DE1670935A1

DE1670935A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-carbonsaeureamido-chinoxalin-di-N-oxiden-(1,4)

Info

Publication number: DE1670935A1
Application number: DE19671670935
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr Eholzer; Dieter Dr Fritsche; Kurt Prof Dr Ley; Karl-Georg Dr Metzger; Roland Dr Nast
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-10-04
Filing date: 1967-10-04
Publication date: 1971-02-25
Also published as: DE1670935B2; NO122017B; ES362861A1; CH518953A; YU32937B; AT281836B; NL6814257A; CA978948A; NL158702B; SE364045B; BR6802855D0; CY763A; FI49720C; IL30711A0; GB1235869A; DE1670935C3; MY7400291A; FR1594628A; IL30711A; FR8123M

Description

J .

1670935 FARBENFABRIKEN BAYERAG

LEVERKU S EN-Beyeiwetk Patent-Abteilung Fy/Mo

2.Oktober 1967

Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-5-carbonsäureamidochinoxalln-di-N-oxiden-(l.4)

Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Methyl-3-earbonsäureamido-chinoxalln-di-N-oxide-Cl.JO, welche chemotherapeutische Eigenschaften haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.

Es wurde gefunden, daß man neue 2-Methyl-3-carbonsäureantido chinoxalin-di-N-oxlde-(l.4) erhält, wenn man Benzofuroxane der Formel (i)

(I)

worin

Ri für Wasserstoff, niedere Alkyl-, niedere Alkoxyreste

sowie Chlor steht
und Acetessigsäureamide der allgemeinen Formel II

Ie A 11 052 - 1 -

1-09809/2167 /

CH₃-CO-CH₂-CO-N (II)

worin

R₂ für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminorest substituierten, geradkettlgen oder verzweigten Alkylrest steht,

R₃ für Wasserstoff stehen kann und wobei R₃ weiterhin gleich A oder verschieden von R₂ sein kann und im Falle, daß R₂

gleich Wasserstoff ist, R₃ auch für den Cyclohexylrest stehen kann, und wooei im Falle, daß R₂ und R₃ Alkyl bedeu-ten* diese Reste zusammen mit dem Amidstlckstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können,

in Gegenwart von Ammoniak oder primären Aminen in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von etwa 2o° bis etwa loo C umsetzt.

Die erfindungsgemäßen a-Methyl^-carbonsäureamido-chinoxalindi-N-oxide-(l.4) entsprechen der allgemeinen Formel (ill)

? /R₂
^^N;s^CO-N

Ri-fcjr T VR₃ (in) ^^5s^Si^^s-CH₃

worin die Reste Ri bis R₃ die oben angegebene Bedeutung haben.

Le A 11 052

Die nach dem erfindungsgemKßen Verfahren erhältlichen Verbindungen zeigen überraschenderweise eine ausgezeichnete chemotherapeutische Wirksamkeit.

Die genannten Alkyl- und Alkoxyreste Rt haben im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Die genannten Alkylreste R₂ und R₃ enthalten 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome. Die Substltuenten (Alkoxy, Carbalkoxy) der genahnten Alkylreste Rs und R₃ haben im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome in der Alkylgruppe, die Mono- und Dialkylaminogruppen haben ebenfalls Im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome pro Alkylgruppe. Für den Fall, daß Ra und R₃ zusammen Bestandteile eines heterocyclischen Ringsystems sind, kann dieses außer dem Amidstickstoffatöm noch je ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom enthalten, im Falle des 6-Rlngs befindet sich das weitere Heteroatom bevorzugt in p-Stellung zum Amidstickstoffatom, wobei das Wasserstoffatom am zusätzlichen Stickstoffatom gegebenenfalls durch einen niederen Alkylreat (von Ci-C₄) substituiert sein M kann, der seinerseits wiederum durch eine Hydroxy-» Methoxy- oder Acetoxygruppe substituiert sein kann.

