DE2531456A1 - Antiinflammatorisch und analgetisch wirksame stilbenderivate - Google Patents

Antiinflammatorisch und analgetisch wirksame stilbenderivate

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DE2531456A1
DE2531456A1 DE19752531456 DE2531456A DE2531456A1 DE 2531456 A1 DE2531456 A1 DE 2531456A1 DE 19752531456 DE19752531456 DE 19752531456 DE 2531456 A DE2531456 A DE 2531456A DE 2531456 A1 DE2531456 A1 DE 2531456A1
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stilbene
hydrogen
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acid
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Takehiro Amano
Michitada Sasajima
Teruya Seki
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Description

MÜLLER-BORft · GROEPvTNO · DTTJFEL · SCHÖN · HERTEL
PATENTANWÄLTE
253U56
MÜNCHEN - BRAUNSCHWEIG - KÖLN
DR. W. MUUiR-öOR£ - BRAUN SCH WC IQ
H. W- fcfiOEH'Nß. O'f-L-ING MÜNCHEN DR P Dctjrt. L. DiPL -CWE M. MuNC MC N DH- A- SCHÖN. MPL-cmM. MÜNCHEN WERNER HERTEL. DIPL.-P^YS ■ KÖLN
T 3
1 4. JUL11975
TAISKO PHARMACEUTICAL CO., LTD. Tokio, Japan
Antiinfinni&atorisch und anaigetisch wirksame Stilueiiderivate
Priorität: Japan vom 16. Juli 1974, Nr. 81299/74
Die Erfindung betrifft Stilbenderivate mit antiinflami.;& torisch er und analgetischer Wirksamkeit und Verfahren y.u ihrer Herstellung.
Zur Verminderung der Nachteile von aDtiinflammatorischen Mitteln aus CieT Sfceroidreihc wurden in jüngster Zeit Verbindungen aus der Arylessigsäiirereihe, wie Ibufenac (2-(4-Isobutyl~ phenyl)-essigsäure, Ibaprofen (2-( 1I-Isobutylphenyl)-propionsäure), Flurbiprofen (2-(2-Fluor-4-biphenyl)~propionsäure), Phenoprofen (2-(3-Phenoxyphenyl)-propionsäure) und Ketoprofen (2-(3-BenKoylphenyl)-propionsäure) entwickelt.
Von diesen wird, wegen seiner ausgezeichneten antiinflammatorischen und analgetischen Wirksamkeit und seiner geringen Toxizität, Ibuprofen häufig und ausgiebig zur Verwendung von Entzündungen durch Verminderung der Entzündung und Schmerzlinderung verwendet, bei Beschwerden wie rheumatoider Arthritis, Osteoarthritis, Gicht, infektiöser Arthritis und rheumatischem Fieber.
509886/1191
MÜNCHEN 80 · SIEBEHTST1!.4 · POB 8CO720 . KABEL: MUEBOPAT · TjEi. (089) 471078 · TELEX: 0-22659
• 253H56
Andererseits sind die folgenden Stilbenderivate, die ihrer chemischen Struktur nach den Verbindungen dieser Erfindung ähnlich sind, "bekannt:
1) 4-Stilbenessigsäure, Inhibitor von Coenzym A und cholesterin- und lip id erhöhenden Faktoren, (Arch. Intern. Pharmacodynamie, 109, (1957), S. 400);
2) 2-Stilbenessigsäure, eine vorgeschlagene Zwischenstufe bei der Herstellung von Benzylicocbinolin (J. Am. Chern. Soc. , _64, (1942), S. 2962),
3) ^-Stilbenacrylsäure, potentielles anticholesterinänisches, anti rheumatisches Mittel (J. Am. Chem. Soc, _£9, (1957),
S. 3514; US-Patentschrift 2 885 434); H) 4_(/ι.-Stilben)-butansäure, antiinflaminatorisch, analgetif:ch und antipyretiüch v/irksame Verbindung ( !^-Patentschrift 66/ /198);
^) 4,4'-Sl;ilbendicarbonsäure und 3,5-ßtilbendicarboncä.ure,
, fotoempfiüdliche synthetische
Polyauiidharze (OS-Patentschrift 2 997 391) sowie 6) 4-(p,o oder m--Fluorstyryl)~fcalicylsäure und 5~(p,o oder Ei-Fluorstyryl)-salicylsäure, antiinflammatorisch, analgetisch und antipyretisch wirksame Verbindungen, US-Patentychrift 3 657 430).
Von den Verbindungen von Punkt 4) und 6) werden antiinflamraatorische, analgetische und antipyretische Wirksamkeit berichtet, jedoch wurde keine praktische Beschreibung einer pharmakologischen oder therapeutischen Wirksamkeit gefunden.
Die Erfindung betrifft neue Stilbenderivate. Insbesondere betrifft die Erfindung neue Stilbenderivate der allgemeinen Formel (I):
CHCOOR
2 S09886/1191
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worin bedeuten:
Ί P
E und H unabhängig voneinander V/asserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Haloalkyl, R^ und E unabhängig voneinander· Wasserstoff oder niederes Alkyl. '
Ziel der Erfindung sind neue Stilbenderivate mit ausgezeichneter antiinflßii-.matorischer und analgetischer Wirksamkeit, insbesondere ßtilbenderxvate, deren Toxizität außerordentlich gering ist, sowie ein einfaches und praktisches "Verfahren zur Herstellung von neuen Stilbenderivaten.
Aufgrund der systematischen pharraakologischen Untersuchungen verschiedener neu-synthetisierter .Verbindungen wurde gefunden, daß die durch die allgemeine Formel (I) dargestellten Verbindungen ausgezeichnete antiinflarumatorische und aiialgetische Wirksamkeit sowie geringe Toxizität aufweisen. So ist z. B. 2-(2-Stilben)~propionsäure, eine der Verbindungen dieser Erfindung, etwa 1,5~mal wirksame?1 als Ibuprofen in seiner antiinflammatorischen und analgetischen Wirksamkeit. Darüber hinaus beträgt der LDt-Q-Wert von 2-(3-Stilben)-propionsäure bei Mäusen 2152 tng/kg oral, und liegt damit etwa zweimal höher als der von rtmprofen.
Die Begriffe "niederes Alkyl" und "niederes Alkoxy" beziehen sich jeweils auf eine Gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, die geradkettig oder verzweigt sein kann. Der Begriff "Halogen" kann Chlor, Brom, Fluor oder Jod bedeuten, und "Haloalkyl" bedeutet halogeniertes, niederes Alkyl, wie Trifluormethyl und dergleichen.
