DE1443339C

DE1443339C - 3-Alkoxy- und 3-Cyclohexyloxy-2-hydroxypropoxybenzoesäuren und ihre pharmakologisch nicht toxischen Alkali- und Erdalkalisalze und ein Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE1443339C
Authority: DE
Inventors: Gerhard Dipl.-Chem. Dr. 7951 Biberach Ohnacker
Original assignee: Dr Karl Thomae GmbH
Current assignee: Boehringer Ingelheim Pharma GmbH and Co KG

Description

Die Erfindung betrifft 3-Alkoxy- und
hexyloxy - 2 - hydroxypropoxybenzoesäuren
gemeinen Formel

3-Cycloder all-

COOH

O — CH₂ — CH — CH, — O — R
OH

CH₂CHCH, OR
O

c) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OCH₁CHCH, — Hai

Ί ■ "

OH

60

in der R die angegebene Bedeutung besitzt, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten Lösungsmittels. Die Reaktion kann durch die Verwendung von Katalysatoren, /.. B. Piperidinhydrochlorid, beschleunigt werden. Bedeutet X in dem erhaltenen Reaktionsprodukt eine Ester-, Säureamid- oder Nitrilgruppe, so kann diese, wie unter a) beschrieben, in die Carboxylgruppe übergeführt werden.

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder einen Cyclohexylrest bedeutet, und deren pharmakologisch nicht toxische Alkali- und Erdalkalisalze.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen werden nach folgenden an sich bekannten Methoden hergestellt:

a) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel χ

OZ

in der X eine Carboxyl- oder eine in eine solche überführbare Gruppe, beispielsweise eine Ester-, Säureamid- oder Nitrilgruppe, und Z Wasserstoff oder ein Alkalikation bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel .

HaI-CH₂CHCH₂OR

OH

in der R die angegebene Bedeutung hat und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, bei erhöhten Temperaturen, gegebenenfalls in Anwesenheit eines inerten organischen Lösungsmittels, z. B. niedrigmolekularen Alkoholen. Gewöhnlich wird die Verätherung bei der Siedetemperatur des angewandten Lösungsmittels vorgenommen. Falls in den erhaltenen Reaktionsprodukten X eine Ester-, Säureamid- oder Nitrilgruppe bedeutet, wird diese anschließend durch Verseifung mit verdünnter Mineralsäure oder verdünnter Lauge in die Carboxylgruppe übergeführt.

Sofern die erfindungsgemäßen Verbindungen bei ihrer Herstellung nicht schon als Alkali- bzw. Erdalkalisalze anfallen, können diese nach an sich bekannten Methoden in solche übergeführt werden.

b) Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

in der X die angegebene Bedeutung besitzt, mit Epoxyden der allgemeinen Formel

'If

in der Y eine Ester-, Säureamid- oder Nitrilgruppe % und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, mit Alkali-1 alkoholaten der allgemeinen Formel

RO-Me¹

in der R die angegebene Bedeutung hat und Me¹1| ein Alkalimetallatom bedeutet, in Gegenwart eines f Lösungsmittels, zweckmäßig in Alkoholen der all-3 gemeinen Formel i

r—oh ;

in der R die angegebene Bedeutung hat, bei Temperaturen von 60 bis 20OC. Gegebenenfalls kann auch bei der Siedetemperatur des verwendeten Lösungsmittels gearbeitet werden. .

Y wird anschließend in der unter a) beschriebenen Weise in die Carboxylgruppe übergeführt. Die unter a), b) und c) als Zwischenprodukte erwähnten Esteräther, Säureamidüther oder Nitriläther brauchen nicht in reiner Form isoliert zu werden. Es können auch die erhaltenen Rohprodukte, gegebenenfalls nach Abtrennung der im Überschuß vorhandenen Reaktionspartner, zur Säure verseift werden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen besitzen wertvolle therapeutische Eigenschaften und können besonders als hochwirksame Choleretica Verwendung finden. -

