DE1543536C3

DE1543536C3 - S-Nitro^-furyl-nitronsäurederivate und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1543536C3
Application number: DE1543536A
Authority: DE
Inventors: Jun-Ichi Osaka Matsumoto; Shinsaku Nara Minami; Masanao Kobe Shimizu; Yoshiyuki Hyogo Takase
Original assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Dainippon Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1965-11-06
Filing date: 1966-11-04
Publication date: 1974-05-02
Also published as: DE1543536B2; FR6424M; GB1105007A; DE1543536A1

Description

O₂N

(CH = CH)_n-C = N-R

R'

in der η die Zahl O oder 1 und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylreste substituiert sein kann, oder in der R den Phenylrest bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, den Salicyloyloxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Carboxylrest bzw. dessen Alkalimetallsalz, einen AIkoxycarbonylrest, in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch einen .Carbamoylrest, Sulfamoylrest, Cyanorest, Trifluormethylrest substituiert sein kann oder in der R weiter-, hin den 6-Chinolylrest, einen 5-Benzimidazolyl- oder 5-Benzötfiazoiylrest darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder. eine Methylgruppe bedeutet, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise eine Cärbonylverbindung der allgemeinen Formel , ·. '

O₂N

(CH = CH)_n-C = O
R'

in der η und R' die oben angegebene Bedeutung besitzen, mit einem N-substituierten Hydroxylamin der allgemeinen Formel

HONH-R

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

O₂N

(CH = CH)_n

t -

-C = N-R
R'

in der η die Zahl O oder 1 und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylreste substituiert sein kann, oder in der R den Phenylrest bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, den Salicyloyloxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Carboxylrest bzw. dessen Alkalimetallsaz, einen Alkoxycarbonylrest, in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch einen Carbamoylrest, Sulfamoylrest, Cyanorest, Tri-. fluormethylrest substituiert sein kann oder in der R weiterhin den 6-Chinoylrest, einen 5-Benzimidazolyl- oder 5-Benzotriazolylrest darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet. .

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen nun gegenüber Erkrankungen, die durch Mikroorganismen, wie Bakterien, Fungi oder Pilzerkrankungen oder Protozoen, verursacht werden, eine bemerkenswerte "Wirksamkeit. Sie weisen insbesondere starke In-vitro-Aktivitäten gegen grampositive Bakterien, wie Staphylococcus aureus und Mycobacterium tuberculosis, gramnegative Bakterien, wie Escherichia coli und Shigella flexneri, Pilzen, wie Candida albicans und Trichophyton asteroides und Protozoen, wie Tricho-

monas vaginalis, auf. ' ν ' .

. Wegen ihrer starken Aktivität ist eine verhältnismäßig geringe Dosis ausreichend, und die Toxizität ist geringer als diejenige von bekannten Nitrofuranderi-

' ^:"·-vaten:" /:;'::'"^-'■:"■ ■'f'"^;'^;V;·-:^ -^:;\··^:-- <■ V^ --WvV¹O '' In Vergleichsversuchen wurde'die Wirkung von erfindungsgemäßen Verbindungen, im Vergleich zu einigen bekannten, auf dem gleichen Gebiet wirksamen 5-Nitrofuranderivaten gegenüber einer Vielzahl,von Mikroorganismen geprüft. Die minimale Hemmkonzentration (MIC) wurde dabei nach der allgemein bekannten Serienyerdünnungstechnik bestimmt.
Als bekannte Vergleichsverbindungen wurden die folgenden Verbindungen A bis F verwendet: .

A: 2-(5-Nitro-2-furfuryliden)-aminothiazol,

B: N-(5-Nitro-2-furfuryliden)-3-acetylanilin,

C: 6-Methoxy-/?-(5-nitro-2-furfuryliden)-amino-

chinolin, ■

D: 5-Nitro-2-furaldehyd-semicarbazon,

E: 5-Nitro-2-furfuryliden-aminoguanidin,

F: 5-Nitro-2-furaldoxim.