Le A 11 052 ~ 3 -

10 9 8 0 9/2157

Verwendet man Benzofuroxan, ß-Methoxyäthyl-acetessigsäureamld und Ammoniak als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:

CH₃-CO-CH₂-CO-NH-CH₂-CH₂-OCH₃ + NH₃

CO-NH-CH₂-CH₂-O-CH₃

CH₃

+ H₂O + NH₃

Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen Verwendung findenden Acetessigsäure-amide erhält man in bekannter Weise aus Aminen und Diketen. Beispielhaft seien genannt: Acetessigsäure-methylamid, Acetessigsäure-dimethylamid, Acetessigsäure-äthylamid, Acetessigsäure-butylamid* Acetessigsäure -β -hy droxyäthyl am id, Acetessigsäure-ß-methoxy-äthylamid, Acetessigsäure-ß-piperazino-äthylamid, Acetessigsäure-N*-ßhydroxy-äthyl-plperazid, Acetessigsäure-morpholid.

Als für das erfindungsgemäße Verfahren Verwendung findende Benzofuroxane seien beispielhaft genannt: Benzofuroxan, 5-Chlor-, 5-Methyl-, 5-Aethyl-, 5-Propyl-, 5-Butyl-, 5-Methoxy-, 5-Aethoxy-»benzofuroxan.

Le A 11 052

109809/2157

Man verwendet pro Mol Benzofuroxan 1 bis 1,2 Mol «Ines Acettesigsäureamidsund 1 bis 3 Mole Ammoniak bzw. 1 bis 3 Mole eines primären Amins.

Für die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens können praktisch alle primären, vorzugsweise aliphatischen Amine, insbesondere auch Ammoniak Verwendung finden. Wegen der einfacheren Aufarbeitung und Rückgewinnung werden dabei neben Ammoniak kurzkettige, preisgünstige und wasserlösliche Amine wie z.B. Methylamin, Propylamin, n-Butylamin oder Cyclohexylamin bevorzugte verwendet.

Die Umsetzung wird in Lösungsmitteln wie Alkoholen (vorzugsweise Methanol), Acetonitril, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid. Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol oder Benzinen durchgeführt. Die Umsetzung erfolgt im Temperaturbereich von etwa 2o bis etwa loo° C, vorzugsweise von 3o-60° C.

Die Ausführung des erflndungsgemäßen Verfahrens geschieht so, daß man 1 bis 1,2 Mol des Acetessigsäureamide (gegebenenfalls die aus Amin und Diketen in einem Lösungsmittel erhaltene Lösung ohne Zwischenisolierung des Acetessigsäureamide) in einem Lösungsmittel suspendiert bzw.löst,1 Mol eines Bensofuroxans einträgt und 1 bis 3 Mole Ammoniak einleitet bzw. eines primären Amins zugibt. Die Reaktion ist exotherm, und die Reaktionsmischung wird gegebenenfalls durch Kühlung im Temperaturbereich von 3o-6o° C gehalten und nach dem Abklingen der Reaktionswärme gegebenenfalls

Lt A 11 052 - 5 -

1Θ9009/2157

durch l-8stündigee Erwärmen auf 4o-loo° G zu Ende geführt. Während der Reaktion gehen die Ausgangematerialien in Lösung und das entsprechende a-Methyl-O-earbonamido-ehlnoxalin-dl-N-oxid-(l.4) scheidet sich in kristalliner Form ab und kann auf übliche Weise Isoliert und gereinigt werden.

Wie bereits erwähnt, zeigen die nach dem Verfahren zugänglichen neuartigen Verbindungen chemotherapeutische Wirksamkeit. Ihre chemotherapeutische Wirkung wurde im Tierversuch (oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfaßt. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen. Mengen von etwa 25 mg bis etwa 150 mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren Individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgafeen über den Tag zu verteilen.

10381)9/215?