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Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können in an sich bekannter Weise hergestellt werden. Diese Verfahren erzeugen neue Verbindungen und deshalb sind solche neuen Verbindungen und Verfahren zur Herstellung ebenfalls Bestandteil der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden schematasch dargestellten Verfahrensabläufe eignen sich zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen. Bei diesen Darstellungen entsprechen It,, E2' R3 urid \ gewöhnlich der Definition für die allgemeine Formel (1) und es können verschiedene Reaktionen, wie Hydrolyse, Alkylierung, Halogenierung, Cyanierung, Reduktion, Decarboxylierung, Veresterung, Meei-weinarylierung, Kondensation und K'illgorodt-Rcaktiori, in der üblichen V/eise durchgeführt v/erden.
Zur f. var eh er st el lung: Schema i)
CIl-CH-
Cy Hydrolyse
Die Verbindungen (II) werden vorzugsweise in Wasser, einem organischen Lösungsmittel oder einem Gemisch davon in Gegenwart von Säure oder Base bei 20 bis 120 0C hydrolysiert. Als Säure ist eine Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure und Schwefelsäure geeignet. Ein Alkalihydroxid, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, wird vorzugsweise als Base verwendet,
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Als organisches Lösungsmittel kann ein wasserlösliches Lösungsmittel, wie niedere Alkohole, Tetrahydrofuran, Dioxan und dergleichen, eingesetzt werden. Insbesondere in Gegenwart einer Säure wie Schwefelsäure wird häufig Essigsäure als geeignetes Lösungsmittel in Form eines Gemisches mit V/asser oder als solche verwendet.
Das Zwischenprodukten) kann durch die Verfahren der Schemata a), b) und c) hergestellt werden.
Schema a)
- CII=GIIY
,CK
CH „CN
Meerwe in~Arylierur- j und g e r; eb on c ;if a 11 s Alkylierung
CH-CH
CHClT
(Y ist Wasserstoff oder Carboxy)
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Die Alkylierung kann durchgeführt werden, indem man ein gegebenenfalls substituiertes 3-Stilbenacetonitril mit einem Alkalihydrid wie Natriumhydrid, oder einem Alkalialkoholat und weiter mit einem Alkylhalogenid oder Dialkylsulfat zur Reaktion bringt.
Schema b)
■CH«GHi
Il
.CII
Me erv; e in-/, ry 1 i erun^
R,
CH-CIi
Halogenierung
Oyänierung,.
CHClT
-CII-CH
(E. und E2 sind Wasserstoff, niederes Alkoxy, Halogen oder Haloalkyl, Y ist Wasserstoff oder Carboxy und X ist Halogen)
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Zum Beispiel kann ein gegebenenfalls substituiertes 3-Alkylstilben mit einem H-Halosuccinimid, wie N-Bromsuccinimid in
das entsprechende 3-Haloalkylstilben umgewandelt werden, und das so erzeugte Halogenid wird mit Natrium- oöer Kaliumcyanid zur Reaktion gebracht, um das entsprechende ßtilbenacetonitril zu ergeben.
Schema c)
HJi
VT"
J'f.ervoin-Arylierung
Reduktion
-CH-CK
CIJOH
Halogenierung
Cyanierung '
-CII-Cl!
CK-CH
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.CHX
CHCH
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(R, ist niederes Alkyl, Y ist Wasserstoff oder Carboxy und X ist Halogen)
Ein gegebenenfalls substituiertes Alkanoylstilben wird mit Natriumborhydrid, Lithiumaluminiumhydrid, Lithiuraborhydrid oder Aluminium!sopropoxid. zum entsprechenden 3-(i~Hydroxy~ alkyl)-stilben reduziert. Die erhaltene Hydroxyverbindung kann durch Reaktion mit einem Halogenid von Phosphor oder Schwefel, beispielsweise Phoe.phoroxychlorid oder Thionylchlorid, oder einem öisprecfoenden Bromid in das entsprechende 3-(1-HaIoalkyl )■ stilben überführt werden.
Schema 2)
Hydrolyse
(B ist Amino)
Ein gegebenenfalls substituiertes Acetylstilben wird in das entsprechende 3-Stilbenthioacetamid umgewandelt durch die übliche Methode der Villgerodt- oder Willgerodt-Kinder-Reaktion, d. h. durch Rückflußkochen oder Erhitzen in verschlossenen Gefäßen auf 13O bis 2JO C mit Schwefel und einem Amin, vorzugsweise einem sekundären Amin, insbesondere einem cyclischen,
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BAD ORIGINAL
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sekundären Amin wie Morpholin. Die Hydrolyse von 3-Stilbenthioacetamid wird in der gleichen Weise wie bei Schema 1) beschrieben durchgeführt.
Schema J)
-CH-CR-
.CJ^COOH
sterung
J ,CH2CUOA.
Alkylierung
R,
R.
I5" CHCOOA
Hydrolyse
CIlOOCiI
(R, ist niederes Alkyl und A ist Alkyl)
Die Veresterung kann durchgeführt werden, indem man eine gegebenenfalls substituierte 5-Stilbenessigsäure mit einem esterbildenden Alkohol in Gegenwart einer Mineralsäure, wie Schwefelsäure, Chlorwasserstoffsäure oder einer starken organischen Säure, z· B.
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para-Toluolsulfonsäure, erhitzt oder rückflußkocht. Weiterhin können Benzol oder Toluol dem Reaktionsgemisch zugesetzt werden,
Alkylierung und Hydrolyse werden in der gleichen Weise wie bei Schema a) bzw. Schema 1) beschrieben, durchgeführt.
Schema 4)
Rj ·■■ ClI2COOA .
CkO Kondensation
R3 . · C]I(CCOA)2
Alkyl ie;
lb
,C(COOA)2
D-
und
L 2
2 ... Decarboxyliei*ung
(R^ ist niederes Alkyl und A ist Alkyl)
Ein gegebenenfalls substituiertes Alkyl—J-Stilbenacetat wird mit Dialkylcarbonat in Gegenwart eines Alkalialkoholates kondensiert. Das erhaltene Dialkyl-3-styrylphenylmalonat wird in dergleichen. Weise wie oben beschrieben alkyliert und hydrolysiert.
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Die Decarboxylierung wird ausgeführt, indem man die entsprechende 3-Styry!phenylmalonsäure bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80 bis 250 0C, behandelt.
Zur Esterherstellung:
Ein gegebenenfalls substituierter 3-Stilbenessigsäureester kann hergestellt werden, indem man einen geeigneten Alkohol mit der entsprechenden 3-Stilbenessigsäure, 3-Stilberi.essigsäureanhydrid oder J-Stilbenessigsäurehalogenid kondensiert.
