DE1793264B2 - Substituierte phenylessigsaeuren - Google Patents

Substituierte phenylessigsaeuren

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DE1793264B2 DE19681793264 DE1793264A DE1793264B2 DE 1793264 B2 DE1793264 B2 DE 1793264B2 DE 19681793264 DE19681793264 DE 19681793264 DE 1793264 A DE1793264 A DE 1793264A DE 1793264 B2 DE1793264 B2 DE 1793264B2
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    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
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    • C07D217/20—Aralkyl radicals with oxygen atoms directly attached to the aromatic ring of said aralkyl radical, e.g. papaverine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
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Description

(III)
worin R1 ein Propargyl-, Allyl-, Methallyl-, Crotyl-, n-Propyl- oder lsopropylrest, R2 ein Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyrest oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Methylrest oder ein Wasserstoff-, Chlor- oder ßromatom und R4 ein Methyl-oder Äthylrest oder ein Wasserstoffatom ist sowie deren pharmakologisch wirksame Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze.
Gegenstand der Erfindung sind substituierte Phenylessigsauren der Formel
R1° —\ O )— CH — COOH, (I) R3 R4
worin R1 ein Propargyl-, Allyl-, Methallyl-, Crotyl-, n-Propyl- oder lsopropylrest, R2 ein Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyrest oder ein Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R3 ein Methylrest oder ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und R4 ein Methyl- oder Äthylrest oder ein Wasserstoffatom ist sowie deren pharmakologisch wirksame Alkali-, Erdalkali- und Aminsalze.
Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Säuren nach der oben angegebenen Formel (I) besteht darin, eine Verbindung der Formel
P2
R1O —/
—CH-X,
R4
(II)
in der R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben und X die Cyangruppe, —CN, oder ein Esterradikal, - COOR5, darstellt, in dem R5 ein niederes Alkylradikal ist, zu hydrolysieren.
Wenn X in der Formel (II) die Cyangruppe, — CN, darstellt, findet die Hydrolyse zur Erzeugung der ge wünschten Säuren in saurem oder basischem Milieu statt·
in der R2, Rs und R4 die oben angegebene Bedeutung haben, ausgegangen wird, und dieser Ester in der ParaStellung mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkenyl- oder AlkiriylhalogeiiiU verethert wird. Der sü gc-
wonnene Ester wird dann zur gewünschten Säure hydrolysiert.
Die Herstellung der Alkali- und Erdalkalisalze der erfindungsgemäßen Säuren erfolgt in klassischer Weise, d. h. durch die Behandlung der Säure in alkoholischer Lösung mit einer alkoholischen Lösung eines Alkali- oder Erdalkalisalzes aus anschließender Verdampfung des Lösungsmittels.
Zur Herstellung der Aminsalze der erfindungsgemäßen Säuren wird eine Lösung der in Betracht gezogenen Säure in einem nichtpolaren Lösungsmittel mit dem gewünschten Amin behandelt.
Im folgenden sind einige Beispiele für die Herstellung der erfindungsgemäß substituierten Säuren und ihrer Salze angegeben.
Beispiel 1
4-Crotyloxy-3-chlorphenylessigsäure
100 g (0,5 Mol) Methylester der 4-Hydroxy-3-chlorphenylessigsäure, 67,5 g (0,5 Mol) Crotylbromid, 69 g wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 cm3 Aceton werden 6 Stunden bei kräftigem Rühren unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser
verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird zunächst mit Wasser, dann mit Carbonat behandelt, wieder mit Wasser gewaschen und schließlich über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Äthers ergibt die Destillation des Rückstandes 91,4 g Methylester der 4-Crotyloxy-3-chlorphenylessigsäure mit einem Siedepunkt von 160 bis 164°C bei 2 mm und einem Brechungsindex nf = 1,5300.
Die Ausbeute beträgt 72%.
50,8 g (0,2 Mol) des Methylesters der 4-Crotyloxy-
3-chIorphenylessigsäure, 22 g Ätzkali, 50 cm3 Wasser und 150 cm3 Methanol werden 2 Stunden unter Pviickflu(3 gehalten. Danach wird das Methanol verdampft, der Rückstand mit Wasser und mit Eis verdünnt und mit 20%iger HCl angesäuert. Die Feststoffe werden abgefiltert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Das Rohprodukt, 39,8 g, entsprechend einer Ausbeule von 83%, wird aus einer Mischung von Benzol- und Petroläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt bei 82 bis 83°C.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 59,88%, H 5,44%;
C 59,75%, H 5,26%.