Die in den Tabellen der jeweiligen Versuche angegebene Nummer der geprüften Verbindungen entspricht der Nummer der jeweiligen Beispiele:

Versuchsergebnisse

Tabelle I
Minimale Hemmkonzentration: Mcg/ml

	1	3	2	3	4	5	1	Geprüfte Verbindung Nr.	1	7	3	8	9	10	11	12	13	16	19
Organismen
	10	10	10	30	30	6	10	10	10	3	3	10	10	1	10	10
Staphylococcus	1				3		1	3
aureus ....	1	10	10	30	3	1	3	30	10	3	3	—	10	10	10
Mycobacterium	1	3	10	10	>100	100	100	3	10	3	30	30	3	10	30
tuberculosis ....		3	10	10				10	10	10	30	30	30	10	30
Escherichia coli...	30	10	10	30	>100	100	>100	>100	10	1	10	30	3	10	100
Shigella flexneri ...
Candida albicans..	0,1	30	30	30	1	1	1	>100	30	10	10	10	10	10	30
Trichophyton
asteroides		0,3	1	1	30	3	3	10	3	3	3	10
Trichomonas
vaginalis

	23	24	25	26	1	—	1	Geprüfte Verbindung Nr.	30	33	A	B	C	D	E	F
Organismen						1
	10	10	10	>100	10	3	100	100	100	10	10	30
Staphylococcus
aureus	3	3	10	30	10	3	10	30	30	30	30	3
Mycobacterium	30	10	30		10	1	100	30	100	10	30	10
tuberculosis ....	10	10	30	10	10	1	30	30	100	3	30	3
Escherichia coli...	100	30	>100	100	100	100	100	>100	>100	>100	30
Shigella flexneri...
Candida albicans..	30	10	30	10	30	100	100	>100	>100	>100	30
Trichophyton
asteroides	10	10	10	30	0,3	30	30	100	30	100	10
Trichomonas
vaginalis

Der In-vitro-Test (Tabelle I) zeigt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen ein breiteres und besseres Wirkungsspektrum besitzen als die bekannten Verbindungen, auch wenn sie in einigen Fällen nicht besser sind als diese.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind jedoch in vitro auch den Verbindungen D, E, F weit überlegen. ';■■■■

In den nachstehenden Tabellen II und III sind die In-vitro-Aktivitäten der geprüften Verbindungen gegenüber einer Infektion mit Salmonella typhimurium und Trichomonas vaginalis in Mäusen zusammengestellt.

Infektion mit Salmonella Typhimurium

^n vier Gruppen von je zehn Mäusen intraperitoneal mit je 0,5 ml einer Bakteriensuspension mit

Tabellen (überlebend/untersucht) einem Gehalt von 1000LD₅₀ Salmonella typhimurium infiziert. Dann wurden einer Gruppe 12,5, einer zweiten Gruppe 25 und einer dritten Gruppe 50 mg/kg der zu prüfenden Verbindung jeweils zweimal täglich oral 4 Tage lang verabreicht, wobei die erste Behandlung unmittelbar nach der Infektion vorgenommen wurde. Die vierte Gruppe wurde als Kontrollgruppe verwendet. Die Tiere wurden 2 Wochen beobachtet und die Wirksamkeit wurde durch das Verhältnis Überlebende zu den untersuchten Tieren (überlebend/ untersucht) festgestellt. Ferner wurde die ED₅₀ (effekttive Dosis 50 nach der Behrens-Körber-Methode, veröffentlich in »Beitrag zur kollektiven Behandlung pharmakologischer Reihenversuche«, von G. Körber, Arch. Exp. Path. Pharm., 162, 480, 1931), ermittelt. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle II zusammengestellt.

