NO118798B - - Google Patents

Download PDF

Info

Publication number
NO118798B
NO118798B NO167485A NO16748567A NO118798B NO 118798 B NO118798 B NO 118798B NO 167485 A NO167485 A NO 167485A NO 16748567 A NO16748567 A NO 16748567A NO 118798 B NO118798 B NO 118798B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
phenyl
solution
ether
acid
acetic acid
Prior art date
Application number
NO167485A
Other languages
English (en)
Inventor
A Sallmann
R Pfister
Original Assignee
Geigy Ag J R
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Geigy Ag J R filed Critical Geigy Ag J R
Publication of NO118798B publication Critical patent/NO118798B/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/34—Oxygen atoms in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/32—Oxygen atoms
    • C07D209/38—Oxygen atoms in positions 2 and 3, e.g. isatin

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente,
terapeutisk virksomme, substituerte fenyleddiksyreestere.
Nærværende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte for fremstilling av hittil
ukjente, substituerte fenyleddiksyreestere med den generelle formel I,
hvor betyr en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, et fluor-, klor- eller bromatom eller trifluormethylgruppen,
R2hydrogen eller en substituent tilsvarende definisjonen for R.^,
Rg hydrogen, en lavere alkyl- eller alkoxygruppe eller et fluor-, klor- eller bromatom,
R4hydrogen, en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, et fluor-, klor eller bromatom eller trifluormethylgruppen og
R^betyr en lavere alkyl- eller fenyl- (lavere alkyl) -gruppe, i særdeleshet
benzylgruppen.
Som det nu ble funnet innehar disse estere verdifulle farmakologiske egenskaper, i særdeleshet antiflogistisk (antiinflamatorisk), analgetisk og antipyretisk virkning ved gunstig terapeutisk indeks. De kan anvendes oralt eller rektalt for behandling av revmatiske, arthritiske og andre betennende sykdommer. Den antiflogistiske virkning lar seg påvise i dyreforsøk f. eks. ved UV-erythem hos marsvin og ved Bolus alba-ødem hos rotter.
De ifølge oppfinnelsen fremstilte fenyleddiksyreestere er ved lav toksisitet de analogt substituerte antranilsyreestere ifølge de tyske patenter 1.163.841 og 1.149.015 overlegne. Dette kommer fremfor alt til uttrykk i Bolus alba-brøven, hvor høyere doser av antranilsyreestere er nødvendig for å oppnå den samme virkning som med de tilsvarende fenyleddiksyreestere.
I esterne;: med den generelle formel I og de tilsvarende nedenfor nevnte utgangsstoffer er R.^til R4som lavere alkylgrupper uavhengig av hverandre f. eks. methyl- eller ethylgrupper. En del av de nevnte symboler kan f.eks. også være n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, sek. butyl-eller tert. butyl-grupper. Lavere alkoxy-grupper eller halogenatomer Rj til R4 er f. eks. methoxy-, ethoxy-, n-propoxy-, n-butoxy- eller isobutoxygrupper henh. klor-, fluor- eller bromatomer. R^er f. eks. methyl-, ethyl-, n-propyl-, isopropyl-, n-butyl-, isobutyl-, sek.butyl-, n-pentyl-, isopentyl-, neopentyl-, n-hexyl-, benzyl-, fenethyl- eller 3-fenylpropyl-gruppen.
For fremstilling av estere med den generelle formel I overfører man syrer med den generelle formel II,
hvor Rj, R2> Rg og R4har den under formel I angitte betydning,
under unngåelse av økede temperaturer ved tilstedeværelsen av sure reaksjonsmedier til deres lavere alkylestere henh. fenyl- (lavere alkyl) -estere, idet man
a) omsetter syren med et lavere diazoalkan i et inert oppløsningsmiddel; b) omsetter syren i et inert oppløsningsmiddel med 1,1-di-(lavere alkoxy)-tri - methylamin eller et 1, l-di-(fenyl-(lavere alkoxy))-trimethylamin; c) omsetter syren med en lavere alkanol eller med benzyl-alkohol i nærvær av 1,1-dineopentyloxy-trimethylamin; d) omsetter et salt av syren med et halogenid, sulfat eller sulfonat, av en lavere alkanol eller fenyl- (lavere alkanol); eller ' e) behandler syren med en blanding bestående av en lavere alkanol eller fenyl-(lavere alkanol) og tionylklorid ved en temperatur på høyst -5°C.
Til forestring omsetter man carboxylsyrene med den generelle formel II enten med lavere diazoalkaner i inerte organiske oppløsningsmidler, som f. eks. ether, eller med acetaler av N,N-dimethylformamid med de som esterkomponenter ønskede alko-holer (med 1,1-di-(lavere alkoxy)-trimethylaminer henh. 1,l-di-(fenyl (lavere alkoxy))-trimethylaminer) i inerte oppløsningsmidler, som methylenklorid eller benzen (sml.
H. Brechbuhler, H. Biichi, E. Hatz, J. Schreiber og A. Eschenmoser, Ang. Chemie 75, 296 (1963) såvel som H. Vorbriiggen, ibid. 296 - 297) eller med benzylalkohol eller lavere alkanoler i nærvær av N,N-dimethylformaldehyd-dineopentylacetal (1,1-dineopentyloxy-trimethylamin) (sml. H. Buchi, K. Steen og A. Eschenmoser, Ang. Chemie, 75, 1176 - 1177 (1963)).
