AT272341B

AT272341B - Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 4,5-Dihydro-1,3,4-thiadiazol-2-thiolen und ihren neuen Salzen

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Publication number: AT272341B
Application number: AT148268A
Authority: AT
Original assignee: Bayer Ag
Priority date: 1967-02-18
Filing date: 1968-02-16
Publication date: 1969-07-10

Description


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  Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten   4, 5-Dihydro-l, 3, 4-thiadiazol-  
2-thiolen und ihren neuen Salzen 
In 5-Stellung substituierte   4, 5-Dihydro-l, 3, 4-thiadiazol-2-thiole   sind aus Tetrahedron 1966, Band 22, Seiten 913-923 bekannt. Sie werden dort in ihrer tautomeren Schreibweise als 1, 3, 4-Thiadiazolidin- 2-thione bezeichnet und lassen sich, gemäss folgendem Formelschema, nach zwei verschiedenen Verfahren herstellen : 
 EMI1.1 
 
 EMI1.2 
 stehend gezeigt wird, erhebliche Nachteile. 



   Beim ersten Verfahren wird zunächst aus einer Carbonylverbindung und Hydrazin bzw. Hydrazinhydrat ein Hydrazon hergestellt, das dann weiter mit Schwefelkohlenstoff umgesetzt wird. Die Herstellung von Hydrazonen ist jedoch aus den im J. org. Chem. 1966, Band 31, Seite 677-681 ausführlich dargelegten Gründen, vor allem wegen der bevorzugten Azinbildung, immer sehr schwierig.

   Daher wird in der zuletzt genannten Literaturstelle für die Darstellung von Hydrazonen ein recht umständlicher und wegen der Verwendung von wasserfreiem Hydrazin auch besonders in grösserem Massstab nicht ungefährlicher Weg vorgeschlagen, welcher darin besteht, dass man eine Carbonylverbindung zunächst mit   N, N-Di-   methylhydrazin umsetzt und sodann in einem weiteren Reaktionsschritt aus dem primär gebildeten Dimethylhydrazon mit wasserfreiem Hydrazin das   NN-Dimethylhydrazin   wieder verdrängt. Ausserdem beobachtet man häufig, dass bei der direkten Umsetzung einer Carbonylverbindung mit einem grossen Überschuss an Hydrazin bzw. Hydrazinhydrat, der angewandt wird, um die Azinbildung zurückzudrängen, eine Reduktion der > CO Gruppe zur > CH2 Gruppe erfolgt. 



   Beim zweiten Verfahren wird zunächst aus Hydrazin bzw. Hydrazinhydrat, Schwefelkohlenstoff und einer Base MOH, z. B. Ammoniak, ein Salz der Hydrazindithiokohlensäure, z. B. nach J. Chem. Soc. London, 1921, Band 119, Seiten 763-765 das Ammoniumsalz, hergestellt, das dann in einer weiteren Stufe mit einer Carbonylverbindung umgesetzt wird. Auch dieses Verfahren ist umständlich, da die Isolierung und Reinigung dithiocarbazinsaurer Salze wegen ihrer relativen Unbeständigkeit oft auf Schwierigkeiten stösst. Dies ist auch der Grund, dass man bei diesem Verfahren die Endprodukte nicht in reiner Form erhält. 



   Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass man in 5-Stellung substituierte   4, 5-Dihydro-l, 3, 4-   thiadiazol-2-thiole in guter Ausbeute und grosser Reinheit in sehr einfacher Weise in einem Einstufenverfahren erhält, wenn man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel : 
 EMI1.3 
   in der RI für einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyridylrest und R2 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder den Phenylrest steht, mit mindestens den stöchiometrisch erforderlichen   

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 Mengen an Schwefelkohlenstoff und Hydrazin bzw. Hydrazinhydrat in beliebiger Reihenfolge in einem organischen Lösungsmittel, gegebenenfalls auch in Anwesenheit von Wasser, im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 100  C umsetzt. 



