DE2229248C3 - 5-Iminomethyl-2-nitroimidazoI-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung - Google Patents

5-Iminomethyl-2-nitroimidazoI-Derivate und Verfahren zu deren Herstellung

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DE2229248C3
DE2229248C3 DE2229248A DE2229248A DE2229248C3 DE 2229248 C3 DE2229248 C3 DE 2229248C3 DE 2229248 A DE2229248 A DE 2229248A DE 2229248 A DE2229248 A DE 2229248A DE 2229248 C3 DE2229248 C3 DE 2229248C3
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    • C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
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Description

etwa 50 bis etwa 200 mg/kg p.o. sind gegenüber experimentellen Infektionen von Mäusen durch Salmonella typhi, E. coli und Diplococcus pneumoniae wirksam. Die biologische Aktivität ist mit einer niedrigen Toxizität gepaart, da die LDm per os bei > Mäusen im allgemeinen höher als 500 mg/kg ist.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, daß man einen 1-Methyl- oder l-Äthyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd mit einem Amin, Hydrazin oder Hydroxylaminderivat ι ο entsprechend der Bedeutung von Y des Anspruchs 1 oder deren Säuresalzen umsetzt. Die Reaktion wird im allgemeinen bei einer Temperatur von etwa Raumtemperatur bis zum Siedepunkt des Lösungsmittels durchgeführt. Die Lösungsmittel werden vorteilhafter- r> weise aus der Gruppe niedrige Alkanole und Wasser oder deren Gemischen ausgewählt. Das Verhältnis zwischen den beiden Ausgangsstoffen ist nicht kritisch, obgleich man diese in der Praxis in einer solchen Menge auswählt, daß für jede äquimolare Menge des Aldehyds >i> mindestens eine äquimolare Menge der Stickstoffverbindung vorhanden ist. Wenn die Stickstoff enthaltende Verbindung in Form eines Sal/es mit einer Säure verwendet wird, dann ist die Anwendung mindestens einer äquiniolaren Menge eines Säureakzeptors erfor- j> derlich.
Die Verbindungen, bei denen Y die 2-Benzimidazolgriippe ist, werden durch Umsetzung des gewählten Nitroiiuidazolaldchyds mit o-Phenylcndiamin und anschließende Behandlung mit Blcitetraacetai oder ui anderen äquivalenten Oxydationsmitteln wie atmosphärischer Sauerstoff, Quecksilberoxyd, Mangandioxyd, Kaliumferricyanid, Kupfcr(ll)-salzen u.dgl.erhalten.
Die Verbindungen, bei denen Y eine 2-Amino-1,3,4-ihiadiaz.ol-5-yl-Gruppc ist, werden, ausgehend von r> Thiosemicarbazone!! von t-niedrig-Alkyl-2-nitro-5-imidazolaldehydcn, durch Oxydation mit Eiscn(lll)-.salzcn wie Eisen(lIl)-chlorid, Calciumfcrricyanid und Amiiioniumeisen(III)-sulfat erhalten. Die als Ausgangsstoffe verwendeten 5-lmidazolaldehyde werden nach dem Verfahren der DE-PS 22 29 223 erhalten.
Die Erfindung wird in den Beispielen erläutert.
Beispiel 1
i-v-(l-Melhyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-mcthylnitron
Ein Gemisch von 0,250 g l-Mcthyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd, 0,150 g N-Melhylhydroxylamin-hydrochlorid und 0,150 g Natriumbicarbonat wird in 80 ml wasserfreiem Äthanol 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Nach dem Filtrieren wird auf ein geringes Volumen eingeengt. Die obengenannte Verbindung kristallisiert beim Abkühlen aus. Ausbeute: 0,24 g, Fp. 208 bis 209"C.
Tabelle I
Beispiele 2 bis 11
Durch Umsetzung nach der Arbeitsweise des Beispiels I eines llydroxylainins der Formel RiNHOH »der dessen Säuresalzen mit dem 1-niedrig-Alkyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd werden die folgenden Nitrone hergestellt. Dabei hat die Bezeichnung »niedrig-Alkyl« die gleiche Bedeutung wie R in der Tabelle I. Bei der Verwendung von Säuresalzen werden Natriumbicarbonat, Kaliumacclat oder Triethylamin als Saureakzepto-NMl ZlIgCSClZt.