Videre kan man overføre syrene med den generelle formel II til salter, f. eks. til alkalimetallsalter og omsette disse med halogenider, sulfater eller sulfonater av lavere alkanoler eller fenyl-(lavere alkanoler), f. eks. med dimethylsulfat, diethylsulfat, methyljodid, ethyljodid, propylbromid, butylbromid, benzylklorid, benzyl-bromid eller p-toluensul-fenyl-aceto-o-toluidiner, alt etter substitusjonen av N-fenyl-gruppen. Fra a-klor-forbindelsene oppnår man ved omsetning med natrium- eller kaliumcyanid substituerte oj-cyano-N-fenyl-o-toluidiner henh. substituerte os-cyano-N-fenyl-aceto-o-toluidiner (substituerte l-(N-fenyl-acetamido)-fenylaceto-nitriler). Disse kan hydrolyseres ved hjelp av natron- eller kalilut til syrer med den generelle formel II. De substituerte of-cyano-N-fenyl-aceto-o-toluidinene lar seg også over-føre først ved behandling med alkonoliske hydrogenkloridoppløsninger til tilsvarende imidoalkylester-hydroklorider, som lar seg spalte med vann til de tilsvarende lavere alkylestere, ved hvis hydrolyse man igjen oppnår syrer med den generelle formel II.
De substituerte fenyleddiksyreesterne med den generelle formel I kan admini-streres oralt eller rektalt. De kan også komme til anvendelse utvortes, innarbeidet f. eks. i salvegrunnlag.
De daglige doser, som inntas innvortes, av estere med den generelle formel
I for behandling av revmatiske, arthritiske og andre betennende sykdommer beveger seg mellom 50 og 1500 mg for voksne pasienter. Egnede doseenhetsformer, som dragéer, tabletter eller suppositorier, inneholder fortrinnsvis 25 - 300 mg av en ester med den generelle formel I.
De etterfølgende eksempler redegjør nærmere for gjennomføringen av frem-gangsmåten ifølge oppfinnelsen. Temperaturene er angitt i Celsiusgrader.
EKSEMPEL 1
( o-( 2, 6- diklor- m- toluidino) - fenyl] - eddiksyre- methylester
Til en oppløsning av 10 g Io-(2,6-diklor-m-toluidino)-f enyl]-eddiksyre (smp. 146 - 149°) i 150 ml absolutt ether lar man langsomt tildryppe 100 ml 2%'ig etherisk diazomethanoppløsning. Man lar oppløsningen stå natten over ved værelsetemperatur og inndamper den så under 11 Torr ved 40° til tørrhet. Resten oppløser man i 100 ml ether. Etheroppløsningen ekstraheres med 50 ml l-n kaliumbicarbonatoppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten krystalliserer fra ether-petrolether. lp-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyl]-eUdiksyre-methyl-esteren smelter ved 110 - 112°. Utbytte utgjør 70% av det teoretiske.
Fremstilling av den som utgangsstoff nødvendige syre kan f. eks. finne sted på
den etterfølgende beskrevne måte:
a) 2, 6- diklor- N- fenyl- m- toluidin
7 g N-(2,6-diklor-m-tolyl)-anthranilsyre oppvarmes i 2 timer til 280°. Den
avkjølte smelte oppløses i 30 ml benzol. Den benzoliske oppløsning ekstraheres med
5 ml 2-n natriumcarbonatoppløsning og 5 ml vann, så tørkes med natriumsulfat og inndampes. Resten destilleres under høyvakuum, hvorved 2, 6-diklor-N-fenyl-m-
toluidinet oppnås som gul olje, kp. 115 - 120°/0,001 Torr.
b) N- fenyl- 2, 2', 6'- triklor- aceto- m- toluidid
4 g 2,6-diklor-N-fenyl-m-toluidin kokes med 40 ml frisk destillert kloracetyl-klorid i 1 time under tilbakeløp. Den mørke oppløsning inndampes så under 11 Torr ved en badtemperatur på 50°. Resten oppløses i 70 ml ethylacetat-ether 1:1. Denne oppløsning ekstraheres med 10 ml 2-n kaliumbicarbonatoppløsning og 10 ml vann,
tørkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr. N-fenyl-2, V ,6'-triklor-aceto-m-toluididet krystalliserer fra cyklohexan, smp. 117 - 118°.
c) l-( 2, 6- diklor- m- tolyl) - 2- indolinon
4 g N-fenyl-2,2' ,6'-triklor-aceto-m-toluidid og 4 g aluminiumklorid gjennom-blandes godt og oppvarmes i 2 timer til 160°. Smeiten avkjøles og hellesr på ca. 50 g is sålenge den ennå er varm. Den utfelte olje oppløses i 50 ml kloroform, kloroform-oppløsningen vaskes med 10 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr. Resten destilleres under høyvakuum. l-(2,6-diklor-m-tolyl)-2-indolinonet koker ved 128 - 130°/0,001 Torr. Den erholdte olje krystalliserer ved henstand, krystallene smelter ved 129 - 132°.
d) [ o- ( 2, 6- diklor- m- toluidino) - fenyl] - eddiksyre
En oppløsning av 40 g l-(2,6-diklor-m-tolyl)-2-indolinon i 280 ml l-n natron-lut og 420 ml ethanol kokes i 2 timer under tilbakeløp. Den klare oppløsning av-
kjøles, og ethanolen avdestilleres ved en badtemperatur på 40° under 11 Torr. Den vandige rest ekstraheres med 100 ml ether, etheren skilles fra, og den vandige opp-
løsning avkjøles ved tilsetning av is (ca. 50 g) og ytterligere kjøling til 5°. Deretter tilsetter man under røring 2-n saltsyre, inntil pH-verdien av oppløsningen utgjør ca.
