DE1793264C3

DE1793264C3 -

Info

Publication number: DE1793264C3
Application number: DE1793264A
Authority: DE
Inventors: Nguyen Phuc Hue Buu-Hoi (Suedvietnam); Claude Gillet; Georges Lambelin
Original assignee: Madan AG
Current assignee: Monsanto Co
Priority date: 1967-09-27
Filing date: 1968-08-23
Publication date: 1973-10-04
Also published as: GB1174535A; OA04038A; SE355567B; CH486412A; FR1577840A; ES357584A1; DE1793264A1; CA965436B; NL6812301A; IE32439L; NO128222B; DK120159B; FR8161M; YU34110B; NL139457B; US3824277A; SU473354A3; AT284092B; DE1793264B2; IE32439B1

Description

R² _R2

R¹O-; O -CH-COOH, ίο HO— O "-CH-COOR⁵,

¹ (HD

worin R¹ ein Propargyl-, Allyl-, Methallyl-, 15

Crotyl-, n-Propyl- oder Isopropylrest, R² ein in ^der R¹, R³ und R¹ die oben angegebene Bedeutung Methyl-, Methoxy- oder Äthoxyrest oder ein haben, ausgegangen wird, und dieser Ester in der Fluor-, Chlor- oder Bromatom, R³ ein Methylrest ParaStellung mit einem entsprechenden Alkyl-, Alkeoder ein Wasserstoff-, Chlor- oder Bromatom und ⁿy'- ^oder Alkinylhalogenid verethert wird. Der so ge-R¹ ein Methyl-oder Äthylrest oder ein Wasserstoff- »o wonnene Ester wird dann zur gewünschten Säure atom ist sowie deren pharmakologisch wirksame hydrolysiert.

Alkali-. Erdalkali- und Aminsalze. Die Herstellung der Alkali- und Erdalkalisalze der

erfindungsgemäßen Säuren erfolgt in klassisclk-r

Weise, d. h. durch die Behandlung der Säure in alko-

35 holischer Lösung mit einer alkoholischen Lösung eines

Alkali- oder Erdalkalisalzes aus anschließender Verdampfung des Lösungsmittels.

Zur Herstellung der Aminsalze der erfindungsgemäßen Säuren wird eine Lösung der in Betracht ge-

Uegenstand der Erfindung sind substituierte Phenyl- 3° zogenen Säure in einem nichtpolaren Lösungsmittel essigsauren der Formel mit dem gewünschten Arnin behandelt

Im folgenden sind einige Beispiele für die Herstel-_R2 lung der erfindungsgemäü substituierten Säuren und

ihrer Salze angegeben.
/ - 35

R¹O-ZO .—CH-COOH, (I) Beispiel 1

_R 3 R4 4-Crotyloxy-3-chlorphenylessigsäure

40 100 g (0,5 Mol) Methylester der 4-Hydroxy-3-chlor-

worin R¹ ein Propargyl-, Allyl-, Methallyl-, Crotyl-, phenylessigsäure, 67,5 g (0,5 Mol) Crotylbromid, 69 g

n-Propyl- oder Isopropylrest, R² ein Methyl- Meth- wasserfreies Kaliumcarbonat und 150 cm³ Aceton

oxy- oder Äthoxyrest oder ein Fluor-, Chlor- oder werden 6 Stunden bei kräftigem Rühren unter Rück-

Bromatom, R* ein Methylrest oder ein Wasserstoff-, fluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser

Chlor- oder Bromatom und R⁴ ein Methyl- oder +5 verdünnt und mit Äther extrahie:^f.. Die Ätherphase

Äthylrest oder ein Wasserstoffatom ist sowie deren wird zunächst mit Wasser, dann mit Carbonat behan-

pharmakologisch wirksame Alkali-, Erdalkali- und dek, wieder mit Wasser gewaschen und schließlich

Aminsalze. über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen

Ein Verfahren zur Herstellung der erfindungs- des Äthers ergibt die Destillation des Rückstandes

gemäßen Säuren nach der oben angegebenen Formel (i) 50 91,4 g Methylester der 4-CrotyIoxy-3-chlorphenyl-

besteht darin, eine Verbindung der Formel essigsäure mit einem Siedepunkt von 160 bis 164° C

bei 2 mm und einem Brechungsindex /1? = 1,5300.

_R2 Die Ausbeute beträgt 72%.

50,8 g (0,2 Mol) des Methylesters der 4-Crotyloxy-

55 3-chlQrpheny Essigsäure, 22 g Ätzkali, 50 cm³ Wasser

R¹O-ζ O , —CH-X, (11) und 150 cm³ Methanol werden 2 Stunden unter Rück-

^x I fluß gehalten. Danach wird das Methanol verdampft,

_R 3 R4 der Rückstand mit Wasser und mit Eis verdünnt und

mit 20%iger HCl angesäuert. Die Feststoffe werden

60 abgefiltert, mit Petrolätheir gewaschen und getrocknet.

in der R¹, R³, R³ und R⁴ die oben angegebene Be- Das Rohprodukt, 39,8 g, entsprechend einer Ausbeute

deutung haben und X die Cyangruppe, —CN, oder von 83%, wird aus einer Mischung von Benzol- und

ein Esterradikal, -COOR⁶, darstellt, in dem R⁵ Petroläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt liegt

ein niederes Alkylradikal ist, zu hydrolysieren. bei 82 bis 83°C.