Dosis

Geprüfte Verbindung Nr.
6 7 8 31

50 mg/kg

25 mg/kg

12,5 mg/kg

Unbehandelte Kontrolle ...
ED₅₀

10/10 8/10 2/10

7/10 1/10 1/10

5/10

9/10 8/10 3/10 10/10

10/10

4/10

8/10
5/10
2/10
0/10

10/10
8/10
3/10

10/10
8/10
4/10

5/10 1/10

1/10 0/10

2/10 2/10

-19 j =40 I =50 I =20 I =12,5 | =25 | =20 | =14 | =50 | >50 | >50

Infektion mit Trichomonas vaginalis

Es wurden drei Gruppen von je fünf Mäusen intraperitoneal mit je 0,1 ml einer Protozoensuspension (Trichomonas vaginalis) mit einem Gehalt an 10⁷ Zellen infiziert, und dann wurde einer Gruppe von Mäusen 125 und einer zweiten Gruppe 250 mg/kg der zu prüfenden Verbindung einmal in einer Stunde nach der Infektion oral verabreicht, während die dritte Gruppe

als Kontrollgruppe verwendet wurde. Am 7. Tag nach der Infektion wurden die Mäuse getötet und die Anwesenheit von entwicklungs- oder wachstumsfähigen Protozoen in Abszessen, welche in der intraperitonealen Höhlung erzeugt wurden, durch Züchtung untersucht. Die Ergebnisse sind in der nachstehenden Tabelle III zusammengestellt, wobei bei dem angegebenen Verhältnis die zweite Zahl die Anzahl der eingesetzten Tiere und die erste Zahl die Anzahl der erfolgreich behandelten Tiere angibt.

Tabelle III

Dosis

1

2

3

4

5

6

7

Verbin
8

dung is
10

r.
13

0/5

16

33

31

D

E

F

250 mg/kg

5/5*)
2/5

4/5
3/5

3/5

2/5

3/5

2/5

3/5

4/5
2/5

5/5
5/5

2/5

0/5

1/5

125mg/ks

Unbehandelte
Kontrolle

*) Mäuse ohne wachstumsfähige Protozoen/untersuchte Mäuse.

Die 5-Nitro-2-furyl-nitronsäurederivate der allgemeinen Formel

Ο,Ν

(CH = CH)_n-C = N-R
R'

in der η die Zahl 0 oder 1 und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylreste substituiert sin kann, oder in der R den Phenylrest bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, den Salicyloyloxyrest, einen Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Carboxylrest bzw. dessen Alkalimetallsalz, einen Alkoxycarbonylrest, in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch einen Carbamoylrest, Sulfamoylrest, Cyanorest, ■Trifluormethylrest substituiert sein kann,oder in der R weiterhin den 6-Chinolylrest, einen 5-Benzimidazolyl- oder 5-Benzotriazolylrest darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet, werden dadurch hergestellt, daß man in an sich bekannter Weise eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel

(CH = CH)_n-C =
R'

HONH-R

in der R die oben angegebene Bedeutung besitzt, umsetzt.

Beim Zusammenbringen der beiden Reaktionskomponenten findet mühelos eine Kondensationsreaktion unter Dehydratisierung statt. Die Umsetzung kann in einem organischen Lösungsmittel, z. B. einem niedrigen Alkohol, wie Methanol oder Äthanol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethylsulfoxyd und Pyri-

din, ausgeführt werden. Die Umsetzung wird im allgemeinen bei einer Temperatur von 10 bis 100° C durchgeführt.

Als N-substituiertes Hydroxylamin eignet sich nicht nur ein entsprechendes freies Hydroxylamin, sondern auch dessen Salz mit einer Mineralsäure, z. B. das Hydrochlorid oder Sulfat. Bei Verwendung eines solchen Salzes wird zweckmäßigerweise eine ausreichende Menge einer Base zur Neutralisation der Säure, beispielsweise eine anorganische Base wie Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Natriumbicarbonat, Kaliumbicarbönat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eine organische Base wie Natriumacetat, Pyridin oder Triäthylamin, dem Reaktionssystem zugegeben.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen können

Menschen und Tieren zur inneren oder äußeren Anwendung z. B. als Injektion in Form einer Lösung zusammen mit einem Hilfsmittel, Träger oder Bindemittel, verabreicht werden.

Beispiell

Zu einer Lösung von 5,7 g 5-Nitrofurfurol und 3,35 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Äthanol wurde eine Lösung von 3,28 g wasserfreiem Natriumacetat in 4 ml Wasser zugegeben. Die Mischung wurde 10 Minuten auf einem Wasserdampfbad erhitzt und dann abgekühlt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 5,0 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-methylnitron (Verbindung 1) in Form von gelben Nadeln vom F. 165 bis 166° C erhalten wurden.