6. Den utfelte syre opptas i 400 ml ether, etheroppløsningen skilles fra, og den
vandige oppløsning ekstraheres ennå en gang med 200 ml ether. Etheroppløsningen
vaskes med 50 ml vann, forenes, tørkes over natriumsulfat og konsentreres ved 11
Torr uten å oppvarme. Fra den konsentrerte etheriske oppløsning utkrystalliserer
etter tilsetning av petrolether [o-(2,6-diklor-m-toluidino)-fenyll-eddiksyren. Etter omkrystallisasjon fra ether-petrolether smelter den ved 146 - 149°.
EKSEMPEL 2
- [ o- ( 2, 6- dikloranillno) - fenyl] - eddiksyre- methylester,
smeltepunkt 101 - 102° (fra ether-petrolether); [2-(2,6-dikloranilino)-5-klorfenyl] -eddiksyre-methylester,
smeltepunkt 87 - 88° (fra ether-petrolether); [2-(2,6-diklor-m-toluidino) - 5-klorfenyl]-eddiksyre-methylester oppnås analogt eksempel 1.
De som utgangs stoffer anvendte syrer fremstilles på følgende måte:
a) 2, 6- diklordifenylamin
15 g 2' ,6'-diklor-acetanilid oppløses i 150 ml brombenzol. Man tilsetter 5,5
g glødende kaliumcarbonat og 0,5 g kobberpulver. Deretter koker man blandingen i
4 dager under tilbakeløp, hvorved det dannede vann ved hjelp av en vannavskiller skilles fra. Så avkjøler man og underkaster reaksjonsblandingen en vanndampdestillasjon. Resten .ekstraherer man med 200 ml ether. Man filtrerer etheroppløsningen gjennom Hyflo og inndamper den under 11 Torr til tørrhet. Deretter oppløser man resten, det rå N-(2,6-diklorfenyl)-N-fenyl-acetamid, i 60 ml 10%'ig ethanolisk kaliumhydroxyd-oppløsning og koker oppløsningen i 3 timer under tilbakeløp. Derpå inndamper man oppløsningen under 11 Torr ved 40° til tørrhet. Resten tilsetter man 10 ml vann og ekstraherer det med 100 ml ether. Etheroppløsningen ekstraheres med 20 ml vann. Så tørker man den etheriske oppløsning med natriumsulfat og inndamper den under 11 Torr til tørrhet. Resten destillerer man under høyvakuum. 2,6-diklordifenylaminet koker ved 115°-0,01 Torr og er en gul olje.
2,6,4'-triklordifenylamin med kp. 121°/0,01 Torr og N-(p-klorfenyl)-2,6-diklor-m-toluidin med kp. 135 - 145°/0,005 Torr fremstilles analogt.
b) 2 - klor- N-( 2, 6- diklorfenyl) - N- fenyl- acetamid,
smeltepunkt 143 - 140° (fra methanol); 2-klor-N-(p-klorfenyl)-N-(2,6-diklorfenyl-acetamid,
smeltepunkt 130 - 131° (fra ethanol-vann); N-(p-klorfenyl)-2,2',6,-triklor-aceto-m-toluidid,
smeltepunkt 106 - 107° (fra ethylacetat-petrolether); fremstilles analogt eksempel lb) fra forbindelsene i 2a).
c) l-( 2, 6- diklorfenyl)- 2- indolinon,
smeltepunkt 126 - 127° (fra methanol); l-(2,6-diklorfenyl)-5-klor-2-indolinon,
smeltepunkt 130 - 131° (fra ethanol-vann); l-(2,6-diklor-m-tolyl)-5-klor-2-indolinon,
smeltepunkt 152 - 154° (fra ethylacetat-petrolether); oppnås ved ringslutning analogt eksempel lc).
d) [ o- ( 2, 6- dikloranilino) - fenyl] - eddiksyre,
smeltepunkt 156 - 158°; [2-(2,6-dikloranilino)-5-klorfenyl]-eddiksyre,
smeltepunkt 152 - 156° (fra ether-petrolether); [2-(2, 6-diklor-m-toluidino) - 5-klorfenyl] -eddiksyre,
smeltepunkt 152 - 156° (fra ether-petrolether)j oppnår man ved hydrolyse analogt eksempel ld).
EKSEMPEL 3
[ 2- ( 2, 6- diklor- m- toluidino) - 5- methoxyf enyl] - eddiksyre- methylester
fremstilles analogt eksempel 1 og renses ved destillasjon i høyvakuum såvel som krystallisasjon fra ether-petrolether.