   Besonders geeignete Ausgangsprodukte für das   erfindungsgemässe   Verfahren sind Pyridin-2-aldehyd, 
 EMI2.1 
 
Das Hydrazin kann sowohl in Form von wasserfreiem Hydrazin, zweckmässigerweise jedoch als Hydrazinhydrat, bevorzugt in Form von wasserfreiem Hydrazinhydrat, aber auch in Form der handelsüblichen 20-80   gew.-% igen   wässerigen Hydrazinhydratlösungen verwendet werden. 



   Als Lösungsmittel werden solche bevorzugt, in denen die Ausgangsprodukte leicht löslich, die Endprodukte aber schwer löslich oder unlöslich sind, und die sich den Reaktionspartnern bzw. den Endprodukten gegenüber inert verhalten. Beispielhaft seien genannt : Methanol und andere niedere aliphatische Alkohole, Äther wie niedere Dialkyläther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, Kohlenwasserstofe wie Benzol, Toluol, Cyclohexan oder Ligroin, und Halogenkohlenwasserstoffe-wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff oder Chlorbenzol. Die Lösungsmittel können als solche oder auch als Lösungsmittelgemische beliebiger Zusammensetzung angewandt werden. Gegebenenfalls kann man auch Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische benutzen, die bis zu 50   Gew.-% Wasser enthalten,   wobei das Wasser z.

   B. auch in Form des im Hydrazinhydrat gebundenen Wassers erst im Laufe der Reaktion zugesetzt werden kann. Besonders vorteilhaft ist die Verwendung von Schwefelkohlenstoff, welcher über die stöchiometrisch erforderliche Menge hinaus allein oder im Gemisch mit andern   Flüssigkeiten als Lösungsmittel dienen   kann. 



   Die Reaktionstemperaturen liegen zwischen etwa 200 C und etwa 100  C, bevorzugt bei etwa 300 bis etwa 50  C. Oft vereinigen sich die Reaktionspartner bereits bei Raumtemperatur in exothermer Reaktion augenblicklich zu den gut kristallisierenden und leicht zu isolierenden Endprodukten. 



   Ein Nachteil dieser nach dem   erfindung3g.     : massen   Verfahren herstellbaren in 5-Stellung substituierten   4, 5-Dihydro-l, 3, 4-thiadiazol-2-thiole   besteht jedoch darin, dass sie   weitgehend wasserunlöslich   sind und deshalb bei Verwendung als Arzneimittel nicbt in   sptitzbarer   Form angewendet werden können. Für die Applikation eines pharmazeutisch wirksamen Stoffes spielt jedoch seine Löslichkeit eine ausschlaggebende Rolle. 



   Es wurde nun weiterhin ein Verfahren zur Herstellung von kristallinen und damit besonders reinen Salzen von in 5-Stellung substituierten   4, 5-Dihydro-l, 3, 4-thiadiazol-2-thiolen   gefunden, welches in der Umsetzung dieser Thiolverbindungen mit Basen in solchen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen besteht, in denen die Salze schwerlöslich sind. 



   Diese neuen Salze, welche sich zum ist sehr leicht und mit neutraler Reaktion in Wasser lösen, sind für die Anwendung als Arzneimittel besonders geeignet. 



   Die Herstellbarkeit stabiler, kristallisierter Salze von Verbindungen, welche doch relativ unbeständige Aldehydderivate darstellen, muss als ausgesprochen überraschend angesehen werden. 



   Besonders hervorzuheben sind die Alkali-,   Erdalkali-und Ammoniumsglze,   sowie die Salze mit primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Aminen, welche besonders gut kristallisieren und ausgezeichnet wasserlöslich sind. 



   Die neuen Salze lassen sich in einfacher Weise herstellen, indem man die zugrunde liegenden in 5-Stellung substituierten   4, 5-Dihydro-l, 3, 4-thiadiazol-2-thiole   mit anorganischen Basen, vorzugsweise mit   Alkali-oder Erdalkali-carbonaten oder-hydrogencarbonaten, Alkyli-oder Erdalkalihydroxiden   oder - alkoholaten, mit Ammoniak oder Alkalisalzen des Ammoniaks oder mit organischen Basen, vorzugsweise mit primären, sekundären oder tertiären aliphatischen Aminen, welche physiologisch unbedenklich sind, in organischen Lösungsmitteln umsetzt, gegebenenfalls auch in Anwesenheit von Wasser.