1870935

Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten TrHgem kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays» wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen In Betracht. Derartig© Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene niehttoxlsche organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten fell in einer Konzentration von etwa o,5 bis 90 Gewichtsprozent der GeeeHtssleehung vorhanden sein, d.h.

in &@Ώ|£·η, al® 'ausreichend sind, u» den ob@ng©n@n&t<sn Doe iezu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumcitr&t» Caleiuacarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten* Weiterhin können- Gleitmittel wie M&gneslurastearat, N&triusfd&ur^Xsuif&ti; und T&Ikura zum Tablettieren mitverwendet werden« Xra FWLIe wäßriger Suspensionen und oder Elixieren, die für orale tefenfeigen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Sfäsefimaetesaufbessem, Farbstoffen, EsBulgier- und/oder zusammen mit Iferdünnungsmltteln wie Masser, Aethanol, Propylenglycol, Glycerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Yerwezidung finden.

Le A ll'jQSg- — J -

PUr den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder Ν,Ν-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Aus der nachfolgenden Zusammenstellung 1st die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen ersichtlich, wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der nachfolgend angefügten Beispiele entsprechen. In den Tierversuchen mit der weißen Haue wurden die intraperitoneal infizierten Tiere subcutan oder oral wie folgt behandelt:

1· Einmalige Galbe von 20 ag, 10 ag b*w. 4 ag pro Sier Tor der Infektion«

2· Zweimalige Gab* γ®η 0,25 agi 0,5 ag; 1,0 ag fesw» 3 ag/ Tier ein· Stand« Tor und fftaf Stunden naeh der Infektion·

Le A 11 052 - 8 -

109 809/21 SI

1870.935

3· Tieraalige Gabe τοη 1 mg b«w 3 mg/Tier sw·! Stunden Tor Infektion, kur« Tor Infektion, 3 Std., 5 Std., 21 Std. und 29 Std· nach Infektion·

Diese Doeierungen worden gut Tortragen· Bei den akuten asoendierenden Harnwegeinfektionen (Prelonephritiden) der Batte waren Doeierungen τοη swelaal 15 »g/kg täglich Über 8-10 lage gut Tertraglich·

Ie A 11 052 - 9 -

1.

Tlerrerauob.· alt der weifen Manes

Subetans	Infektionakeim	> überlebend· Tiere
	a = E.ooli Ij » Stapluamren*	24 Standen nach In fektion
i	a	100
	b	100
2	•	100
	*	100
3	a	100
	b	100
4	a	100
	b	100
5	a	100
	1ϊ	100
6	a	100
		100
7	a	too
	1>	100
8	a	100
	b	100

Le A 11 052

- 10 -

109409/2157.

■■

S

CM

•
O

8

14

ο
UTN

P)

•

O

I

4»

8

Ρ·

8

01

8

1
UN

8

Λ

O
UN

§

S

«■■

τ· ■

is

S

4»

■ft

8

ti

ι

O

ι

10-1

ι

O

100

8

100

ikons«

03

--·

.*»

1

έ

8

S
a

ei
UN

O

100

8
τ

100

8

ο
UN
τ·- ^-

•

Q

O

g

^J O

UN

ο

β

I . 10-1

i

O

8

Λ

O
CM

100

a.

CM

8

I

8

>100

opt

~ a·

έ

10-1

5

ί

I

ο

O

0

JJ

4»
O

O
CM

I
I

H

«Μ

VS

■■*·

O
- *·■

O
M

O

j

4
t

•

1

Ie A Il 052

T0S8Ö9/2T5?

