DE1618465B2 - Phenylessigsäureester, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel - Google Patents

Description

CH₂COOR₄

10

I")

worin

R₁ Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein

Chloratom,
R₂ Wasserstoff, eine Methylgruppc oder eine

Trifluormethylgruppe,
R, Wasserstoff oder ein Chloratom bedeuten, wobei mindestens einer der Substituenten R₁

bis Rj nicht Wasserstoff bedeutet und
R₄ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten.

2. Verfahren zur Herstellung der Phenylessigsäureester gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Säure der allgemeinen Formel II

CH,-COOH

worin R₁ Wasserstoff, eine Methylgruppe oder ein Chloratom,
R₂ Wasserstoff, eine Methylgruppe oder eine Tri-

fluormethylgruppe,

Rj WasserstolT oder ein Chloratom bedeuten, wobei 2·} mindestens einer der Substituenten R₁ bis R,

nicht Wasserstoff bedeutet und R₄ eine Methyl- oder Äthylgruppe bedeuten,

sind bisher nicht beschrieben worden.

jo Wie nun gefunden wurde, besitzen diese neuen Ester wertvolle pharmakologische Eigenschaften, insbesondere antiphlogistische (antiinflammalorische), analgetische und antipyretische Wirksamkeit bei günstigem therapeutischem Index. Sie können oral oder rektal

·;■-> zur Behandlung von rheumatischen, arlhritischen und anderen entzündlichen Krankheiten angewendet werden. Die antiphlogistische Wirksamkeit läßt sich im (II) Tierversuch beispielsweise am UV-Erythmen des

Meerschweinchens und am Bolus alba-Oedem der

to Ratte nachweisen.

So wurde die antiphlogistische Wirkung der erliiidungsgemäßen Phenylessigsäureester mit derjenigen von entsprechend substituierten niederhomologen Anthranilsäureestern gemäß den deutschen Patenl-

4-, Schriften 11 49015 und 11 63 846 verglichen:

worin R₁, R₂ und R, die in Anspruch 1 angegebene Bedeutungen besitzen, nach an sich bekannten Methoden, jedoch unter Vermeidung von w erhöhten Temperaturen in einen Methyl- oder Äthylester überführt.

3. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an einer Verbindung gemäß Anspruch 1 sowie Träger- und Hüfsstoffen. ^

Geprüfte Verbindungen

W)

Die vorliegende Erfindung betrifft neue substi- <,^r> tuicrte 2-Anilinophenylessigsäureestersowie Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindung enthaltende Arzneimittel.

1) Methylester der o-(2,6-Dichloraniiino)-phenylessigsäure (R = CH,, η = I), gemäß Beispiel 2;

2) Methylester der N-(2,6-Dichlorphenyl)-anthranilsäure(R = CH,, η = O, vorbekannt;

3) Äthylester der o-(2,6-Dichloranilino)-phenylessigsäure (R = C₂H₅, η = I), gemäß Beispiel 5;

4) Äthylester der N-(2,6-Dichlorphcnyl)-anthranil-

Siiure (R = CjH₅, Jl = O), vorbekannt; Geprüfte Verbindung Bolus alba Odem an der Ratte

Dosis Änderung der

mg/kg p. o. Schwellung

-(CHj)₁₁-COOCH.,

H)

l'i

5) Methylester der o-(2.6-Diehloi-m-ioluidino)-phenylessigsäure (1/ = I). gemäß Beispiel 1;

6) Melhylester der N-(2,6-Dichlor-3-melhylphenyl)- .»ti anthranilsäure (/1 - O), vorbekannt;

Cl

> (CU,),, -COOCH.,

\
NH

10	-29
25	-34
50	-24
100	-32
IO	-27
50	-37
200	-30
4(K)	-46
25	-32
50	-36
KK)	-28
2(K)	-32
25	-31
50	-36
KK)	-IO
2(K)	-19
3	-36

V \

CF₁

7) Methylester der o-(\,\,\-Trilluoro-m-toliiidino)-pheny!essigsäure (n = I), gemäß Beispiel 3;

8) Methylester der N-(\,\,\-Trilluoro-m-tolyl)-anlhranilsäure(n = O), vorbekannt;

9) ο-(6-Chlor-ο-loluidino)-phenylessigsäure-inethylesler, gemäß Heispiel 6.

Die vorgenannten Substanzen wurden auf Grund ihrer Wirkung auf das Bolus alba-Oedem der Ratte (W i 1 h e I m i G., Japanese J. Pharmacol. 15, (1965) 187 198) miteinander verglichen. Die Versuchsanordnung ist dabei folgende:

Als Versuchstiere dienen männliche weiße Ratten im Gewicht von 110— 13Og, 6 Tiere pro Dosis. Die Versuchssubstanz wird oral als Suspension mit Tragant verabreicht. Eine Stunde später wird durch subkutane Injektion von 0,1 ml einer 10% Suspension von Bolus alba in die Fuß-Sohle der rechten Hinlerpfote ein ödem ausgelöst. 5 Stunden später werden die Ratten getötet und die Hinterpfoten amputiert. Die Schwellung wird gemessen durch Bestimmung der Differenz, des Gewichtes der linken, normalen Pfote mit dem der rechten, geschwollenen Pfote. D::s mittlere Gewicht der Schwellung der mit der Versuclissubstaiiz behandelten Ratten mit dem von unbehandelten Kontrolltieren verglichen. Die mil der Testsubstanz, erzielte initiiere Schwellungsverniinderung wiril in % ausgedrückt.

