DE1670939A1 - Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carbon-saeureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)-halogeniden - Google Patents
Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carbon-saeureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1,4)-halogenidenInfo
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Description
.1670939 FARBENFABRIKEN BAYER AG
LEVERKU SEN -Beyerwerk
Patem-Abseilui&g Py/M©
2.Oktober 1967
Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuronlummethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxid- (1.4) -halogeniden
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 2-Isothiuroniummethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di
-N-oxld-(1.4)-haiogenide,
welche chemotherapeutische Eigenschaften haben, sowie ein Verfahren zu ihrer Herstellung.
Es wurde gefunden, daß man a-Isothiuroniummethyl-^-carbonsäureamido-chinoxälin-di-N-oxid-(1.4)-halogenide
erhält, wenn man 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l.4)
der Formel (χ)
(I)
in welcher
Le A 11 034 - 1 -
103809/2161
Ri für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und
Chlor steht,
R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-,
niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminorest substituierten, geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
steht,
R3 für Wasserstoff stehen kann und wobei R3 weiterhin gleich
oder verschieden von Rg sein kann und im Falle, daß R2
gleich Wasserstoff ist, R3 auch für den Cyclohexylrest
P stehen kann, und wobei im Falle, daß Ra und R3 Alkyl bedeuten,
diese Reste zusammen mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen
Ringsystems sein können,
Hai für Chlor und Brom steht,
mit Thioharnstoff in einem organischen Verdünnungsmittel im
Temperaturbereich von etwa 4o° bis etwa 16o° C umsetzt.
" Die durch das erfindungsgemäße Verfahren erhältlichen neuartigen
Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel (il)
Γ ■ ,-κ
- S - C
(II) Hai"
in welcher die Reste R& bis R3 sowie Hai die oben angegebene
Bedeutung haben.
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i* a 11 C54 ^mmm um 2 -
. 1 b / u y j y
Die nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhältlichen neuen
Verbindungen zeigen überraschenderweise eine ausgezeichnete
phemotherapeutieche Wirksamkeit.
Die genannten Alkyl- und Älkosyreste Rs haben im allgemeinen
1 bis 4 Kohlenstoffatome« Die genannten Alkylreste Ha und Ra
enthalten 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome.
Die Substituenten (Alkoxy, Carbalkoxy) der genannten Alkylreste R8 und R3 haben im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome
in der Alkylgruppe, die Mono- und Dialkylaminogruppen haben ebenfalls im allgemeinen 1 bis 4 Kohlenstoffatome pro Alkylgruppe.
Pur den Fall,.daß R2 und R3 zusammen Bestandteile eines
heterocyclischen Ringsystems sLnd, kann dieses außer dem Amidstickstoffatom
noch je ein weiteres Stickstoff- oder Sauerstoffatom
enthalten, im Falle des 6-Ringe befindet sich das weitere Heteroatom
bevorzugt in p-Stellung zum Amidstlckstoffatom,, wobei das
Wasserstoffatom am zusätzlichen Stickstoffatom gegebenenfalls
durch einen niederen Alkylrest (von C4-C4) substituiert sein
kann, der seinerseits wiederum durch eine Hydroxy-* Methoxy-
oder Acetoxygruppe substituiert sein kann.
Verwendet man' a-Chlormethyl-^-carbonsäuremethylamido-chinoxallndi-N-oxid-(l.4)
und Thioharnstoff als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben
werden:
Le A 11 054 - 3 -
109809/216 1
SAD
CO-NH-CH3
Γ.
H2N-C-NH2
S
CO-NH-CH3
N ^GH2-S-C «
^H2
Die als Ausgangsstoffe verwendeten 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(l.4) der Formel (il) erhält
man dur-cn Halogenieren von 2-Methyl~3-carbonsäureamidochinoxaIin-di~N-oxiden-(1.4).