Beispiel 2
4-AUyloxy-3-methoxyphenylessigsäure
10 g (0,051 Mol) Methylester der 4-Hydroxy-3-methoxyphenylessigsäure, 7 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 6,2 g Ailylbromid und 20 cm3 Aceton werden bei kräftigem Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert und die Atherphase mit Wasser, Carbonatlösung und wieder Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Daraufhin wird der Äther verdampft. Der im Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 9,4 g Methylester von 4-Allyloxy-3-methoxyphenylessigsäure mit einem Siedepunkt von 160 bis 161°C bei 2,5 mm und einem Brechungsindex nf = 1,5264. Die Ausbeute beträgt 78%.
4,7 g des Methylesters der 4-Allyloxy-3-methoxyphenylessigsäure, 1,2 g Kalium, 20 cm3 Methanol und 5 cm3 Wasser werden 2 Stunden unter Rückfluß geliehen. Dann wird die Hauptmenge des Alkohols verdampft und der Rückstand mit Wasser und Eis verdünnt sowie mit 20°/0iger HCl angesäuert. Danach werden die Feststoffe abgefiltert. Man erhält 3,3 g 4-Allyloxy-3-methoxyphenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 82c C (Petroiäther-Benzol). Die Ausbeute beträgt 77°/0.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 64,85%, H 6,35%;
C 64,62%, H 6,24%.
Beispiel 3
4-Allyloxy-3-methylphenylessigsäure
45 g (0,25 Mol) Methylester von 4-Hydroxy-3-methylphenylessigsäure, 34,5 g Kaliumcarbonat, 30,5 g Ailylbromid und 100 cm3 Aceton werden bei heftigem Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Atherphase wird mit Wasser, mit Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Danach wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand unter Vakuum rektifiziert. Man erhält 43 g Methylester der 4-Allyloxy-3-methylphenylessigsäure mit einem Siedepunkt von 138 bis 140° C bei 1,5 mm und einem Brechungsindex nl" = 1,5157. Die Ausbeute beträgt 78,2%.
11 g (0,05 Mol) des Methylesters der 4-Allyloxy-3-methylphenylessigsäure, 2,8 g Kalium, 2,5 cm3 Wasser und 25 cm3 Methanol werden während 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird die Hauptmenge an Alkohol verdampft und der Rest mit Wasser und Eis verdünnt. Nach dem Ansäuern mit 20%iger HCl werden die Feststoffe abgefiltert. Man erhält 10,5 g eines Rohproduktes, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol- und Petroläther 6,5 g 4-AlIyloxy-3-methylphenylessigsäure ergibt. Die Ausbeute beträgt 63,1 %, der Schmelzpunkt 65 bis 67°C.
Analyse:
Berechnet
gefunden
Beispiel 4
4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure
23 g Äthylester der 4-Hvdroxy-3-chlorphenylessig säure, 16,2 g Kaliumcarbonat, 14,5 g Ailylbromid unc 50 cm3 wasserfreies Aceton werden bei wirksamen" Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünni
ίο und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mii 10%iger Carbonatlösung und mit Wasser gewaschen über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibi 22,6 g Ester mit einem Siedepunkt von 120 bis 122°C bei 0,2 mm und einen Brechungsindex n? == 1,5331. Die Ausbeute beträgt 81,6%.
22 g Methylester der 4-Allyloxy-3-chloΓphenylessigsäure und 50 cm5 20%iger Natriumcarbonatlösung werden während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt.
ao Nach dem Abkühlen wird die Lösung mit Äther gewaschen. Es wird mit 20%iger HCl angesäuert und dei erhaltene Niederschlag mit Wasser gewaschen. Nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan erhält man 16,1 g des Endproduktes mit einem Schmelzpunkt von
*5 91 bis 920C. Die Ausbeute beträgt 78%.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 58,29%, H 4,89%, CI 15,64%;
C 58,32%, H 4,71%, Cl 15,51%.
Beispiel 5
4-Propargyloxy-3-fluorphenylessigsäure
Es werden 40 g Methylester der 4-Hydroxy-3-fluorphenylessigsäure, 31 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 26,5 g Propargylbromid und 100 cm3 wasserfreies Aceton vermischt und dann unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird die Mischung
abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Atherphase wird mit 10%iger Carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 43,9 g Ester, was einer Ausbeute von 94% entspricht. Der Siedepunkt bei 1 mm beträgt 140 bis 142°C und der Brechnungsindex nff = 1,5130.
22,2 g (0,1 Mol) des Methylesters von 4-Propargyloxy-3-fluorphenylessigsäure, 10 g Kaliumhydroxid, 20 cm3 Wasser und 100 cm3 Methanol werden während 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen und dann mit 20%iger Salzsäure angesäuert.
Der Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus einer Mischung aus Cyclohexan und Benzol umkrist'illisiert. Das Endprodukt hat einen Schmelzpunkt von 93 bis 950C.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 63,46%, H 4,36%;
C 63,52%,, H 4,18%,.
Beispiel 6
C 69,88%, H 6,84%;
C 69,68%, H 6,85%.