Alle geprüften Verbindungen 1 bis 9 sind praktisch nicht toxisch, ihre akuten oralen Toxizitätsweile (DL,,,, P- »·) liegen bei der Maus oberhalb 5(KK) mg kg.

Die nachstehende Tabelle gibt die erhaltenen Resultate wieder.

111

r> Die akute Toxizität der obengenannten Substanzen wurde durch einmalige orale Applikation der Testsubstanz. bestimmt. Die als Versuchstiere dienenden Mäuse wurden 8 Tage lang beobachtet, und der Piozenlsalz. der Lethalfälle für jede Dosis festgestellt. Die DL₅₀, d.h. diejenige Dosis, welche den Iod von 5()"i> der Versuchstiere zur Folge hai, wurde durch Interpolation aus den erhaltenen Werten bestimmt.

Wie aus den angeführten Weiten hervorgeht, sind die erlindungsgemäßen Phenylessigsäureester (Verbindungen 1, 3,5,7 und 9) bei geringer oraler Toxi/ilät ilen analog substituierten Anthranilsäuieestern gemäß den Deutschen Patentschriften 11 63 846 und 11 49 Ol 5 (Verbindungen 2, 4, 6 und 8) in der antiphlogistischen Wirkung, gemessen am Bolus Alba Test deutlich überlegen.

Überdies eignen sich die lister der allgemeinen Formel I als UV-Absorber für kosmetische Zwecke, /.. B. als Bestandteile von Sonnensclnilzcrenien, da sie die schädlichen, rötenden Strahlen von 290 3(K) ni;t absorbieren, während sie die erwünschten, bräunenden Strahlen von über 315 ηΐμ durchlassen.

Zur 1 lerslelliing der Ester der allgemeinen Formel I führt man Säuren der allgemeinen Formel 11,

ClI, COOII

NII

V/V

R₁

R,

in welcher -R₁, R₁ und R, die unter Formel I angegebene Bedeulung haben, nach au sich bekannten

Methoden, jedoch unter Vermeidung von erhöhten Temperaturen in sauren Rcaklionsmcdien, in ihre Methyl- oder Äthylester über. Zur Veresterung setzt man die Carbonsäuren der allgemeinen Formel Il beispielsweise mit entsprechenden Diazoalkanen in inerten organischen Lösungsmitteln, wie z. B. Äther, oder mit Acctalcn des Ν,Ν-Dimcthylformamids mit den als Fstcrkomponenlcn gewünschten Alkanolen (d.h. mit entsprechenden 1,1-Dialkoxy-trimelhylamincn) in inerten Lösungsmitteln, wie Methylenchlorid oder Benzol, (vgl. H. B tee h b ü h I e ι, H. B ü c k i, Ti. H a 1 z, .1. S c h r e i b c r und A. F s c h c η moser, Ang. Chemie 75, 296 (1963) sowie H. Vorbrüggcn, ibid. 296—297) oder mit den entsprechenden Alkanolen in Gegenwart von N₁N-Dimctliylformaldchyd-dincopcntylacelal (1,1-Dincopenlyloxy-lrimclhylamin) um (vgl. H. B ü c h i, K. S 1 e e η und A. H s c h c η m ο s e r, Ang. Chemie, 75. 1 I 76
1177 [1963]).

Im weiteren kann man die Säuren der allgemeinen Formel Il auch in Salze, beispielsweise in Alkalimetallsalze, überführen und diese mit reaktionsfähigen Hslcrn von entsprechenden niederen Alkanolen, z. B. mit Dimethylsulfat, Diäthylsulfat, Methyljodid. Älhyljodid, oder p-Toluolsulfonsäuremethylcstcr, in einem geeigneten Reaktionsmedium, wie Wasser oder einem inerten, gegebenenfalls mit Wasser gemischten organischen Lösungsmittel, je nach Löslichkeit der Reaktionskomponenten, umsetzen.

Hin Beispiel für eine unter milden Bedingungen in saurem Reaktionsmedium durchführbare Veresterung ist die Umsetzung einer Säure der allgemeinen Formel II mit dem Reaktionsgemisch aus dem als Fislcrkomponcntc gewünschten niederen Alkanol und Thionylchlorid, wobei sowohl für die Herstellung des Reaktionsgemisches wie für dessen Umsetzung mit Säuren die Einhaltung von Temperaturen von höchstens -5 vorteilhaft ist (vgl. M. Brenner und W. Huber, HcIv. Chim. AcIa 36, 1109-1115 [(1953]).