De som utgangsstoffer nødvendige syrer fremstilles på følgende måte:
a) 2, 6- diklor- N- ( p- methoxy- fenyl) - m- toluidin,
kp. 115 - 130°/0,001 Torr, fremstilles analogt eksempel 2a) ved å gå ut fra
2', 6'-diklor-aceto-m-toluidid og 4-brom-anisol.
b) N- ( p- methoxyfenyl) - 2, 2', 6'- triklor- aceto- m- toluidid (oljelignende) oppnås ved kloracetylering analogt eksempel lb).
c) l-( 2, 6- diklor- m- tolyl)- 5- hydroxy- 2- indolinon
10 g N-(p-methoxyfenyl)-2,2',6'-triklor-aceto-m-toluidid blandes med 20 g
finpulverisert aluminiumklorid og oppvarmes under røring i nitrogenatmosfære i 1 time til 280°. Man lar avkjøle og tilsetter den størknede smelte meget is og vann. Det danner seg derved et svart bunnfall, som filtreres fra og tørkes ved 80° og 11 Torr. Det ved kromatografi på nøytralt aluminiumoxyd rensede l-(2,6-diklor-m-tolyl)-5-hydroxy-2-indolinon smelter ved 184 - 187°. Utbytte 60% av teorien.
d) l-( 2, 6- diklor- m- tolyl)- 5- methoxy- 2- indolinon
8,1 g rå l-(2,6-diklor-m-tolyl)-5-hydroxy-2-indolinon oppløses i 26,3 ml l-n
natronlut. Oppløsningen tilsettes 3,7 g dimethylsulfat og kokes i en 1/2 time under tilbakeløp. Etter avkjøling ekstraheres reaksjonsoppløsningen med 400 ml ethylacetat. Man filtrerer den organiske fase, vasker den en gang med vann og en gang med met-tet natriumkloridoppløsning, tørker den over natriumsulfat og inndamper den under 11 Torr til tørrhet. Resten kromatograferes for rensning over en aluminiumoxyd-kolonne og smelter etter omkrystallisasjon fra ether-petrolether ved 135 - 136°. Utbytte 20% av teorien.
e) [ 2-( 2, 6- diklor- m- tolyidino)- 5- methoxyfenyl1- eddiksyre
oppnås ved hydrolyse analogt eksempel ld), smeltepunkt 120 - 122° (fra ether-petrolether) .
EKSEMPEL 4
[ 2- ( 2, 6- dikloranilino) - bromfenyl] - eddiksyre- methylester
fremstilles analogt eksempel 1 og renses ved krystallisasjon fra ether-petrolether.
Den tilsvarende syre oppnås på følgende måte:
~a) l-( 2, 6- diklorfenyl)- 5- brom- 2- indolinon
En oppløsning av 11,2 g l-(2,6-diklorfenyl)-2-indolinon (sml. eksempel 2a) - 2c)) i 700 ml ethanol tilsettes til en oppløsning av 8 g kaliumbromid og 2,08 g brom i 160 ml vann. Blandingen gjennomrystes kraftig og står deretter til henstand i 3 timer ved 0°. Ethanolen avdampes og det uoppløselige bunnfall frafiltreres fra den overskytende vandige oppløsning. Dette opptas i methylenklorid. Man tørker methylen-kloridoppløsningen over natriumsulfat og inndamper under 11 Torr til tørrhet. Resten består av en blanding, som inneholder 60% 1-(2, 6-diklorfenyl)-5-brom-2-indolinon. Dette renses ved gjentatt kromatografi på en silicagelkolonne og smelter, etter at
det ble krystallisert flere ganger fra ether eller ether-petrolether, ved 188 - 190°.
b) [ 2- ( 2, 6- dikloranilino) - 5- bromf enyl] - eddiksyre
oppnås fra forbindelsen i a) ved hydrolyse analogt eksempel ld) og renses ved
krystallisasjon fra ether-petrolether. Den spalter seg ved 161°.
EKSEMPEL 5
[o-( a , a , a- trif luor- m- toluidino) - fenyl] - eddiksyre- methylester
oppnås analogt eksempel 1 og renses ved destillasjon i stedet for ved krystallisasjon i høyvakuum, kp. 120°/0,01 Torr.
Likeledes oppnår man analogt eksempel 1 [o-(6-methoxy-m-toluidino)-fenyl] - eddiksyre-methylester en.
De som utgangsstoffer nødvendige syrer fremstilles f. eks. på følgende måte:
a) o- ( a , a , o- trifluor- m- toluidino) - benzylalkohol
Til en oppløsning av 3,8 natriumborhydrid i 160 ml vannfri diglyme (diethyl-englykol-dimethylether) tilsettes 8,7 g lithiumbromid. Man rører blandingen i en 1/2 time ved værelsetemperatur. Deretter tilsettes dråpevis en oppløsning av 14,8 g N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl)-anthranilsyre-methylester i 40 ml vannfri diglyme. Så oppvarmer man i 3 timer ved 100°, avkjøler og heller på en blanding av 300 g is og 30 ml konsentrert saltsyre. Etter kort røring ekstraherer man den utskilte olje med 300 ml ethylacetat. Ethylacetatoppløsningen vaskes med 2-n kaliumbicarbonat-oppløsning og vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Resten destilleres fraksjonert over en kort Vigreuxkolonne. o-fa.a.a-trifluor-m-toluidino)-benzylalkoholen koker ved 127 - 129°/0,001 Torr. Utbytte utgjør 75% av teorien.
