DE1670938C3

DE1670938C3 - Am Amidin-Stickstoff substituierte 2-Methyl-3-amidino-chinoxalin-di-N-oxide -(1.4)

Info

Publication number: DE1670938C3
Application number: DE1670938A
Authority: DE
Inventors: Ulrich Dr. 5000 Koeln Eholzer; Dieter Dr. 5000 Koeln Fritsche; Kurt Prof. Dr. 5074 Odenthal Ley; Karl-Georg Dr. 5600 Wuppertal Metzger
Original assignee: Bayer AG
Current assignee: Bayer AG
Priority date: 1967-10-04
Filing date: 1967-10-04
Publication date: 1979-02-08
Also published as: FI49719C; BR6802892D0; CH506538A; IL30712A; US3651229A; FR8131M; NL158076B; DE1670938A1; FR1597552A; DE1670938B2; GB1175017A; AT281839B; NL6814258A; BE721727A; US3555025A; FI49719B; IL30712A0

Description

in welcher

R¹ ein in 6- oder 7-Stellung befindliches Wasserstoff- oder Chloratom oder niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe und

R₂ eine Hydroxy- oder Aminogruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise ein 2-Methyl-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) der allgemeinen Formel (II)

-occ

Die Erfindung betrifft am Amidin-Stickstoff substituierte 2-1^11^1-3-311^^0^11010X31^^1-^
de-(l,4), wie sie im obigen Anspruch 1 definiert sind und welche chemotherapeutische Eigenschaften haben.

Die Alkyl- bzw. Alkoxyreste R₁ haben im allgemeinen I bis 4 Kohlenstoffatome.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen erhält man nach dem im Anspruch 2 angegebenen Verfahren.

Die für das erfindungsgemäße Verfahren als Ausgangsverbindungen Verwendung findenden 2-Methyl-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide der allgemeinen Formel (II) erhält man nach dem Verfahren gemäß DE-OS 16 70 903 durch Umsetzung von entsprechenden Bezofuroxanen mit 5-Methyl-isoxazol.

Als Tür die erfindungsgemäße Umsetzung geeignete Ausgangsverbindungen seien beispielhaft genannt:

2-Methyl-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid-( 1,4),

2,7-Dimethyl-3-cyano-chinoxalin-di-N-

oxid-(l,4).

2-Methyl-3-cyano-7-chlor-chinoxalindi-N-oxid-(l,4),

2-Methyl-3-cyano-7-methoxy-chinoxalindi-N-oxid-(l,4).

Das erfindungsgemäße Verfahren wird wie folgt durchgeführt: Ein Mol eines 2-Methyl-3-cyano-chin-NH oxalin-di-N-oxids-(l,4) wird in einem organischen

Il Lösungsmittel suspendiert und anschließend bei

ίο Raumtemperatur mit I—3 Mol, vorzugsweise 1,5—2 Mol, Hydrazin (als Hydrat) oder Hydroxylamin (geil) gebenenfalls in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure unter Zusatz eines säurebindenden Mittels wie z. B. Triäthylamin) versetzt. Durch mehrstündiges Rühren bei 10—8O⁰C, vorzugsweise bei 20—35° C, erhält man die entsprechenden 2-Methyl-3-amidinochinoxalin-di-N-oxide-(l,4) als kristalline Verbindungen.

Als Lösungsmittel werden Alkohole (vorzugsweise Isopropanol), Dimethylformamid, Acetonitril, Dioxan und Tetrahydrofuran verwendet.

Hydroxylamin wird zweckmäßigerweise in Form eines Salzes mit einer Mineralsäure, z. B. als Hydrochlorid zugesetzt und durch Zugabe eines Mols eines säurebindenden Mittels, wie z. B. Triäthylamin, freigesetzt.

Hydrazin wird zweckmäßigerweise in Form seines Hydrats eingesetzt.