   Als Amine sind solche der allgemeinen Formel : 
 EMI2.2 
 zu verstehen, worin die Reste   R, R   und R5 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niedere Alkylreste, welche gegebenenfalls noch durch eine OH-Gruppe substituiert sein können, stehen, und wobei zwei der genannten Reste zusammen mit dem   N-Atom   auch einen 5-7gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, welcher im Fall des 6 Ringes gegebenenfalls noch ein   0-Atom   enthalten kann.

   Im Einzelnen seien beispielshaft genannt : Natriumhydrogencarbonat, Kaliumhydrogencarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Lithiumcarbonat, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Calciumhydroxid, Magnesiumhydroxid, Natriummethylat,   Kaliumäthylat,   Ammoniak, Natriumamid, Methylamin, Dimethylamin, Triäthylamin, Äthanolamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin, Piperidin, Morpholin, Hexamethylenimin. 



   In einer besonderen Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens lässt sich die Salzbildung direkt mit der Herstellung der in   5-Stellung substituierten 4, 5-Dihydro-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiole   verbinden, 

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 wenn man die Base schon im Voraus dem Reaktionsgemisch zusetzt oder das bereits gebildete Endprodukt ohne Zwischenisolierung, durch nachträgliche Zugabe der Base umsetzt. 



   Eine weitere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens besteht darin, dass man dithiocarbazinsäure Alkali-, Erdalkali-, Ammonium- oder Aminsalze in einem organischen Lösungsmittel mit einer Carbonylverbindung zur Reaktion bringt, wobei sich die Salze der in 5-Stellung substituierten   4, 5-Dihydro-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiole ebenfalls   in kristalliner Form abscheiden. 



   Natürlich kann man auch direkt wässerige Lösungen der beschriebenen Salze herstellen, wenn man die in 5-Stellung substituierten   4, 5-Dihyclro-I, 3, 4-thiadiazol-2-thiole   mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge der jeweiligen Base in Wasser zusammenbringt. Solche Lösungen sind jedoch für pharmazeutische Zwecke nicht genügend lange haltbar. 



   Die Lösungsmittel für die Herstellung der Salze sind dieselben wie sie für die Herstellung der ihnen zugrunde liegenden Verbindungen verwendet werden, wobei gegebenenfalls auch hier ein Anteil von bis zu 50 Gew.-% Wasser zugegen sein kann. 
 EMI3.1 
 von 30 bis 50  C. 



   Die nach dem   erfindungsgemässen   Verfahren erhaltenen, in 5-Stellung substituierten   4, 5-Dihydro-   1, 3, 4-thiadiazol-2-thiole und ihre Salze sind als solche oder als Zwischenprodukte für Pharmazeutika, Pflanzenschutzmittel sowie in der photographischen Industrie verwendbar. 



   Besonders wertvoll sind wegen ihrer ausgeprägten cytostatischen Eigenschaften solche Verfahrensprodukte, bei denen als Carbonylkomponente Pyridin-2-aldehyde oder-ketone eingesetzt werden. Sie lassen sich zur Behandlung bösartiger Geschwülste und Leukämien sowie der Lymphogranulomatose verwenden. 



   Die cytostatische Wirkung der neuen Heilmittel sei am Beispiel des   5- (Pyridyl-2)-4, 5-dihydro-1, 3, 4-   thiadiazol-2-thiols dargestellt. Die Daten für Toxizität und Wirkung sind durch Tierversuche erarbeitet worden. 



   Die akute Toxizität dieses Produktes beträgt bei der Ratte   peroral 280 mg/kg (DLso)  
Die cytostatische Wirkung wurde an verschiedenen experimentell erzeugten Tiertumoren nachgewiesen. 