Wenn nötig, können die Salze von J-Stilbenessigsäuren leicht durch Reaktion der Säure mit oi>ganischen und anorganischen Basen hergestellt werden.
Die folgenden Verbindungen sind typische wirksame Yei-bindungen der allgemeinen Formel (I), die lediglich Beispiele darstellen:
1) Stilbenessigsäure
2) 21 -l-iethyl-3-stilbenesBigsäure
3) 4' -I'iethyl-3-stilbenessigaäure
4) 4l-Äthyl-3-stilbene,osigßäure * 50 2-(3-Stilben)-propionsäure
6) 2-(2' -Fiethyl-3-stilben)-propionsäure
7) 2-(4'-Methyl-3-stilben)-propionsäure
8) 2-(2',5'-Dimethyl-3-stilben)-propionsäure
9) 2-(4"-Äthyl-3-stilben)-propionsäure
10) 2-(4' -Hethoxy-3-stilben)-propioi3säure
11) 2-(3'-Chlor-3-stilben)-propionsäure
12) 2-(4'-Chlor-3-stilben)-propionsäure
13 2-(2',6"-Dichlor-3-stilben)-propionsäure
14 2-(4'-Pluor-3-stilben)-propionsäure
15) P-C3' -Tri f3.\JO"pmethyl-3-stilben)-propionsäure
16) 2-(3-Stilben)-buttersäure
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Verbindung
Hr.
17) Methyl-3-stilbenacetat
18) Äthyl-3-stilbenacetat
19) Methyl-2-(3-stirben)-propionat
20) Äthyl-2-(3-ßtilben)-propionat
21) Piethyl-2-(4f -metlioxy-3-stilben)-propionat
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.
Bej.spi el Λ_
3-Stilbenacetonitril
Ein Gemisch von 55 G 3~^ethylstill,on, 45 g JJ-Bromsuceiniraid. und 0,2 g Benzoylpei-oxid in 250 ml Benzol wurde 3 Stunden unter Rühren rückflußerhitzt. Das Reakbionügemicch v/urde ruit 300 ml Isopropylätlier vex^cetzt und im Eisbad gekühlt. Gefälltes ßucciniiüid wurde abfiltriert \md das Filtrat nacheinander mit 5 %iger Natriumhydroxidlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiein Calciumsulfat getrocknet. Nach Abziehen der-Lösungsmittels erhielt man 80 g blaßgelbliches öl. Das Öl wurde mit einer Lösung von 20 g Natriumcyanid in 70 ml Wasser und 300 ml Äthanol versetzt und 6 Stunden unter Rühren rückflußgekocht. Nach Abziehen des Äthanols wurde das Reaktionsgemisch mit 500 ml Äthyläther versetzt, und nacheinander mit V/asser und gesättigter Natriurnchloridlosung gewaschen und getrocknet. Das nach Abziehen des Äthers erhaltene braune öl wurde durch Chromatografie über eine . Silicagel-Säule gereinigt (Eluens: · n-Hexan-Benzol-Gemisch) und aus Methanol umkristallisiert. Ausbeute: 37 S 3-Stilbenacetonitril, farblose Plättchen vom F. = 54-55 0C.
Zu einer Lösung von 10 g Natriumhydroxid in 20 ml Wasser und 40 ml Äthanol wurden 3,9 S 3-Stilbenacetonitril zugegeben und
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12 Stunden rückflußgekocht. Nach Abziehen des Methanols wurden
Reaktions-50 ml Wasser und 50 ml konzentrierte Chlorwasserstoffsäure zum / gemisch zugegeben, das dann zweimal mit je 100 ml Chloroform von 40 C extrahiert wurde. Der Extrakt -wurde mit Wasser gewaschen und getrocknet. Dann wurde das Chloroform durch Destillation entfernt> und man erhielt einen kristallinen. Niederschlag der gewünschten Verbindung. Der Niederschlag wurde aus Benzol umkristallisiert. Ausbeute: 3,8 g von 3-Stilbenessigsäure, farblose Plättchen vom Έ. - 183-184 0C.
Analyse auf C,JLZj.Op:
berechnet: C - 80,64; Ii » 5,92 % gefunden: C - 80,41; H - 6,05 %
Beispiel 2
Zu 50 ml 60 %'iger Schwefelsäure wurden 4,4 g 3-Btilbenacetonitril gegeben und 6 Stunden bei 70 0C gerührt. Each dem Abkühlen wurden 120 ml Wasser zuqi Reaktionsgemisch gegeben. Der abgeschiedene Niederschlag wurde filtriert, mit V/asser gewaschen und aus Äthanol umk3?istallisiert, um 3,6 g 3-Stilbenessigsäure zu ergeben.
Beispiel 3
3-Acety_lstilben
Zu einer Suspension von 162 g 3-Aminoacetophenon in 3OO ml konzentrierter Chlorwasser/ una 200 ml Wasser wurde eine Lösung von 83 g Natriumnitrit in 150 ml Wasser unter Rühren bei -10 bis -5 °C während einer Stunde zugegeben. Eine eisgekühlte Lösung von 167 g Styrol in 1,5 1 Aceton wurde zur Lösung des Diazoniumsalzes zugegeben. Das Gemisch wurde auf -15 bis -10 C gekühlt und 101 g Natriumbicarbonat. wurden zugegeben. Nach
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dem Ende der Kohlendioxidentwicklung wurden dem Gemisch unter heftigem Rühren 5 g Kupferchloriddihydrat zugegeben und man beobachtete Stickstoffentwicklung. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde so eingestellt, daß der Stickstoff * langsam entwickelt wurde. Nach Ende der Stickstoffentwicklung wurde die organische Phase abgetrennt und eingeengt. Das rückständige Öl wurde in Äthyläther gelöst und nacheinander mit 2N Salzsäure, Wasser, 10 %iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Äthers wurde eine Lösung von 120 g Natriumhydroxid in 1 1 Methanol dem erhaltenen Öl zugesetzt. Das Gemisch wurde 20 Minuten rückflußgekocht und unter vermindertem Druck auf ein Volumen von 500 ml eingeengt, danach vairde Äthyläther zugegeben. Die ätherische Lösung vrui'&o mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde aus 700 ml Isopropyläther umgelöst und ergab 126 g; 3-Acetylstüben vom I·. = 80-81 0C.