Analogt oppnås o-(6-methoxy-m-toluidino)-benzylalkoholen med smeltepunkt 138 - 139° (fra methanol).
b) q- klor- N- ( a , a , q- trifluor- m- tolyl) - aceto- o- toluidid
En oppløsning av 23 g o-( a, a,a-trifluor-m-toluidino) -benzylalkohol i 70 ml
acetylklorid oppvarmes under nitrogen i 1 time ved koking under tilbakeløp. Den orangefargede oppløsning konsentreres derpå under 11 Torr og en badetemperatur påj
40°. Resten oppløses i 150 ml ethylacetat-ether 1:1. Den organiske fase vaskes med 20 ml 2-n kaliumbicarbonatoppløsning og 20 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under vakuum. Tilbake blir en lys olje, som krystalliserer fra ether-petrolether. Det erholdte a-klor-N-(a,a,a-trifluor-m-tolyl) -aceto-o-toluidid smelter ved 83 - 85°.
Analogt oppnår man a-klor-N-(6-methoxy-m-tolyl)-aceto-o-toluidid med smeltepunkt 121 - 123° (fra ether-petrolether).
c) a- cyano- N-( a, a, q- trifluor- m- tolyl)- aceto- o- toluidid
Til en suspensjon av 2,2 g natriumcyanid i 20 ml dimethylsulfoxyd tilsettes
ved 40° under røring en oppløsning av 11,6 g a-klor-N-( a, a, a-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid i 60 ml dimethylsulfoxyd i løpet av 10 minutter. Temperaturen bør derved ikke overstige 40°. Deretter røres blandingen i 3 timer ved 40°, avkjøles til 10° og fortynnes med 200 ml vann. Oppløsningen ekstraheres fire ganger med 150 ml ethylacetat. De forente ethylacetatoppløsninger rystes med 200 ml 6-n saltsyre og tilslutt med 30 ml vann, tørkes så med natriumsulfat og inndampes under 11 Torr ved 40°. Det som gul olje tilbakeblivende a-cyano-N-(a, a, a-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid kan arbeides direkte videre.
Det analogt fremstilte a-cyano-N-(6-methoxy-m-tolyl)-aceto-o-toluidid smelter ved 108 - 109° (fra cyklohexan).
d) [ o- ( a, a , q- trif luor- m- toluidino) - fenyl] - eddiksyre
9,5 g a-cyano-N-(a, a,a-trifluor-m-tolyl)-aceto-o-toluidid oppløses i 100 ml
ethanol og 90 ml l-n natronlut. Oppløsningen kokes i 14 timer under tilbakeløp. Deretter avkjøler man og konsentrerer under 11 Torr ved 40° til ca. 70 ml. Den vandige, alkaliske oppløsning ekstraheres med 50 ml ether, denne etheroppløsning skilles fra, og den vandige fase ansyres med 2-n saltsyre. Man ekstraherer den sure oppløsning med ether, vasker etherekstraktet med vann, tørker det over natriumsulfat og konsentrerer det under 11 Torr uten oppvarmning. Resten krystalliserer fra ether-petrolether. Etter omkrystallisasjon fra ether-petrolether smelter [o-a, a, a-trif luor-m-toluidino) -fenyl]-eddiksyren ved 112 - 114°. Utbytte utgjør 35% av teorien.
På analog måte oppnår man [o-(6-methoxy-m-toluidino)-fenyl]-eddiksyren, smeltepunkt 105 - 107° (fra ether).
EKSEMPEL 6
[ o-( a, q, a- trifluor- 6- klor- m- toluidino)- fenyl]- eddiksyre- methylester, smp. 45 - 47°,
oppnås analogt eksempel 1 fra den tilsvarende syre. For fremstilling av syren kan nedenstående reaksjonsrekkefølge brukes:
a) o-( q, a, a- trilfuor- 6- klor- m- toluidino)- benzylalkohol
fremstilles ved å gå ut fra N-(a,a,a-trifluor-6-klor-m-tolyl)-anthranilsyre-
methylester analogt eksempel 5a), smeltepunkt 100 - 101° fra petrolether.
b) q- klor- N- ( a , q, q- trif luor- 6- klor- m- tolyl) - o- toluidin
En oppløsning av 20g o-(a,a,a-trifluor-6-klor-m-toluidino)-benzylalkohol i
70~ml acetylklorid kokes i nitrogenatmosfære i 16 timer under tilbakeløp. Deretter inndampes oppløsningen ved ca. 40° under forminsket trykk. Resten opptas i 40 ml benzol og inndampes ennå en gang. Så opptar man resten med 200 ml ether, vasker den etheriske oppløsning med 2-n natriumcarbonatoppløsning og vann, tørker den over natriumsulfat og avdamper oppløsningsmidlet under forminsket trykk. Den overskytende olje destilleres i høyvakuum, kp. 120°/0,001 Torr. a-klor-N-(a,a,a-trifluor-6-klor-m-tolyl)-o-toluidinet lar seg krystallisere fra petrolether, smeltepunkt 50 - 51°. Utbyttet utgjør 32% av teorien.