R1-N = CH
1 ο
Beispiel R
■> (^Yi
3 CH.,
4 CH.,
5 CH,
6 CH.,
7 CWS
-N
NO,
N
R
R1
Fp.
C2H5 138-139
n-C,H7 124-126
ISO-CjH7 125-127
HOCH,- CH, 210-211
CW, CH CH,
I 		160- 161
OH
191 192
CH, ; H ;
122 123
(H, C Ί CH CH2 195 197
C2H5 C Ή., OH 162 163
C2II, C ΊΙλ spiel 12 125 128
Bei
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehydoxim
Zu einer Lösung von 0,400 g Hydroxylaminhydrochlorid in 15 ml Methanol werden bei Raumtemperatur 0.400 g l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd in 20 ml Äthanol und 0,810 ml Triethylamin gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die Lösung auf ein geringes Volumen eingeengt und der fesle Niederschlag wird auf einem Filter gesammelt. Nach der Kristallisation aus Wasser werden 0,10 g der obengenannten Verbindung erhalten, die bei 203 bis 2O5°C schmilzt.
Beispiel 13
l-Melhyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd-0-decyloxim
Zu einer Lösung von 0,3 g l-Mcthyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd in 74 ml Methanol werden 0,335 g O-Decylhydroxylamin gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird die obengenannte Verbindung durch Filtration gewonnen. Ausbeute: 0,228 g, Fp. 70"C.
Beispiel 14
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd-Ihioscniicarbazon
liino Lösung von 1,42 g Thiosemicarbazid in Wasser wird zu einer Lösung von 1,8 g l-Methyl-2-nitro-5-imida/olaldchyd in Methanol gegeben. Der feste Nieder-
schlag wird auf einem Filter gewonnen. Ausbeute: 2.2 g: Fp. 282 bis 287=C.
Beispiel 15
l-Äthyl^-nitro-S-imidazolaldehydthiosemicarbazon
Die obengenannte Verbindung wurde erhalten, indem man l-Äthyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd mit Thiosemicarbazid nach der Arbeitsweise des vorstehenden Beispiels umsetzt, Fp. 220 bis 222° C.
Beispiel 17
i-Methyl^-nitro-S-imidazoIaldehyd^-hydroxyäthylhydrazon
Eine Lösung von 0,300 g 2-Hydroxyäthylhydrazin und 0,4 g l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd in 20 ml Methanol wird 2 Tage lang stehengelassen. Der ausgefallene Feststoff wird auf dem Filter gewonnen und sodann mit Wasser gewaschen. Ausbeule: 0,245 g, Fp. 138 bis
H) 140° C.
Beispiele 18 bis 48
Durch Umsetzung des entsprechenden Aldehyds der
Tabelle II
R1-N=HC
— N
NO,
Formel
15
Beispiel 16
1 -Methy!-5-[l -(2-hydroxyäthyl)-5-äthyI-2-imidazolyl]-iminomethyl-2-nitroimidazol
Zu einer Lösung von 0,4 g l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd, gelöst in 25 ml Äthanol, werden 0,494 g
l-(2-Hydroxyäthyl)-2-amino-5-äthylimidazol-hydrochlorid und 0,175 ml Natriumäthoxyd in 2,89 ml Äthanol gegeben. Nach dem Stehenlassen über Nacht wird der feste Niederschlag auf einem Filter gesammelt und mit Wasser gewaschen. Ausbeute: 0,269 g, Fp. 185 bis 187°C.
OCH
NO,
mit einer Verbindung der Formel H2N - Ri oder deren Säuresalz in Gegenwart eines Säureakzeplors wie Alkaliacetat, Alkalibicarbonat, Alkalicarbonat, Alkalihydroxyd, Alkalialkoxyd, Triethylamin, Pyridin u.dgl. werden die folgenden Verbindungen der Formel Il erhalten.