Beispiel 2

A. Zu einer Lösung von 5,64 g 5-Nitrofurfurol und 3,9 g N-Äthylhydroxylaminhydrochlorid wurde tropfenweise unter Rühren eine wäßrige gesättigte Lösung von 3,28 g wasserfreiem Natriumacetat zugesetzt. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad 10 Minuten erhitzt und dann gekühlt. Der sich ergebende Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 4,5 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-äthylnitron (Verbindung 2) in Form von gelben Nadeln vom F. 175 bis 177° C erhalten wurden.

B. In Abwesenheit von Natriumacetat wurde eine Lösung von 5,64 g 5-Nitrofurfurol und 3,9 g N-Äthylhydroxylaminhydrochlorid auf einem. Wasserdampfbad 10 Minuten erhitzt. Dann wurde die Reaktionsmischung in der vorstehend beschriebenen Weise auf- gearbeitet. Es wurden dabei 3,0 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-äthylnitron erhalten.

Diese Verbindung besaß ein Infrarotspektrum, das mit demjenigen der unter A. erhaltenen Verbindung identisch war. Ein Gemisch aus der nach A.und B. hergestellten Verbindungen ergab keine Erniedrigung des Schmelzpunktes. . ,

.■[■■■■:■ ■-.'■ Beispiele 3 und 4

.!.': Zu einer Lösung von 2,2 g N-Propylhydroxylaminhydrochlorid in 20 ml Äthanol wurden unter Rühren 1,6 g wasserfreies . Natriumacetat und dann 2,8 g 5-Nitrofurfurol zugesetzt. Die erhaltene Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 5 Stunden stehengelassen. Anschließend wurde Wasser zügegeben, der gebildete Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und dann aus einer Mischung von Äthanol und η-Hexan im Verhältnis 1:1 umkristallisiert, wobei 3 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-propylnitron (Verbindung 3) in Form von gelben Blättchen vom F. 82 bis 83° C erhalten wurden.

Nach der oben beschriebenen Weise wurde 5-Nitrofurfurol mit N-Isopropylhydroxylaminhydrochlorid und wasserfreiem Natriumacetat umgesetzt und aufgearbeitet, wobei das a-(5-Nitro-2-furyl)-N-isopropylnitron (Verbindung 4) in Form von gelben Blättchen vom F. 103 bis 104⁰C erhalten wurde.

Beispiel 5

Zu einer Lösung von 2,1 g N-(l-methyl-2-hydroxyäthyl)-hydroxylaminhydrochlorid in 10 ml Äthanol wurde unter Rühren 1,6 g wasserfreies Natriumacetat und danach 2,8 g 5-Nitrofurfurol zugesetzt. Die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 2 Stunden stehengelassen. Dann wurde das unlösliche Material abfiltriert, das Filtrat unter verringertem Druck zur Trockene verdampft und der sich ergebende Rückstand wurde wiederholt mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte wurden über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, worauf das Chloroform verdampft wurde. Durch Umkristallisatioh des zurückbleibenden Feststoffs aus Äthylacetat wurden 3,1 g o-(5-Nitro -2 -furyl) -N-(1 -methyl-2-hydroxyäthyl)-nitron (Verbindung 5) in Form von gelben Nadeln vom F. 135 bis 136° C erhalten. v

Beispiele 6 bis 8 - ^: -

Nach der im Beispiel 5 beschriebenen Methode wurden durch Umsetzung der nachstehend angegebenen Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt: ,..'.,.." /..',-. . ,.,... ,'.'.,!,·"," ,,'.,,'·

Aus 5-Nitrofurfuroi,'N-(2-hydroxyäthyl)-hydroxylaminhydrochlorid und wasserfreiem Natriumacetat wurde das a-(5-NitroT2-furyl)-N-(2-hydroxyäthyl)-nitron (Verbindung 6) in Form von gelben Nadeln vom F. 151 bis 152° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol, N-(2-hydroxypropyl)-hydroxylaminhydrochlorid und wasserfreiem Natriumacetat wurde das a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(2-hydroxypropyl)-nitron (Verbindung 7) in Form von gelben Blättchen vom F. 147 bis 149° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol, N-[2-Hydroxy-l-(hydroxymethyl)-äthyl]-hydroxylaminhydrochlorid und Natriumacetat wurde das a-(5-Nitro-2-furyl)-N-[2-hydroxyll-(hydroxymethyl)-äthyl]-nitron (Verbindung 8) in Form von gelben Blättchen vom F. 138 bis 139° C erhalten. ·'■·.'

