder beliebigen Form einer Anzahl von Formen und auf verschiedenen Wegen verabfolgt werden. So können die Verbindungen oder die sie enthaltenden Mittel oral in Form von Tabletten, Pillen oder Kapseln oder in Form einer Lösung oder eine flüssigen Suspension verabfolgt werden. Sie können auch in Form einer parenteralen Suspension oder Lösung appliziert werden. Die Verbindungen oder die sie enthaltenden Mittel bzw. Präparate können auch rektal in Form eines Suppositoriums verabfolgt werden.

Bei oraler Verabfolgung der Verbindungen oder der Mittel kann man von der Anwendung einer Tablette, Pille oder Kapsel Gebrauch machen, die vollständig aus der gewünschten Verbindung besteht, wenngleich man für gewöhnlich ein Mittel anwenden wird, das eine wirksame Menge der Verbindung und wechselnde Mengen eines oder mehrerer physiolo-

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gisch inerter Materialien, wie Trägerstoffen, Vehikel, Bindemittel u.dgl., enthält. Darüber hinaus können die Verbindungen oral in Form einer Suspension derselben in einem geeigneten Vehikel, wie einem Sirup, verabfolgt werden.

Wenn die Verbindungen oder die Mittel parenteral verabfolgt werden, so kann man von einer parenteralen Lösung oder Suspension derselben in einem geeigneten Lösungsmittel oder Suspensionsmedium Gebrauch machen.

Die Verbindungen und die Mittel der vorliegenden Erfindung können auch rektal appliziert werden in Form eines Suppositoriums, das eine wirksame Menge der gewünschten Verbindung und ein geeignetes Vehikel, wie Vaseline, enthält.

Die folgenden Beispiele veranschaulichen spezifische Formulierungen der Mittel gemäß der Lehre der vorliegenden Erfindung.

Beispiel 3

Tabletten können durch Pressen einer feuchten granulierten Masse, welche die folgenden Bestandteile enthält, hergestellt werden:

Ingredienzien in jeder Tablette

2-Amino-4-methyl-5-thiazol-	25 mg
carbonsäure-N-benzylamid	6 mg
Polyvinylpyrrolidon	25 mg
Lactose	1 ml
Alkohol (3A, 200 proof)	3 mg
Stearinsäure	4 mg
Talkum	15 mg
Maisstärke

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Dosierung: 1 Tablette dreimal täglich.

Beispiel 4

Eine flüssige Suspension für orale Verabfolgung kann gemäß der folgenden Formulierung hergestellt werden:

Ingredienzien in .je 5 ecm

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid 25 mg

Natrium-Carboxymethylcellulose 5 mg

Sirup, US-Pharmakopöe, zum Auffüllen auf 5 ecm

Dosierung: 1 Teelöffel (5 ecm) alle 4 Stunden

Beispiel 5

Trocken-gefüllte Kapseln (DFC), die aus 2 Hälften von Hartgelatine bestehen, können gemäß der folgenden Formulierung hergestellt werden:

Ingredienzien in ,jeder Kapsel

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid 25 mg

Lactose, US-Pharmakopöe nach Bedarf

Dosierung: 1 Kapsel dreimal am Tag.

Beispiel 6

Eine parenterale Suspension für intramuskuläre Applikation kann gemäß der folgenden Formulierung hergestellt werden:

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Ingredienzien in jeder

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid 10 mg

isotonisehe Lösung (0,85 $ige Kochsalzlösung) 5 ecm

oberflächenaktives Mittel (1 #ige Lösung

von Polysorbat 80, US-Pharmakopöe) 1 ecm

Dosierung: Injektion von 1 ecm nach Bedarf

Beispiel 7 Eine Suppositorien-Kapsel kann wie folgt formuliert werden:

Ingredienzien in jeder Kapsel

2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid 25 mg

Kakaobutter nach Bedarf

Dosierung: 1 Suppositorium alle 4 Stunden

Es können selbstverständlich Variationen vorgenommen werden, ohne daß hierdurch vom Erfindungsprinzip und dem Umfang der Erfindung abgewichen wird.