(II)
Beispiel
Ip. C
18 CH, -N(CH .0: -)—- NO,
19 C2H5 -N(CH .O2
20 CH, -NH-
NO,
I		 >— NO,
21 CH, -NH- J —
NO2 -CH2-OH
I
>—■.		 CH,
•η C2H5 -NH- X=J CK2CN
23 CH, -NH- -/ H CH,-N(CIU)1C
24 ί·:Η5 -NH- CH,-
25 CH, NH - CO
26 CH, NH- CO
27 C-H1 NH- CO
133 134
SO 82
220 221
276 279
2S
CH,
NH CO - CH, N
215 216
135 136
120 121
224 226
232 233
241 242
270 271
rorlsotzung R W,
Heispid C H,
29 C H,
30 C H,
31 C H,
32 C
33
CW,
CH, CW,
CH, CW,
CH,
CH,
CH., CH., CH., CH.,
CH,
-NH-CO ^ N -NH,
-N = CH -I J-NO, O
N N -CH,
N -CH2-
■-
OH
NH-CO —NH,
— Ν CH,
co
CO —NH
CH, CH-CH,- N(CH5),
I " I
— N
co
-NH-CH2-CH2-:^ Voii
Cl -NH ^VCI
Ci
-NHC12H25
— NH—CS — NH—CH,—CH=CH,
-NH
SO,—CF,-CHClF
257 25S
223 224
247 24H
165 167
165 16S
I 52 153
177 179
245 246
273 274
189 190
CH,-CH,C1 218
122—124 217—218
190—193
221 222
131—132
1 ortset/iinu
IO
Ip. C
46
47
CII,
N-
N-
/
/
N
ι 		-C-H,
I
CH.
C
J
//
NH
225 227
-Cl 247
(Zeis.l
Beispiel 48
5-Amino-2-(l-tnethyl-2-nitro-5-imidazolyl)-1,3,4-thiadiazol
2 g l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehydthiosemicarbazon werden zu einer Lösung von 17,1 g FeNM4(SO4J2 · 12 H2O in 35 ml Wasser gegeben Das Gemisch wird bei 80 bis 90°C 2 Stunden gerührt, worauf nach dem Abkühlen der Feststoff auf einem Filter gesammelt wild und mit Wasser gewaschen wird. Die rohe Verbindung wird aus einem Gemisch aus Methanol und Dimethylformamid kristallisiert. Ausbeute: 0,95 g (48%). Fp. 263 bis 2650C.
Beispiel 44
5-(2-Benzimidazolyl)-l-melhyl-2-nitroimidazol
Eine Lösung von 0,5 g l-Meihyl^-nitro-S-imidazolaldehyd und 0,348 g o-Phenylendiamin in 10 ml Äthanol wird 2 Stunden am Rückfluß gekocht. Der ausgefallene Feststoff wird auf dem Filter gesammelt, mit Äthanol gewaschen und in IO ml Essigsäure unter Zugabe von 0,750 g Pb(CHjCOO)4 aufgelöst. Das Gemisch wird 20 Minuten auf etwa 50°C erhitzt, hierauf abgekühlt und .'(ι mit 50 ml Wasser verdünnt. Der Niederschlag wurde auf dem Filter gesammelt und jws Aceton umkristallisieri. wodurch 0,15 g der oben angegebenen Verbindung erhalten werden, Fp. 268 bis 27O°C.
-'"' Versuchsbericht
Eine repräsentative Anzahl von erfindungsgemaßen Verbindungen wurde hinsichtlich ihrer Inhibitorwirkung auf Staphylococcus aureus und Pseudomonas aeroginosa mit 2-(Methoxymethyl)-5-nitrofuran, einem anerkannt guten Mittel, verglichen.
Die Versuchsergebnisse gehen aus der folgenden Vergleichstabelle hervor.