Beispiel 9 ■■■,.··

Zu einer Lösung von 4,4 g N-Phenylhydroxylamin in 10 ml Äthanol wurden .5,7 g 5-Nitrofurfürol zugegeben und die erhaltene Mischung wurde bei Raumtemperatur unter gelegentlichem Schütteln stehengelassen. Nach einstündigem Stehen wurden die ausgeschiedenen gelben Kristalle abfiltriert und mit Methanol gewaschen.. Durch Umkristallisation aus Äthanol wurden 9,5 g.a-(5-Nitro-2-furyl)-N-phenylnitron (Verbindung 9) in Form von gelben Prismen vom T. 180 bis 181°C erhalten. _:

' Beispiel 10

Zu einer Lösung von 1,4 g N-(4-Methoxyphenyl)-hydroxylamin in 20 ml Äthanol wurde tropfenweise eine Lösung von 1,4 g 5-Nitrofurfurol in 5 ml Äthanol zugegeben. Die Mischung wurde unter Rühren bei Raumtemperatur 30 Minuten stehengelassen. Während dieser Zeitdauer schied sich ein oranger Niederschlag aus, der abfiltriert und zuerst mit kaltem Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert wurde. Es wurden 1,4 g a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-methoxyphenyl)-nitron (Verbindung 10) in Form von orangen Nadeln vom F. 174 bis 173° C erhalten.

Beispiele 11 bis 29

Nach der im Beispiel 10 beschriebenen Methode wurden durch Umsetzung der nachstehend angegebenen Reaktionskomponenten die folgenden Verbindungen hergestellt:

Aus 5-Nitrofurfurol und N»(3-Methoxyphenyl)-hydroxylamiri wurde ct-(5-Nitro-2-furyl)-N-(3-meth-,40 oxyphenyl)-nitron (Verbindung 11) in Form von gelben Prismen vom F. 161,5 bis 162,5° C erhalten. .

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(2-Mt'hoxyphenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(2-methoxyphenyl)-nitron (Verbindung 12) in Form von orangen Nadeln vom F. 164,5 bis 165,5° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4rÄthoxyphenyl)-hy-

droxylamin würde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-äthoxyphenyl)-nitron (Verbindung 13) in Form von orangen

Nadeln vom F. 153,0 bis 154°C erhalten. . . i ' Λ \ Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Tolyl)-hydröxylämin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-tolyl)-nitron (Ver- ! bindung 14) in Form von gelben Nadeln vom F. 159,5

; bisT60,5°C erhalten. ;^; ." ,, :' ^ . . / ; ", ,.

" Alis 5-Nitrofurfuror und N-(3-Trifluormethylph'g-

55; nyl) - hydroxylamin wurde "α- (5-Nitro - 2 - füryl)-

ί N - (3 - triflubrmethylphenyl j - nitron Qi ei bindung T5)

in Form von gelben Prismen vom F/142 bis 143⁰C : erhalten.

Aus 5 - Nitrofurfurol und N - (4 - Chlorphenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-chlor-■ phenyl)-nitron (Verbindung 16) in Form von orangen Nadeln vom F. 165 bis 166° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(3,4-Dichlorphenyl)-hydroxylamin wurde α - (5 - Nitro - 2 - furyl) - N - (3,4 - dichlorphenyl)-nitron (Verbindung 17) in Form vor gelben Nadeln vom F. 202 bis 204° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Jodphenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-jodphenyl)-

309 541/53

nitron (Verbindung 18) in Form von gelben Nadeln vom F. 187 bis 189° C erhalten. :

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-carboxyphenylj-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-carboxyphenyl)-nitron (Verbindung 19)¹ in Form von gelben Radeln vom F. 238 bis 24.1° C (Zersetzung) erhalten. ','Aus 5-Nitrofürfurol und ■N-(3-eärboxyRhehyl)-hyäroxylamin wurde a-(5-Nitrb-2-furyl)-'N-(3-carboxy^: phenyl)-nitron (yerbindung'20) in Form von gelben Nadeln vom F. '218 bis\220*;C-.(^erseMögi Verhalten.