Wenn X in der Formel (II) die Cyangruppe, — CN, 65 darstellt, findet die Hydrolyse zur Erzeugung der gewünschten Säuren in saurem oder basischem Milieu

Analyse:	. C	59,88	0/ /0,	H	5,44 ■/«;
Berechnet ..	. C	59,75	0/	H	5,26%.
gefunden . .

Beispiel 2
4-Allyloxy-3-methoxyphen>lchMiisaure

10g(0,051 Mol) Methylester der4-Hydrox>-3-methoxyphenylessigsäure, 7 g wasserfreies Kaliumcarbonat. ί-tp Al'lylbromid und 20 cnr¹ Aceton werden bei krlftiaem Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dannwird mit Wasser verdünnt, mit Äther extrahiert nd die Ätherphase mit Wasser. Carbonatiösung und vieder Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Daraufhin wird der Äther verdampft- Der im Vakuum rektifizierte Rückstand _EjV,_t 4.4 ε Methylester von 4-All\loxy-3-melhox\- ohenvlessiasäure mit einem Siedepunkt von 160 bis 161⁰C bei 2,5 mm und einem Brechungsindex n^r __ ]₎5264. Die Ausbeute beträgt 78%.

47g des Me'.i ylesters der 4-Allyloxy-3-metho.xyphe'nylessigsäure, 1,2 g Kalium. 20 cm³ Methanol und Scm'³ Wasser werden 2 Stunden unter Rückfluß gehalten Dann wird die Hauptmenge des Alkohols verdampft und der Rückstand mit Wasser und Eis verdünnt sowie mit 20%iger HCl angesäuert. Danach werden die Feststoffe abgefiltert. Man erhält 3.3 g 4-Allvloxy-3-methoxyphenylessigsäure mit einem Schmelzpunkt von 81 bis 8*2'C (Petroläther Benzol). Die Ausbeute beträgt 77%.

Beispiel4
-i-Allyloxy^-chlorphenylessigsäure

23 a Äthylester der 4-Hydroxyö-chlorphenylessigsäure? 16.2 e Kaliumcarbonat. 14.5 g Allylbromid und 50 cm³ wasserfreies Aceton werden bei wirksamem Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danacn wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünn und mit Äther extrahiert. Die Atherphase wird mn 10" „iger Carbonatlösung und mit Wasser gewascnu . über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedamptt. Der unter Vakuum rektifizierte Ruckstand ergibt 22.6 g Ester mit einem Siedepunkt von LO bis 1 . ι. >5 bei 0,2 mm und einen Brechungsindex n_B- 1.----1-Die Ausbeute beträgt 81,6 „

22 g Melhvkster der ⁴-^AU^-3-chlorphen lW säure und 50 cm» 20°/₀iger Natnumcarbonatlobung werden während einer Stunde unter ^^^hl^ » Nach dem Abkühlen wird «>« ^"^

waschen. Es wird mit ²⁰° ^" "^/^^^ch erhaltene Niederschlag mit Wasser gewaschen Nach dem Umknstallis.eren aus ^yclohexan erhaU man 16.1 g des Endproduktes nut einem Schmelzpunkt *5 91 bis 92 C. Die Ausbeute betragt /3 _n.

_Anaiv,e:

Berechnet ... C 64,85»_/0. H 6.,5" ₀:

gefunden ... C 64,62%. H 6.24« _n.

gefunden ..

_Q ^^ _{H 4<89}o_/o, π 15.64%: C 58,32°;, H 4.7, °;, CiIx= 1 „

B e t s ρ . e 1 5

B e . s ρ . e 1 3 4-An_y.oxy-3.me_thyl_Phenyless,_gs_äure

45 g (0,25MoI) Methylester von 4-Hydroxy-3-me. thylphenylessigsäure, 34,5g Kaliumcarbonat, 30,5g Al ylbromid und 100 cm' Aceton werden bei heftigem Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird mit Wasser verdünnt und mn Äther extrah.ert. Die Atherphase wicd mit Wasser, mit Bicarbonatlösung und wieder mit Wasser gewaschen. Danach wird über Magnesiumsulfat getrocknet, das Lösung»- mittel verdampft und der Rückstand unter Vakuum rektifiziert. Man erhält 43 g Methylester der 4-Allyloxy-3-methyIphenvlessigsäure mit einem Siedepunkt von 138 bis 140⁰C bei 1,5 mm und einem Brechungsindex „S" = 1,5157. Die Ausbeute betragt 78,2%

ll g (0,05MoI) des Methylesters der 4-Allyloxy-3ÄUenylessigsäure 2SgKaIiUm₂₅Cm₃WaS-4-Propargyloxy-3-fluoi phenylessigsäure

Es werden 40 g Methylester der 4-Hydroxyo-fluorphenylessigsäure 31 g wasserfreies Kaliumcarbonat. 26 5 g Propargylbromid und tüöcm» wasserfreies ^ vermiscMun^da „.er RJ^ 6Si«nd en

4o abgekühlt, mi.,Wa.se;-verdünn^ und ^*«^

hiert. ^Die.f ^ " „ _ac „ überMapelösung und dam, m. ^ asser ^schen ^

siumsuHat gettockwt und e.ng ep ^ ^ Vakuum ™ ™ 7JJ,, entspricht. Der Siede-

45 ™V,TA mm bet™ö 140 b s 42 C und der punkt be, 1 mm betragt MU

BrechnunpmdeX n_D- W^ _{yon 4}._Propargyl.