2-( 3-ßtilben2-prop_ionitril
Zu einer Suspension von 44 g 3-Äcetylstilben in 500 ml Methanol wurden 7,6 g Natriumboihydrid unter Rühren bei 0 0C zugegeben. Die Temperatur des Reaktio.nsgemisches wurde auf 20 0C erhöht, und das Rühren so lange fortgesetzt, bis die Suspension bei 20 0O eine klare, homogene Lösung wurde. Nach weiterem 1-stündigem Rühren bei 40 0C wurden der Lösung 100 ml Wasser zu-
l ti
gesetzt und Methanol unter vermindertem Druck entfernt. Da£ abgeschiedene öl wurde mit Äthyläther extrahiert, mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und eingeengt. Man erhielt 3-(1-HydroxyäthyI)-stilben als hellgelbes Öl.
Zu einer Lösung des rohen 3-(i-Hydroxyäthyl)-stilben in 500 ml Benzol wurden 30 ml Thionylchlorid unter Rühren bei 5 0C zugetropft
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Das Gemisch wurde 2 Stunden'bei Zimmertemperatur stehengelassen, dann unter vermindertem Druck eingedampft.
Das erhaltene rohe 3~(i-Chloräthyl)-stilben wurde mit JO g Natriumcyanid und 200 ml Dimethylsulfoxid vermischt und 6 Stunden bei GO bis 65» C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde gekühlt \xnd mit 1 1 Wasser gemischt, dann mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit V/asser und gesättigter Katriumchloridlößung gewaschen, getrocknet und eingeengt, um rohes 2-O-Stilben)-propionitril in Form eines viskosen braunen Öles zu ergeben.
Eine Lösung von 200 g Hatriumhydroxid in JOO ml Wasser und 400 ml Methanol wurde dem rohen 2-(3-Stilben)~propionitril zugesetzt. Das Gemisch wurde 12 Stunden rückflußgekocht und auf 1 kg Eis gegossen, daiai mit konzentrierter »Salzsäure angesäuert, worauf hin sieb ein dunkelbraunes Öl abschied, das in Äthyläther gelöst wurde. JJie ätherische Lösung wurde mit 10 /viger wäßriger Kaliunihydroxidlösung extrahiert. Die wäßrige Schicht wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert, dann mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchlorid lösung gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und filtriert. Räch Abziehen des Äthers wurde das erhaltene farblose Öl aus Isopropyläther umgelöst und ergab 29,2 g 2-(3-Stilben)-propionsäure vom F. = 120 - 121 0C
Die in der Tabelle I aufgeführten Verbindungen wurden nach dem in Beispiel-J beschriebenen Vorgehen hergestellt.
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Tabelle I
253H56
Bsp,
4'-CH,
5
4'-OCH7
3'-Cl J
V-Cl
2'-Cl
H
H
H
H
H
6'-Cl
-COCH-
CH5, ι
-CHCN
Schmelzpunkt (0C)
öl
92-93
84
80-83
104-105
72-73
Öl
71-72 106-107 Öl
81-83 Öl
CH7 ι
-CHCCCH
88 - 89
133 -154
165 -'66
117 -"13
132 — 33
( S —80
Analyse:
Beispiel 4
Beispiel 5 Beispiel 6
2-(2'-Methyl-3-stilben)-propionsäure (6)
C18H18°2:
berechnet: C = 81,17% H - 6,81 %
gefunden: C = 81,31% H - 6,79 %
2-(4'-Methyl-3-stilben)-propionsäure (7)
C18H18°2:
berechnet: C = 81,17% H = 6,81 %
gefunden: C = 81,35% H = 6,64 %
2-(4'-Methoxy-3-stilben)-propionsäure (10) C18H18°3:
berechnet: gefunden:
C = 76,57% H = 6,43 % C = 76,52% H = 6,54 %
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Beispiel 7 2-(3*-Chlor-3-stirben)-propionsäure (11)
berechnet: C * 71,20% Ii = 5,27 %
gefunden: C = 71,15% H = 5,16 %
Beispiel 8 2-(4f-Chlor-3-stilben)-propionsäure (12)
berechnet: C = 71,20% Il = 5,27 %
gefunden: C = 71,24% Ii - 5,20 %
Beispiel 9 2-(2' ,6' ~Dichlor-3--stilben)-prOpionsäure (13)
berechnet: C ·■= 63,57% Π =-- 4,39 %
gefunden: C - 63,37% Ii = 4,26 %
Beispiel 10
Zu einer Suspension von 13,4 g 4-Fluoranil.in, 30 c;l konzentriert,e
_, _ /Stoffsäui^e
Onlorwsoser/ und 20 ml Wasser wurde eine Lösung von 8,3 g N niti'it in 20 ml Wasser unter Kühren bei -10 bis -5 C über eine Zeitdauer von 20 Minuten zugegeben. Eine Suspension von 29,0 g 3-Acetylzimtsäure in 300 ml Aceton wurde der Lösung des Diazonium salzes zugesetzt. Das Gemisch wurde auf -15 bis -10 0C gekühlt, dann wurden 10,1 g Katriumbicarbonat zugegeben. Nach dem Ende der Kohlendioxidentwicklung wurden dem Gemisch unter heftigem Rühren 2,0 g Kupferchloriddihydrat zugesetzt. Die Temperatur des Beaktionsgemiscb.es wurde so eingestellt, daß die Stickstoffentwicklung langsam verlief. Nach dem Ende der Stickstoffentwicklung wurden 15,0 g Natriumbicarbonat und 50 ml Wasser zugegeben, bei Kaumtemperatur bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung gerührt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Die organische Schicht wurde abgetrennt und eingeengt und ergab ein dunkel-braunes öl, das kristalline 3-Acetylzimtsäure enthielt, die durch Filtration isoliert wurde. Das Filtrat
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wurde in Äthyläther gelöst, mit 2N Salzsäure, 10 %iger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Beim Abziehen des Äthers wurde das entstandene dunkel-braune Öl aus Isopropyl äther umgelöst und ergab 10,4 g 3-Acetyl— 1I' -fluorstilben als Nadeln vom F. = 94-95 °C
und
Nach deu: in Beispiel 3 ausgeführten Verfahren wurde J-Acetyl-4'-fluorntilben umgesetzt zu 2-(4l-I'1luor-3-stilben)-prOpioiiitril, einem hellgelben Öl, das zu 2-(4'-F. - 119-121 0C, hydrolysiert wurde.
Analyse auf C^
berechnet gefunden:
C = 75,54% H = 5,59 % C - 75,29% H - 5,;J4 %
Die in dor Tabelle Il aufgeführten Verbindungen vmrccn nach dem in Beispiel 10 dargestellten Verfahren hergestellt.
Tabelle II
-CH-CII
Bsp.