Die als Ausgangsstoffe benötigten Säuren der allgemeinen Formel II sind ihrerseits neue Verbindungen. Zu ihrer Herstellung kann man beispielsweise von entsprechend der Definition für R₁, R₂ und R, substituierten Diphenylaminen ausgehen, von welchen einige bekannt und weitere analog den bekannten herstellbar sind. Durch Umsetzung mit 2-Chloracctylchlorid stellt man daraus zunächst entsprechend substituierte 2-Chlor-N-phcnyl-acclanilide her, aus denen man beim Ilrhitz.cn mit Aluminiumchlorid auf eine Temperatur um 160 oder, in Anwesenheit geeigneter Lösungsmittel wie Tetrachloräthan oder Nitrobenzol, auf eine Temperatur von 100—150 substituierte l-PhcnyI-2-indolinonc erhält. Jc nach Art und Stellung des oder der Substituentcn in einem oder beiden Phenylrestcn werden dabei gegebenenfalls Isomcrengcmischc erhalten, die zu trennen sind. Die substituierten l-Phcnyl-2-indolinonc lassen sich z.B. durch Kochen mit wäßrig-alkanolischcr Natronlauge zu Säuren der allgemeinen Formel II hydrolysieren.

Line zweite Rcaktionsfolge zur Herstellung der Säuren der allgemeinen Formel II gehl von den zum Teil bekannten, substituierten N-Phcnyl-anlhranilsäuren aus. Deren niedere Alkylcstcr werden beispielsweise mit Lithiumaluminiumhydrid in Äther oder Tetrahydrofuran, oder mit Natriumborhydrid und Lilhiumbromid in Diälhylcnglykol-dimcthylälhcr, zu substituierten o-Anilino-bcnzylalkoholcn reduziert.

Aus diesen entstehen beim Kochen mit Acetylchlorid überraschenderweise substituierte \-Chlor-N-phcnylo-loluidine odersubslitiiierte \-( 'hlor-N-phenyl-accloo-loluidide, je nach Subslilulion der N-Phenylgruppe. > Aus den \-Clilorverbiiidungen erhält man durch Umsetzung mit Natrium- oder Kaliumcyanid substituierte \-Cyano-N-phenyl-o-toluidinc bzw. substituierte x-Cyano-N-phenyl-iiceto-o-toliiidide (substituierte o-(N- Phenyl-acetamido)-phenylaceto-nitrile).

κι Diese können mittels Natron- oder Kalilauge zu Säuren der allgemeinen Formel II hydrolysiert werden. Die substituierten \-Cyano-N-phcnyl-aceto-o-toluididc lassen sich auch zunächst durch Behandlung mit alkanolischcn Chlorwasscrstofflösungcn in entsprc-

i-> chcndc Imidoalkylestci-hjdiochloridc überführen, die sich mit Wasser zu den entsprechenden niederen Alkylcstcrn zersetzen lassen, bei deren Hydrolyse man wiederum Säuren der allgemeinen Formel II erhält.

.'ο Die substituierten Phenylessigsäureester der allgemeinen Formel I können oral oder rektal verabreicht werden. Sie können auch äußerlich, in Salben- oder Sonncnölgruiidlagen eingearbeitet, zur Anwendung kommen.

2> Die täglich innerlich einzunehmenden Dosen von Fstern der allgemeinen Formel I zur Behandlung von rheumatischen, arthritischen und anderen entzündlichen Krankheiten bewegen sich zwischen 50 und 15(K) mg für erwachsene Patienten. Geeignete

j» Doseneinheitsformen, wie Dragees, Tabletten oder Supposilorcn, enthalten vorzugsweise 25—300 mg eines Fslcrs der allgemeinen Formel I.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens näher,

jv sollen jedoch den Umfang der Hrfindung in keiner Weise beschränken.

Beispiel 1

[o-(2,6-Dichlor-m-toIuidino)-phcny!]-⁴⁽¹ essigsäure-mcthyleslcr

Zu einer Lösung von KIg [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure (Smp. 146—149~C) in 150 ml absolutem Äther läßt man langsam 100 ml

4^r> 2%igc ätherische Diazomclhanlösungzutropfcn. Man läßt die Lösung über Nacht bei Raumtemperatur stehen und dampft sie dann unter 11 Torr bei 40°C zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 100 ml Äther. Die Äthcrlösung wird mit 50 ml 1-n. Kalium-

■50 bicarbonatlösung und Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40°C eingedampft. Der Rückstand kristallisiert aus Äther-Pelroläthcr. Der [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phcnyl]-cssigsäurc-melhylestcr schmilzt bei 110—

r> WTC. Die Ausbeute beträgt 70% der Theorie.