  Dazu wurden die Versuchstiere (Mäuse und Ratten) nach der Tumorinoculation an mehreren Tagen intraperitoneal, subcutan oder peroral mit einer Suspension des mikronisierten Prüfpräparates behandelt. 



  Nach Abschluss des Versuches wurde das durchschnittliche Tumorgewicht mehrerer Tiere ermittelt und mit dem einer gleichgrossen Anzahl nicht behandelter Kontrolltiere verglichen. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengestellt. 



   Die tumorhemmende Wirkung wird bei den soliden Geschwülsten in Form der international gebräuchlichen   T/C-Quotienten   (T = Tumorgewicht der behandelten Tiere, C = Tumorgewicht der Kontrolltiere) angegeben. 
 EMI3.2 
 
<tb> 
<tb> 



  @ <SEP> Dosis <SEP> Ergebnisse <SEP> tote/lebende
<tb> Tumor <SEP> Tierart <SEP> Applikation <SEP> mg/kg <SEP> x <SEP> Tag <SEP> T/C <SEP> Tiere
<tb> Walker <SEP> Ratte <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 80x4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 2/3 <SEP> 
<tb> 50x4 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 0/5
<tb> Jensen............... <SEP> Ratte <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 100x5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0/5
<tb> 70x5 <SEP> 0, <SEP> 8 <SEP> 0/5
<tb> 35x5 <SEP> 0, <SEP> 9 <SEP> 0/5
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 70x5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0/5
<tb> 35x5 <SEP> 0, <SEP> 6 <SEP> 0/5
<tb> sol. <SEP> Ehrlich.......... <SEP> Maus <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 70x4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0/5 <SEP> 
<tb> 60x4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0/5
<tb> 40x4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0/5
<tb> 30x4 <SEP> 0, <SEP> 1 <SEP> 0/5
<tb> Adenocarcinom <SEP> Ea <SEP> 771 <SEP> Maus <SEP> i. <SEP> p.

   <SEP> 50x4 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0/5 <SEP> 
<tb> 25x4 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0/5 <SEP> 
<tb> Sa <SEP> 180............... <SEP> Maus <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 50x5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0/5
<tb> 25x5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0/5
<tb> 12, <SEP> 5x5 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0/5
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 50x5 <SEP> 0, <SEP> 2 <SEP> 0/5 <SEP> 
<tb> 25x5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0/5
<tb> 12, <SEP> 5x5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0/5
<tb> 
 

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 EMI4.1 
 
<tb> 
<tb> Tumor <SEP> Tierart <SEP> Applikation <SEP> Dosis <SEP> Ergebnisse <SEP> tote/lebende
<tb> mg/kg <SEP> x <SEP> Tag <SEP> T/C <SEP> Tiere
<tb> Benzpyren-Sa <SEP> ......... <SEP> Maus <SEP> i.P. <SEP> 50x5 <SEP> 0,0 <SEP> 4/1
<tb> 25x5 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 3/2
<tb> 12, <SEP> 5 <SEP> x5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 1/4
<tb> s. <SEP> c.

   <SEP> 25x5 <SEP> ze
<tb> 12, <SEP> 5x5 <SEP> 0, <SEP> 3 <SEP> 0/5 <SEP> 
<tb> Mamma-Ca <SEP> Maus <SEP> i. <SEP> p. <SEP> 25x4 <SEP> 0, <SEP> 55 <SEP> 0/10
<tb> 12, <SEP> 5x4 <SEP> 0, <SEP> 5 <SEP> 0/10 <SEP> 
<tb> s. <SEP> c. <SEP> 25x4 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0/10
<tb> 12, <SEP> 5x4 <SEP> 0, <SEP> 4 <SEP> 0/10 <SEP> 
<tb> 
 
Die Wirkstoffe können in allen gebräuchlichen Arzneiformen, sowohl innerlich, beispielsweise in Form von Tabletten oder Tropfen, als auch äusserlich, beispielsweise als Injektionslösungen, Suppositorien oder Salben, appliziert werden. 