-COCH,
CH-, ι 3
-CHCN
-CHCOOH
Oy-, \
Schmelzpunkt ( C)
11 /1 I ρ TT
H —Upilt-		 H Öl Öl 119-120
12 3'-CF-, H 85-86 Öl 75>~ 76
13 2'-CH, 5'-CH, Öl Öl 72- 74
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Analyse:
Beispiel 11
Beispiel 12 Beispiel 13
2-(4' -Äth.yl-3-stilben)-propionsäure (9)
•berechnet: gefunden:
C - 81,39% H = 7,19 % C = 81,35% H - 7,23 %
2-(3' -Trifluorniethyl^-stilberO-propionsäure (15
C = 67,49% H - 4,72 % C = 67,28% II = 4,66 %
berechnet: gefunden:
2~(2' ,5' -Dii.".eth.lyl-3-ßtilbf.:n)-propionsäurfc (8)
C19H2O°2:
berechnet: C =·. 81,39% H = 7,19 %
gef und .on: C = 81,31% II = 7,27 %
Bor, spiel
Zu einer Suspension von 15,9 g 3-Arainobenzolacetonitril, 30 mi konzentrierter Salzsäure und 20 ml Wasser wurde eine Lösung von 8,3 E Hatriumnitrit in 20 ml V/asser unter Kühren bei -10 bis -5 °C während einer Zeitspanne von 20 Hinuten zugegeben. Eine eisgekühlte Lösung von 24,4 g 4-Methylzimtsäure in 200 ml Aceton wurde der Lösung des Diazoniurasalzes zugegeben. Das Gemisch wurde auf -15 bis -10 0C gekühlt und dann wurden 10,0 g Hatriumbicarbonat zugegeben. Nach dem Ende der Kohlendioxidentwicklung wurden dem Gemisch 2,0 g Kupferchloriddihydrat unter heftigem Rühren zugesetzt. Die Temperatur des Reaktionsgemisches wurde so eingestellt, daß die Stickstoffentwicklung langsam verlief. Nach dem Ende der Stickstoff entwicklung wurden dem Reaktionsgemisch 15,0 g Natriumbicarbonat zugesetzt, man rührte bei 20 0C weiter bis zum Ende der Kohlendioxidentwicklung
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serstoff säiire und säuerte mit konzentrierter Chlorwas/ an. Die organische Phase wurde abgetrennt und eingeengt. Das zurückbleibende Öl wurde in Äthyläther gelöst und nacheinander mit 2N Salzsäure, V/asser, 10 %iger wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde abgezogen und man erhielt rohes 4'-Methyl-J-stilbengcetonitril in Form eines viskosen braunen Öles.
Ein Gemisch des rohen 4! -llethyl-J-stilbenocetonitx-ils , 200 ml konzentrierter Salzsäure und 100 ml Essigsäure vurde 7 Stunden rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde einem Liter ld kv; asser zugesetzt und es schied sich ein dunkel-braunes öl ab, das in Äthyläther gelöst wurde. Die ätherische Lösung wurde mit 10 %iger wäßriger Kaliurahydroxidlösurig extrahiert. Die wäßrige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure; angesäuert und dann mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung viurae mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet, mit Aktivkohle entfärbt und dann filtriert. Nach Abziehen des Äthers wurde der· erhaltene ■ hellgelbe Feststoff auf Benzol umkristallisiert und ergab 14,0 g 4'-Methyl-3-stilbenessigsäure vom F. - 191-193 °C.
Analyse auf ^^n^fPp1
berechnet: C = 80,92 % H = 6,39 % gefunden: C = 80,89 % H = 6,33 %
Beispiel 15
Unter Stickstoffatmosphäre wurden 10 ml Äthyläther in ein Gemisch von 4,4 g 3-Stilbenacetonitril und 0,8 g Natriumhydrid
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(als 60 %ige Dispersion in Mineralöl) eingetropft und weitere 40 ml Ν,Ν-Diniethylformamid (DMF) wurden dem in einem Eisbad gekühlten Gemisch unter Eühren zugetropft. Nach dem Nachlassen der Wasserstoff entwicklung wurde die Eeaktionsteinperatur auf Raumtemperatur erhöht. Dann wurde das Gemisch 4 Stunden bei derselben Temperatur gerührt und wieder im Eisbad gekühlt. Unter Eiskiüiltmg wurde eine Lösung von 3,2 g Methyljodid in 20 ml DMF dem Eeaktionsgemisch zugetropft, das nach dem Ende der exothermen Reaktion 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt wurde. Das Eeaktionsgemisch wurde in 100 ml Wasser eingegossen und dreimal mit je 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und dp.s. erhaltene hellgelbliche Öl durch Chromatografie über eine Silicagel-Säule gereinigt (EIuens: n-Hexan-Benzol-Gei::isch) und aus Isopropyläther und dann aus Methanol umgelöst. Man erhielt 3,2 g 2-(3-Btilbcn)-propioriitril als farblose, feine Plättchen vom F. -- 71-72 0C.
2-(J-'jtilbun) iP_£2P_ionsäure_£5l
Ein Gemisch von 2,4 g 2-(3-Stilben)-propionitril, 6 g Kaliumhydroxid, 15 ml Wasser und 25 ml Dioxan wurde 10 Stunden unter Rückfluß gekocht. Nach der azeotropen Entfernung des Dioxane mit 100 ml Wasser wurde das Eeaktionsgemisch mit 30 ml konzen-
. Chlorwasserstoffsäure
trxerter / versetzt und zwexmal mxt je 50 ml Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit V/asser gewaschen und getrocknet. Das Chloroform wurde abdestilliert und man erhielt den gewünschten kristallinen Niederschlag, der aus Cyclohexan umkristallisiert wurde. Man erhielt 1,8 g 2-(3-Stilben)-propionsäure in farblosen Nadeln vom F. = 121-122 0C.
Analyse auf C^r7ELgOp :
berechnet: C = 80,92 % H = 6,39 % gefunden: C = 80,75% H = 6,44 %
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Beispiel 16
Ein Gemisch von 22,2 g 3-Acetylstilben, 4,8 g Schwefel und 20 ml Morpholin wurde 12 Stunden rückflußgekocht. Nach Entfernung von Morpholin wurde das erhaltene gelbe Öl aus Äthanol umgelöst und man erhielt 27,1 g 3-Stilbenthioacetr;!orpholid vom P. = 105-107 °C.
Eine Lösung von 60 g Natriumhydroxid in 80 ml V/a ο s er und 120 ml Methanol wurde mit 22,6 g 3-Stilbenthioacetmorpholid vermischt. Das Gemisch wurde 8 Stunden rückflußgekocht, dann mit 2N Salzsäure angesäuert. Der ausgefallene hellgelbe feinkristalline Niederschlag wurde mit Äthyläther· extrahiert♦ Die ätherische Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösuug gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und eingeengt und ergab einen hellgelben Feststoff der aus Benzol y.r-ikristallisiert wurde* Man erhielt 13,6 3-Stilbenessigsäure vom F. = 183-184 0C.