4-Crotyloxy-3-äthoxypheny !essigsäure
47 g Melhylester der 4-Hydroxy-3-äthoxyphenylessigsäure, 31 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 33 g
Crotylbromid und 100 cm3 wasserfreies Aceton werden unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 10%iger Carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 44 g Ester, die Ausbeute beträgt 74%. Der Siedepunkt beträgt 140 bis 144° C (1 mm) und der Brechungsindex nf = l,52iO.
15 g Methylester der 4-Crotyloxy-3-äthoxyphenylessigsäure, 10 % Natriumkarbonat, 20 cm3 Wasser und 100 cm3 Methanol werden während 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird der Alkohol abdcstilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen und anschließend mit 20%'ger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus Cyclohexan umkristallisiert. Das erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 75 bis 77° C, die Ausbeute beträgt 73%.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 67,18%, H 7,25%;
C 67,21%, H 7,17%.
Beispiel 7
4-Crotyloxy-3-methylphenylessigsäure
17 g Methylester der 4-Hydroxy-3-methyIphenyI-essigsäure, 13,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 12,9 g Crotylbromid und 50 cm3 Aceton werden unter Rühren während 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 10%iger Carbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 19,4 g Ester. Die Ausbeute beträgt demnach 87,4%. Der Siedepunkt ist 137 bis 1390C bei 1 mm und der Brechungsindex η" = 1,5186.
9,5 g des erhaltenen Esters und 50 cm3 einer 20%igen Lösung von Natriumcarbonat werden bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird mit Äther gewaschen und mit 20%iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus Petroläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 86 bis 87,5°C.
so Analyse:
Berechnet ... C 70,88%, H 7,32%;
gefunden ... C 70,52%, H 7,28%.
55 Beispiel 8
4-Propargy!oxy-3-brom-5-methylphenyIessigsäure
52 g Methylester der 4-Hydroxy-3-brom-5-methylphenylessigsäure, 27,2 g Kaliumcarbonat, 24 g Propargylbromid und 60 cm3 Aceton werden unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 10%iger Carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 48,5 g Ester. Die Ausbeute beträgt 81%, der Siedepunk: 150° C bei 0,8 mm und der Brechungsindex nf = 1,5452 25 g des Methylesters der 4-Propargyloxy-3-brom 5-methylphenylessigsäure, 6 g KOH, 10 cm3 Wassei und 100 cm3 Methanol werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Äthe> gewaschen. Die wäßrige Phase wird mit 20%iger HC angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert, ir Wasser gewaschen und aus einer Mischung von Äthei und Petroläther (Siedepunkt 50 bis 6O0C) umkristallisiert. Man erhält 13,5 g des Produktes mit einen: Schmelzpunkt von 151 bis 153°C. Die Ausbeute beträgt 60%.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 50,90%, H 3,91%;
C 50,890U, H 3,92%.
Beispiel 9
4-Allyloxy-3,5-dichlorphenylessigsäure
56 g Methylester der 4-Hydroxy-3,5-dichlorphenylessigsäuie, 32g wasserfreies Kaliumcarbonat, 20cm3 Allylbromid und 100 cm3 wasserfreies Aceton werden unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 10%iger Carbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 43,5 g Ester. Die Ausbeute beträgt 7O %, der Siedepunkt 146 bis 148°C bei 1 mm und der Brechungsindex n" = 1,5365.
20 g des Methylesters der 4-Allylcxy-3,5-dichIorphenylessigsäure und 50cm320%ige Natriumcarbonatlösung werden während 2 Stunden bei Normaltemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und mit 20%iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus Cyclohexan umkrisiallisiert. Man erhält 15,1 g, was einer Ausbeute von 82% entspricht. Der Schmelzpunkt ist 118 bis 1190C.
Analyse:
Berechnet ..
gefunden ..
C 50,60%, H 3,86%;
C 50,76 %, H 3,80%.
Beispiel 10
4-PropargyIoxy-3-äthylphenylessigsäure
43 g Methylester der 4-Hydroxy-3-äthylphenylessigsäure, 30,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 29 g Propargylbromid und 60 cm3 Aceton werden unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mit 10%iger Carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 38,6 g Ester, entsprechend einer Ausbeute von 75,9%. Der Siedepunkt beträgt 124 bis 127°C bei 0,5 mm und der Brechungsindex nf? = 1,5238.
38 g des Methylesters der 4-Propargyloxy-3-äthylphcnylessigsäure und 100 cm3 20%iger Natriumcarbonatlösung werden 2 Stunden bei NormaltemDe-
7 8
ratur gerührt. Dann wird mit Äther gewaschen und Analyse:
mit 20%iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wird Berechnet ... C 70,89%, H 7,32%;
abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus gefunden ... C 71,07%, H 7,30%.
Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 22,3 g des
Endproduktes. Die Ausbeute beträgt demnach 60%, 5
der Schmelzpunkt 81,5 bis 83°C. Beispiel 13
Analyse: a-(4-AllyIoxy-3-chlorphenyl)-propionsäure
Berechnet ... C 71,54%, H 6,47%;
gefunden ... C 71,48%, H 6,38%. io 21,4 g Methylester der <x-(4-Hydroxy-3-chlorphenyl)-
propionsäure, 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 12,5 g Allylbromid und 50 cm3 Aceton werden unter
Beispiel 11 Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem
Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther
4-Allyloxy-3-chlor-5-methoxyphenylessigsäure 15 extrahiert. Die Ätherphase wird erst mit 10%iger
Carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen,
74 g Methylester von 4-Hydroxy-3-chlor-5-methoxy- über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft, phenylessigsäure, 44 g wasserfreies Kaliumcarbonat, Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 46 g Allylbromid und 120 cm3 Aceton werden unter 19,4 g (76%) des gewünschten Stoffes. Der Siedepunkt Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem 20 beträgt 170 bis 173°C bei 3 mm und der Brechungs-Abkühlen wird mit Wasser gekühlt und mit Äther index ri§ — 1,5297.
extrahiert. Die Ätherphase wird mit 10%iger Carbonat- 10 g des gewonnenen Esters und 50 cm3 einer
lösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 43 g 25 wird mit Äther gewaschen und mit 20%iger HCl anEster. Die Ausbeute beträgt 50%, der Siedepunkt gesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 157 bis 162° C bei 3 mm und der Brechungsindex Wasser gewaschen. Danach wird aus einer Mischung nf = 1,5291. von Äther und Pelroläther umkristallisiert. Der
21g des erhaltenen Esters und 100 cm3 einer Schmelzpunkt liegt bei 38 bis 410C.
20%igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat wer- 30
den 2 Stunden bei Normaltemperatur gerührt. An- Analyse:
schließend wird mit Äther gewaschen und mit 20%iger Berechnet ... C 59,88°/, H 5,44°/ ;
HCl angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird gefunden '". C 59J6°/°! H 5*32°/°'
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer
Mischung von Benzol- und Petroläther umkristallisiert. 35
Man erhält 15 g des Endproduktes, entsprechend einer . , ,. . . , .., . , ,- r , , .. ,.
AV^ ~„, T^ ο 1 1 Wi- .u -nie Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbin-
Ausbeute von 72%. Der Schme zpunkt liest bei 123,5 , , 6 , ... 6
bis 125 50C " düngen hergestellt:
Analyse: 4,0 4-Propargyloxy-3-methoxyphenylessigsäure
Berechnet... C 56,15%, H 5,10%; Schmelzpunkt 108,5 bis 109°C (Benzol—Petrol-
gefunden ... C 56,05 %, H 5,21 %. äther).
Berechnet ... C 65,44 %, H 5,49%; gefunden ... C 65,16%, H 5,42%. Beispiell2 45 4-n-Propyloxy-3-methoxyphenylessigsäure
Schmelzpunkt 72 bis 740C (Cyclohexan).
4-Allyloxy-3,5-dimethylphenylessigsäure Berechnet... C 64,27%, H 7,19%;
gefunden ... C 64,18%, H 7,30%.
46,8 g Methylester der 4-Hydroxy-3,5-dimethyl- 4-Allyloxy-3-äthoxyphenylessigsäure
phenylessigsäure, 27 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 50 Schmelzpunkt 59 bis 60,50C (Cyclohexan). 25 g Allylbromid und 100 cm3 trockenes Aceton wer- Berechnet ... C 66,09%, H 6,82%;
den unter Rühren auf Rückfluß gebracht. Nach dem gefunden ... C 66,28%, H 6,69%.
Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther 4-Propargyloxy-3-äthoxyphenylessigsäure
extrahiert. Die Ätherphase wird mit 10%iger Carbonat- Schmelzpunkt 96 bis 98 0C (Benzol—Petroläther).
lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magne- 55 Berechnet ... C 66,05%, H 6,02%; siumsulfat getrocknet und eingedampft. Der unter gefunden ... C 66,25%, H 5,99%.
Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 32 g Ester. Die 4-n-Propyloxy-3-äthoxyphenylessigsäure Ausbeute beträgt 70%, der Siedepunkt 146°C bei Schmelzpunkt 72 bis 730C (Cyclohexan).
2 mm und der Brechungsindex ng5 = 1,5095. Berechnet ... C 65,53%, H 7,61%;
16g des vorgenannten Esters und 50cm3 einer 60 gefunden ... C65,23%, H 7,45%.