   Beispiel   l :   
 EMI4.2 
 a) 10, 7 g   Pyridin-2-aldehyd   werden in 30 ml Methanol und 30 ml Schwefelkohlenstoff gelöst. Zu der Lösung lässt man ein Gemisch von 5 ml 100% igem Hydrazinhydrat und 25 ml Methanol zulaufen. Die Temperatur steigt auf   400 C,   und es scheiden sich sofort Kristalle aus. Man erhitzt noch 15 min auf 40   C, kühlt ab und isoliert die Kristalle durch Absaugen. Nach dem Waschen mit Wasser und Methanol erhält 
 EMI4.3 
 b) Man löst nacheinander 50   ml 100% iges Hydrazinhydrat   und 107 g Pyridin-2-aldehyd in 500 ml Methanol und lässt nach Abklingen der exothermen Reaktion 150 ml Schwefelkohlenstoff zulaufen. Aus der klaren Lösung scheiden sich alsbald Kristalle aus.

   Man hält die Temperatur noch 25 min auf   400 C,   kühlt ab und isoliert das Reaktionsprodukt durch Absaugen. Ausbeute 156 g   5- (Pyridyl-2)-4, 5-dihydro-   1, 3, 4-thiadiazol-2-thiol ; nach dem Waschen mit Wasser und Methanol beträgt der F. 111  C (Zersetzung). c) Zu einer Lösung von 25   ml 100% igem   Hydrazinhydrat in 375 ml Methanol lässt man unter Eiskühlung 75 ml Schwefelkohlenstoff zulaufen, wobei zunächst das Hydrazoniumsalz der Hydrazindithiocarbonsäure auskristallisiert. Sodann lässt man 53, 5 g Pyridin-2-aldehyd zulaufen und erhitzt etwa 15 min auf 40 0 C. Das Hydrazoniumsalz wandelt sich dabei vollständig in das kristalline   5- (Pyridyl-2)-4, 5-dihydro-l, 3, 4-   thiadiazol-2-thiol um.

   Nach dem Absaugen wäscht man mit Wasser und Methanol nach und erhält 87 g vom F.   111  C   (Zersetzung). 



   Beispiel 2 : 
 EMI4.4 
 
5 ml 100% iges Hydrazinhydrat,   10, 7   g Pyridin-3-aldehyd und 15 ml Schwefelkohlenstoff werden in 50 ml Methanol zusammengegeben. Aus der klaren Lösung scheiden sich sofort Kristalle aus, wobei die Temperatur   auf 40   C ansteigt. Man rührt noch 20 min bei 40   C nach und nutscht die Kristalle anschliessend   bei 0   C ab. Nach dem Waschen mit Wasser und Methanol erhält man 17, 6 g vom F.   117-119   C   (Zersetzung). 



   Beispiel 3 : 
 EMI4.5 
 
Zu 50 ml 100% igem Hydrazinhydrat, gelöst in 750 ml Methanol, lässt man unter Eiskühlung nacheinander 150 ml Schwefelkohlenstoff und 107 g Pyridin-4-aldehyd zulaufen. Man erhitzt 15 min auf   45 0 C,   kühlt auf 0   C ab und isoliert das kristalline Reaktionsprodukt nach einigen Stunden durch Absaugen. 



  Nach dem Waschen mit Wasser und Methanol erhält man 156 g vom F. 125   C (Zersetzung). 

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 Beispiel 4 : 
 EMI5.1 
 
In ein Gemisch von 15 ml Schwefelkohlenstoff und 25 ml Methanol lässt man 5   mu 100% igues   Hydrazinhydrat und nach Abklingen der exothermen Reaktion 12, 1 g   6-Methyl-pyridin-2-aldehyd,   in 25 ml Methanol gelöst, zulaufen. Man rührt noch 30 min lang bei Raumtemperatur nach, saugt die Kristalle bei 0   C ab und wäscht sie mit Wasser und Methanol.   Ausbeute : 14, 5 g ;   F.   1040 C (ZersetZung).   