c) a- cyano- N- ( a, a, a- trif luor- 6- klor- m- tolyl) - o- toluidin
En suspensjon av 6 g natriumcyanid i 120 ml dimethylsulfoxyd oppvarmes ved
40°. Så tilsettes under røring en oppløsning av 33 g a-klor-N-(a,a,a-trifluor-6-klor-m-tolyl)-o-toluidin i 150 ml dimethylsulfoxyd, hvorved temperaturen ikke skal overstige 40°. Man rører blandingen i 3 timer ved 40° og fortynner den deretter med 600 ml vann. Oppløsningen ekstraheres derpå, tre ganger hver gang med 1000 ml ethylacetat. Så vasker man de forente uttrekk med 100 ml 6-n saltsyre og 100 ml vann, tørker dem over natriumsulfat og destillerer oppløsningsmidlet av under forminsket trykk. Resten destilleres under høyvakuum. a-cyano-N-(a,a,a-trifluor-6-klor-m-tolyl)-o-toluidinet koker ved 122 - 126°/0,01 Torr og kan krystalliseres fra petrolether. Etter omkrystallisasjon ligger smeltepunktet ved 58 - 59°. Utbyttet utgjør 74% av teorien.
d) [ o-( a, q, a- trifluor- 6- klor- m- tolyl)- fenyl]- eddiksyre
En oppløsning av 18,4 g a-cyano-N-(<q>,<q>,a-trifluor-6-klor-m-tolyl)-o-toluidin
i 120 ml l-n natronlut og 120 ml ethanol kokes i 10 timer under tilbakeløp. Deretter konsentreres reaksjonsoppløsningen ved 40° under forminsket trykk til et volum på ca. 80 ml, og den vandige oppløsning ekstraheres med 100 ml ether. Den vandig, alkaliske fase ansyres så ved 5° med 2-n saltsyre, og den utfelte olje opptas i ether. Ether-oppløsningen skilles fra, vaskes med vann, tørkes over natriumsulfat og konsentreres uten oppvarmning ved forminsket trykk. Ved tilsetning av petrolether krystalliserer [o-(<q>,<q>,Q(-trifluor-6-klor-m-toluidino)-fenyl]-eddiksyren ut, smeltepunkt 94 - 96°. Utbytte 55% av teorien.
EKSEMPEL 7
[ o- ( 2, 6- dikloranilino) - fenyl] - eddiksyre- ethylester
En oppløsning av 16 g [o-(2,6-dikloranilino)-fenyl]-eddiksyre (sml. eksempel 2d) i 1600 ml vann og 40 ml 2-n natron-lut avkjøles til 5°. Man tilsetter under røring 10 ml diethylsulfat, hvorved oppløsningen avkjøles med et isbad. Man rører i 2 timer ved 5 - 10° og tilsetter så ennå en gang 20 ml 2-n natronlut og 10 ml diethylsulfat. Deretter røres reaksjonsblandingen i 15 timer ved værelsetemperatur. De utfelte krystallene filtreres fra, vaskes godt med vann og oppløses i 100 ml ether. Man ekstraherer den etheriske oppløsning med 30 ml vann, tørker den over natriumsulfat og inndamper den under forminsket trykk ved 40°. [o-(2, 6-dikloranilino)-fenyl]-eddiksyre-ethylesteren krystalliserer fra ether-petrolether, smp. 50 - 52°. Utbyttet ut-gjør 15% av teorien.
På analog måte kan, ved å gå ut fra de i eksemplene 1 og 3 til 6 som utgangsstoffer anvendte syrer, de følgende estere fremstilles:
[o- (2, 6-diklor-m-toluidino) -fenyl] -eddiksyre-ethylester,
[2- (2,6-diklor-m-toluidino) -5-methoxyfenyl] -eddiksyre-ethylester,
[2- (2,6-dikloranilino) -5-klorfenyl]-eddiksyre-ethylester,
[2- (2,6-diklor-m-toluidino) -5-klorfenyl] -eddiksyre-ethylester,
[2- (2,6-dikloranilino) -5-bromf enyl] -eddiksyre-ethylester,
[o-( a, a, o-trifluor-m-toluidino) -fenyl]-eddiksyre-ethylester,
[o- ( a, a, a-trifluor-6-klor-m-toluidino) -fenyl] -eddiksyre-ethylester, o-(2,6-xylidino)-fenyleddiksyre-ethylester, smp. 56 - 57°.
EKSEMPEL 8
[ o- ( 2, 6- dikloranilino) - fenyl] - eddiksyre- benzylester
En oppløsning av 2,96 g [o-(2,6-dikloranilino)-fenyl]-eddiksyre (sml. eksempel 2d), 1,2 g absolutt benzylalkohol og 3 g dimethylformamid-dineopentylacetal (1,1-dineopentyloxy-trimethylamin) i 40 ml methylenklorid røres under nitrogen i 55 timer. Deretter avdestilleres under 12 Torr methylenkloridet. Man fortynner med 50 ml ethylacetat, ekstraherer oppløsningen med vann og tørker den over natriumsulfat.