20%igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat wer- 4-AUyloxy-3-brom-5-methylphenylessigsäure
den 2Stunden bei Normaltemperatur gerührt. Dann Schmelzpunkt 118 bis 119°C (Methanol—Wasser),
wird mit Äther gewaschen und mit 20%iger HCl Berechnet... C50,54%, H4,60%;
angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird ab- gefunden ... C 50,53 %. H 4,61 %.
filtriert und anschließend aus einer wäßrigen Methanol- 65 4-Methallyloxy-3-brom-5-methylphenylessigsäure
lösung umkristallisiert. Man erhält 9,9 g Substanz, Schmelzpunkt 109 bis HO0C (Cyclohexan).
entsprechend einer Ausbeute von 70%, mit einem Berechnet ... C 52,19%, H 5,05%;
Schmelzpunkt von 88 bis 89°C. gefunden ... C51,96%, H 5,01%.
4-Allyloxy-3-chlor-5-methylphenylessigsäure
Schmelzpunkt 111,5 bis 112,5°C (Methanol—Wasser). .
Berechnet ... C 59,88%, H 5,44%;
gefunden ... C 59,60%, H 5,38%. 4-Propargyloxy-3,5-dichlorphenylessigsäure
Schmelzpunkt 156 bis 159°C (Äthanol—Wasser).
Berechnet ... C 50,99%, H-3,11 %;
gefunden .C 51 02% H 3,07%. 4-n-Propyloxy-3,5-dichlorphenylessigsaure Schmelzpunkt 89 bis 91 ° C (Petroläther).
Berechnet ... C 50,21 %, H 4,60%;
gefunden ... C 50,27%, H 4,57%. 4-Allyloxy-3,5-dimethylphenylessigsäure Schmelzpunkt 88 bis 890C (Methanol—Wasser).
Berechnet ... C 70,89%, H 7,32%;
gefunden ... C 71,07%, H 7,30%. 4-Propargyloxy-3,5-dimethylphenyIessigsäure Schmelzpunkt 122 bis 1230C (Methanol—Wasser).
Berechnet ... C 71,54%, H 6,47%;
gefunden ... C 71,48%, H 6,36%. 4-n-Propyloxy-3,5-dimethylphenylessigsäure
Schmelzpunkt 66,5 bis 680C (Äthanol—Wasser).
Berechnet C 70 24°/ H 8 16°/· oerecnnei .. . v_ /u,zt /0, η ö,io /„,
gefunden ... C 70,32 %, H 8,08 %. 4-Crotyloxy-3 5-dimethylphenylessigsäure Schmelzpunkt 83 bis 84,5°C (Äthanol—Wasser).
Berechnet ... C 71,77%, H 7,74%;
gefunden . . C 71,85%, H 7,73%. 4-n-Propyloxy-3-chlor-5-methylphenylessigsäure Schmelzpunkt 81 bis 83CC (Petroläther).
Berechnet... C 59,39%, H 6,23%; gefunden ... C 59,48 %, H 6,27 %·
B e i s ρ i e 1 14 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure
103,7 g (0,5MoI) yyPy
tril in 500cm3 Äthanol, 100g Kaliumhydroxid und cm3 Wasser werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird der größte Teil des Alkohols abgedampft, mit Wasser und Eis verdünnt und die wäßrige Phase mit Äther gewaschen. Danach wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und anschließend der Feststoff abgefiltert und mit Wasser sowie mit Petroläther gewaschen. Man erhält 91,5 g der Säure, die aus mit Wasser verdünntem Methanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 81%, der Schmelzpunkt bis 930C.
Analyse:
Berechnet
gefunden
C 58,29%, H 4,89%, Cl 15,64%; C 58,42%, H 4,93%, Cl 15,55%.
B e i s ρ i e 1 15 4-Allyloxy-3-fluorphenylessigsäure
95 g (0,5MoI) 4-AHyloxy-3-fktorphenylacetonitril in 500 cm3 Äthanol, 100 g Kaliumhydroxid und 100cm3 Wasser werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird der größte Teil des Alkohols verdampft und der Rest mit Wasser und Eis verdünnt Danach wird die wäßrige Phase mit Ätiier gewaschen und mit 20%iger Essigsäure angesäuert Die erhaltenen Feststoffe werden abgefiltert und mit Wasser und Petroläther gewaschen. Man erhält 87,2 g (Ausbeute 83%) der Säure, die aus Cyclohexan umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt beträgt 77 bis 78,50C.
Analyse-
Berechnet Γ 62 85«/ H 5 27«/ ■ getunden ... C 62,86 /0, H 5,^5 /„.
B e i s ρ i e I 16
4-Crotyloxy-3-methylphenylessigsäure xo
100,5 g (0,5 Mol) 4 - Crotyloxy - 3 - methylphenylacetonitril in 500 cm3 Alkohol, 100 g Kaliumhydroxid und 100 cm3 Wasser werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird der Hauptteil des Alkohols verdampft, mit Wasser und Eis verdünnt und die wäßrige Phase mit Äther gewaschen. Dann wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und der Feststoff abfiltriert, der mit Wasser und Petroläther gewaschen wird. Man erhält 79,5 g (Ausbeute 78%) der Säure, die aus Petroläther umkristallisiert wird. Der Schmelzpunkt beträgt 86 bis 78,5°C.