Beispiel 17
Ein Gemisch von 5,6 g 3-Acetyl-2'-methylstilben, 1,2 g Schwefel und 5 ml Morpholin wurden 10 Stunden rückflußgekocht. Nach Entfernung von Morpholin wurde dem entstandenen dunkelbraunen Öl eine Lösung von 2 ml Schwefelsäure in 2 ml Wasser und 8 ml Essigsäure zugesetzt. Das Gemisch wurde 5 Stunden rückflußgekocht, dann mit 100 ml Wasser vermischt und mit Benzol extrahiert. Die benzolische Lösung wurde mit Wasser gewaschen, dann mit 10 %iger wäßriger Kaliumhydroxidlösung extrahiert. Die wäßrige Lösung wurde mit konzentrierter Chlorwasserstoff/angesäuert, dann mit Äthyläther extrahierti Die ätherische Lösung wurde mit gesättigter
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Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und eingeengt, und ergab ein gelbes Öl, das aus Isopropylather umgelöst wurde. Man erhielt 3,6 g 2'-Methyl-
3-stilbenessigsä.ure vom F. = 119 °C.
Analyse auf C^
berechnet gefunden:
C - 80,92% II - 6,39% C = 80,78% II = 6,46 %
Ihic.h öer in Beispiel 17 dargestellten Vorgehensveise vmrde 3-Ace>-vj.· A'-ätliyl^tilben umgOKOt^t zu 4 ' -Äthyl-J-Btirbenensigsäure von? F. - 169 °C.
Anolyoe auf ^^Η,^Ο.;,:
berechnet gefunden:
C = 81,17% H - 6,81 % C = 81,28% II - 6,75 %
Beispiel 19...
Kethyl-3::stirDenacetat_(i7)
Zu einer Suspension von 9,0 g 3-Stilbenessigcäure in 50 ml Hethanol v/urden t3?opfenweise 5 ml Thionylchlorid unter Rühren bei 0 0C gegeben. Das Eeaktionsgemißch wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt und eine v/eitere Stunde zum Rückfluß erhitzt, dann unter vermindertem Druck eingeengt und ergab einen hellgelben Feststoff, der in Benzol gelöst, nacheinander mit gesättigter Natrrumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet wurde. Das Lösungsmittel wurde abgezogen, und man erhielt einen Feststoff, der aus Methanol
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umkristallisiert wurde und 8,7 g Methyl-3-stilbenacetat vom F. = 82 0C ergab.
Analyse auf CL ,-,H^gC^:
berechnet: C= 80,92 % H = 6,39 %
gefunden: C = 80,88 % Ii = 6,42 %
Zu einer Suspension von 8,4 g Methyl-i-ßtilbonacetat und 1,3 G Natriumhydrid (etwa 60 %ige· Dispersion im Mineralöl) in ''/O ml Äthyläther wurden 2^ ml Hexamethylphosphortrianid unter Rührer, bei 0 0C über einen Zeitraum von zi0 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde unter Wasserstoffentwicklung dunkelrot. Nach dem Ende der Wasserstoff entwicklung wurde dos l-'eaktionsgeniisch 30 Minuten rückflußgekocht, dann mit 4,7 E Jodmethan unter Rühren bei 0 0C 3 »Stunden behandelt. Das entstandene hellgelbe Gemisch wurde mit 100 ml Eiswasi/er versetzt und dann mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und eingeengt und ergab ein gelbes Öl, das chromatografisch über eine Silicagel-Säule mit n-Hexan-Chloroform (1:1) gereinigt wurde und 4,6 g Kethyl-2-(3-stilben)· propionat ergab. Umlösen aus Methanol ergab fast farblose feine Nadeln vom F. = 78-79 0C
Beispiel 21
Ein Gemisch von 2,7 g Methyl-2-(3-stilben)-propionat, 2,0 g Natriumhydroxid, 10 ml Wasser und 20 ml Methanol wurde 5 Stunden rückflußgekocht, dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert
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und mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit Wasser und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und eingeengt, und ergab 2-(3-Stilben)-propionsäure, die aus Isopropylather umkristalliGiert wurde und 2,2 g feine Nadeln vom I1. = 119-120 C ergab.
Beispiel 22
( 18)
Ein Gemisch von 11,9 g 3-ßtilbenessigsäure, 3 nil Schwefelsäure und 100 ml Äthanol wurde 6 Stunden rückflußgekocht und dann auf ein Volumen von 30 ml eingeengt. Der Kuckstand wurde in Äthyläther gelöst, mit Wasser, gesättigter wäßriger Natriuiubicarboriatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Äthers wurde der erhaltene gelbe Feststoff aus η-Hexan umkristallisiert und ergab 11,6 g Äthyl-3-stilbenacetat vom l·1. - 38-40 0C.
Analyse auf C^oILoOp:
berechnet: C = 81,1? % II = 6,81 % gefunden: C = 81,16 % H = 6,70 %
Beispiel 23
Eine Natriumäthanolatlösung aus 0,70 g Natrium und 20 ml Äthanol wurde einem Gemisch von 8,0 g Äthyl-3-stilbenacetat und 30 ml Diäthylcarbonat unter Rülrren bei 20 0C zugesetzt. Das fieaktionsgemisch wurde 3 Stunden auf 100 bis 110 0C erhitzt, um das als Lösungsmittel verwendete und durch Kondensation gebildete Äthanol zu entfernen. Dann wurde bei dieser Temperatur das überschüssige Diäthylcarbonat unter vermindertem Druck abdestilliert. Eine
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Lösung von 5 ml Essigsäure in 50 ml Eiswasser wurde dem Rückstand zugesetzt, dann wurde mit Äthyläther extrahiert. Die ätherische Lösung wurde mit gesättigter Natriunibicarbonatlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet und eingeengt und ergab ein gelbes Öl, das chromatοgrafisch über eine' Silicagel-Säule mit Chloroform gereinigt wurde und 751 g reines Diäthyl-J-styrylphenylmaloiiat in Form eines hellgelben Öles ergab.
Eine Lösung von 6.,8 g Diäthyl-3-styrylphenylrr.rilonat in 30 ml Äthanol wurde einer Lösung von Natriun:äthanol.'it aus 0,4 6 g Natxdum und 50 ml Äthanol unter Rühren, bei 20 °C 7un;esetst. Dan Gcdinch v:urde 30 Minuten rückflußpekocht und dann gekühlt. Eine Lösung von 3 ^l Jodäthan in 10 i:il Äthanol wurde c'ero Gemisch unter !rühren bei 20 C zugesetzt, das dann 6 Stunden rückflußgekocht und darauf unter verhinderten Druck eingeengt wurde. Der Rückstand viurde in Äthyläther gelöst, mit 10 %igcr wäßriger Natriumhydroxidlösung und gesättigter Natriumchlorid!ö.sung gevraschun, d.ann über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet. Abziehen des Äthers ergab 6,7 g Diäthyl-äthyl-(3~styrylphenyl)-malonat als gelbes öl.