Von den verwendeten Mikroorganismen sind insbesondere Staphylococcus aureus (grampositives Bakterium) und Pseudomonas aeruginosa (gramnegatives Bakterium) häufig für lokale Infektionen bei Menschen verantwortlich. Die Aktivität der Verbindungen in vitro gegenüber den vorstehend erwähnten Mikroorganismen ist eine erforderliche Eigenschaft für Verbindungen, die für topische Anwendung gegen Infektionen vorgesehen sind, die durch Verletzungen oder Verbrennungen hervorgerufen sind.
des Beispiels
Name der Verbindung
loxizitiit Minimale Inhibitorkon/cntralion l'scudonionas
LI)5n ;ig/ml gegenüber aeruginosa
mg/kg p. o. bei
Mäusen Staphylococcus
aureus
Standard 2-(Methoximethyl)-5-nitrofuran
Verbindung
1 <r-(l-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-methylnitron
2 a-(l-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-äthylnitron
3 ff-(l-Methyl-2-nitroimidazol-5-yI)-N-propylnitron
4 ff-(l-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-isopropylnitron
6 ff-(l-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-(2-hydroxypropyl)nitron
7 ff-(l-MethyI-2-nitroimidazol-5-yI)-N-phenylnitron 9 a-(l-Methyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-(p-chlor-
phenyl)nitron
10 ff-(l-Äthyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-methyinitron
11 tf-(l-Äthyl-2-nitroimidazol-5-yl)-N-(2-hydroxypropyl)nitron
480
700 50 100
750 50 300
700 100 300
600 50 300
550 100 100
450 50 200
500 20 150
700 70 150
550 50 150
Fortsetzung
Nr.
des Beispiels
Name der Verbindung
Toxizilät
LD50
mg/kg p. o. bei
Mausen		 Minimale Inhibitorkonzenlration
[ig/ml gegenüber
SUiphylococcus Pseudomunas
aureus aeruginosa		 100
300
>2000
>1000		 10
50		 100
450 20 300
480 50 200
500 50 150
830 100 150
100
850
530		 50
1		 300
590 50 300
450 10 250
470 50 50
500 2 50
480 50 20
610 50 150
>1000 20 150
840 50
17 18 23 29
30 31 32 34 35 43 45 46 48 49
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd O-decyloxim l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehydthiosemi-
carbazon
I-Methyl^-nilro-S-imidazolaldehyd-2-hydroxyüthylhydrazon
l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd-dimethylhydrazon
l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd-cyclopentylhydrazon
l-Methyl^-nitro-S-imidazolaldehyd-isonicotinoyl-
hydrazon
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehydhydrazon l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd (5-nitro-furfuryliden)hydrazon l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd-(4-methyll-piperazinyl)imin
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd (3-hydroxy-l-piperidinyl)imin
l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd (2,3,4,5-tetrahydro-S,S-dioxi-l,4-thiazin^t-yl)imin l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd4-(2-chlor-l,1.2-trilluoräthyl)sulfonyl-phenylhydrazon l-MethyW-nitro-S-imidazolaldehyd [5-(2-chloräthyl)-l-propyl-2-imidazolyl]imin l-Methyl-2-nitro-5-imidazolaldehyd(l,5-dimethyl-2-imidazolyl)imin
2-Amino-5-(l-methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-1,3,4-thiadiazol
5-(2-Benzimidazolyl)-!-methy!-2-nitroimidazol

Claims (1)

  1. 22
    ι     29 248
    2     N \l wirksam sind. Dosierungen von     j b. a-{ 1 - Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-N-äthylni- IN
    I     Patentansprüche: tron. J) NO, I
    Il         7. l-Melhyl-2-nilro-5-imidazolaldehyd-thiosemi- K 1. Verbindungen der allgemeinen Formel: carbazon. 5 8. l-Methyl-5(2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-yl)- wcrin R und Y die in Anspruch I angegebenen Ii ^ 2-nitroimidazol. Bedeutungen haben. 9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen Im allgemeinen ist die Aktivität der soweit bekannten nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man Nitroimidazol-Verbindiingen im wesentlichen auf Pro Y-'v /-NO, U) einen Aldehyd der allgemeinen Formel