Die Herstellung der als Ausgangsstoff benötigten Säure kann z. B. in der nachfolgend beschriebenen Weise erfolgen:

a) 2,6-Dichlor-N-phenyl-ni-loluidin

7 g N-(2,6-Dichlor-m-tolyI)-anlhranilsäurc werden während 2 Stunden auf 280 C erhitzt. Die abgekühlte Schmelze wird in 30 ml Benzol gelöst. Die benzolische Lösung wird mit 5 ml 2-n. Nalriumcarbonatlösung und 5 ml Wasser extrahiert, dann mit Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert, wobei das 2,6-Dichlor-

N-phcnyl-m-toluidin als gelbes öl erhalten wird, Kp. 115—120°C/0,001 Torr.

b) N-Phenyl-2,2',6'-trichlor-accto-m-toluidid

4 g 2,6-Dichlor-N-phcnyl-m-toluidin werden mit 40 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid eine Stunde unter Rückfluß gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50°C eingedampft. Der Rückstand wird in 70 ml Äthylacetat-Äther 1 : 1 gelöst. Diese Lösung wird mit

10 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und 10 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter

11 Torr eingedampft. Das N-PhenyI-2,2',6'-trichloraceto-m-toluidid kristallisiert aus Cyclohexan, Smp. 117—118°C.

c) I-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-2-indo!inon

4 g N-Phenyl-2,2',6'-lrichlor-aceto-m-loluidid und 4 g Aluminiumchlorid werden gut durchgemischt und 2 Stunden auf 160°C erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf ca. 50 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgefallene öl wird in 50 ml Chloroform gelöst, die Chloroformlösung mit 10 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert. Das l-(2,6-Dichlor-m-tolyl)-2-indoIinon siedet bei 128—130°C/0,001 Torr. Das erhaltene öl kristallisiert beim Stehen, die Kristalle schmelzen bei 129—132° C.

d) [o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure

Eine Lösung von 40 g l-(2,6-DichIor-m-tolyl)-2-indolinon in 280 ml 1-n. Natronlauge und 420 ml Äthanol wird 2 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und das Äthanol bei einer Badtemperatur von 40°C unter 11 Torr abdestilliert. Der wäßrige Rückstand wird mit 100 ml Äther extrahiert, der Äther abgetrennt und die wäßrige Lösung durch Zugabe von Eis (ca. 50 g) und äußere Kühlung auf 5°C abgekühlt. Hierauf setzt man unter Rühren 2-n. Salzsäure zu, bis der pH-Wert der Lösung ca. 6 beträgt. Die ausgefallene Säure wird in 400 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther extrahiert. Die Ätherlösungen werden mit 50 ml Wasser gewaschen, vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt, ohne zu erwärmen. Aus der konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die [o - (2,6 - Dichlor - m - toluidino) - phenyl] - essigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther schmilzt sie bei 146—149° C.

Beispiel 2

[o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-

methylester, Smp. 101—102° C

(aus Äther-Petroläther)

Die als Ausgangsstoffe verwendeten Säuren werden wie folgt hergestellt: _b0

a) 2,6-Dichlordiphenylamin

15 g 2',6'-Dichlor-acetanilid werden in 150 ml Brombenzol gelöst. Man setzt 5,5 g geglühtes Kaliumcarbonat und 0,5 g Kupferpulver zu. Hierauf kocht man die Mischung 4 Tage unter Rückfluß, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Reaktionsgemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rückstand extrahiert man mit 200 ml Äther. Man filtriert die Ätherlösung durch Hyflo und dampft sie unter 11 Torr zur Trockne ein. Dann löst man den Rückstand, das rohe N-(2,6-DichlorphenyI)-N-phcnylacetamid, in 60 ml I0%iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung und kocht die Lösung 3 Stunden unter Rückfluß. Hierauf dampft man die Lösung unter 11 Torr bei 40° C zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit 10 ml Wasser und extrahiert ihn mit 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 20 ml Wasser extrahiert. Dann trocknet man die ätherische Lösung mit Natriumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Den Rückstand destilliert man unter Hochvakuum. Das 2,6-DichIordiphenylamin siedet bei 115°C/0,01 Torr und ist ein gelbes öl.

b) 2-ChIor-N-(2,6-dichlorphenyl)-N-phenyl-acetamid, Smp. 143—144°C (aus Methanol) wird analog Beispiel 1 b) aus den Verbindungen von 2a) hergestellt.

c) l-(2,6-DichlorphenyI)-2-indolinon, vom Smp. 126—127°C (aus Methanol) wird durch Ringschluß analog Beispiel 1 c) erhalten.

d) [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 156—158°C erhält man durch Hydrolyse analog Beispiel Id).

Beispiel 3

[o-CxyXiX-Trifluor-m-toIuidinoJ-phenylJ-essigsäuremethylester wird analog Beispiel 1 erhalten und statt durch Kristallisation durch Destillation im Hochvakuumgereinigt, Kp. 120°C/0,01 Torr.

Die als Ausgangsstoff benötigte Säure wird z. B. wie folgt hergestellt:

^3j a) o-(.xyX_yK-Trifluor-m-toIuidino)-benzylalkohol

Zu einer Lösung von 3,8 g Natriumborhydrid in 160 ml wasserfreiem Diglyme (Diäthylenglykol-dimethyläther) werden 8,7 g Lithiumbromid zugesetzt.