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

B e i s ρ i e I 1

Zu einer Lösung von 11 g Natrium (0,5 Mol) in 300 ml absolutem Äthanol werden 82 g Oxybenzocsäureäthylester (0,5 Mol) gegeben und 76,5 g 3-Isopropoxy-2-hydroxylchlorpropan während 20 Minuten zugetropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Abkühlen wird vom ausgefallenen Natriumchlorid abgenutscht, das Filtrat unter vermindertem Druck eingedampft. Der erhaltene Rückstand wird in 250 ml Äther aufgenommen und dreimal mit je 40 ml 2nor-' maler Natronlauge ausgeschüttelt; anschließend wird die Ätherlösung mit Wasser alkalifrei gewaschen und über. Natriumsulfat getrocknet. Nach Abdestillieren des Äthers wird der Rückstand unter Vakuum destilliert. Man erhält 96 g (68% der Theorie) m-(3-Isopropoxy - 2 - hydroxy) - propoxybcnzoesäiireäthylester vom Kp. 168 bis 172 C bei 0,04 mm Hg.

Das Produkt wird mit 220 ml 2normaler Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die abgekühlte Lösung wird'zweimal mit Äther geschüttelt und dann mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene öl wird in Äther aufgenommen und der Extrakt über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man einen öligen Rückstand, der beim Anreiben durchkristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol - Petroläther erhält man 30 g m-(3-lsopropoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure vom F. 92"C.

N.icli derselben Methode werden erhalten:
.π _in-ülu'\>-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

F S4 bis'85 C: ■

hl ,in.;-Propoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

1". 5" bis 60 C:
ei m-( ^-Hexo\y-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

F. 72 C:
d) m-(Octo\y-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

I·. 54 C: '
el m-( VNonoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

F. 55 C:

fl m-(VMethoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

F. 115 bis 116 C;
υ) p-(VMethoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

F. 115 bis 117 C.

B e i s ρ i e 1 2

/ti einer Lösung von 11,5 g Natrium in 400 ml .ibM)liitem Äthanol werden 76g Oxybenzoesäuremetln!ester gegeben und dann 76,5 g 1-Isopropoxy-2-h\dro\v-3-chlorpropan während einer halben Stunde /ugetropft. Nach 5stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird vom ausgefallenen Natriumchlorid abücnuischt. das Lösungsmittel abdestilliert und der Rückstand mit Wasser versetzt. Man äthert viermal mit 50 ml Äther aus, wäscht mit Wasser neutral und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wird unter Hochvakuum destilliert .'in.tn erhält 62 gp-(3-Isopropoxy-2-oxy)-propoxybcn/oes;iuremethylester vom Kp.₀,₀5 165 bis 167°C.

D.is Produkt wird mit 250 ml Anormaler Natronlauge } Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktion -gemisch wird unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und das ausgefallene (Jl id Äther aufgenommen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und Abdestillieren des LösungsinitlcN erhalt man ein kristallines Produkt. Nach dem Umkristallisieren aus Benzol—Petroläther verbleiben 2" g p-(VIsopropoxy-2-hydroxy)-propoxyben-/oes^ture vom F. ^l)S bis 99"C.

N.idi derselben Methode werden erhalten:

al int ^;-Buto\\-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

F 45 bis 4S C:
bi iii-i ''-Hepto\y-2-hydroxy)-propoxybenzbesäure,

I·". M bis 65 C:
el nH VIX-c\ loxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

I-. 5^ bis 54 C:
d! ρ (VAtrnm-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure,

Γ *>S bis KH) C;

ι·ι p< '-!'r^P'^.^^-hydroxyJ-propoxybenzoesaure,
I ins hu no C:

Π P;l_'^^J|Ji"v>-2-hydroxy)-propoxybcnzoesäure,
ι* s_ hu S4 C';

ρ jvi *· 1 -^uti>\y-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure, r. ¹M bis ').> C:

hl JH '-Am)lo\y-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure, I- /.ι Jii-, 75 C:

ΐ*π b.s'^5 ^y;r'^h>^droxy)-propoxybenzoesäure,

B e i s ρ i e 1 3

Zu einer Lösung von 11,5g Natrium in 300 ml absolutem Äthanol werden 68,5 g Salicylamid gegeben und 66,5 g l-Isopropoxy-l-hydroxyO-chlorpropan während einer Viertelstunde zugetropft. Nach 8stündigem Rückfluß wird vom. ausgefallenen Natriumchlorid abgenutscht, das Äthanol abdestilliert und der Rückstand durch Anreiben mit Äther zur

ίο Kristallisation gebracht. Man erhält 60 g Salicylamid-(3-isopropoxy-2-oxy)-propyläther vom F. 70° C. Das erhaltene Produkt wird mit 300 ml 2norma!er Natronlauge unter ständigem Hindurchleiten von Stickstoff 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Reaktionslösung wird ausgeäthert und die wäßrige Phase unter Eiskühlung mit konzentrierter Salzsäure sauer gestellt. Das ausgeschiedene Produkt wird in Äther aufgenommen und durch Aufnehmen in Natriumbicarbonatlösung und Wiederausfällen gereinigt.

Die erhaltene Säure wird in Äther aufgenommen, die Lösung getrocknet. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung genau neutral gestellt, das Wasser im Vakuum abdestilliert und der feste Rückstand aus absolutem Äthanol—Äther umkristallisiert. Man erhält 44 g Natriumsalz oder o-(3-Isopropoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure vom F. 162 bis 164° C.

Nach derselben Methode werden erhalten:

a) o-(3-methoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures Natrium, F. 209 bis 210° C;

b) o-(3-Äthoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure, F. 58 bis 59°C;

c) o-(3-propoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures Natrium, F. 143 bis 144° C; /

d) o-(3-isobutoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures Natrium, F. 185 bis 187°C; ·

e) o-(3-amyloxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures Natrium, F. 137 bis 139° C;

f) o-(3-hexoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures

Natrium, F. 147° C;
g) o-(3-heptoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures

Natrium, F. 140 bis 142° C; h) o-(3-octoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures Natrium, F. 141'C;

i) o-(3-nonoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures Natrium, F. 132° C.

Beispiel4·

Zur Lösung von 7 g Natrium in 300 ml absolutem Äthanol werden 41 g Salicylamid gegeben und dann 50 g 1-Butoxy-2-hydroxy-3-chlorpropan langsam zugetropft. Nach 6stündigem Erhitzen unter Rückfluß wird vom ausgefallenen Natriumchlorid abdestilliert und der Rückstand in Äther aufgenommen. Man schüttelt mehrmals mit 2normaler Natronlauge aus, wäscht mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man ein kristallines Produkt, das aus Benzol—Petroläther .60 umkristallisiert wird: Man erhält 41 g o'-(3-Butoxy-• 2-hydroxy)-propoxybenzamid vom F. 62 bis 63° C. 12g dieser Verbindung werden unter Hindurchleiten von Stickstoff 3 Stunden mit 27 ml 2normaler Natronlauge unter Rückfluß erhitzt. Die erkaltete

⁶S Lösung wird zweimal ausgeäthert und dann mit 2normaler Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene öl wird in Äther aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abziehen des Lösungs-

mittels wurde der Rückstand mit 20 ml Wasser überschichtet und in mehreren Portionen mit 6 g Calciumcarbonat versetzt. Nach kräftigem Rühren wird der erhaltene Brei noch 1 Stunde stehengelassen, danach mit 50 ml Wasser versetzt und vom überschüssigen Calciumcarbonat abfiltriert. Das Filtrat wird im ■Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält 4 g Calciumsalz der o-(3-Butoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure vom F. 101 bis 103° C.

Nach derselben Methode wird erhalten: m-(3-isobutoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures Calcium, F. 128 bis 130° C. .