²²'² ^ ^'1™° essigsäure 10 g Kaliumhydroxid, oxy-3-fl"°^rP^hen^^s ^^3 Methanol werden während 5<> OmWa₅ ^und ^^υυ _{haUen Dann wird der}

2 Stun den unte RucK g _Rück:,_{tand mit} Wasser

πΐηη, Die wäßrige Phase wird mit Äther geverdünnt. Die ^waU"f ™* Salzsäure angesäuert.

^^J^^^ZCrnii Wasser ge-

^^nLÄ^^^

werden die Feststoffe abgefiltert. Man erhalt 10,5 g eines Rohproduktes, das nach zweimaligem Umkristallisieren aus einer Mischung von Benzol- und Petroläther 6,5 g 4-AHyloxy-3-methylphenylessigsaure ergibt. Die Ausbeute beträgt 63,1 %, der Schmelzpunkt 65 bis 67°C.

C 69 88 „, H 6 84%; L 69,68%, H 6,85 /₀· Analyse:
_Berecnnet
_gef_unden

C 63,46%, H 4,36%; C 63,52%, H 4,18%.

Beispiel 6

Berechnet .
Befunden .

4__Croty|oxy-3-äthoxyphenylessigsäure

Methylester der 4-Hydroxy-3-äthoxyphenyl-₃f _wasserfreies Kaliumcarbonat, 33 g

Crotylbromid und 100 cm³ wasserfreies Aceton werden unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird die Mischung abgekühlt, mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Atherphase wird mit 10° „iger Carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 44 g Ester, die Ausbeute beträgt 74°■„. Der Siedepunkt"beträgt 140 bis 144 C (1 mm) und der Brechungsindex tii' 1.5210. ^!0

15 g Methylester der 4-CrotyIoxy-3-äthoxyphenylessigsäure. 10 g Natriumkarbonat. 20 cm³ Wasser und 100 cm³ Methanol werden währei.J 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird der Alkohol abdestilliert und der Rückstand mit Wasser verdünnt. Die wäßrige Phase wird mit Äther gewaschen und anschließend mit 20%iger Salzsäure angesäuert. Der Niederschlag wird abfiltriert. mit Wasser gewaschen und aus Cyclohexan umkristallisiert. Da^r erhaltene Produkt hat einen Schmelzpunkt von 75 bis 77"C, die Ausbeute beträgt 73%.

Analyse:
Berechnet .
gefunden .

C 67,18%, H 7,25%:
C 67.21%, H 7,17%.

B e i s ρ i e ! 7

4-Crotyloxy-3-methylphenylessigsäure

3°

17 g Methylester der 4-Hydroxy-3-methylphenylessigsäure, 13,2 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 12,9 g Crotylbromid und 50 cm³ Aceton werden unter Rühren während 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Atherphase wird mit 10%iger Carbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 19,4 g Ester. Die Ausbeute beträgt demnach 87,4%. Der Siedepunkt ist 137 bis 139^CC bei 1 mm und der Brechungsindex nl⁵ = i,5186.

9,5 g des erhaltenen Esters und 50 cm³ einer 20%igen Lösung von Natriumcarbonat werden bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. Dann wird mit Äther gewaschen und mit 20%iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus Fetroläther umkristallisiert. Der Schmelzpunkt beträgt 86 bis 87,5°C.

50 Analyse:

Berechnet ... C 70,88%, H 7,32%;
gefunden ... C 70,52%, H 7,28%.

55 B e i s ρ i e ! 8

4-Propargyloxy-3-brom-5-methy !phenylessigsäure

52 g Methylester der 4-Hydroxy-3-brom-5-methyl- b'o phenylessigsäure, 27,2 g Kaliumcarbonat, 24 g Propargylbromid und 60 ci"^:l Aceton werden unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die A the rplv >c wird mit 10%igcr Carbonatlösung und dann mil Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und dann eingedampft. Der unter Vakuum rektili/ierte Rückstand ergibt 48,5 g Ester Die Ausbeute beträgt 81%, der Siedepunkt ίΐ) C bei 0,8 mm und der Breehungsmdex/r/ ■ 1 >4,2. °S β des Methylesters der 4-Pro_Par_gyloxy-3-brorn-S mVthvlnhenvlessi^äure. 6g ROH, lOcnv¹ Wasser nd 0 Äthanol werden 4 Stunden unter R₁U-eelvilten Nach dem Abkühlen wird m.t Äther SS Sie «äßrigc Phase wird mit 20%,ger HC₁ -naesäu-rt Der Niederschlag wird abfilmen, in Wisser taschen und aus einer Mischung von Äther und Pctrolälhcr (Siedepunkt 50 bis 60' C) umknMail,-sicrt. Man erhält 13.5 g des Produktes mit cnern Schmelzpunkt von 151 bis 153 C. D.e Ausbeute Peinigt 60%.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 50.90° ,
C 50,89".

H 3.91%;
H 3,92%.