Man rührt die Mischung eine halbe Stunde bei Raumtemperatur. Dann wird eine Lösung von 14,8 g N - (χ,*,* - Trifluor - m - tolyl) - anthranilsäure - methylester in 40 ml wasserfreiem Diglyme tropfenweise zugesetzt. Anschließend erhitzt man 3 Stunden auf 100° C, kühlt ab und gießt auf eine Mischung aus 300 g Eis und 30 ml konzentrierter Salzsäure. Nach kurzem Rühren extrahiert man das ausgeschiedene öl mit 300 ml Äthylacetat. Die Äthylacetatlösung wird mit 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und Wasser gewasehen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40° C eingedampft. Der Rückstand wird über eine kurze Vigreuxkolonne fraktioniert destilliert. Der ο -(.x/ty» - Trifluor- m - toluidino)- benzylalkohol siedet bei 127—129°C/0,001 Torr. Die Ausbeute beträgt 75% der Theorie.

b) «-Chlor-N-CxyXyjt-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid

Eine Lösung von 23 go-Cx^-Trifluor-m-toluidino)-bo benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird unter Stickstoff eine Stunde zum Sieden unter Rückfluß erhitzt. Die orangefarbene Lösung wird hierauf unter 11 Torr und einer Badtemperatur von 40° C eingeengt. Der Rückstand in 150 ml Äthylacetat-Äther 1 :1 gelöst. Die organische Phase wird mit 20 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und 20 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Zurück bleibt ein helles öl, das aus Älhcr-

809 539/12

'Petroläther kristallisiert. Das erhaltene x-Chlor-N-(,x,,x,.x-trifluor-m-tolyl)-aceto-ο-toluidid schmilzt bei 83—85° C.

c) .*-Cyano-N-(,i,.*,,x-trifluor-m-toIyl)-aceto-o-toluidid

Zu einer Suspension von 2,2 g Natriumcyanid in 20 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 40° C unter Rühren eine Lösung von 11,6g x-ChIor-N-(.x,.xyx-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid in 60 ml Dimethylsulfoxyd innerhalb 10 Minuten zugegeben. Die Temperatur darf dabei 40° C nicht übersteigen. Dann wird die Mischung 3 Stunden bei 40"C gerührt, auf 10"C abgekühlt und mit 200 ml Wasser verdünnt. Die Lösung wird viermal mit 150 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Äthylacetatlösungen werden mit 200 ml 6-n. Salzsäure und anschließend mit 30 ml Wasser geschüttelt, dann mit Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40⁰C eingedampft. Das als gelbes öl zurückbleibende x-Cyano-N-(\,.v,.\-trifluorm-tolyl)-aceto-o-toluidid kann direkt weiterverarbeitet werden.

d) [o-(.x,.x,x-Trifliior-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure 6-chlor-m-to!yl)-o-toluidin läßt sich aus Petroläther kristallisieren, Smp. 50— 51 "C. Die Ausbeute beträgt 32% der Theorie.

c) x-Cyano-N-ixyx^-trifluor-o-chlor-m-tolyl)-o-toluidin

Eine Suspension von 6 g Natriumcyanid in 120 ml Dimethylsulfoxyd wird auf 40"C erwärmt. Dann wird unter Rühren eine Lösung von 33 g.x-Chlor-N-(.\,.\,.*-trifluor-o-chlor-m-tolylj-o-toluidin in 150 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt, wobei die Temperatur 40°C nicht übersteigen soll. Man rührt die Mischung 3 Stunden bei 40°C und verdünnt sie dann mit 600 ml Wasser. Die Lösung wird dann dreimal mit je 1000 ml Älhyl-

r> acetat extrahiert. Dann wäscht man die vereinigten Auszüge mit 100 ml 6-n. Salzsäure und 100 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Der Rückstand wird unter Hochvakuum destilliert. Das a-Cyano-N-(ayx,a-trifluor-6-chlor-ITi-IoIyI)-O-toluidin siedet bei 122—126'C/0,01 Torr und kann aus Petroläther kristallisiert werden. Nach Umkristallisieren liegt der Smp. bei 58—59"C. Die Ausbeute beträgt 74% der Theorie.

9,5 g ,x-Cyano-N-i.xyXvx-trifluor-m-tolyO-acetoo-toluidid werden in 100 ml Äthanol und 90 ml 1-n. Natronlauge gelöst. Die Lösung wird 14 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann kühlt man ab und engt unter 11 Torr bei 40⁰C auf ca. 70 ml ein. Die wäßrige, j< > alkalische Lösung wird mit 50 ml Äther extrahiert, diese Ätherlösung abgetrennt und die wäßrige Phase mit 2-n. Salzsäure angesäuert. Man extrahiert die saure Lösung mit Äther, wäscht den Ätherextrakt mit Wasser, trocknet ihn über Natriumsulfat und engt ihn « unter 11 Torr ohne zu erwärmen ein. Der Rückstand kristallisiert ausÄther-Petroläther. Nach Umkristallisieren aus Äther-Petroläther schmilzt die [o -(.XyX^ - Trifluor- m - toluidino) - phenyl] - essigsäure bei 112— N4°C. Die Ausbeute beträgt 35% der Theorie.