Für die erfindungsgemäß verwendbaren 2-Halogenmethyl-3-carbonsäureamido-chtnoxalin-di-N-oxide-(l.4) seien beispielhaft genannt : 2-Chlormethyl-3-carbonsäuremethylamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4), 2-Chlormethyl-3-capbonsäurebutylamido-chinoxalindi-N-oxid-(l.4), 2-Chlormethyl-3-(-ß-methoxyäthyl-carbonsäureamido)-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4), 2-ChIormethyl-3-dimethylcarbonsäureamldo-chlnoxalin-dl-N-oxid-(1# 4), 2-ChIormethyl-3-(β-acetoxymethyl-carbonsäureamido)-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4),
2-CWormethyl-3-eyelohexylcarbon8äureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l .4), 2-Chlormethyl-3'-pyrrolidylcarbonsäureamido-chlnoxalindi-N-oxid-(i.4), 2>Brommethyl-3-pyrrolldylearbone'ätireamido-
Le A 11 054
- 4 - 109809/2161
BAD ORIGINAL
chinoxalin-di-N-oxid-(1.4), 2-Chloreethyl-3-carbonsäurearaidochinoxalin-di-N-«oxid-(l.4),
2-Chlormethyl-3-earbonsäuremethylamido-7-methyl-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4),
2-Chlorine thyl-3-carbonsäure-methylamido-7-methoxy-chinoxalin-di-N-oxid-(1.
4), a-Chlormethyl-J-carbonsäure-methylainido-T-chlor-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4).
Man verwendet pro Mol 2-Halogenmethyl-^-carbonsäureamido-chinoxa-1in-di-N-oxid-(1.4)
ein bis 1 1/2 Mol Thioharnstoff,
Als Verdünnungsmittel können Alkohole, Acetonitril, Nitromethan,
Dimethylformamid, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxid,
und chlorierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Methylenchlorid,
Chlorbenzol verwendet werden.
Die Umsetzung wird im Temperaturbereich von etwa 4o° bis etwa 16o° C, vorzugsweise von etwa 6o° bis etwa loo0 C durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen 2-Isothiuronium-methyl-3-carbonsäure-
amido-chinoxalin-di-N-oxid-halogenide scheiden sieb,
während der Reaktion in kristalliner Form ab und können
auf übliche Weise isoliert werden.
Le A 11 054 - 5 -
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Wie bereits erwähnt» zeigen die nach dem Verfahren zugänglichen
neuartigen Verbindungen chemotherapeutische "Wirksamkeit. Ihre
chemotherapeutische Wirkung wurde Im Tierversuch (oral und
subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute antibakterielle
Wirkung, wobei der Wirkungsbereich sowohl gramnegative ale auch grampositive Bakterien umfaßt. Die Verbindungen können sowohl
oral als auch parenteral verabreicht werden.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen. Mengen
von etwa 25 mg bis etwa 15o mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag
zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten
Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber
auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung
und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung
erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während
in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen,
Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in
Kombination mit pharmazeutisch annehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen In Kombination mit verschiedenen
inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige
Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Betracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungs-
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Le A 11 054. ■ - 6 -
mittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen.
Selbstverständlich können die für eine orale Verabreichung in Be-
tracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und
ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa o,5
bis 9o Gewichtsprozent der Oeeamtwisehung vorhanden sein, d.h.
in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.
Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverstand- %
lieh auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und
Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen.und
Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon» Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat,
Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mitverwendet
werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Oeschmacksaufbessem, Farbstoffen, Emulgier- und/oder
zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Aethanol, Propylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw.
Kombinationen Verwendung finden.
Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der
Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol
oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen.
Le A 11 054 - - 7 . - .. '
10S809/2161
Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher
Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel
vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige
Lösungen eignen sich insbesondere für Intravenöse, Intramuskuläre und lntraperitoneale Injektionen.
Die Herstellung derartiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.
Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verbindungen ersichtlich« wobei
die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der nachfolgend
angefügten Beispiele entsprechen.In den Tierversuchen aait derweilen Maus wurden die intraperitoneal infizierten
Tir.re succutan oder oral wie folgt uenandelt:
1· Einmalige Gabe τοη 20 mg,. 10 ag bzw· 4 ag pro Tier Tor
der Infektion·
2. Zweimalige Gabe τοη 0,25 ag; 0,5 mg; 1,0 mg bzw. 3 mg/
Tier eine Stunde vor und fünf Stunden nach der Infektion·
3. Viermalige Gabe τοη 1 mg bzw· 3 mg/Tier zwei Stunden Tor
Infektion, kurz Tor Infektion, 3 Std·, 5 Std·, 21 Std« und 29 Std· nach Infektion·
Diese Dosierungen wurden gut Tertragen· Bei den akuten asoendierenden Harnwegsiafektionen (Pyelonephritiden) der fiatte
waren Dosierungen τοη zweimal 15 mg/kg täglich über 8-10 Tage
gut Tertraglioh. 109809/2161
Le A 11 054 - ö -
BAD
Keim |
]
1 |
2 | HemnrirnrKKAi | itration i bans 4 |
Lnyug/nl
5 |
ITäbxnadiii» |
Proteus ep· | - | 10 | >-100 | »100 | ||
Peeudomonae aerug | - | 100 | »100 | 100 | ||
E.coli | - | 10 | 100 | *·100 | ||
Klebeiella | - | 10 | ^100 | >100 | ||
Staph.aureus | - | 100 | 100 | 100 | ||
Streptococcus P70g. |
- | 10 | 10 | 100 | ||
SUt)B-
3 |
6 | |||||
>100 | 5-100 | |||||
>100 | ^100 | |||||
100 | ^100 | |||||
=.100 | too | |||||
100 | 100 | |||||
100 | ^•100 |
■Η
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4»
* | VO | I | _ | 100 | |
ce | IA | I | 8 | ||
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nach | co | 100 | |||
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M | CO | ||||
Le A 11 054
- 10 -
109809/2161
Beispiel 1
O-NH-C3 H7
Cl"
Man suspendiert 29»5 g (0,1 λΙοΙ) .. 2-ChloTmethyl-3-rr_opylcarbonamid.ochinoxalin-di-W-oxid-(l,4)
in 200 ecm Acetonitril, gibt S. g (θ',1 Mol)
Thioharnstoff hinzu und erhitzt zum Sieden. Das Ausgangsmaterial
geht nach kurzer Zeit in ^Jsung und das Reaktionsprodukt scheidet
sich kristallin aus. Kan erhitzt noch 2 ötunden unter Rühren, kühlt il und snu*rt ab. Nach Auswaschen ir.it heiflem Aethanol erhält man
28,5 g (- 77 % d.Th.) der Verbindung der obigen Formel in analysenreiner Form als blaßgelbe Kristalle, die bei 21Q0C unter Zersetzung
geht nach kurzer Zeit in ^Jsung und das Reaktionsprodukt scheidet
sich kristallin aus. Kan erhitzt noch 2 ötunden unter Rühren, kühlt il und snu*rt ab. Nach Auswaschen ir.it heiflem Aethanol erhält man
28,5 g (- 77 % d.Th.) der Verbindung der obigen Formel in analysenreiner Form als blaßgelbe Kristalle, die bei 21Q0C unter Zersetzung
In analoger Weise wie In Beispiel 1 beschrieben, können auch die in
der nachfolgenden Zusammenstellung angeführten Verbindungen erhalten (|
werden.
Ie A 11 054
- 11 -
109809/2161
Beispiel
ir.
ir.
Formel F in C Aussehen (Z "» Zers.)
CO-NH,
GH2 -S-
Cl"
238(Z)
hellgelbe Kristalle
CO-NH-CH3
OH2-S-O^
Cl"
(Z) hellgelbe Kristalle
Cl"
(Z)
hellgelbe Kristalle
CO-NH-C4 H9.