Analyse ·
Berechnet.
8efunden .
C 70,88%, H 7,32%, C 70,52%, H 7,28%.
leiche wdse werden die folgenden Verbin-
Auf d
duneen
g
4-Methallyloxy-3-chlorphenylessigsäure Schmelzpunkt 77,5 bis 78,5° C (Petroläther—Benzol).
Berechnet ... C 59,88%, H 5,44%;
gefunden ... C 60,08%, H 5,49%. 4-Propargyloxy-3-chIorphenyIessigsäure Schmelzpunkt 101 bis 102 "C (Petroläther—Benzol·). Berechnet ... C 58,81 %, H 4,04%;
gefunden ... C 58,73%, H 3,95%. 4-lsopropyloxy-3-chlorphenylessigsäure Schmelzpunkt 90 bis 92°C (Hexan).
Berechnet ... C 57,78%, H 5,73%; gefunden ... C 57,96%, H 5,70%. 4-n-Propyloxy-3-chlorphenylessigsäure Schmelzpunkt 62 bis 63° C (Cyclohexane.
Berechnet ... C 57,77%, H 5,73%; gefunden ... C 57,68%, H 5,65%. 4-Propargyloxy-3-fiuorphenylessigsäure Schmelzpunkt 93 bis 950C (Cyclohexan—Benzol).
Berechnet ... C 63,45%, H 4,36%:
gefunden ... C 63,20%, H 4,29%. 4-Crotyloxy-3-fluorphenylessigsäure Schmelzpunkt 84 bis 86 0C (Cyclohexan).
Berechnet ... C 64,27%, H 5,84%;
gefunden ... C 64,55%, H 5,80%. 4-Methallyloxy-3-fiuorphenylessigsäure Schmelzpunkt 82 bis 84° C (Cyclohexan). Berechnet ... C 64,27%, H 5,84%;
gefunden ... C 64,31 %, H 5,79 %. 4-n-Propyloxy-3-fiuorphenylessigsäure Schmelzpunkt 99,5 bis 1010C (Cyclohexan).
Berechnet ... C62,26%, H 6,17%; gefunden ... C 62,09%, H 6,15%. 4-PropargyIoxy-3-methylphenylessigsäure Schmelzpunkt 94,5 bis 95,5° C (Petroläther—Benzol).
Berechnet ... C 70,57%, H 5,92%; gefunden ... C 70,58%, H 5,84%. 4-Methallyloxy-3-methylphenylessigsäure Schmelzpunkt 57 bis 6O0C (Methanol—Wasser).
Berechnet ... C 70,89%, H 7,32%; gefunden ... C 70,96%, H 7,28%.
11 12
4-n-Propyloxy-3-methylphenylessigsäure Die Versuche hinsichtlich der analgetischen Wirkung Schmelzpunkt 75 bis 76°C (Hexan). wurden nach der Methode von Siegmund und Berechnet ... C 69,21 %, H 7,74%; der Methode von R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο durchgefunden ... C 68,98 %, H 7,72 %. geführt, siehe E. Siegmund, R. Cadmier 4-Allyloxy-3-bromphenylessigsäure 5 und G. Lu, Proc. Soc. exp. Biol., N. Y., 95: 729 Schmelzpunkt 82 bis 830C (Cyclohexan). (1957), und Arch. int. Pharmacodyn., Ill, 409 (1957). Berechnet ... C 48,73%, H 4,09%; Die Methode von Siegmund führt zu Ergebgefunden ... C 48,51 %, H 3,92%. nissen für den Wert ED50 in mg/kg. Die in Klammern _. . .,.,-, eingeschlossenen Werte geben die Sicherheitsgrenzen BeisP'e117 ίο bei 95% wieder.
Natriumsalz der 4-Allyloxy-3-chlorphenyl- Dje Methode von Randall und Selitto
essigsäure gibt in Gramm die Maximalbelastung an, mit der die
Es werden zu 22,6 g in 100 cm3 wasserfreiem entzündete Pfote einer Ratte belastet werden konnte,
Methanol gelöste 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure wenn die Ratte die in Klammern angegebene Dose in
4 g in 200 cm3 wasserfreiem Methanol gelöstes Na- 15 Milligramm der Substanz pro Kilogramm Körper-
triumcarbonat hinzugegeben. Dann wird das Methanol gewicht erhalten hatte (Erhöhung der Schmerzschwelle).
unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit Die anti-inflammatorische Wirkung der erfindungs-
100 cm5 wasserfreiem Äther durchgeschüttelt, filtriert gemäßen Phenylessigsäuren wurde nach der Methode
und unter Vakuum getrocknet. von B e η i t ζ und Hall bestimmt, die sich auf die
20 Verringerung des Gewichtes eines Abszesses bezieht,
Beispiel 18 der durch Carraghenin hervorgerufen worden ist
Butylaminsalz der 4-AlIyIoXy-S-ChIOr- £iehe. Arch. int. Pharmacodyn., 144: 1-2, 185 [1963]).
phenylessigsäure Die fur die ernndungsgemäßen Phenylessigsäuren ermittelten Werte wurden zu dem als anti-inflammato-
Es werden 150 g der 4-Allyloxy-3-chlorphenylessig- 35 rischem Mittel gut bekannten Phenylbutazon ins Ver-
säure in 500 cm3 wasserfreiem Äther gelöst. Dann hältnis gesetzt; es wurde also Phenylbutazon der
werden bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren Wert 1 zugeordnet. Weitere Versuche hinsichtlich der
50 g n-Butylamin Tropfen für Tropfen zugegeben. anti-inflammatorischen Wirkung wurden hinsichtlich
Der erhaltene Niederschlag wird abgefiltert und mit der Wirkung auf ein Granulom vorgenommen. Auch
Äther gewaschen. Man erhält 190 g, der Schmelzpunkt 3< > hier beziehen sich die angegebenen Werte auf Phenyl-
beträgt 98 bis 100° C (Äther—Methanol). butazon, dem der Wert 1 zugeordnet wurde.
Endlich wurden noch Versuche hinsichtlich der anti-
Beispiel 20 pyrethischen Wirkung im Vergleich zu Acetylsalicyl-
Äthanolaminsalz der 4-Allyloxy-3-chlor- sä^re vorgenommen, dem wiederum der Wert 1 zuge-
phenylessigsäure 35 ordnet wurde; „, , n J
Die ermittelten Werte für eine Anzahl ernndungs-
Es werden 160 g 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure gemäßer Phenylessigsäuren sind in der Tabelle angein 500 cm3 wasserfreiem Äther gelöst. Danach wird geben.
unter kräftigem Rühren die äquivalente Menge Die erfindungsgemäßen Säuren und Salze können Äthanolamin Tropfen für Tropfen hinzugegeben. Das 40 für sich oder in Kombination mit anderen pharmazeugewonnene Salz wird abgefiltert und mit Äther ge- tischen Produkten verabreicht werden, die eine gleichwaschen. Man erhält 173 g mit einem Schmelzpunkt artige oder andersartige Wirkung haben. Die erfinvon 73 bis 74,5°C (Äther—Methanol). dungsgemäßen neuen Verbindungen sind besonders
Auf die gleiche Weise werden beispielsweise herge- zur Verabreichung in Form von Tabletten oder als
stellt: 45 Injektionsfiüssigkeiten geeignet.
Triäthanolaminsalz der 4-Allyloxy-S-chlorphenyl- , *}* B^spiel für die Verwendung von 4-Allyloxy-
essigsäure, Schmelzpunkt 82 bis 830C (Äther-Me- 3-chlorphenylessigsaure m Tablettenform sei die fol-
thanol)· gende Zusammensetzung angegeben:
Cyclohexylaminsalz der 4 - Allyloxy - 3 - chlorphenyl-
essigsäure, Schmelzpunkt 133 bis 134,5°C (Äther— 5° Säure 500 mg
Methanol); Siliciumdioxid 40 mg
/?-PhenyläthylaminsaIz der 4-AUyloxy-3-chlorphenyl- Mikrokristalline Cellulose 210 mg
essigsäure, Schmelzpunkt 101 bis 1020C (Äther— 750 mg
Methanol);
Ν,Ν-Diäthylaminoäthanolsalz der 4-Allyloxy-3-chlor- _. „_ „ ,
phenylessigsäure, Schmelzpunkt 54 bis 56°C Die Saure und das Aerosil werden gepreßt, danr
iÄther Methanol wieder gebrochen und kalibriert und anschließend mn
dem Avicell vermischt Es ist auch möglich, eine ge·
Die erfindungsgemäßen Säuren und ihre Salze haben wisse Menge Äthylvanillin hinzuzufügen, um der
eine nur geringe Toxizität und sind als pharmazeu- 6o schlechten Geruch zu überdecken,
tische Produkte geeignet, insbesondere als anti- Zur Verwendung des Äthanolaminsalzes der 4-Allyl
inflammatorische, analgetische, antipyretische und oxy-3-chlorphenylessigsäure als injizierbare Flüssig
antispasmodische Mittel. Diese Eigenschaften der keit kann die folgende Mischung vorgesehen werden neuen Säuren werden im folgenden nachgewiesen.