Beispiel 9

4-Allyloxy-3.5-dichlorphenylessigsäure

56 g Methylester der 4-Hydroxy-3,5-dichlorphenylessigsäure, 32 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 20 cm' Allylbromid und 100cm³ wasserfreies Aceton wenden unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünn! und mit Äther extrahiert. Die Atherphase wird mit 10" _i(iger Carbonatlösung und anschließend mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 43,5 g Lster. Die Ausbeute beträgt 70%, der Siedepunkt 146 bis 148⁰C bei 1 mm und der Brechungsindex/!? = l.>365.

?0g des Methylesters der 4-Allyloxy-3.5-dichlorphenylessigsäure und 50 cm³ 20%ige Natriumcarbonatlösung werden während 2 Stunden bei Normaltemperatur gerührt. Die Lösung wird mit Äther gewaschen und mit 20%iger HCl angesäuert. Der Niederschlag wird abgefiltert, mit Wasser gewaschen und aus Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 15,1 g. was einer Ausbeute von 82 % entspricht. Der Schmelzpunkt ist 118 bis 119^CC.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 50,60%, H 3,86%;
C 50,76%, H 3,80%.

Beispiel 10

^Propargyloxy-S-äthylphenylessigsäure

43 g Methylester der 4-Hydroxy-3-äthylphenylessigsäure, 30,5 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 29 g Propargylbromid und 60 cm³ Aceton werden unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther extrahiert. Die Atherphase wird mit 10%iger Carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 38,6 g Ester, entsprechend einer Ausbeute von 75,9%. Der Siedepunkt beträgt 124 bis 127^CC bei 0,5 mm und der Brechungsindex n" 1,5238.

3iS g des Methylesters der 4-Propargyloxy-3-äthylphciiylcssigsäurc und 100 env' 20%igcr NalriumcarbonallösiEiig werden 2 Stunden bei Normallcmpe-

rat mi ab· C>

atur gerührt. Dann wird mit Äther gewaschen und Analyse:

nit 2O°/_Oiger HCl angesäuert. Der Niederschlag wird Berechnet ... C70,89"/„, H 7,32%;

ibfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und aus gefunden ... C 71,07⁰Z_n, H 7,30°/₀.

Cyclohexan umkristallisiert. Man erhält 22,3 g des Endproduktes. Die Ausbeute beträgt demnach 60%, 5

der Schmelzpunkt 81,5 bis 83'C. Beispiel 13

Analyse: «-(4-Allyloxy-3-chlorphenyl)-propionsäure Berechnet ... C 71,54°/₀, H 6,47°/₀;

gefunden ... C 71,48 °/„, H 6,38 °/₀. io 21,4 g Methylester der iv-(4-Hydroxy-3-chlorphcnyl)-

propionsäure, 13,8 g wasserfreies Kaliumcarbonat.

12,5 g AHylbromid und 50 cm³ Aceton werden unter

Beispiel 11 Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem

Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther

4-AHyIoXy-S-ChIOr-5-methoxyphenylessigsäure 15 extrahiert. Die Ätherphase wird erst mit 10°/„iger

Carbonatlösung und dann mit Wasser gewaschen,

74 g Methylester von 4-Hydroxy-3-chlor-5-methoxy- über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft,

phenylessigsäure, 44 g wasserfreies Kaliumcarbonat, Der unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt

46 g Allylbromid und 120 cm³ Aceton werden unter 19,4 g (76°/₀) des gewünschten Stoffes. Der Siedepunkt

Rühren 6 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem 20 beträgt 170 bis 173"C bei 3 mm und der Brcchungs-

Abkühlen wird mit Wasser gekühlt und mit Äther index /1? 1,5297.

extrahiert. Die Ätherpnase wird mit 10%igerCarbonat- 10 g des gewonnenen Esters und 50 cm* einer lösung und anschließend mit Wasser gewaschen, über 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Der werden 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Es unter Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 43 g 25 wird mil Äther gewaschen und mit 20°/_niger HCl anEster. Die Ausbeute beträgt 50°/₀, der Siedepunkt gesäuert Der Niederschlag wird abfiltriert und mit 157 bis 162°C bei 3 mm und der Brechungsindex Wasser gewaschen. Danach wird aus einer Mischung M? --- 1,5291. von Äther und Petroläther umkristallisiert. Der

21 g des erhaltenen Esters und 100 cm³ einer Schmelzpunkt liegt bei 38 bis 41°C.

20°/_oigen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat wer- 30

den 2 Stunden bei Normaltemperatur gerührt. An- Analyse:

schließend wird mit Äther gewaschen und mit 20%iger Berechnet C 59 88°/ H 5 44°/ ·

HCl angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird gefunden C 597O⁰/"'. H 5,32°/°

abfiltriert, mit Wasser gewaschen und aus einer '' ' °"

Mischung von Benzol- und Petroläther umkristallisiert. 35 Man erhält 15 g des Endproduktes, entsprechend einer

bis^S125Vc" Schmelzpunkt hegt be. 123,5 _{dungen he} ^B _rgestd,_t.

Analyse: 40 4-Propargyloxy-3-methoxyphenylessigsäure

Berechnet... C 56,15%, H 5,10°/₀; Schmelzpunkt 108,5 bis 109⁰C (Benzol— Petrol-

gefunden ... C 56,05%, H 5,21%. äther).

Berechnet ... C 65,44%, H 5,49%; gefunden ... C 65,16%, H 5,42%. B e i s ρ i e 1 12 45 4-n-Propyloxy-3-methoxyphenylessigsäurc

Schmelzpunkt 72 bis 74° C (Cyclohexan).