Beispiel 5

15,2 g ρ - Hydroxybenzoesäuremethylester, 17,6 g Glycidmethyläther und 0,5 g Piperidinhydrochlorid werden 5 Stunden auf 110 bis 120⁰C erhitzt. Der Überschuß an Glycidäther wird im Vakuum abdestilliert und der Rückstand durch 2stündiges Kochen mit 200 ml 2normaler Natronlauge verseift. Die erhaltene Lösung wird angesäuert und der ausgefallene Niederschlag aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 13 g p-(3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure vom F. 117 bis 118° C.

Beispiel 6

24,4 g p-(3-Chlor-2-hydroxy)-propoxybenzoesäuremethylester (hergestellt aus. p-Hydroxybenzoesäuremethylester und Epichlorhydrin, Kp₀₃ 158 bis 161"C) werden in 50 ml absolutem Methanol gelöst und zu einer Lösung von 2,3 g Natrium in 50 ml absolutem Methanol getropft. Man erhitzt 4 Stunden unter Rühren unter Rückfluß und filtriert dann den ausgefallenen Niederschlag ab. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt, der ölige Rückstand 3 Stunden mit 100 ml 2normaler Salzsäure zum Sieden erhitzt. Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und der erhaltene Niederschlag aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Man erhält 14 g p-(3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure vom F. 117 bis 118° C. .

Beispiel7

Zu einer Lösung von 1,9 g Natrium in 70 ml absolutem Äthanol werden 9,5 g Salicylsäurenitril gegeben und das Gemisch zum Sieden erhitzt. Man versetzt unter kräftigem Rühren mit 12 g 3-Amyloxy-2-hydroxypropylchlorid und kocht 10 Stunden unter Rückfluß. Der ausgefallene Niederschlag wird abgenutscht, das Filtrat eingeengt und der Rückstand in Äther aufgenommen. Der Extrakt wird zweimal mit Anormaler Natronlauge geschüttelt und dann eingeengt. Der Rückstand wird unter ständigem Hindurchleiten von Stickstoff 3 Stunden mit 100 ml 2normaler Natronlauge unter Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird ausgeäthert und die wäßrige Phase mit 2normaler Salzsäure angesäuert. Das ausgefallene öl wird in Chloroform aufgenommen, der Extrakt eingedampft und der Rückstand mit Natriumbicarbonatlösung genau neutralisiert. Nach Eindampfen und Verreiben .mit trockenem Aceton erhält man 9 g Natrium.salz der o-(3-Amyloxy-2-hydroxy)-propoxybenzocsäurc vom F. 137 bis 139 C.

Be i s ρ i e 1 8

8 g Salicylsäurenitril. 11,5 g Glycidmclhyläthei und 0,4 g Piperidin · HCI werden vermischt.und'20 Stunden auf 13()"C erhitzt. Das Produkt wird in Äther aufgenommen, zweimal mit 2normaler Natronlauge ausgeschüttelt, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Die Destillation ergibt 4,5 g o-(3-Melhoxy-2-hydroxy)-propoxybenzonitril vom Kp._O3 146 C.

Das Produkt wird mit 50 ml 2normalcr Natronlauge unter Hindurchleiten von Stickstoff 5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird ausgeäthert und dann mit 2normaler Salzsäure angesäuert. Man sättigt mit Kochsalz und schüttelt dann mit Chloroform aus. Die Chloroformlösung wird eingedampft und das zurückbleibende öl mit Natriumbicarbonatlösung neutralisiert. Nach dem Eindampfen und Umkristallisieren aus Methanol— Aceton erhält man 2,8 g Natriumsalz der o-(3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure vom F. 209 bis 210°C.

B e i s ρ i e 1 9

13,8 g p-Hydroxybenzoesäure, 22 g Glycidmethyläther und 0,5 g Piperidinhydrochlorid werden 20 Stunden auf 120⁰C erhitzt. Das Reaktionsprodukt wird in Chloroform aufgenommen und mit 2normaler Natronlauge ausgezogen. Die Chloroformlösung wird eingedampft und das zurückbleibende öl durch 3stündiges Kochen mit 100 ml 2normaler Natronlauge zur Saure verseift. Man äthert die Lösung aus und säuert die wäßrige Phase mit 2normaler Salzsäure an. Die ausgefallene p-(3-Methoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure wird aus verdünntem Alkohol umkristallisiert. Ausbeute: 9 g; F. 118°C.