0 Wie bereits erwähnt, zeigen die nach dem Ver-CN jo fahren zugänglichen neuartigen Verbindungen chemotherapeutische Wirksamkeit. Ihre chemotherapeu-

(II) tische Wirkung wurde im Tierversuch (oral und subkutan) bei akuten bakteriellen Infektionen und in

1 CH₃ vitro geprüft. Sie zeigen in beiden Fällen sehr gute O is antibakterielle Wirkung, wobei der Wirkungsbereich

sowohl gramnegative als auch grampositive Bakterien umfaßt. Die Verbindungen können sowohl oral als auch parenteral verabreicht werden.

Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, Mengen von etwa 25 mg bis etwa 150 mg pro Kilo Körpergewicht pro Tag zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit vom Körpergewicht des Versuchstieres bzw. der Art des Applikationsweges, aber auch auf Grund der Tierart und deren individuellem Verhalten gegenüber dem Medikament bzw. der Art von dessen Formulierung und dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die - ^r)0 Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der vorgenannten Mindestmenge auszukommen, während in anderen Fällen die genannte obere Grenze überschritten werden muß. Im Falle der Applikation größerer Mengen

^5<> kann es empfehlenswert sein, diese in mehrere Einzelgaben über den Tag zu verteilen. Für die Humanmedizin ist derselbe Dosierungsspielraum vorgesehen. Die Chemotherapeutika können entweder als solche oder aber in Kombination mit pharmazeutisch an-

w» nehmbaren Trägern zur Anwendung gelangen. Als Darreichungsformen in Kombination mit verschiedenen inerten Trägern kommen Tabletten, Kapseln, Puder, Sprays, wäßrige Suspensionen, injizierbare Lösungen, Elixiere, Sirupe und dergleichen in Be-

<>' tracht. Derartige Träger umfassen feste Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, ein steriles wäßriges Medium sowie verschiedene nichttoxische organische Lösungsmittel und dergleichen. Selbstverständlich können die

worin R₁ die im Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt, mit Hydroxylamin bzw. Hydrazin in einem organischen Lösungsmittel im Temperaturbereich von etwa 10 bis etwa 80⁰C umsetzt.

3. Chemotherapeutische Mittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einem am Amidin-Stickstoff substituierten 2-Methyl-3-amidino-chinoxalin-di-N-dioxid-(l,4) gemäß Anspruch 1.

fur die orale Verabreichung in Betracht kommenden Tabletten und dergleichen mit Süßstoffzusatz und ähnlichem versehen werden. Die therapeutisch wirksame Verbindung soll im vorgenannten Fall in einer Konzentration von etwa 0,5 bis 90 Gewichtsprozent der Gesamtmischung vorhanden sein, d. h. in Mengen, die ausreichend sind, um den obengenannten Dosierungsspielraum zu erreichen.

Im Falle der oralen Anwendung können Tabletten selbstverständlich auch Zusätze wie Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Zuschlagstoffen wie Stärke, vorzugsweise Kartoffelstärke und dergleichen und Bindemitteln wie Polyvinylpyrrolidon, Gelatine und dergleichen enthalten. Weiterhin können Gleitmittel wie Magnesiumstearat, Natriumlaurylsulfat und Talkum zum Tablettieren mit verwendet werden. Im Falle wäßriger Suspensionen und oder Elixieren, die für orale Anwendungen gedacht sind, kann der Wirkstoff mit verschiedenen Geschmacksaufbessern, Farbstoffen, Emulgier- und/oder zusammen mit Verdünnungsmitteln wie Wasser, Äthanol, Dropylenglycol, Glyzerin und ähnlichen derartigen Verbindungen bzw. Kombinationen Verwendung finden.