4-AHyloxy-3,5-dimethylphenylessigsäure Berechnet... C 64,27%, H 7,19%;

gefunden ... C 64,18%, H 7,30%.

46,8 g Methylester der 4-HydToxy-3,5-dimethyl- 4-Allyloxy-3-äthoxyphenylessigsäure phenylessigsäure, 27 g wasserfreies Kaliumcarbonat, 50 Schmelzpunkt 59 bis 60,5^c C (Cyclohexan). 25 g Allylbromid und 100 cm³ trockenes Aceton wer- Berechnet ... C 66,09%, H 6,82%;

den unter Rühren auf Rückfluß gebracht. Nachdem gefunden ... C 66,28%, H 6.69%.

Abkühlen wird mit Wasser verdünnt und mit Äther 4-Propargyloxy-3-äthoxyphenylessigsäure extrahiert. Die Ätherphase wird mit 10%igerCarbonat- Schmelzpunkt 96 bis 98" C (Benzol—Petroläther).

lösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magne- 55 Berechnet ... C 66,05%, H 6,02%; siumsulfat getrocknet und eingedampft. Der unter gefunden ... C 66,25%, H 5,99%.

Vakuum rektifizierte Rückstand ergibt 32 g Ester. Die 4-n-Propyloxy-3-äthoxyphenylessigsäure Ausbeute beträgt 70%, der Siedepunkt 146^CC bei Schmelzpunkt 72 bis 73°C (Cyclohexan).

2mm und der Brechungsindex nf = 1,5095. Berechnet ... C 65,53%, H 7,61%;

16 g des vorgenannten Esters und 50 cm³ einer 60 gefunden ... C 65,23%, H 7,45%. 20%igen wäßrigen Lösung von Natriumcarbonat wer- 4-Allyloxy-3-brom-5-methylphenylessigsäure den 2 Stunden bei Norrnaltemperatur gerührt. Dann Schmelzpunkt 118 bis 119³C (Methanol—Wasser),

wird mit Äther gewaschen und mit 20%iger HCl Berechnet ... C 50,54%, H 4,60%;

angesäuert. Der entstehende Niederschlag wird ab- gefunden ... C 50,53%, H 4,61%.

filtriert und anschließend aus einer wäßrigen Methanol- 65 •i-Methallyloxy-S-brom-S-methylphenylessigsäure lösung umkristallisiert. Man erhält 9,9 g Substanz, Schmelzpunkt 109 bis HO⁰C (Cyclohexan).

entsprechend einer Ausbeute von 70%, mit einem Berechnet ... C 52,19%. H 5,05%;

Schmelzpunkt von 88 bis 89°C. gefunden ... C 51,96%, H 5,01%.

309 640/272

ίο

4-AllyIoxy-3-chlor-5-methylphcnylessigsäurc Schmelzpunkt 111,5 bis 112,5"C

(Methanol—Wasser). Berechnet ... C 59,88°/₀, H 5,44%; gefunden ... C 59,60 °/₀, H 5,38 °/„. 4-Pi )pargyloxy-3,5-dichlorphenylessigsäure

Schmelzpunkt 156 bis 159"C (Äthanol—Wasser). Berechnet ... C 50,99°/„, H 3,11%; gefunden ... C 51,02%, H 3,07%. ^n-Propyloxy-S^S-dichlorphenylessigsaure Schmelzpunkt 89 bis 91°C (Petroläther). Berechnet ... C 50,21 %, H 4,60%: gefunden ... C 50,27%, H 4,57%. 4-Allyloxy-3,5-dimethylphcnylessigsäure

Schmelzpunkt 88 bis 89°C (Methanol -Wasser). Berechne! ... C 70,89%, H 7,32%; gefunden ... C 71,07%, 117,30%. 4-Propargyloxy-3,5-dimcthylphenylessigsäure

Schmelzpunkt 122 bis 123 ¹C (Methanol—Wasser). Berechnet. ... C 71,54%, H 6,47%; gefunden ... C 71,48%, H 6,36%. 4-n-Propyloxy-3,5-dimethylphenylessigsäurc

Schmelzpunkt 66,5 bis 68"C (Äthanol—Wasser). Berechnet ... C 70,24%, H 8,16%; gefunden ... C 70,32%, 118,08%. 4-Crotyloxy-3,5-dimethylphenyIessigsäurc

Schmelzpunkt 83 bis 84,5¹C (Äthanol—Wasser), derechnet ... C 71,77%, H 7,74%: gefunden ... C 71,85%, H 7,73%. 4-n-Propyloxy-3-chlor-5-methylphenylessigsäure Schmelzpunkt 81 bis 83^rC (Petroläther). Berechnet ... C 59,39%, H 6,23%; gefunden ... C 59,48%, H 6,27%.

Beispiel 14

10

30

35

4-AllyIoxy-3-chlorphenylessigsäure

103,7 g (0,5 Mol) 4-Allyloxy-3-chlorphenylacctonitril in 500 cm³ Äthanol, 100 g Kaliumhydroxid und 100 cm³ Wasser werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird der größte Teil des Alkohols abgedampft, mit Wasser und Eis verdünnt und die wäßrige Phase mit Äther gewaschen. Danach wird mit der Säure, die aus Cyclohexan umkristallisicrt wird. Der Schmelzpunkt beträgt 77 bis 78,5°C.