Eine Lösung von 20 g Kaliumhydroxid in 20 ml Wasser und 20 ml Äthanol wurde 6,0 g Diäthyl-äthyl-(3-styrylphenyl)-malonat zugesetzt und 6 Stunden rückflußgekocht. Das Reaktionsgemisch wurde eingeengt und mit 200 ml 20 %iger Schwefelsäure angesäuert, dann für 12 Stunden rückflußgekocht. Dann wurde das Reaktionsgemisch mit Äthyläther extrahiert, die ätherische Phase mit Wasser gewaschen und getrocknet. Abziehen des Äthers ergab einen
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Niederschlag. Der Niederschlag wurde aus η-Hexan umkristallisiert und ergab 2,1 g 2-(3~Stilben)-buttersäure vom F. = 110-112 0C.
Analyse auf
berechnet ge f UTi den:
C - 81,17 % H - 6,81 % C = 80,99 % H - 6,73 %
Ein Gemisch von 9>4 g 2-(3-Stilb en ^-propionsäure und 0,5 ^l
fichviof el säure in 30 ml Methanol wurde 6 Etuiicen rückfxußgekoch 1 dann auf ein Volumen von 10 ml eingeengt und rc dt zj0 ml Äthylätjier vermischt* Die ätherische Lösung v;urrle η it IJasser, gesättigter ITa i;riur;b:: carbonatlösung und gesättigter Natriurachlor:') d-lÖDung nacheinander gewaschen, über wasserfreiem Calciumsulfat getrocknet va\d dann eingedampft ur=o. ergab einen farblosen Feststoff, Cei' aus n-Kexan umkristallisiert vjurde und 2,2 g
Kethy]-2-(3-st3].bcn)-propionat vom F. = 78-79 0C ergab.
Analyse auf C-«IL.n0o:
berechnet gefunden:
C = 81,17 % H = 6,81 % C = 81,20 % H = 6,79 %
Bei spiel
Nach dem in Beispiel 24· beschriebenen Verfahren vmrde 2-(3-Stilben) propionsäure umgesetzt zu ithyl-2-(3-stilben)-propionat vom F. = 40-41 0C.
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Analyse auf
berechnet: C = 81,39 % H = 7,19 % gefunden: C = 81,46 % H = 7,08 %
Ein Gemisch von 2,8 g 2-(4'-Methoxy-3-stirben)-propionsäure, Oi3 E p-Toluolsulfonsäure, 20 ml Benzol und 10 ml Methanol wurde
von 8 Stunden rückflußgekocht, dann auf ein Volumen/10 ml eingeengt, und mit 50 ml Äthyläther vermischt. Die ätherische Lösung wurde nacheinander mit gesättiger Natriumbicarbenatlösung und gesättiger Natriumchloridlösung gewnsehen, über wasserfreiera Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft und ergab einen farblosen Feststoff, der aus Methanol umkristallisiert wurde, wobei man 2,4 g Methyl-2-(4'-methoxy~3-stilben)-propionat vom F. ---80-81 0C erhielt.
Analyse auf C^qHUqO7:
berechnet: C = 77,00 % Ii = 6,80 % gefunden: C = 77,00 % H - 6,84 %
^i^iel_A akute
Die ungefähre/Toxizität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde in Gruppen von je 3 DDY-stämmigen männlichen Mäusen mit einem Gewicht von 22 bis 24 g bestimmt. Jeweils 1000 mg/kg der Verbindung wurden als Suspension in 0,5 % CMC-Lösung
Mäusen oral appliziert. 2 Tage nach der-Applikation wurde bei allen Testverbindungen keine Letalität beobachtet.
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Weiter wurde genauer die akute Toxizität von 2-(3~Stilben)-propionsäure und Ibuprofen in Gruppen.von jeweils 10 ODY-stämmigen männlichen Mäusen geprüft. 7 Tage nach einer entsprechenden Applikation verschiedener Dosen (800 - 3000 mg/kg) wurden die LDc-Q-Werte aus der beobachteten Letalität nach der Litchf ield- · und-Wilcoxon-Methode (J. Pharmacol. Exptl. Therap., % (1949), S. 99) berechnet. Die Ergebnisse sind im folgenden aufgeführt:
• Verbindung 5O
2-(3-Stüben)-propionsäure 2152 Ibuprofen 1100
Beispiel B
Die antiinflataüiatorj sehe Wirksamkeit wurde nach der geringfügig modifizierten Methode von Winter et al., (J. Pharmacol. Exptl. Therap. 14J_ (1963), S. 369) geprüft. 6 Wochen alte männliche Wistar-Katten (sechs Ratten pro Gruppe) wurden auf der Plantarfläche der linken Hinterpfote mit 0,1 ml steriler 1 %iger Carrageenin-Lösung injiziert. Die Testverbindungen wurden, suspendiert in einer Lösung, die 0,5 %ig an CIiC, 0,1 %ig an Tween 80 und 0,9 %ig an Natriumchlorid war, eine Stunde vor der Carrageenan-Injektion oral appliziert. Als Vergleich wurde die obige Lösung als solche in gleicher Weise appliziert. Bis sechs Stunden nach der Carrageenin-Injektion wurde das Pußvolumen plethysmografisch in einstündigen Intervallen gemessen. Die Ödemvolumen wurden durch die Differenz von Fußvolumen vor und nach Carrageenin-Injektion bestimmt. Die prozentuale Inhibition der Testverbindungen auf Carrageenin-Ödem wurde aus den Plethysmogramm-Flächen der Ödemvolumina berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle III aufgeführt.
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Tabelle III
Inhibitorischer Effekt auf Carrageenin-indiziertes Ödem
bei Ratten
Verbindung Hr.