CH2 -S- "*
Cl"
(Z)
hellgelbe Kristalle
CO-NH-C(CH8),
~^"*^**iijL
Cl
(Z) hellgelbe Kristalle
Le A 11 054
- 12 109809/2161
Das als Ausgangsstoff für die erfindungsgemäße Umsetzung
verwandte 2-Chlormethyl-3-carbonsäuremethylamldo-chinoxalindi-N-oxid-(l.4) wurde wie folgt erhalten:
A. Man suspendiert 223 g (l Mol) 2-Methyl-3-methylcarbonsÄureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(l.4) in 7oo ecm Chloroform und
erhitzt zum Sieden. In die siedende Mischung leitet man unter Rühren innerhalb 3 Stunden 9o g (2,5 g Atom) Chlor
ein. Zunächst geht das Ausgangsmeterial in Lösung, danach scheidet sich das Reaktionsprodukt kristallin aus. Man
, rührt 3o Minuten bei Siedetemperatur nach, bläst anschließend 3o Minuten lang Luft durch die Reaktionsmischung, um
das entstandene HCl zu entfernen, kühlt ab und saugt ab. Nach dem Umlösen aus Aethanol / Dioxan erhält man l8l g
(= 68 % d.Th.) 2-Chlormethyl-3-methylcaΓbonsäureamidochlnoxalin-di-N-oxld-(l.4) als gelbe Kristalle, die bei
195-196° | C schmelzen. |
Analyse: | CiiHioClN3o3 |
Ber.: | Cl: 13,3 5* |
Gef.: | Cl: 13, ο % |
(Molgew. 267,5) i
B. Die gleiche Substanz wurde durch Chlorierung in Eisessig
bei 85-90° C erhalten. Zur Aufarbeitung gießt man die erhaltene Reaktionslösung in Wasser. Es scheidet sich ein
gelbes OeI aus, das beim Verreiben mit Methanol kristallisiert. Die Substanz zeigt mit der unter A beschriebenen
keine Schmelzpunktsdepression.
os« - «- 109809/2161
In analoger Weise wie im obigen Beispiel beschrieben, können
auch die anderen für die erfindungsgemäße Umsetzung verwendeten 2-Hai ogenmethyl O-carbonsäureamido-chinoxal in-di -N -oxide- (1.4)
erhalten werden.
Le A 11 054 - 14 -
J09809/2161 ο
Claims (1)
- Patentansprüche1. Verfahren zur Herstellung von 2-Isothiuroniummethyl-3-carboneäureamido-chinoxalin-di-N-oxid-(1.4)-halogeniden, dadurch gekennzeichnet, daß man 2-Halogenmethyl-3-carbon-Bäureamido-chinoxalin-di-N-oxide-(1.4) der FormelCH2-HaIin welcher B1 für Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy und Chlor steht, R2 für Wasserstoff, einen gegebenenfalls durch einen Hydroxy-, niederen Alkoxy-, Carbalkoxy-, Mono- oder Dialkylaminoreet substituierten geradkettigen oder verzweigten Alkylreet steht, R5 für Wasserstoff stehen kann, und wobei R weiterhin gleich oder verschieden von R2 sein kann und im Falle, daß R gleich Wasserstoff ist, R5 auch für den Cyclohexylrest stehen kann, und wobei im Falle, daß R2 und R5 Alkyl bedeuten, diese Reste zusammen mit dem Amidstickstoffatom Bestandteil eines 5- oder 6-gliedrigen heterocyclischen Ringsystems sein können, Hai für Chlor und Brom steht,mit Thioharnstoff in einem organischen Verdünnungsmittel im Temperaturbereich von etwa 40° bis etwa 160° C umsetzt.2. 2-Isothiuroniuπmethyl-3-carbonsäureamido-chinoxalindi-N-oxid-(1.4)-halogenide der Formel .-15109809/2U11010939die Reete R bis I5 die in AttöpiPiteii 1und M&l fiif Chlor töid Ürofiχ... Giiefflothetapeutieöiie Mittel, gekeaa^eieteet einen Gehalt a» eineifi 2-IfiothiU2'öäitiin£ugthyl-3ii geüiäß AiiiiprtKSh 2.4. Verfahren zur Herstellung ehenrotherepetitiöcßer Mittel, dödttrch gekennzeichnet, daß dian 2-leothi,uröiniumiB*thyl-3^ caffeönsäureaniido-chinoxalin-di-'N*oxid-(i,4}-haiögenide genSäJ AnöpruGh 2 als Wirketöffe verwendet.U A, UOBSGtNAL INSPECTED
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