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Verfahren zur Herstellung von neuen Benzolsulfonylharnstoffen
Gegenstand der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von neuen Azidobenzolsulfonylharnstoffen der Formel
EMI1.1
worin Rl einen gesättigten oder ungesättigten, gegebenenfalls durch Sauerstoff und/oder Schwefel unterbrochenen aliphatischen oder alicyclischen Kohlenwasserstoffrest mit 2-8 Kohlenstoffatomen bzw. bei ringförmigen Verbindungen mit 3-8 Kohlenstoffatomen oder einen Benzyl-oder ss-Phenyläthylrest bedeutet, und deren Salze, welche blutzuckersenkende Eigenschaften besitzen und auf Grund ihrer starken Wirksamkeit als oral verabreichbare Antidiabetika geeignet sind.
Man erhält die Verfahrensprodukte, indem man von entsprechend substituierten Aminobenzolsulfonyl-harnstoffen ausgeht, diese diazotiert und die entsprechenden Diazoniumverbindungen nach der Methode von Bretschneider mit Hilfe von Toluolsulfonamid oder eines andern Sulfonsäureamids in die gewünschten Azidobenzolsulfonylharnstoffe überführt und gegebenenfalls die erhaltenen Verbindungen durch Behandlung mit Basen in die entsprechenden Salze umwandelt. Diese Reaktion verläuft z.
B. gemäss nachstehendem Schema
EMI1.2
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400 mg/kg an Kaninchen in Form des Natriumsalzes eine maximale Blutzuckersenkung um 40% ermittelt.
Der N- (4-Azido-benzolsulfonyl)-N'-cycloheptyl-harnstoff bewirkt bei peroraler Applikation an Kaninchen in einer Dosierung von 400 mg/kg eine maximale Senkung des Blutzuckers um 40%, die auch nach 24 h noch anhält.
Für die gleiche Verbindung wurde nach peroraler Verabreichung an Kaninchen in einer
Dosierung von 50 mg/kg eine maximale Senkung des Blutzuckerspiegels um 46% ermittelt ; die sehr lange anhält ; nach 48 h betrug die Senkung noch 11% und nach 72 h noch 4%. Die starke Wirksamkeit der letztgenannten Verbindung konnte bei Verabreichung der Schwellendosis von 5 mg/kg an Hunde bestätigt werden, an denen nach 24 h noch eine Senkung des Blutzuckerspiegels um 26% und nach 48 h um 11% festgestellt wurde ; nach 72 h betrug die Blutzuckersenkung noch 3%.
Ebenso wie für die vorerwähnten Verbindungen konnte'auch für zahlreiche weitere Verfahrenserzeugnisse durch pharmakologische Versuche, insbesondere an Kaninchen, eine sehr lang anhaltende Senkung des Blutzuckerspiegels der behandelten Tiere ermittelt werden, so dass die in Frage stehenden Verbindungen auch hinsichtlich der Dauer der blutzuckersenkenden Wirksamkeit bekannten vergleichbaren Verbindungen, beispielsweise dem N- (4-Methyl-benzolsuIfonyl) -N/-n-butyl-harnstoff, erheblich überlegen sind.
Die Verfahrenserzeugnisse zeigen infolge des Fehlens einer p-ständigen Aminogruppe im Benzolkern keinen den therapeutisch bei Infektionskrankheiten verwendeten Sulfanilamide vergleichbaren Effekt, so dass auch bei jahrelanger Medikation keine Resistenzerzeugung zu befürchten ist. Aus dem gleichen Grunde treten auch Nebenerscheinungen, die auf eine Schädigung der Darmflora zurückzuführen sind, nicht auf.
Die Verfahrenserzeugnisse sollen vorzugsweise zur Herstellung von oral verabreichbaren Präparaten mit blutzuckersenkender Wirkung zur Behandlung des Diabetes mellitus dienen und können als solche oder in Form ihrer Salze bzw. von Stoffen, die zu einer Salzbildung führen, appliziert werden. Zur Salzbildung können beispielsweise herangezogen werden : Alkalische Mittel wie Alkali- oder Erdalkalihydroxyde,-carbonate oder-bicarbonate, ferner physiologisch verträgliche organische Basen.
Als medizinische Präparate kommen vorzugsweise Tabletten in Betracht, die neben den Verfahrenserzeugnissen die üblichen Hilfs- und Trägerstoffe, wie Talkum, Stärke, Milchzucker, Tragant, Magnesiumstearat usw. enthalten.
Beispiel : N - (4-Azido-benzolsuIfonyl) - N'-n-butyl-harnstoff 27, 1 g N- (4-Amino-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff werden in 25 ml konzentrierter Salzsäure und 200 ml Wasser gelöst. Man diazotiert mit 6, 9 g Natriumnitrit in 300 ml Wasser, indem man bei einer Temperatur von 4 bis 8 C die Nitrit-Lösung langsam unter Rühren zutropfen lässt. Die Diazoniumlösung wird mit einer Lösung von 17, 1 g p-Toluolsulfonsäureamid in 200 ml 10% iger Natronlauge unter Eiskühlung versetzt. Man lässt die erhaltene braune Lösung unter Lichtausschluss 40 h bei Zimmertemperatur stehen und versetzt mit Essigsäure. Der erhaltene Niederschlag wird durch Lösen in l% gem Ammoniak und Wiederausfällen mit Essigsäure weiter gereinigt.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol erhält man 9, 5 g N- (4-Azido-benzolsulfonyl)-N'-n-butyl-harnstoff vom Schmelzpunkt 96-98 C.