Man konsentrerer oppløsningen under 11 Torr ved 40° til tørrhet. Resten kromatograferer man på 60 g nøytralt aluminiumoxyd. Fraksjonene 2 og 3, eluert med ether-petrolether 7:3, inneholder den rene [o-(2,6-dikloranilino)-fenyl]-eddiksyre-benzylester. Utbyttet utgjør 30% av teorien.
EKSEMPEL 9
[ o- ( 2, 6- dikloranilino) - fenyl] - eddiksyre- benzylester
Til 40 ml absolutt benzylalkohol lar man ved -10° under god røring og innled-ning av nitrogen tildryppe 6 ml thionylklorid. Etter 5 minutter tildryppes ved -10°
en oppløsning av 2,96 g [o-(2,6-dikloranilino)-fenyl]-eddiksyre (sml. eksempel 2d) i 10 ml absolutt benzylalkohol. Deretter rører man reaksjonsblandingen i 15 timer ved værelsetemperatur og heller på is. Man ekstraherer den utfelte olje med 100 ml ether.
Etheruttrekket vasker man med 10 ml 2-n kaliumbicarbonatoppløsning og vann, tørker
det over natriumsulfat og inndamper etheroppløsningen under 11 Torr ved 40° til tørr-
het. Resten kromatograferer man på 90 g nøytralt aluminiumoxyd. Fraksjonene 1 og 2, eluert med ether-petrolether 1:1, inneholder den rene [o-(2,6-dikloranilino) -fenyl] -
eddiksyre-benzylester. Utbyttet utgjør 48% av teorien.
EKSEMPEL 10
Analogt eksempel 1 oppnår man:
o-(6-klor-o-toluidino)-fenyleddiksyre-methylester, smp. 97 - 99°, ved å gå ut fra o-(6-klor-o-toluidino)-fenyleddiksyre, smp. 140 - 147°.
o-(2, 6-x<y>lidino)-fen<y>leddiks<y>re-meth<yl>ester, smp. 79 - 81°, ved å gå ut fra o-(2,6-xylidino)-fenyleddiksyre, smp. 120 - 127°.
o-(2-methyl-3-klor-anilino)-fenyleddiksyre-methylester, smp. 47 - 48°, ved å gå ut fra o-(2-methyl-3-klor-anilino)-fenyleddiksyre, smp. 124 - 125°. o-(2,3-xylidino)-fenyleddiksyre-methylester, smp. 52 - 54°, ved å gå ut fra o-(2,3-xylidino)-fenyleddiksyre, smp. 112 - 113°.
[o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre-ethylester, smp. 56 - 57°, ved å gå ut fra 7,4 g [o-(2,6-xylidino)-fenyl]-eddiksyre, smp. 120 - 127°.

Claims (1)

  1. Fremgangsmåte for fremstilling av hittil ukjente, terapeutisk virksomme fenyleddiksyreestere med den generelle formel (I),
    hvor R., betyr en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, et fluor-, klor- eller bromatom eller trifluormethylgruppen, Rg hydrogen eller en substituent tilsvarende definisjonen for R^ , Rg hydrogen, en lavere alkyl- eller alkoxygruppe eller et fluor-, klor- eller bromatom, R^ hydrogen, en lavere alkyl- eller alkoxygruppe, et fluor-, klor- eller bromatom eller trif luormethylgruppen, og R^ betyr en lavere alkyl- eller fenyl-(lavere alkyl)-gruppe, karakterisert ved at en syre med den generelle formel (II),
    hvor R^ , Rg, Rg, og R^ har den under formel (D angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav forestres med en alkohol med den generelle formel
    hvor R^ har den under formel®angitte betydning, eller et funksjonelt derivat derav, idet man a) omsetter syren med et lavere diazoalkan i et inert oppløsningsmiddel; b) omsetter syren i et inert oppløsningsmiddel med et 1 ,l-di-(lavere-alkoxy)-trimethylamin eller et 1,1-di[fenyl-(lavere alkoxy)[-trimethylamin; c) omsetter syren med en lavere alkanol eller med benzyl-alkohol i nærvær av 1,1-dineopentyloxy-trimethylamin; d) omsetter et salt av syren med et halogenid, sulfat eller sulfonat, av en lavere -alkanol eller fenyl-(lavere alkanol); eller e) behandler syren med en blanding bestående av en lavere alkanol eller fenyl-(lavere alkanol) og tionylklorid ved en temperatur på høyst -5°C.