Beispiel 1

In 2 1 Methanol, die mit Trockeneis auf -10° bis O⁰C gekühlt werden, ' leitet man 380 g (12 Mol) Methylamin ein, anschließend tropft man unter Rühren bei -10° bis O⁰C 830 ecm (10 Mol) frisch destilliertes Diketen zu, läßt auf Raumtemperatur kommen und rührt dann noch 2 Stunden bei 35⁰C nach. In die erhaltene Lösung von Acetessigsäuremethylamid trägt man 1360 g (10 Mol) Benzofuroxan portionsweise ein und leitet dann etwa 30 Mole Ammoniak ein, wobei man durch gelegentliches Kühlen die Temperatur der Reaktionsmischung unter 45⁰C hält. Nach dem Abklingen der Reaktionswärme erwärmt man auf 40-45⁰C und φ rührt 6-8 Stunden lang nach. Das Reaktionsprodukt scheidet sich in hellgelben Kristallen aus. Man kühlt, saugt ab und wäscht mit Methanol aus. Man erhält 1709 g (=73,3 $> d. Th.) 2-Methy 1-3- earbon-Säuremethylamido-chinoxalin-di-N-oiid-(1.4) als hellgelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Dimethylformamid/Methanol bei 214° C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse: C₁₁H₁₁N₈O₃ ,iiolgew. 233)

Ber.5 C = 56,7 % H = 4,73 f» N = 18,03 #

Gef.s C = 56,9 f» H = 4,8 1* N = 17,9 %

In analoger »!/eise wie Beispiel 1 können auch die in der folgenden Tabelle zusammengestellten Verbindungen hergestellt werden.

Le A 11 052 - 12 -

Beispiel

Formel P in C Aussehen Zi=Zer8.)

*X

CO-NH-C₃H₇ 172

hellgelbe Kristalle

C 0-NH-CH

CH₃

CH₃ 208 (Z) dito

0-NH-C₄ H₉ H,

136

0-NH-C(CH₃ )₃ 214 (Z) "

0-NH-CH₂ -CH₂ -OH CH₃

209 (Z) »

O-NH-CH₂ -CH₂ -OCH₃ 135

Le A 11 052

η

Beispiel
Nr.

Formel P in C Aussehen (Z=Zers.)

^CO-NH-(CH₂ J₃-OCH₈

IpCH₃ U

1^CO-NH-

CH₂ -CH₂ -l( 141

hellgelbe Kristalle

218 (Z) dito

Io

1«

1---¹V

CH,

.CH₃ ^CH₃ 189

C₂H₈ Ο Η, 162

12

231 (Z)

-CH₂ -CH₂ -OH 203 (Z) *

Ie A 11 052

- 14 -

χι ν η

⁸HO "(⁸HO)Mr⁸C⁸HD)-HlH)O

⁸HOO- ^β( ΉΟ) -HN-OO

69 X

⁸HOO-*(⁸HO)-

XO

= Z (O₀) d •4M

"[β-pds

χ β na

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von 2-Methyl-3-carbonsäureamldochinoxalln-di-N-oxiden-(1.4)t dadurch gekennzeichnet, dafc man Benzofuroxane der Formel

0 f

worin R für Waseeretoff, niedere Alkyl-, niedere AIkoxyreste sowie Chlor steht und Acetessigsäureamide der allgemeinen Formel

CH^-CO-CH₀-CO-N

worin R^c für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen ' Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminorest substituierten, geradkettigen oder verzweigten

Alkylrest steht, R- für Wasserstoff stehen kann, und wobei

5 2

R weiterhin gleich oder verschieden von R sein kann und

2 ■?

im Falle, daß R gleich Wasserstoff ist, R^ auch für den

2 Cyclohexylrest stehen kann, und wobei im Falle, daß R und R Alkyl bedeuten, diese Reste zusammen mit dem AmIdsticketoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-glledrigen heterocyclischen Ringsystems sein können, in Gegenwart von Ammoniak oder primären Aminen in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von etwa 20° bis etwa 100° C umsetzt.

Le A 11 052 - 16 -

109809/2157

2. 2-Methyl-3-carbonsäureamidochinoxalin-di-li--oxide-( 1.4) der Formel

worin die Reste R bis R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzen.

3. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem Z-Methyl-^-carbonsäureaiaidochinoxalin-di-N-oxid-(1.4) gemäß Anspruch 2.

4· Verfahren zur Herstellung chemotherapeutischer Mittel, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Methyl-3-carbonsäure~ amidochinoxalin-di-N-oxide(l.4) gemäß Anspruch 2 als Wirkstoffe verwendet.

le A 11 052 - 17 -

109809/2T57