(5)
(D
(6)
(10)
Ibuprofen
Beispiel G
Die analgeticehe Wirksamkeit wurde durch den geringfügig modifizierten Essigsäureverkrümmungstest von Koster et al. (Fed. Proc. IjS (1959), S. 412) bestimmt. 10 DDY-stämmige männliche Mäuse mit einem Gewicht von 20 bis 24 g wurden pro Gruppe verwendet. Die Testverbindungen wurden oral als Suspension in 0,5 %iger CMC-Lösung appliziert, und 30 Minuten später wurde 0,7 %ige Essigsäurelösung (70 mg/kg) intraperitoneal injiziert. 5 Minuten nach der Essigsäureinjektion wurde die Gesamtzahl von Verkrümmungen pro Tier 10 Minuten lang gezählt. Die analgetische Wirksamkeit wurde
Dosis
(mg/kg)		 Inhibition
(%)
20 14,1
40 37,1
80 56,4
100 60,8
100 29,8
100 26,0
100 23,6
20 15,7
40 33,-5
80 40,0
ausgedrückt als prozentuale Inhibition und jede ED™ wurde Jeweils nach der Litchfield und Vilcoxon-Methode berechnet. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle IV gezeigt.
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Tateile IV
Inhibitorischer Effekt auf die Vcrkrümmungfizahl nach Essigsäureinjektion bei Mäusen
Verbindung Nr.
(5) (6) (7)
(10) (11) (12) (13)
Dosis
(mg/kg)		 Inhibition
(%)		 ED50
50 16,8
100 56,5 150
200 71,8 .
50 15,9
100 31,2 160
200 60,1
50 8,7
100 28,2 195
200 48,5
50 6,0
100 24,2 193
200 51,7
50 11,5
100 24,6
200 50,5
50 19,5
100 29,8
200 44,2
50 19,5
100 33,0
200 42,0
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Tabelle IV (Fortsetzung)
Verbindung
Nr.		 Dosis
(mg/kg)		 Inhibition
100 29,1
Ibuprofen 200 36,3
300 48,2
400 + 89,3
>300
+ Bei einer Dosis von 400 mg/kg Ibuprofen wurde deutliche Ataxie und ein Nachlassen des Stellreflexes bei den Mäusen beobachtet, während solche unerwünschte Nebenwirkungen bei Dosen von 400 mg/kg und 1000 mg/kg der Verbindung (5) nicht beobachtet wurde.
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Claims (40)

  1. 253U56
    Patentansprüche
    Verbindung der allgemeinen Formel (I):
    H,
    R, CHCOOR,
    ι / 4
    -ο
    v;or in b cd cut en:
    Pt, unc R- unabhängig voneinander Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Halogen oder Iialoalkyl, R7 und JIj. unabhängig voneinander Wasserstoff oder niederes Alkyl.
  2. 2. Verbiivdxiiig nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,,,
    Ro, R-, und R1, jeweils Wasserstoff bedeutet.
  3. 3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß IL· Methyl und Rp, R7 und R^ jeweils V/asserstoff bedeutet.
  4. 4. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Methyl und R^, R2 und R^ jeweils V/asserstoff bedeuten.
  5. 5- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Äthyl und R^, R^ und R^ jeweils Wasserstoff bedeuten.
  6. 6. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R7. und R^ jev/eils Methyl und Rp und R1. jeweils Wasserstoff bedeuten.
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  7. 7- Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ , Rp und R7. jeweils Methyl und R^ Wasserstoff "bedeutet.
  8. 8. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,, Äthyl, R^ Methyl und R2 und R^ jeweils Wasserstoff bedeuten,
  9. 9· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^, Meth
    ten.
  10. Methoxy, R7 Methyl und Rp und R^ jeweils V/asserstoff bedeu10. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,, Chlor, R7 Methyl und R2 und R^ jeweils Wasserstoff bedeuten,
  11. 11. Verbindung noch Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R,, und Ί\ρ jeweils Chlor, It-, Methyl und E^. Wasserstoff bedeuten.
  12. 12. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Fluor, R7 Methyl und Rp und R^ jeweils Wasserstoff bedeuten,
  13. 13· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R., Trifluorrriethyl, R7 Methyl und R- und. R/{_ jeweils V/asserstoff bedeuten.
  14. 14. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß E, Äthyl und R^,, Ro und R^ jeweils Wasserstoff bedeuten.
  15. 15. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß IL· Methyl und R^, Rg und R, jeweils Wasserstoff bedeuten.
  16. 16. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ Äthyl und R^, R2 und R, jeweils Wasserstoff bedeuten.
  17. 17. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R^ und R^ jeweils Melhyl und R^ und.R2 jeweils Wasserstoff bedeuten.
    509886/1191 ORIGINAL INSPECTED
    253U56
  18. 18. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R-, Methyl, R^, Äthyl und R^ und R2 jeweils V/asser stoff bedeuten.
  19. 19. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R. Methoxy, R7 und R^ jeweils Methyl und R2 Wasserstoff bedeuten.
  20. 20. 3-Stilbenessigsäure.
  21. 21. 2' -Methyl-3-stübenessigsäure.
  22. 22. 41-Methyl-3-ßtilbenessigsäure.
  23. 23. 41-Äthyl-3-stilbenessigsäure.
  24. 24. 2-( 3-Stüben)-propionsäure.
  25. 25. 2-( 2' -Metliyl-3-stilben) -propionsäure.
  26. 26. 2-(4'-Hethyl-3-stüb en)-· propionsäure.
  27. 27. 2--(2' ,5'-ΰχ!ΐιοΐ1^1-3-8Ϊϋ^6η)-ρχ·ορ"1οηεαυΓο.
  28. 28. 2-(4'-Äthyl-3-stüben)-propionsäure.
  29. 29· 2~(4' -Ilethoxy-3-stilben)-propionsäure.
  30. 30. 2-(3'-Chlor-3-stilben)-propionsäure.
  31. 31. 2-(4' -Chlor-3-stüben)-i)ropionsäu.re.
  32. 32. 2-(2',6'-Dichlor-3-stilben)-propionsäure.
  33. 33- 2-(4'-Fluor-3-stilben)-propionsäure.
  34. 34. 2-(3'-Trifluormethy1-3-stüben)-propionsäure.
  35. 35. 2-(3-Stüben)-buttersäure.
  36. 36. Me thy 1-3-stub enace tat.
  37. 37· Äthyl-3-stübenacetat.
  38. 38. Methyl-2-(3-stilben)-propionat.
  39. 39· Äthyl-2-(3-stilben)-propionat.
  40. 40. Methyl-2-(4'-methoxy-3-stilben)-propionat.
    509886/1 191
    253U56
    4-1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich "bekannter Weise das entsprechende Nitril oder Thioacidamid oder den entsprechenden Ester verseift oder die entsprechende Dicarbonsäure decarboxyliert und gegebenenfalls ebenfalls in an sich bekannter Weise die erhaltene Carbonsäure verestert, wobei iuan gegebenenfalls das entsprechende ITitril oder den entsprechenden Ester oder Dicarbonsäureester rait 'R7 = H alkyD.iert.
    ORIGINAL INSf
    6/1191
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