Für den Fall der parenteralen Anwendung können Lösungen der Wirkstoffe in Sesam- oder Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol oder N,N-Dimethylformamid eingesetzt werden, ebenso wie sterile wäßrige Lösungen im Falle der wasserlöslichen Verbindungen. Derartige wäßrige Lösungen sollten im Bedarfsfall in üblicher Weise abgepuffert sein, und weiterhin sollte das flüssige Verdünnungsmittel vorab durch Zusatz der erforderlichen Menge Salz oder Glucose isotonisch eingestellt werden. Derartige wäßrige Lösungen eignen sich insbesondere für intravenöse, intramuskuläre und intraperitoneale Injektionen.

Die Herstellung derai tiger steriler wäßriger Medien erfolgt in bekannter Weise.

Aus der nachfolgenden Zusammenstellung ist die Wirksamkeit einiger der beschriebenen Verliindungen ersichtlich, wobei die Nummern der geprüften Verbindungen den Nummern der nachfolgend angefügten Beispiele entsprechen. In den Tierversuchen mit der weißen Maus wurden die intraperitoneal infizierten Tiere subcutan oder oral wie folgt behandelt:

1. Tierversuche mit der weißen Maus

1. Einmalige Gabe in drei unterschiedlichen Dosen von 20 mg, IO mg bzw. 4 mg pro Tier vor der Infektion.

2. Zweimalige Gabe jeweils in vier unterschiedlichen Dosen von 0,25 mg; 0,5 mg; 1,0 mg bzw. 3,0 mg/Tier, und zwar eine Stunde vor und 5 Stunden nach der Infektion.

3. Viermalige Gabe jeweils in zwei unterschiedlichen Dosen von 1 mg bzw. 3 mg/Tier, und zwar am Tage der Infektion, 2 Stunden vor Infektion, kurz vor Infektion, 3 Stunden und 5 Stunden nach Infektion, dann am folgenden Tage 21 Stunden und 29 Stunden nach Infektion.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind praktisch nicht toxisch, und die genannten Dosierungen wurden gut vertragen. Bei den akuten ascendierenden Harnweginfektionen (Pyeloephritiden) der Ratte waren Dosierungen von zweimal 15 mg/kg täglich über 8 — 10 Tage gut verträglich.

Substanz Infektionskeim	% überlebende Tiere 24Sti nach Inf.
1 a	100
b	100
C	60—100
2 a	100
b	100
C	50
4 a	100
b	100
C	—
5 a	100
b	—
Klebsieila	100
a = E. coli. b = Staph. aureus. c = P». aerug.
2. Hemmwerte in vitro

Bak- Minimale Hemmkonz., in pg/ml Nährmedium terien

12 4 5

a	a	10	10	10	50	256
b	b	10	100	50	50-100
C	50	103	100	150	400
d	10—100	10—100	10—50	100
e	100	150	150	150
f	100	100	150	150
= E. coli 183/58.
= Proteus sp.

C — m. abuuuiuuuoe

d = Klebsieila sp.

e = Staph. aureus.

= Streptococcus pyog.

= Vergleichsverbindung D-m-Aminobenzylpenicillin.

Die Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) erfolgte in flüssigem Medium im Röhrchen-Reihenverdünnungstest, wobei die Ablesung nach 24stündiger Bebrütung bei 37" C erfolgte. Die MHK ist durch das trübungsfreie Röhrchen in der Verdünnungsreihe gegeben. Als Nährmedium wur ie ein übliches Vollmedium benutzt.

NH

b0

	T	C—NH-OH	\	CH.,
/\	Λ
V		i s ρ i e 1 1
	ι
	ο
	Bc

40 g (0,2 Mol) 2-Methyl-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) werden in 200 ecm Dimethylformamid sus-

pendiert, 28 g (0,4 Mol) Hydroxylammonium-hydrochlorid zugegeben und unter leichter Kühlung bei 20—25° C 40,4 g (0,4MoI) Triäthylamin zugetropft. Man rührt 4 Stunden bei 25" C nach, saugt die gelben Kristalle ab, wäscht zur Entfernung des Triäthylaminhydrochlorids mit kaltem Wasser und löst aus heißem Wasser um. Man erhält 30 g (= 65% d. Th.) 2-Methyl-3-N-hydroxy-amidino-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) als gelbe Kristalle, die bei 212⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse far C₁₀H₁₀N₄O₃ (Molgew. 234):
Berechnet ... C 51,3, H 4,71, N 23,95%;
gefunden ... C 51,0, H 4,6, N 23,7%.