NO167485A 1966-03-30 1967-03-29 NO118798B (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH462666A CH473769A (de) 1966-03-30 1966-03-30 Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Phenylessigsäureestern

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO118798B true NO118798B (no) 1970-02-16

Family

ID=4279632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO167485A NO118798B (no) 1966-03-30 1967-03-29

Country Status (15)

Country Link
AT (1) AT271455B (no)
BE (1) BE696248A (no)
CH (1) CH473769A (no)
DE (1) DE1618465C3 (no)
DK (1) DK137325B (no)
ES (1) ES338638A1 (no)
FI (1) FI46501C (no)
FR (2) FR1517251A (no)
GB (1) GB1132318A (no)
GR (1) GR36365B (no)
IL (1) IL27708A (no)
NL (2) NL6704484A (no)
NO (1) NO118798B (no)
SE (1) SE346307B (no)
YU (1) YU32041B (no)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2068397A2 (en) * 1969-10-06 1971-08-27 Geigy Ag J R Methyl 2-(6-chloro-o-toluidino) phenylacetate antirheumatic
JPS549240A (en) * 1977-06-23 1979-01-24 Asahi Chem Ind Co Ltd New derivative of phenylglycolic acid, its preparation and analgesic and antiinflammatory agent contining it as effective component
IT1097265B (it) * 1978-06-23 1985-08-31 Acraf Nouva sintesi di un acido fenilacetico
ES8404783A1 (es) * 1983-03-21 1984-05-16 Prodes Sa Procedimiento para la obtencion del ester del acido 2-(2,6-diclorofenil)amino bencenoacetico con acido glicolico.
JPS6028957A (ja) * 1983-07-27 1985-02-14 Kaken Pharmaceut Co Ltd インドリル酢酸およびフエニル酢酸のエステル誘導体およびその製造法
ES2065928T3 (es) * 1989-01-27 1995-03-01 Heumann Pharma Gmbh & Co Procedimiento para la fabricacion de derivados de acido 2,6-diclorodifenilaminacetico.
ITMI20012434A1 (it) * 2001-11-20 2003-05-20 Dompe Spa Acidi 2-aril-propionici e composizioni farmaceutiche che li contengono
WO2009007827A2 (en) * 2007-07-10 2009-01-15 Chemisches Institut Schaefer Ag Novel diclofenac esters and uses thereof
JP2015527309A (ja) * 2012-07-03 2015-09-17 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 中等度から重度の疼痛の治療のための組成物及び方法

Also Published As

Publication number Publication date
FR6680M (no) 1969-02-03
GR36365B (el) 1969-02-04
ES338638A1 (es) 1968-07-01
YU32041B (en) 1974-02-28
GB1132318A (en) 1968-10-30
SE346307B (no) 1972-07-03
DE1618465A1 (de) 1971-05-27
FI46501B (fi) 1973-01-02
CH473769A (de) 1969-06-15
DE1618465C3 (de) 1979-05-31
DE1618465B2 (de) 1978-09-28
NL6704484A (no) 1967-10-02
NL137301C (no)
DK137325B (da) 1978-02-20
IL27708A (en) 1971-01-28
FI46501C (fi) 1973-04-10
AT271455B (de) 1969-06-10
BE696248A (no) 1967-09-29
FR1517251A (fr) 1968-03-15
YU61267A (en) 1973-08-31
DK137325C (no) 1978-07-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4585788A (en) 6,11-dihydrodibenz[b,e]oxepin-acetic acids and derivatives
NO811730L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av fysiologisk aktive n-acylaniliner.
JPS6330458A (ja) アシルアニリド，その製法及びこの化合物を含む黄体ホルモン様作用を有する医薬又は獣医薬組成物
NO831168L (no) Nye derivater av cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer, fremgangsmaate til deres fremstilling, midler inneholdende disse og deres anvendelse samt nye cykloalka(c)pyrrol-karboksylsyrer som mellomtrinn og fremgangsmaate til deres fremst
CA1179368A (en) Enkephalinase enzyme inhibiting compounds
HU177559B (en) Process for producing new n-aroyl or n-heteroaroyl-substituted-p-amino-alkylphenylalkane carboxylic acids,and esters,amides and physiologically acceptable salts thereof
US3822310A (en) Substituted indenyl acetic acids
NO118798B (no)
NO153001B (no) Drivanordning for skip
NO170029B (no) Fremgangsmaate til reduksjon av koksdannelse paa metalloverflater som bringes i beroering med en hydrokarbonholdig gasstroem i en termisk krakkingsprosess og middel til bruk i fremgangsmaaten
DK149230B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 5-benzoyl-6-hydroxy-indan-1-carboxylsyrederivater eller farmaceutisk acceptable salte deraf
NO125724B (no)
DE69414194T2 (de) Aminosäurederivate und ihre Verwendung als Enkephalinase-Inhibitoren
DE2531456A1 (de) Antiinflammatorisch und analgetisch wirksame stilbenderivate
US4234742A (en) Bis-(aryloxycarboxylic acid) compounds
DE3206885A1 (de) Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
US4337353A (en) Novel carboxylic acids, benzoyl phenyl alkanoic acids and use thereof
US3895063A (en) Substituted Anilino Benzyl Alcohols
US4473583A (en) Compositions containing certain derivatives of 4-phenyl-4-oxobuten-2-oic acid and methods of treatment using them
NO167485B (no) Anordning for innspeiling av tilleggsinformasjon i en kikkert
US3226446A (en) Hydroxybenzyloxy-amine derivatives
US4118504A (en) Isoindoline derivatives for treating pain
EP0083222B1 (en) New quinolylacetic acid compounds and pharmaceutical compositions containing them
Hansch et al. SYNTHESIS OF 6-SUBSTITUTED THIANAPHTHENES1
CH628014A5 (en) Gamma-aryl-gamma-oxoisovaleric acids having antiphlogistic and antalgic properties