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Claims

Patentansprüche

in der R.. ein Wasserstoffatom bedeutet, R₂ eine Benzyl-, p-Chlorbenzyl-, p-Methoxybenzyl-, 2-Phenyläthyl-, 2,6-Dimethylphenyl-, 2,6-Diäthylphenyl-, 2,¹J-,6-Trimethylphenyl- oder Phenylgruppe darstellt, R^, für ein Wasserstoffatom oder eine N-Nitrosogruppe steht und Rj, ein Wasserstoffatom oder eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet mit der Maßgabe, daß R^, nur dann für eine N-Nitrosogruppe steht, wenn R₂ eine Phenylgruppe darstellt; oder in der R₁ eine Methylgruppe bedeutet, R₂ eine Benzylgruppe darstellt und jedes der Symbole R-, und R₁, für ein Wasserstoff atom steht; oder in der jedes der Symbole R. und R₂ eine n-Butylgruppe bedeutet und jedes der Symbole R-, und R₂, ein Wasserstoffatom darstellt,

oder ein pharmazeutisch verträgliches Säureadditionssalz einer solchen Verbindung in Kombination mit einem physiologisch verträglichen Träger oder Verdünnungsmittel hierfür enthält, wobei der Wirkstoffgehalt so bemessen ist, daß er ausreicht, um bei der Verabfolgung das aggressive Verhalten in einem Lebewesen zu unterdrücken.

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2. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für eine orale Verabfolgung bestimmten
Dosierungsform vorliegt.

3- Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte, für eine orale Verabfolgung bestimmte
Dosierungsform aus einer Pille, Tablette oder Kapsel besteht.

4. Mittel gemäß Anspruch 3* dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Pille, Tablette oder Kapsel etwa 10 bis 40 mg der genannten Verbindung enthält.

5- Mittel gemäß Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte, für eine orale Verabfolgung bestimmte
Dosierungsform aus einer Suspension oder Lösung besteht.

6. Mittel gemäß Anspruch 5» dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Suspension oder Lösung etwa 5 ^m6 der genannten Verbindung pro ecm enthält.

7. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für eine parenterale Verabfolgung bestimmten Dosierungsform vorliegt.

8. Mittel gemäß Anspruch 7» dadurch gekennzeichnet, daß die genannte, für eine parenterale Verabfolgung bestimmte Dosierungsform etwa 10 mg der genannten Verbindung pro ecm Suspension oder Lösung enthält.

9. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß es in einer für eine rektale Verabfolgung bestimmten Dosierungsform vorliegt.

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10. Mittel gemäß Anspruch 9* dadurch gekennzeichnet, daß die für eine rektale Verabfolgung bestimmte Dosierungsform aus einem Suppositorium besteht.

11. Mittel gemäß Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das genannte Suppositorium etwa 10 bis 40 mg der genannten Thiazolverbindung enthält.

12. Mittel gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die genannte Thiazolverbindung aus dem 2-Amino-4-methyl-5-thiazolcarbonsäure-N-benzylamid oder dessen Hydrochlorid besteht.

15.\Thiazolverbindungen, gekennzeichnet durch die allge-/ meine Formel

CON^
^R₂ ein * R^, und R^ Wasser- S. ibole R>,

in der jedes der Symbole R.
st off atom bedeutet und Rp für eine 2-Phenyläthyl-, p-Chlorbenzyl- oder p-Methoxybenzylgruppe steht, sowie die Salze dieser Verbindungen mit pharmazeutisch verträglichen Säuren.

14. Verbindung gemäß Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel R₂ eine 2-Phenyläthylgruppe darstellt.

15. Verbindung gemäß Anspruch I3, dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel R^ eine p-Chlorbenzylgruppe bedeutet.

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l6. Verbindung gemäß Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß in der angegebenen Formel Rp für eine p-Methoxybenzylgruppe steht.

17· Das Hydrochlorid der Verbindung des Anspruchs 16.

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