Beispiel 2

Man suspendiert 100,5 g (0,5 Mol) 2-Methyl-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) in 500 ecm Dimethylformamid und tropft bei 20—25°C 100 g (2 MoI) Hydrazinhydrat zu. Man rührt 4 Stunden bei 25°C nach, kühlt und saugt die gelben Kristalle ab. Nach Umlösen aus Dimethylformamid erhält man 43 g (37% d. Th.) 2-Methyl-3-hydrazidino-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) als hellbraune Nadeln, die bei 191⁰C unter Zersetzung schmelzen.

Analyse für C₁₀H₁₁N₅O₂ (Molgew. 233):

Berechnet ... C 51,5, H 4,72, N 30,10%;
gefunden ... C 51,8, H 4,8, N 29,9%.

In analoger Weise können auch die in der folgende Tabelle zusammengestellten Verbindungen erhalten werden.

Das als Ausgangsverbindung verwendete 2-Methyl-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxid-(l,4) ist wie folgt erhalten worden:

Man suspendiert 492 g (3,62 Mol) Bezofuroxan in 1000 ecm Methanol, fügt 204 g (3,8 MoI) Ammoniumchlorid hinzu und leitet bei 20 bis 30⁰C 2 bis 3 Mol

is Ammoniak ein. In diese Suspension tropft man unter Rühren und weiterem langsamen Einleiten von Ammoniak ohne Wärmezufuhr eine Lösung von 393 g eines Isomerengemisches von 70 Gew.-% 5-Methylisoxazol und 30% 4-Methylisoxazol (entsprechend 3,31 Mol 5-Methylisoxazol), in 250 ecm Methanol zu, die zuvor 30 Minuten lang mit einer Lösung von 186 g (3,31 Mol) Kaliumhydroxid in 1,5 Liter Methanol auf 50 bis 55 C erhitzt worden war.

Bei der Zugabe von Benzofuroxan erwärmt sich die Mischung auf 45° C. Nach dem Abklingen der Wärmetönung erwärmt man noch weitere 4 Stunden auf 40 bis 45°C. Während der Reaktion geht das Benzofuroxan in Lösung, das Reaktionsprodukt scheidet sich in gelben Kristallen aus. Man saugt ab, wäscht mit Wasser und Methanol und trocknet. Man erhält 572 g = 86% der Theorie, (bezogen auf 5-Methylisoxazol) 2 - Methyl - 3 - cyano - chinoxalin - di - N oxid-(l,4) als gelbe Kristalle, die nach dem Umlösen aus Acetonitril bei 194" C unter Zersetzung schmelzen.

Auch die anderen als Ausgangsverbindung Verwendung findenden 2-Methyl-3-cyano-chinoxalin-di-N-oxide können in analoger Weise erhalten werden.

Beispiel Nr.

Formel

Fp. in ⁰C (Z = Zers.)

Aussehen

CH₃O

206 (Z)

gelbe Kristalle

215(Z)

gelbe Kristalle

256 (Z)

gelbe Kristalle

Fortsetzung

Beispiel Nr. Formel

Fp. in "C (Z = Zers.)

Aussehen

NH

0 Il

1 C —NH-NH,

215(Z)

hellbraune Kristalle

CH₃

Claims

Patentansprüche:

1. Am Amidin-Stjckstoff substituierte 2-Methyl-3-amidinochinoxalin-di-N-oxide-(l,4) der allgemeinen Formel (I)

o Il

T C—NH-R²