   Beispiel 5 : Zu einer Lösung von 4 g NaOH, 5   ml 100% igem Hydrazinhydrat   und 10, 7 g Pyridin- 2-aldehyd in 50 ml Methanol lässt man bei 20   C 15 ml Schwefelkohlenstoff zutropfen. Aus der klaren Lösung kristallisiert alsbald ein gelbes Produkt aus, wobei die Temperatur auf   40  C   ansteigt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion isoliert man die Kristalle durch Absaugen. Ausbeute : 15, 5 g Salz der Formel : 
 EMI5.2 
 Nach Umkristallisieren aus Alkohol/Wasser beträgt der F.   265-2670 C (ZersetZung).   



  Beispiel 6 : 
 EMI5.3 
   19,   7   g 5- (Pyridyl-2)-4, 5-dihydro-l, 3, 4-thiadiazol-2-thiol   werden unter Erwärmen in eine Lösung von 5, 6 g Kaliumhydroxyd in 50 ml Wasser und 250 ml Methanol eingetragen. Aus der Lösung kristallisiert sofort das Kaliumsalz aus. Man kühlt auf 0   C ab und isoliert die gelben Kristalle durch Absaugen. Ausbeute 19, 5 g, F.   252-2560 C   (Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus   Methanol/Wasser.   



   Beispiel 7 : 
 EMI5.4 
 a) In eine Lösung von 10 ml 100%igem Hydrazinhydrat in 250 ml Methanol leitet man bis zur Sättigung Ammoniak ein. Dann lässt man unter Kühlen 12 ml Schwefelkohlenstoff und anschliessend 21, 4 g Pyridin- 2-aldehyd zulaufen. Man erhitzt kurz zum Sieden, worauf gelbe Kristalle ausfallen. Nach dem Absaugen erhält man 37 g vom F.   128-130   C (Zersetzung).   Die Verbindung kristallisiert mit 1 Mol Wasser. 



   An Stelle von gasförmigem Ammoniak kann man auch eine konzentrierte wässerige Ammoniaklösung zugeben. b) Zu einer Suspension von 25 g des Ammoniumsalzes der Hydrazindithiocarbonsäure in 125 ml Methanol lässt man 21, 4 g Pyridin-2-aldehyd zulaufen, wobei die Temperatur auf 45   C ansteigt. Man erhitzt 5 min auf   600 C, kühlt   auf 0   C ab und isoliert die gelben Kristalle durch Absaugen. Ausbeute   28 g,   F.   125-126   C (Zersetzung) nach dem Umkristallisieren aus Methanol. Die Verbindung kristallisiert   mit   l   Mol Wasser. 



   Beispiel 8 : 
 EMI5.5 
 
 EMI5.6 
 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 
 EMI6.2 
 
 EMI6.3 
    5- (Pyridyl-2)-4, 5-dihydro-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiolpyridyl-2)-4, 5-dihydro-l, 3, 4-thiadiazol-2-thiol auskristallisiert.   Man gibt hierauf eine Lösung von 2, 3 g Natrium in 200 ml Methanol zu und erhitzt kurz zum Sieden. Es entsteht eine klare Lösung, aus der sofort das gelbe Natriumsalz auskristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Methanol erhält man 16 g vom F.   2440 C   (Zersetzung). 



   Beispiel 10 : 
 EMI6.4 
 a) 12, 5 g des Ammoniumsalzes der   Hydrazinditbiocarbonsäure   und 12, 1 g   6-Methyl-pyridin-2-aldehyd   werden in 75 ml Methanol 5 min auf   600   C erhitzt. Es entsteht ein gelbes kristallines Produkt, das bei 0   C abgesaugt und anschliessend mit Methanol gewaschen wird. Ausbeute 19 g, F.   151-153  C   (Zersetzung). b) 105 g   5- (6-Methyl-pyridyl-2) -4, 5-dihydro-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiol   werden mit 200 ml wässerigem konz. Ammoniak kalt vermahlen, wobei Umwandlung in das Ammoniumsalz erfolgt. Nach dem Absaugen und Umkristallisieren aus Wasser erhält man 85 g gelbe Kristalle vom F.   151-153   C   (Zersetzung). 