Die Werte LD50 der Toxizität sind in mg/kg des 65 Salz .. 0,166 g/ml
Körpergewichtes von Mäusen angegeben. Die Verab- Diäthylamino-ljo-dimethyl-äcet-
reichung erfolgte oral. Die in Klammern gesetzten anilid 0,010 g/ml
Werte geben die Sicherheitsgrenzen bei 95% an. Benzylalkohol 0,015 g/ml
2990
Eigenschaften von substituierten Phenylessigsäuren nach der Erfindung
Substituenten R3 R4 1100 LD5n Analgetische Wirkung best 25 Siegmund — (66 98 (45 — (26 bis 38) mmt nach
Randall		 Antiinfiammato-
rische Wirkung		 Granulom Antipyretische
Wirkung
R1 Ra H— H— 975 22,5 (17 (51 >400 (33 (76 bis 33,8) und Selitto Abszeß 1
Allyl— Cl- Cl- H— 920 ( 815 bis 1485) 22,5 (15 — (11,6 (53 bis 31,5) 110 (400) 0,5 2,3 5
Allyl— Cl- PI CH- 1025 ( 757 bis 1257) 30 (16,1 (26 (19 bis 45) 112 (400) 4 —. 4,5
Allyl— Cl- CH3- H— 1325 ( 634 bis 1334) 132 (20 (21 bis 244) — 3 0,7 —
Allyl— Cl- Br— H— 1650 ( b20 bis 1281) 75 (71 (26 (46,8 bis 120) 79 (400) 2 — 5
Allyl— Br— CH3- H— ( 854 bis 2053) 22,5 (47 (14,2 (63 bis 33,5) — 1,5 0,3 —
Allyl— Br— H— H— 2100 (1422 bis 1914) 12,5 (15 207 (21,5 bis 21,3) 64 (400) 0,5 — —
Allyl— F— H— CH3- 850 —. 140 ( 7,35 (47 (11,3 bis 206) — — — —
Allyl— F— H— j-[ 1425 (1458 bis 3045) (95 (51 (71 84 (200) 1,5 — —
Allyl— CH3- CH3- H— 2250 ( 556 bis 1301) 102 bis 158) 108 (400) — — —
Allyl— CH3- H— H— (1207 bis 1681) 75 bis 104) — — — —
Allyl— CH3O- f^ H— (1730 bis 2925) 33 (400) — — —
Crotyl— pi H— H— — — — — —
Crotyl— F— H— 11— 1825 — — — — —
Crotyl— CH3- H— H— — 66 bis 97) 13 (400) — — —
Crotyl— C2H6O- H— H— (1351 bis 2463) 100 bis 300) — — — —
Propargyl— Cl- H— C2H5— 840 — 22 bis 41,8) — — — —·
Propargyl— pi Cl- H— 725 — 46 bis 81) 64 (400) 3 5,3 —
Propargyl— Cl- pi CH3- 950 ( 672 bis 1050) 30 bis 44) 105 (400) 5 — 5
Propargyl— Cl- Br— H— 960 ( 403 bis 1305) 47 bis 85) — 1 2 —
Propargyl—* Cl- CH3- H— ( 812 bis 1112) 22,5 bis 35,6) — 1,5 — —
Propargyl— Br— H— H— 920 ( 653 bis 1411) 310 ( bis 465) 69 (400) — — —
Propargyl— F— H— H— 1425 — 65 bis 90) — — — —
Propargyl— CH3— CH3- f-[ ( 752 bis 1168) 102 bis 204) 191 ('40O) —· 0,5 —
Propargyl— CH3- H— H— (1168 bis 1738) 79 i:400) 1,5 — 3
Propargyl—- . CH2O- H— H— 1160 — 37 bis 52,5) 153 (400) — — —
Propargyl— C2H6O- H— H— 1400 2350 138 bis 248) — — — —
n-Propyl— Cl- H— H— ( 947 bis 1421) 72 bis 97) — — 0,6 —
Isopropyl— Cl- H— H— 920 (1120 bis 1750) 42 bis 92) 87 (400) 3 — 5
Methallyl·- Cl- H— H— >4000 — — — —
Methallyl·- F— ( 613 bis 1380) 76 bis 120) — — —
94 bis 141)
1100 30,5 bis 43,3) 185 (400) 1
1500 17 bis 25,5) 53 Γ400)
395 110 bis 171) 311 (400)
1850 83 (400) 1
215 1 —
Vergleichsstoffe
Acetvlsalicvlsäure
Phenacetin
ProDoxVDhen ...
Codein
Aminooh euazon
Λ LUAIL4V fc» ■ ■ >* Ü***J^* A-
Phenylbutazon

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    Substituierte Phenylessigsäure der Formel
    Wenn das X in der Formel (II) ein Esterradikal — COOR5, darstellt, erhält man die Esterverbinduni nach Formei (T^ indem von einem Ester einer substituierten p-Hydroxyphenylessigsäure der Formel
    R1O —< O /— CH — COOH,
    R/ R4
    ;— CH- COOR5,
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