    M     tozoen begrenzt, während ihre Wirksamkeit auf     \ /
    N
    I     I IN
    OCH -■'! JL-NO,     Bakterien und Pilzen ziemlich mäßig ist. Es wurde nun     R
    worin     \ / überraschenderweise gefunden, entsprechend der Be     R eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeutet und Ii N
    I     deutung von Y des Anspruchs 1, daß die erfindungsge     Y N-(Ci-j)Alkylnitronomethyl, i mäßen Verbindungen ein breites Aktivitätsspcktrum N-(2-Hydroxyäthyl)-nitronomethyl, R besitzen, das gram-positive und gram-negative Bakte N-(2-Hydroxypropylnitronomethyl), rien, Pilze und Prolozoe einschließt. Insbesondere sind N-Phenylnitronomethyl, wobei R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung sie aktiv gegen: Clostridium pcrfringens, Salmonella N-Cyclohexylnitronomethyl, J(I hat, mit einem Amin, Hydrazin oder Hydroxylamin- lyphi, Pseudomonas aeruginosa, Diplococcus pncumo- N-(p-Chlorphenyl)nitronomethyl, derivat entsprechend der Bedeutung von Y des niae, Streptococcus hemolylicus, \l. coli, Mycobacterium Oximinomethyl, Anspruchs 1 oder einem Säuresalz davon in tuberculosis, da bereits Konzentralionen von etwa Q.Z O-Decyloximincniethyl, Gegenwart eines Säureakzeptors umsetzt, wobei, bis etwa 20}'/ml das Wachstum dieser Mikroorganis Thiosemicarbazonomethyl, wenn Y Benziinidazolyl bzw. 2-Amino-l,3,4-thiadia- men in vitro inhibieren. Die Verbindungen sind auch in [ 1 -(2-Hydroxyäthyl)-5-äthyl-2-imidazolyl]- v-, zol-5-yl ist, die Schiff sehen Basen mit o-Phenylen- Gegenwart von Rinderserum aktiv. Bei repräsentativen iminomethyl. diamin und die Thiosemicarbazone mit einem milden Versuchen hat sich gezeigt, dall Verbindungen der 2-Hydroxyäthylhydrazonomcthyl, Oxidationsmittel oxidiert werden. allgemeinen Formel des Anspruchs !, beispielsweise wie Dimethylhydrazononiethyl, sie in den Beispielen I, 2, 3 4, 6, 14, 49 beschrieben Phenylhydrazonoinethyl, werden, auch in Tieren 2,4-Dinitroplienylhydrazonomethyl, II) Cyclopentylhydrazonomei hyl. Acctylhydrazonomclhyl, Cyanoacctylhydrazonomethyl, TrimethylammonioacetylhydrazononiiMhyl- hydrochlorid, Γ. Pyridinioacelyihydrazonomethylhydrochlorid, Die Rrfindung betrifft 2-Nitroiirnidazol-Dcrivate der Isonicotinoylhydrazonomethyl. allgemeinen Formel 1 lydrazonomelhyl. S-Nitro^-furfurylidenhydrazonomethyl, (4-Methyl-1 piperazinyl)-iminomethyl. tu (4-Benzyl-1-piperazinyl)-iminomethyl, Y 3-(Hydroxy-1-piperidinyl)-iminomethyl, (Thiamorpholino-S.S-dioxid)-iminomethyl, Semicarbazoiiomcthyl, (lmidazolin-2,4-dion-1 -yl)-iminoniethyl, ■ΓΊ (5-Diäihylaminomeihyloxazolidin-2-on-3-yl)- iminomethyl, (p-Hydroxyphenyläthyl)-hydrazonomcthyl, (2,4.6-Trichlorphcnyl)hydrazonomethyl, Dodceylhydrazonomethyl, ',Il Allylthioscmicarbazonomcthyl, (p-Chlortrifluorä'.hylsulfony I)-phenyl hydrazonoinethyl, p-Fluorphenylhydrazonomcthyl, [5-(2-Chloräihyl)-l-propyl-2-imidazolyl]- r,r. iminomethyl. (l,5-Dimethyl-2-imida/t)lyl)-iminoniethyl, [5-(3.4-Dichlorphenyl)-2-imidazolyl]- iminomethyl, 2-Amino-l,3.4-thiadiazol-5-yl und W) 2-Benzimidazolyl bedeutet. 2. λ-(Ι■Melhyl-2-nitro-5-imidazolyl)-N-methyl- nilron. i. λ-(Ι-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-N-propyl- nitron. hi 4. <\-(l-Methyl-2-nitro-5-imidazolyl)-N-isopro- pylnilron. 5. v(lMethyl-2-nitro-5-iinidazolyl)-N-(2-hy- droxy propylen it mn.
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