   Beispiel 11 : Zu einer Lösung von 5   ml 100% igem Hydrazinhydrat   in 50 ml Methanol lässt man nacheinander 12, 1 g 6-Methyl-pyridin-2-aldehyd, 15 ml Schwefelkohlenstoff und eine Lösung von 6 g KOH in 10 ml Wasser zulaufen. Der Ansatz erwärmt sich auf 40   C, wobei das gelbe Kaliumsalz der Formel 
 EMI6.5 
 auskristallisiert. Nach dem Absaugen und Waschen mit Methanol erhält man 17 g ; F.   233-2350   C (Zersetzung). 



   Beispiel 12 : 
 EMI6.6 
 
 EMI6.7 
 erhält man 17 g gelbe Kristalle. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol beträgt der F.   123-1250 C.   



   Die Konstitution der Verfahrenprodukte wurde sowohl durch Elementaranalyse als auch durch IR- und MPR-Spektren sichergestellt. 

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von in 5-Stellung substituierten 4, 5-Dihydro-1, 3, 4-thiadiazol-2-thiolen bzw. ihren neuen Salzen, der allgemeinen Formel : EMI6.8 <Desc/Clms Page number 7> worin Rl für einen gegebenenfalls durch niedere Alkylreste substituierten Pyridylrest, R2 für Wasserstoff, einen niederen Alkylrest oder den Phenylrest und Xn (+) für ein Proton, ein Alkali- oder Erdalkalimetallkation oder ein Onium-ion der Formel :

EMI7.1 steht, in der R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und für Wasserstoff oder niedere Alkylreste, welche gegebenenfalls noch durch eine OH-Gruppe substituiert sind, stehen, und wobei zwei der genannten Reste zusammen mit dem N-Atom auch einen 5- bis 7-gliedrigen heterocyclischen Ring bilden können, welcher im Falle des 6-Ringes gegebenenfalls noch ein O-Atom enthält, und n für 1 oder 2 steht, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel :

EMI7.2 worin RI 1 und R 2 obige Bedeutung besitzen, mit mindestens den stöchiometrisch erforderlichen Mengen Schwefelkohlenstoff und Hydrazin oder Hydrazinhydrat in beliebiger Reihenfolge in einem organischen EMI7.3 C,wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, durch Zugabe der stöchiometrisch erforderlichen Menge einer Base in das entsprechende neue Salz überführt.

2. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Carbonylverbindung der allgemeinen Formel (II), worin R 1 und R 2 die im Anspruch l angegebenene Bedeutung besitzen, mit mindestens den stöchiometrisch erforderlichen Mengen Schwefelkohlenstoff und Hydrazin oder Hydrazinhydrat in beliebiger Reihenfolge in einem organischen Lösungsmittel, gegegenenfalls auch in Anwesenheit von Wasser, im Temperaturbereich von etwa 20 bis etwa 100 C, vorzugsweise bei 30-50 C umsetzt.

3. Verfahren nach Anspruch l oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass man in 5-Stellung substituierte 4, 5-Dihydro-l, 3, 4-thiadiazol-2-thiole, gegebenenfalls bereits bei der Bildung, vorzugsweise in gegebenenfalls wasserhaltigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen, durch Zugabe der stöchiometrisch erforderlichen Menge einer Base in das entsprechende neue Salz überführt.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche l bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ausgangsprodukte der allgemeinen Formel (II) Pyridin-2-aldehyd, Pyridin-3-aldehyd, Pyridin-4-aldehyd oder 6-Methylpyridin-2-aldehyd verwendet.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd, Ammoniak oder Morpholin verwendet.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche l, 3 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass man als Base Diäthanolamin verwendet.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass man als Lösungsmittel niedere aliphatische Alkohole, Kohlenwasserstoffe, Halogenkohlenwasserstoffe allein oder in Mischung verwendet.

8. Verfahren nach den Ansprüchen l und 7, dadurch gekennzeichnet, dass man den über die stöchiometrische Menge hinausgehenden Schwefelkohlenstoff allein oder im Gemisch mit anderen Flüssigkeiten als Lösungsmittel verwendet.