"7^us;,.5-Nto^

droxylainin wurde .a-(5-Nitro-2-furyl)-NhCä-cafbbxy"-phehyl)-riit]ron (Verbiridüiig2i) in Forrii^cvqn orangen ,Nadeln vom F; 149,bis .15ϊ^άC(Zersetzung) 'erhalten.

Aus 5-Nitröfurfuroi"und TSi-(4-Methoxycarbonyl_r phenyl) - hydroxylamin wurde α - (5 - Nitro - 2 - fiiryij-N - (4 - methoxycarbonylphenyl) - nitron (Verbindung^) in Form von gelben Nadeln yqm F. 176 bis 177°C erhalten. ; ; .",.',..''.''. λ ^: "...

Aus 5-Nitrofurfurol und . N-(4-Carbamoylphenyl)-hydf dxylamin' wurde α - (5 - Nitro -2 -^furyl) - N - (4 - carbamoylphenyl)-nitrpn (Verbindung 23) in Form von gelben Nadeln vom F. 230 bis 232^dC (Zersetzung) erhalten. .

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Cyanophenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-cyanophenyl)-nitron (Verbindung 24) in Form von gelben Nadeln vom F. 198 bis 199° C erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-SuIfamoylphenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-sulfamoylphenyl)-nitron (Verbindung 25) in Form von gelben Nadeln vom F. 210° C (Zersetzung) erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(5-benzimidazolyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(5-benzimidazolyl)-nitron (Verbindung 26) in Form von orangen Nadeln vom F. 230° C(Zersetzung) erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(6-Chinölyl)-hydroxyiamin wurde o-(5-Nitro-2-furyl)-N-(6-chinolyl)-nitron (Verbindung 27) in Form von gelben Nadeln vom F. 221 bis 222° C (Zersetzung) erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-(4-Salicyloyloxyphenyl)-hydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-(4-salicyloyloxyphenyl)-nitron (Verbindung 28) in Form von gelben Nadeln vom F. 210 bis 212° C (Zersetzung) erhalten.

Aus 5-Nitrofurfurol und N-Benzotriazolylhydroxylamin wurde a-(5-Nitro-2-furyl)-N-benzotriazolylnitron (Verbindung 29) in Form von gelben Nadeln vom F. 360⁰C erhalten.

Beispiel 30

Zu einer Suspension von 1,38 g a-(5-Nitrö-2-furyl)-N-(4-carboxyphenyl)-nitron in 8 ml Wasser wurden 2 ml einer wäßrigen Lösung von 0,42 g Natriumbicarbonat zugegeben. Die Mischung wurde auf einem Wasserdampfbad zur Erzielung einer klaren Lösung erwärmt und dann rasch abgekühlt. Der ausgeschiedene Niederschlag wurde abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und aus Wasser umkristallisiert, wobei 1,0 g α - (5 - Nitro - 2 - furyl) - N - (4 - natriumdioxycarbonylphenyl)r'nitron (Verbindung 30) in Form von gelben Nadein, die sich oberhalb 365^oCyzersetzen, erhalten wurden. .... , , \ ' ' \ .

:r:\J:;.vA^:t' ■·.-. Be js..ρie 1 31 . . .,.■'■ ., _:

ιό¹ ..'2u einer Lösling; von 1,76'g; /?-(5-Nitro-2-furyl)-äc'rolein und 1,0 g'N-Methyihydro^ylaminhydrochlö^ rid in 45 ml Äthanol wurde eine wäßrige,^ugesättigte Lösung von wasserfreiem.. Natriumacetat zugesetzt. Die Mischung.wurde 30 Minuten unter gelegentlichem

i's Schütteln ; stehengelassen, anschließendΛ auf/'einem Wasserdampfbad 20 Minuten erwärmt und darin zur Entfernung des gebildeten Natnumchlörids abfiltriert. Nach Abkühlen des Filtrats wurden die ausgeschiedenen Kristalle äbfiltrieft, mit Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert, wobei 1,3 g a-[2-(5-Nitro-2 - furyl) - vinyl] -N- methylnitron (Verbindung 31) in Form von rotorangen Nadeln vom F. 180 bis 182° C, erhalten wurden.