Analyse:

Berechnet ... C 62,85%, H 5,27%; gefunden ... C 62,86%, H 5,25%.

Beispiel 16 4-Crotyloxy-3-methylphenylessigsäuri;

100,5 g (0,5 Mol) 4 - Cmtyloxy - 3 - mclhylphenylacetonitril in 500 cm³ Alkohol, 100 g Kaliumhydroxid und 100 cm³ Wasser werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird der Hauptteil des Alkohols verdampft, mit Wasser und Eis verdünnt und die wäßrige Phase mit Äther gewaschen. Dann wird mit 20%iger Salzsäure angesäuert und der Feststoff abfiltriert, der mit Wasser und Petroläther gewaschen wird. Man erhält 79,5 g (Ausbeute 78%) der Säure, die aus Petroläther umkristallisicrt wird. Der Schmelzpunkt beträgt 86 bis 78,5° C.

Analyse:

Berechnet ... C 70,88%, H 7,32%; gefunden ... C 70,52%, H 7,28%.

Auf die gleiche Weise werden die folgenden Verbin düngen hergestellt:

4-Methallyloxy-3-chlorphenylessigsäure

Schmelzpunkt 77,5 bis 78,5"'C (Petroläther— ikn/ol] Berechnet ... C 59,88%, H 5,44%;

gefunden ... C 60,08%, H 5,49%. 4-Propargyloxy-3-chlorphenylessigsäurc

Schmelzpunkt 101 bis 102 C (Petroläther--Heizöl' Berechnet ... C 58,81%, H 4,04%;

gefunden ... C 58,73%, H 3,95%. 4-Isopropyloxy-3-chlorphenylessigsäure Schmelzpunkt 90 bis 92'C (Hexan).

Berechnet ... C 57,78%, H 5,73%;

gefunden ... C 57,96%. H 5,70%. 4-n-Propyloxy-3-chlorphenylessigsäure Schmelzpunkt 62 bis 63°C (Cyclohexan).

Berechnet ... C 57,77%, H 5,73%; gefunden ... C 57,68%, H 5,65%.

20%iger Salzsäure angesäuert und anschließend der 45 4-Propargyloxy-3-fluorphenylessigsäure

Feststoff abgefiltert und mit Wasser sowie mit Petrol- Schmelzpunkt 93 bis 95^r C (Cyclohexan Benzol

äther gewaschen. Man erhält 91,5 g der Säure, die aus mit Wasser verdünntem Methanol umkristallisiert wird. Die Ausbeute beträgt 81%, der Schmelzpunkt 92 bis 93°C.

Analyse:
Berechnet
gefunden

C 58,29%, C 58,42%,

H 4,89%, Cl 15,64%: H 4,93%, Cl 15,55%.

50

55

Beispiel 15 4-Allyloxy-3-fiuorphenylessigsäure

95 g (0,5 Mol) 4-Allyloxy-3-fiuorphenylacetonitril in 500cm³ Äthanol, 100g Kaliumhydroxid und 100cm³ Wasser werden 4 Stunden unter Rückfluß gehalten. Danach wird der größte Teil des Alkohols verdampft und der Rest mit Wasser und Eis verdünnt. Danach Berechnet ... C 63,45%, H 4,36%;

gefunden ... C 63,20%, H 4,29%. 4-Crotyloxy-3-fluorphenylessigsäure

Schmelzpunkt 84 bis 86° C (Cyclohexan).

Berechnet ... C 64,27%, H 5,84%;

gefunden ... C 64,55%, H 5,80%. 4-MethalIyloxy-3-fluorphenylessigsäure

Schmelzpunkt 82 bis 84°C (Cyclohexan).

Berechnet ... C 64,27%, H 5,84%;

gefunden ... C 64,31%, H 5,79%. 4-n-Propyloxy-3-fluorphenyIessigsäure

Schmelzpunkt 99,5 bis 101⁰C (Cyclohexan).

Berechnet ... C 62,26%, H 6,17%;

gefunden ... C 62,09%, H 6,15%. 4-Propargyloxy-3-methylphenylessigsäure

Schmelzpunkt 94,5 bis 95,5°C (Petroläther—Benzc Berechnet ... C 70,57%, H 5,92%;

gefunden ... C 70,58%, H 5,84%.

wird die wäßrige Phase mit Äther gewaschen und mit 65 4-Methallyloxy-3-methylphenylessigsäure

20%iger Essigsäure angesäuert Die erhaltenen Fest- Schmelzpunkt 57 bis 6O⁰C (Methanol—Wasser),

stoffe werden abgefiltert und mit Wasser und Petrol- Berechnet ... C 70,89%, H 7,32%;

äther gewaschen. Man erhält 87,2g (Ausbeute 83%) gefunden ... C70,96%

XJ 1 ">00/

4-n-Propyloxy-3-methylphenylessigsäure

Schmelzpunkt 75 bis 76⁰C (Hexan).

Berechnet ... C 69,21"/,,, 1-1 7,74%;

gefunden ... C68,98%, H 7,72%.
4-Allyloxy-3-bromphenylessigsäurc

Schmelzpunkt 82 bis 83°C (Cyclohexan).

Berechnet ... C 48,73%, H 4,09%;

gefunden ... C 48,51%, H 3,92%.