Beispiel 10

1,6 g Natrium werden in 50 ml trockenem Cyclohexanöl in der Hitze gelöst und dann 17 g p-(3-Chlor-2 - hydroxy) - propoxybenzoesäuremethylester zugetropft. Nach 3stündigem Rühren bei 130' C wird das überschüssige Cyclohexanol im Vakuum abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml 2,normaler Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird mit 50 ml 2normaler Natronlauge 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird zweimal ausgeäthert

. und die wäßrige Phase mit konzentrierter Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene öl wird in Äther aufgenommen und über Natriumsulfat getrocknet. Nach dem Abdcstillieren des Lösungsmittels bleibt ein öliger Rückstand, der beim Anreiben, kristallisiert. Nach dem Umkristallisieren aus verdünntem Methanol erhält man 8 g p-(3-Cyclohexyloxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäurc vom F. 118 bis 120°C. i

- Versuchsbericht

Die Vergfeichsversuche wurden in der Weise durchgerührt, daß männlichen Ratten mit einem Körpergewicht von 200 bis 250 g in Urethannarkosc 50 mg/kg von o-(3-hexyloxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaurem Natrium in wäßriger Lösung und 50 mg/kg p-Oxyphenylsalicylamid in Tylose intraduodcnal verabreicht wurden. Den Tieren wurde eine Kanüle in den Duetus choledochus eingebunden und die aus dem Gallegang ausfließende Gallemenge über einen Trop-Tenzäliler registriert. Bestimmt wurde die Erhöhung der Gallesekretion abhängig von der Zeit nach der Verabreichung der Substanzen: die in der nachfolgenden Tabelle angeführten 1-Werte stellen den mittleren Fehler des Resultats dar. Eine ausführliche.

Beschreibung des Verfahrens ist in der Arbeit von Engelhorn in »Arzneimittelforschung«, 10, 255 (1960), gegeben. Aus der nachfolgenden Tabelle geht die Steigerung der Gallesekretion in Prozent abhängig von der Zeit nach Applikation von 50 mg pro Kilogramm der beiden Substanzen hervor; es ist offensichtlich, daß die erfinduiigsgemäße Verbindung bei etwa gleicher Wirkungsdauer wesentlich stärker wirkt.

Substanz
SO mg/kg Ratte

	60	Steigerung der	Gallesekretion in Prozent	180	240	300	360
	+ 146	Minuten nach Zufuhr	+ 62	+46	+ 31	+ 23
or Inj.	±5		±3	±3	±6	±2
_	+ 50		+ 17	+6	+ 6	+ 11
±5	±12		±13	±15	±15	±14
—
±12
	120
	+ 69
±4
+ 28
±12'

o-(3-hexyloxy-2-hydroxy)-propoxybenzoe-

saures Natrium
p-Oxyphenylsalicylamid

f bedeutet Fehlerbreite vor der Applikation. Die DL₅₀ peroral beträgt für o-(3-hexyloxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesaures Natrium 3940 mg/kg Maus.

Bei weiteren Vergleichsversuchen wurde die choleretische Wirksamkeit in der gleichen Weise bestimmt; die prozentuale Steigerung des Gallenflusses wurde bei der Vergleichssubstanz (p - Oxyphenylsalicylamid) = 1 gesetzt und mit diesem Wert die prozentuale Steigerung, die durch. die erfindungsgemäßen Verbindungen hervorgerpfen wird, verglichen. Gleichzeitig wird auch die DL₅₀ bestimmt.

	■Chole-	DL₅₀ peroral
Verbindung	retische Wirksam
	keit	größer als
m-(3-Isopropoxy-2-hy-	1,5	4 g/kg Maus
droxy)-propoxybenzoe-
säure (Beispiel 1)		3,5 g/kg Maus
p-(3-Decyloxy-2-hydroxy)-	0,7
propoxybenzoesäure
(Beispiel 2n)	f ■	größer als
o-(2-methoxy-2-hydroxy)-	0,7	8 g/kg Maus
propoxybenzoesaures
Natrium (Beispiel 8)		1,54 g/kg Maus
p-Oxyphenylsalicylamid	1,0.