₂. Beispiel 32

Zu einer Lösung von 1,53 g C-Carboxyphenylhydroxylamin in 50 ml Äthanol wurden unter Rühren 1,67 g /3-(5-Nitro-2-furyl)-acrolein und 2 ml Essigsäure zugesetzt, wobei die Reaktion sofort einsetzte. Die Mischung wurde dann auf einem Wasserdampfbad 45 Minuten unter gelegentlichem Schütteln erhitzt. Anschließend wurde das ganze abgekühlt, der ausgeschiedene Niederschlag abfiltriert und aus Dioxan umkristallisiert. Es wurden 1,5 g a-[2-(5-Nitro-2-furyl)-vinyl]-N-(3-carboxyphenyl)-nitron (Verbindung 32) in Form von dunkelorangen Nadeln, die oberhalb 125° C ohne zu schmelzen sich zu zersetzen beginnen, erhalten.

Beispiel 33

A. Eine Mischung aus 1,55 g 5-Nitro-2-furylmethylketon, 1,0 g N-Methylhydroxylaminhydrochlorid und 1,0 g Pyridin in 20 ml Äthanol wurde 2 Stunden auf einem Wasserdampfbad unter Rückfluß gehalten.

Dann wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand abgekühlt, wobei orange Kristalle gebildet wurden, die abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wurden. Es wurden 1,3 g a-Methyl-a-(5-nitro-2-furyl)-N-methylnitron (Verbindung 33) in Form von rotgelben Nadeln vom F. 179 bis 180⁰C erhalten.

B. Arbeitet man, wie vorstehend unter A. beschrieben, ohne Äthanol und unter Verwendung von 10 ml Pyridin sowohl als Lösungsmittel und als Chlorwasserstoffakzeptor, so erhält man 1,4 g des a-Methyla - (5 - nitro - 2 - furyl) - N - methylnitrons, das mit der unter A. hergestellten Verbindung identisch ist.

Claims

Patentansprüche:

1. 5-Nitro-2-furyl-nitronsäurederivate der allgemeinen Formel . . ,

-T

(CH = CH)_n- C = N—R

in der η die Zahl· 0 oder 1 und R einen Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, der durch Hydroxylreste substituiert sein kann, oder in der R den Phenylrest bedeutet, der durch einen Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch Halogenatome, den Salicyloyloxyrest, einen Alköxy-Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, durch einen Carboxylrest bzw. dessen Alkalimetallsalz, einen Alkoxycarbonylrest,in dem die Alkylgruppe 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, durch einen Carbamoylrest, Sulfamoylrest, Cyanorest, Trifiuormethylrest substituiert sein kann oder in der R weiterhin den 6-Chinoylrest, einen 5-Benzimidazolyl- oder 5-Benzotriazolylrest darstellt und R' ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe bedeutet.

2. Verfahren zur Herstellung von 5-Nitro-2-furylnitronsäurederivaten der allgemeinen Formel

. Es sind bereits mehrere N-substituierte (5-Nitro-2-furfuryliden)-aminverbindungen mit antimikrobiologischer Aktivität bekannt. Jedoch ist die antimikrobiologische Aktivität von vielen dieser Verbindungen nicht ausreichend hoch und daher nicht zufriedenstellend. ' :■·.■'■;.·

Es bestand daher ein großes Interesse an neuen

Verbindungen mit ausgezeichneten antibakteriellen, antifungiziden und'antiprötozoalen Wirkuhgen und die als Medikamente Tür Mensch und Tier und für Nahrungsmittel sowie in der Landwirtschaft brauchbar

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Die Erfindung betrifft 5-Nitro-2-furyl-nitronsäure-

derivate der allgemeinen Formel . : .