Beispiel 4

[o-(.xyXyx -Trifluor- 6-chlor-m- toluidino)- phenyl]-essigsäure-methylester, Smp. 45—47° C wird analog Beispiel 1 aus der entsprechenden Säure erhalten. Zur Herstellung der Säure kann nachstehende Reaktionsfolge dienen:

a) o-(»yx/)c-Trifluor-6-chlor-m-toluidino)-benzylalkohol wird ausgehend von N-(,x_yxyx-Trifluor-6-chIorm-to!yl)-anthranilsäure-methylester analog Beispiel 5 a) hergestellt, Smp. 100—101⁰C aus Petroläther.

b) *-Chlor-N-(a,«,<x-trifluor-6-chlor-m-toIyl)-o-toluidin

55

Eine Lösung von 20 g o-(«y*yx-Trifluor-6-chIorm-toluidino)-benzylalkohol in 70 ml Acetylchlorid wird in Stickstoffatmosphäre 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Lösung bei ca. 40⁰C unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird in 40 ml Benzol aufgenommen und nochmals eingedampft. Dann nimmt man den Rückstand mit 200 ml Äther auf, wäscht die ätherische Lösung mit 2-n. Natriumcarbonatlösung und Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Das übrigbleibende öl wird im Hochvakuum destilliert, Kp. 120°C/0,001 Torr. Das *-Chlor-N-(«_y*,x-trifluor-

d) [o-(.\,.\_vY-Trifluor-6-chlor-m-tolyl)-phenyl]-essigsäurc

Eine Lösung von 18,4 g \-Cyano-N-(>,\,\-lrifluor-6-chlor-m-tolyl)-o-toluidin in 120 ml 1-n. Natronlauge und 120 ml Äthanol wird während 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Dann wird die Reaktionslösung bei 40" C unter vermindertem Druck auf ein Volumen von ca. 80 ml eingeengt und die wäßrige Lösung mit 100 ml Äther extrahiert. Die wäßrig-alkalische Phase wird sodann bei 5°C mit 2-n. Salzsäure angesäuert und das ausgefallene öl in Äther aufgenommen. Die Ätherlösung wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und ohne zu erwärmen bei vermindertem Druck eingeengt. Beim Zugeben von Petroläther kristallisiert die [o - (,x,,x,.x - Trifluor - 6 - chlor - m - toluidino) - phenylessigsäure aus, Smp. 94—96"C. Ausbeute 55% der Theorie.

Beispiel 5

[o-(2,6-DichloraniIino)-phenyl]-essigsäure-äthylester

Eine Lösung von 16 g [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure(vgl. Beispiel 2d)) in 1600 ml Wasser und 40 ml 2 η Natronlauge wird auf 5°C abgekühlt. Man setzt unter Rühren 10 ml Diäthylsulfat dazu, wobei die Lösung mit einem Eisbad gekühlt wird. Man rührt 2 Stunden bei 5—10⁰C und setzt dann nochmals 20 ml 2n Natronlauge und 10 ml Diäthylsulfat zu. Anschließend wird die Reaktionsmischung 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Sie ausgefallenen Kristalle werden abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen und in 100 ml Äther gelöst. Man extrahiert die ätherische Lösung mit 30 ml Wasser, trocknet sie über Natriumsulfat und dampft sie unter vermindertem Druck bei 40° C ein. Der [o-(2,6-Dichloranilino)-phenyl]-essigsäure-äthylester kristallisiert aus Äther-Petroläther, Smp. 50—52° C. Die Ausbeute beträgt 15% der Theorie.

In analoger Weise können, ausgehend von den in den vorausgegangenen Beispielen als Ausgangsstoffe

verwendeten Säuren, die folgenden Ester hergestellt werden:

[o-(2,6-Dichlor-m-toluidino)-phcnyl]-

essigsäure-äthylester,

[o-(.\,.Y_vx-Trifluor-m-toluidino)-phenyl]-

essigsäure-äthylester und

[o-(.\,v_v\-Trifluor-6-chlor-m-toluidino)-phenyl]-essigsäure-äthylester.

Beispiel 6

[o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-cssigsäurcmcthylester

Eine Lösung von 5,48 g [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phcnyl]-cssigsäure in 20 ml I-n. Natronlauge wird unter 11 Torr bei 50"C zur Trockne eingedampft. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml wasserfreiem Benzol. Hierauf engt man wieder unter 11 Torr zur Trockne ein. Den Rückstand löst man in 60 ml wasserfreiem Dimethylformamid. Die Lösung wird bei 0—10"C unter Rühren mit 3,26 g Dimehylsulfat versetzt. Hierauf wird die Lösung eine Stunde bei Raumtemperatur und anschließend noch eine Stunde bei 50" C gerührt. Dann engt man die Lösung unter 0,1 Torr bei 50"C zur Trockne ein. Den Rückstand, ein gelbes öl, löst man in 100 ml Äther. Die Ätherlösung wird mit 20 ml Wasser und 20 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40"C zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Cyclohexan. Der [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure-melhylcster schmilzt bei 99—100'C.

Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt:

a. 6'-ChIor-aceto-o-toluidid

Zu einer Lösung aus 142,5 g 6-ChIor-o-toluidin in 60 ml Eisessig läßt man langsam 80 g Acetylchlorid zutropfen. Dann erhitzt man die Lösung auf dem Wasserbad, bis die Salzsäureentwicklung beendet ist. Man gießt das Gemisch auf Eis, filtriert die Kristalle ab und kristallisiert sie aus 50%igem Eisessig um. Das erhaltene 6'-Chlor-aceto-o-toIuidid schmilzt bei 162—164° C.

b. N-PhenyI-6-chlor-o-toluidin

Eine Mischung aus 90 g 6-Chlor-aceto-o-toIuidid, 320 g Brombenzol, 3,65 g Kupferpulver und 36,5 g Kaliumcarbonat wird 4 Tage unter Rückfluß gekocht, wobei das entstehende Wasser mittels eines Wasserabscheiders abgetrennt wird. Dann kühlt man ab und unterzieht das Gemisch einer Wasserdampfdestillation. Den Rückstand extrahiert man zweimal mit je 800 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridschicht wird abgetrennt, durch Hyflo filtriert und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand, das rohe 6-Chlor-N-phenyl-aceto-o-toluidid, löst man in 400 ml 20%iger äthanolischer Kaliumhydroxidlösung und kocht die Lösung 15 Stunden unter Rückfluß. Hierauf dampft man die Lösung unter 11 Torr bei 40⁰C zur Trockene ein. Den Rückstand versetzt man mit 50 ml Wasser und extrahiert die Mischung mit 700 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird abgetrennt und mit 100 ml Wasser gewaschen. Dann trocknet man die Methylenchloridlösung mit Natriumsulfat und dampft sie unter 11 Torr zur Trockene ein. Der Rückstand destilliert man im Hochvakuum. Das N-Phenyl-6-chlor-o-toluidin siedet bei 96°C/0,005Torr und kondensiert als gelbes öl, welches beim Stehen kristallin erstarrt, Smp. 45°C.

c. N-Phenyl-2,6'-dichlor-aceto-o-toluidin

100 g N-Phenyl-6-chlor-o-toluidin werden mit 500 ml frisch destilliertem Chloracetylchlorid 16 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die dunkle Lösung wird dann unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50° C eingedampft. Der Rückstand wird in 1500 ml Äther

ίο gelöst. Diese Lösung wird mit 100 ml 2-n. Kaliumbicarbonatlösung und 100 ml Wasser extrahiert, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingedampft. Das zurückbleibende N-Phcnyl^.o'-dichloraceto-o-toluidid kristallisiert aus Äther, Smp. MO—

ι-, 112"C.

d. 1 -(6-Chlor-o-tolyl)-2-indolinon

40 g N-Phenyl-2,6'-dichlor-acelo-o-ioluidi und 40 g Aluminiumchlorid werden gut durchmischt und

-'ο 2 Stunden auf 160"C erhitzt. Die Schmelze wird abgekühlt und auf ca. 500 g Eis gegossen, solange sie noch warm ist. Das ausgefallene öl wird in 500 ml Äther gelöst, die Ätherlösung mit 100 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter

>■> 11 Torr eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Äther. Das erhaltene l-(6-Chlor-o-tolyl)-2-indolinon schmilzt bei 96—98"C.

e. [o-io-Chlor-o-toluidinoj-phenylJ-essigsäure

i» Eine Lösung von 33 g l-(6-Chlor-o-tolyl)-2-indolinon in 130 ml 2-n. Natronlauge und 500 ml Äthanol wird 15 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die klare Lösung wird abgekühlt und unter 11 Torr bei einer Badtemperatur von 50"C zur Trockene eingedampft.

j-> Den Rückstand löst man in 2000 ml Wasser. Die wäßrige Lösung wird mit Aktivkohle aufgekocht und filtriert. Das Filtrat wird mit 400 ml Äther extrahiert, der Äther abgetrennt und die wäßrige Lösung durch Zugabe von Eis auf 5°C abgekühlt. Hierauf setzt man

4<> unter Rühren 2-n. Salzsäure zu, bis der pH-Wert der Lösung ca. 6 beträgt. Das ausgeschiedene öl wird in 300 ml Äther aufgenommen, die Ätherlösung abgetrennt und die wäßrige Lösung nochmals mit 200 ml Äther extrahiert. Die vereinigten Ätherlösungen

A¹S werden mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und bei 11 Torr eingeengt ohne zu erwärmen. Aus der auf ca. 70 ml konzentrierten ätherischen Lösung kristallisiert nach dem Zusatz von Petroläther die [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-

^rM essigsäure aus. Nach Umkristallisation aus Äther-Petroläther schmilzt sie bei 140—147°C.

Analog Beispiel 6 erhält man [o-(2,3-Xylidino)-phenyl]-essigsäuremethylester, Smp. 52—54° C, ausgehend von 6,9 g [o-(2,3-Xylidino)-phenyl]-essigsäure, Smp. 112—113° C.