Beispiel 17
Natriumsalz der 4-Allyloxy-3-chlorphenyl-

essigsäure

Es werden zu 22,6 g in 100 cm³ wasserfreiem Methanol gelöste 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure 4 g in 200 cm³ wasserfreiem Methanol gelöstes Natriumcarbonat hinzugegeben. Dann wird das Methanol unter Vakuum verdampft. Der Rückstand wird mit 100 cm³ wasserfreiem Äther durchgeschüttelt, filtriert und unter Vakuum getrocknet.

Beispiel 18

Butylaminsalz der 4-AUyloxy-S-chlorphenylessigsäure

Es werden 150 g der 4-Allyloxy_:3-chlorphenylessigsäure in 500 cm³ wasserfreiem Äther gelöst. Dann werden bei Raumtemperatur unter heftigem Rühren 50 g n-Butylamin Tropfen für Tropfen zugegeben. Der erhaltene Niederschlag wird abgefiltert und mit Äther gewaschen. Man erhält 190 g, der Schmelzpunkt beträgt 98 bis lOO'C (Äther—Methanol).

Beispiel 20

Äthanolaminsalz der 4-Allyloxy-S-chIorphenylessigsäure

Es werden 160 g 4-Allyloxy-3-chlorpher,ylessigsäure in 500 cm³ wasserf^reiem Äther gelöst. Danach wird unter kräftigem Rühren die äquivalente Menge Äthanolamin Tropfen für Tropfen hinzugegeben. Das gewonnene Salz wird abgefiltert und mit Äther gewaschen. Man erhält 173 g mit einem Schmelzpunkt von 73 bis 74,5⁰C (Äther—Methanol).

Auf die gleiche Weise werden beispielsweise hergestellt:

Triäthanolaminsalz der 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure, Schmelzpunkt 82 bis 83³C (Äther—Methanol) ;

Cyclohexylaminsalz der 4-Allyloxy-S-chlorphenyiessigsäure, Schmelzpunkt 133 bis 134,5° C (Äther— Methanol);

0-Phenyläthylaminsalz der 4-AUyloxy-3-chlorphenylessigsäure, Schmelzpunkt 101 bis 102^cC (Äther-Methanol) ;

Ν,Ν-Diäthylaminoäthanolsalz der 4-AlIyIoXy-S-ChIOrphenylessigsäure, Schmelzpunkt 54 bis 56° C (Äther—Methanol).

Die erfindungsgemäßen Säuren und ihre Salze haben eine nur geringe Toxizität und sind als pharmazeutische Produkte geeignet, insbesondere als antiinflammatorische, analgetische, antipyretische und antispasmodische Mittel. Diese Eigenschaften der neuen Säuren werden im folgenden nachgewiesen.

Die Werte LD₅₀ der Toxizität sind in mg/kg des Körpergewichtes von Mäusen angegeben. Die Verabreichung erfolgte oral. Die in Klammern gesetzten Werte geben die Sicherheitsgrenzen bei 95% an.

Die Versuche hinsichtlich der analgetischcn Wirkung wurden nach der Methode von S i e g m u η d und der Methode von R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο durchgeführt, siehe E. Siegmund, R. Cadmier und G. Lu, l'roc. Soc. exp. Biol., N. Y., 95: 729 (1957), und Arch. int. Pharmacodyn., Ul, 409 (1957). Die Methode von Siegmund führt zu Ergebnissen für den Wert ED₅₀ in mg/kg. Die in Klammern eingeschlossenen Werte geben die Sicherheitsgrenzen

ίο bei 95% wieder.

Die Methode von R a η d a 11 und S e 1 i 11 ο gibt in Gramm die Maximalbelastung an, mit der die entzündete Pfote einer Ratte belastet werden konnte, wenn die Ratte die in Klammern angegebene Dose in

«5 Milligramm der Substanz pro Kilogramm Körpergewicht erhalten hatte (Erhöhung der Schrnerzsch welle). Die anti-inflammatorische Wirkung der erfindungsgemäßen Phenylessigsäuren wurde nach der Methode von B e η i t ζ und Hall bestimmt, die sich auf die

»ο Verringerung des Gewichtes eines Abszesses bezieht, der durch Carraghenin hervorgerufen worden ist (siehe Arch. int. Pharmacodyn., 144: 1-2, 185 [1963]). Die für die erfindungsgemäßen Phenylessigsäuren ermittelten Werte wurden zu dem als anti-inflammato-

'5 rischem Mittel gut bekannten Phenylbutazon ins Verhältnis gesetzt; es wurde also Phenylbutazon der Wert 1 zugeordnet. Weitere Versuche hinsichtlich der anli-inflammatorischen Wirkung wurden hinsichtlich der Wirkung auf ein Granulom vorgenommen. Auch

3= hier beziehen sich die angegebenen Werte auf Phenylbutazon, dem der Wert 1 zugeordnet wurde.

Endlich wurden noch Versuche hinsichtlich der antipyrethischen Wirkung im Vergleich zu Acetylsalicylsäure vorgenommen, dem wiederum der Wert 1 zugeordnet wurde.

Die ermittelten Werte für eine Anzahl erfindungsgemäßer Phenylessigsäuren sind in der Tabelle angegeben.
Die erfindungsgemäßen Säuren und Salze können für sich oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Produkten verabreicht werden, die eine gleichartige oder andersartige Wirkung haben. Die ertindungsgemäßen neuen Verbindungen sind besonders zur Verabreichung in Form von Tabletten oder als Injektionsflüssigkeiten geeignet.