Die Ausgangsstoffe erhält man wie folgt:

a. o-(2,3-Xylidino)-benzylalkohol

20,0 g Lithiumaluminiumhydrid werden in 200 ml abs. Tetrahydrofuran suspendiert und unter Rühren auf 5° C abgekühlt. Unter Stickstoff wird eine Lösung von 50,0 g N-(2,3-Xylyl)-anthranilsäure in 200 ml abs. Tetrahydrofuran langsam zugetropft. Dann wird die Mischung während 2 Stunden unter Rückfluß gekocht, auf 5° C abgekühlt und tropfenweise mit 18,2 ml Wasser, 18,2 ml 15%iger Natronlauge und nochmals 54,5 ml Wasser versetzt. Hierauf wird das Reaktionsgemisch filtriert und das Filtrat unter 11 Torr

.· bei 40"C zur Trockene eingedampft. Den Rückstand löst man in 400 ml Äther. Die ätherische Lösung wird mit 50 ml Wasser, 150 ml 2-n. Natriumcarbonatlösung und 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter II Torr bei 40°C eingedampft. ^r> Den Rückstand kristallisiert man aus Äther-Petroläther um; o-(2,3-Xylidino)-benzylalkohol, Smp. 74—75° C.

b. ,>-Chlor-N-(2,3-xylyl)-o-toIuidin

Zu einer Lösung von 5,6 g o-(2,3-Xylidino)-benzylalkohol in 50 ml abs. Äther setzt man 100 ml 5-n. ätherische Salzsäure zu. Man schüttelt die Mischung während 5 Minuten, wobei die ausgeschiedenen Kristalle in Lösung gehen. Nach einem Zusatz von weiteren 200 ml abs. Äther schüttelt man die Lösung während 15 Minuten und engt sie unter 11 Torr bei 40°C ein. Der Rückstand wird mit wenig Äther-Petroläther (1:1) versetzt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert und mit 30 ml Wasser sowie 200 ml Äther versetzt. Die Mischung wird geschüttelt und die Ätherlösung abgetrennt, mit 30 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr eingeengt. Das noch ätherfeuchte «-Chlor-N-(2,3-xylyl)-o-toluidin wird sofort weiter umgesetzt.

c. [o-(2,3-Xylidino)-phenyl]-acetonitril

Zu einer Suspension von 1,4 g Natriumcyanid in 80 ml Dimethylsulfoxyd wird bei 40⁰C unter Rühren eine Lösung von 5,5 g rohem a-Chlor-N-(2,3-xyIyl)-o-toluidin in 20 ml Dimethylsulfoxyd zugesetzt. Man rührt die Mischung 90 Minuten bei 40° C und verdünnt sie mit 800 ml Eiswasser. Die Lösung wird dreimal mit je 400 ml Äthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatlösungen werden mit je 100 ml Wasser und 100 ml gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr bei 40⁰C eingedampft. Den Rückstand löst man in 50 ml Äther. Die Ätherlösung wird durch eine Schicht neutrales Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird aus Äther-Petroläther kristallisiert. Das [o-(2,3-Xylidino)-phenyl]-acetonitril schmilzt bei. 95 —96" C (aus Äther-Petroläther).

Analog Beispiel 4d) erhält man [o-(2,3-Xylidino)-phcnyl]-essigsäure, Smp. 112—I LVC, ausgehend von 11,1 g [o-(2,3-Xylidno)-phenyl]-acetonitril.

Beispiel 7

Ausgehend von 1 -(6-Chlor-o-tolyl)-2-indolinon kann der [o-io-Chlor-o-toluidinoJ-phenylj-essigsäure-methylester auch sie folgt erhalten werden:

Kaliumsalz der [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure

Eine Lösung von 32,3 g I-(6-ChIor-o-toIyl)-2-indolinon in 100 ml 15%iger äthanolischer Kaliumhydroxydlösung wird 20 Stunden unter Rückfluß gekocht. Die Mischung wird hierauf auf ein Volumen von 60 ml eingeengt. Die ausgeschiedenen Kristalle werden abfiltriert, mit 15 ml Äther-Äthanol gewaschen, unter 11 Torr bei 50°C getrocknet und aus Methanol kristallisiert. Das Kaliumsalz der [o-(6-Chlor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure schmilzt bei 290—295°C unter Zersetzung.

Das erhaltene Kaliumsalz wird dann in üblicher Weise mit einem Methylierungsmittel, beispielsweise Dimethylsulfat umgesetzt:

[o-(6-ChIor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäu re-meth y lester

Zu einer Lösung von 47,5 g Kaliumsalz der [o-(6-ChIor-o-toluidino)-phenyl]-essigsäure in 450 ml wasserfreiem Dimethylformamid läßt man beiO—10⁰C 25 g Dimethylsulfat zutropfen. Anschließend wird die Mischung 2 Stunden bei Raumtempeatur gerührt. Dann setzt man nochmals 5 g Dimethylsulfat zu und rührt die Mischung eine Stunde bei 50⁰C. Dann engt man die Lösung unter 0,1 Torr bei 50⁰C zur Trockene ein. Den Rückstand löst man in 800 ml Methylenchlorid. Die Methylenchloridlösung wird mit 500 ml Wasser gewaschen, abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und unter 11 Torr zur Trockene eingedampft. Den Rückstand kristallisiert man aus Cyclohexan. Der [o-(6-Chlor-o-to!uidino)-phenyl]-essigsäure-methylester schmilzt bei 99—100⁰C.

Claims (1)

1. Patentansprüche:
   I. Phenylessigsäureester der allgemeinen Formel

   CH₂COOR₄

   (I)

   Substituierte 2-Anilinophenylessigsäüreester der allgemeinen Formel I,