Als Beispiel für die Verwendung von 4-Allyloxy-3-chlorphenylessigsäure in Tablettenform sei die folgende Zusammensetzung angegeben:

Säure 500 mg

Siliciumdioxid 40 mg

Mikrokristalline Cellulose -10 mg

750 mg
55

Die Säure und das Aerosil werden gepreßt, dan

wieder gebrochen und kalibriert und anschließend m dem Avicell vermischt. Es ist auch möglich, eine g<

wisse Menge Äthylvanillin hinzuzufügen, um de schlechten Geruch zu überdecken.

Zur Verwendung des Äthanolaminsalzes der 4-All)
oxy-3-chlorphenylessigsäure als injizierbare Flüssi
keit kann die folgende Mischung vorgesehen werde

Salz 0,166 g/ml

Diäthylamino-l.ö-dimethyl-acet-

anilid 0,010 g/ml

Benzylalkohol 0,015 g/ml

Eigenschaften von substituierten Phenylessigsäuren nach der Erfindung

Substituenten
R^a I R^a

Analgetische Wirkung bestimmt na· h

Randall Siegmund _un(j Selitto

Antiinflammato-

risrhe Wirkung

Abszeß I Granulom

Antipyretischc Wirkung

Allyl—
Allyl—
Allyl—
Allyl—
Allyl—
Allyl—
Allyl—
Allyl—
Allyl—
Allyl— Allyl—
Crotyl—
Crotyl—
Crotyl—
Crotyl—
Propargyl—
Propargyl—
Propargyl—
Propargyl—
Propargyl—
Propargyl—
Propargyl—
Propargyl—
Propargyl—
Propargyl—
Propargyl—
n-Propyl—
Isopropyl—
Methallyl—
Methallyl—

•gleichsstoffe
^cetylsalicylsäure

'henacetin

'ropoxyphen

Zodein

^minophenazon ,
'henylbutazon ..

Cl-	Η—
Cl-	Cl-
Cl-	Cl-
Cl-	CH₃-
Br—	Br—
Br—	CH₃-
F—	H—
ρ	H—
CH₃-	H—
CH₃-	CH₃-
CH₃O-	H—
Cl-	H—
ρ	H—
CH₃-	H—
C₂H₅O-	H—
Cl-	H—
Cl-	H—
Cl-	pi
Cl-	Cl-
Cl-	Br-
Br—	CI I₃-
F—	Η—
CH₃-	Η—
CH₃-	CH₃-
CH«0—	H—
C₁H₄O-	Η—
Cl-	Η—
Cl-	Η—
Ο	Η—
Ρ	Η—

Η—

CH-

Η—

CH₃-

H—

Η—

LJ

Η—
Η—
C₂H₅— Η—

Η—
Η—
Η—
Η—
Η—
Η—
Η—
Η—
Η—
Η—
Η—

1100 ( 815 bis 1485)

975 ( 757 bis 1257)

920 ( 634 bis 1334)

1025 ( 820 bis 1281)

1325 ( 854 bis 2053)

1650 (1422 bis 1914)

2100 (1458 bis 3045)

850 ( 556 bis 1301)

1425 (1207 bis 1681)

2250 (1730 bis 2925)

1825 (1351 bis 2463)

840 ( 672 bis 1050) 725 ( 403 bis 1305) 950 ( 812 bis 1112) 960 ( 653 bis 1411)

920 ( 752 bis 1168) 1425 (1168 bis 1738)

2350

1160 ( 947 bis 1421) 1400 (1120 bis 1750)

>4000 920 ( 613 bis 1380)

.100

1500

395

1850 2L5 25 (17
22,5 (15
22,5 (16,1
30
132

(20
(71
(47
22,5 (15
12,5 ( 7,35
140 (95

bis 38) bis 33,8) bis 31,5) his 45) bis 244) bis 120) bis 33,5) bis 21,3) bis 206)

(66 bis 158) (51 bis 104)

98 >400

66 (45

100 (33

22 (11,6

46 (26
30 (21

47 (26
22,5 (14,2

310 (207

65 (47

102 (51

bis 97) bis 300) bis 41,8) 81) 44) 85) 35,6) bis 465) bis 90) bis 204)

bis bis bis bis

37 (26 bis 52,5)

138 (76 bis 248)

72 (53 bis 97)

42 (19 bis 92)

(46,8
(63
30,5 (21,5
17 (11,3
110 (71

bis 120) bis 141) bis 43,3) bis 25,5) bis 171)

110 (400) 112(400)

79 (400) 64 (400)

84 (200) 108 (400)

33 (400) 13 (400)

64 (400) 105 (400)

69 (400)

191 (400)

79 (400)

153 (400)

87 (400)

185 (400)

53 (400)

311 (400)

83 (400)

0,5

1,5

0,5

1,5

5 1 1,5

1,5

1 2,3

0,7 0,3

5 4,5

5,3 2

0,5 0,6

Claims

1 2

Wenn das X in der Formel (II) ein Esterradikal,

-COOR⁵, darstellt, erhält man die Esterverbindung

Patentanspruch: _{nach Formd (Il)i indem von einem Ester e}iner substi-

i.uierten p-Hydroxyphenylessigsäure der Formel
Substituierte Phenylessigsäuren der Formel 5