Außerdem weisen folgende Verbindungen eine Wirkung auf, die etwas höher ist als die der genannten Vergleichssubstanz, die man aber besser unter Berücksichtigung der Streuung der pharmakologischen Ver-Suchsergebnisse als gleich wirksam bezeichnet:

Natriumsalz der o-(3-Propoxy-2-hydroxy)-

propoxybenzoesäure;
Natriumsalz der o-(3-Isopropoxy-2-hydroxy)-

propoxy benzoesäure;

p-(3-Butoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure; . Natriumsalz der o-(3-Isobutoxy-2-hydroxy)-

propoxybenzoesäure; ,. ■

p-(3-Amyloxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure; m-(3-Hexoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure; p-(3-Hexoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure; Natriumsalz der o-(3-Nonoxy-2-hydroxy)-

propoxybenzoesäure:
o-iS-Cyclohexyloxy^-hydroxyJ-propoxybenzoe-

säure.

Claims

Patentansprüche: 1. 3-AIkoxy- und 3-Cyclohexyloxy-2-hydroxy-

30

35.

40.

Bei den nachfolgenden erfindungsgemäßen Verbindungen zeigt der in Klammern stehende Wert hinter den Verbindungen an, um wievielmal stärker choleretisch die neuen Verbindungen wirken als p-Oxyphenylsalicylamid: er wurde auf die gleiche Weise wie bei der obigen Tabelle errechnet.

Calciumsalz der o-(3-Butoxy-2-hydroxy)-

propoxybenzoesäure (1,5);
m-(3-Butoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoe-

säure (2,0);
Calciumsalz der m-(3-Isobutoxy-2-hydroxy)-

propoxybenzoesäure (2,0);
p-(3-Isobutoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoe-

säure (1,5);
Natriumsalz der o-(3-Amyloxy-2-hydroxy)-

propoxybenzoesäure (1,5);
Natriumsalz der o-(3-Heptoxy-2-hydroxy)-

propoxybenzoesäure (2,5);
m-(3-Heptoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoe-

säure (1,5); ^
m-(3-Octoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoe-

säure (1,5);
m-(3-Nonoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoe-

säure (2,0).

45-

55

60

propoxybenzoesäuren der allgemeinen Formel COOH

O CHt CH CHi

OH

in der R einen Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen oder den Cyclohexylrest bedeutet, sowie deren pharmakologisch nicht toxische Alkali- und Erdalkalisalze.
2. ο - (3 - Hexoxy - 2 - hydroxy) - propoxybenzoesäure und deren pharmakologisch nicht toxische Alkali- und Erdalkalisalze.
3. m-(3-Isopropoxy-2-hydroxy)-propoxybenzoesäure und deren pharmakologisch nicht toxische Alkali- und Erdalkalisalze.
4. Verfahren zur Herstellung von 3-Alkoxy- und 3-Cyclohexyloxy- 2- hydroxypropoxybenzoesäuren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) Verbindungen der allgemeinen Formel X

f OZ

in der X eine Carboxyl- oder eine in eine

009 650/173

solche iiberführbare Gruppe und Z Wasserstoff oder ein Alkalikatioh bedeutet, mit Verbindungen der allgemeinen Formel

HaI-CH₂CHCH₂OR ■

OH

in der R die angegebene Bedeutung besitzt , und Hai Chlor, Brom oder Jod bedeutet, oder

b) Verbindungen der allgemeinen Formel

OH

in der X die angegebene Bedeutung besitzt, mit Epoxyden der allgemeinen Formel

oder

20

CH₂CHCH₂OR O

in der R die angegebene Bedeutung zukommt,

c) Verbindungen der allgemeinen Formel
Y

OCH₂CHCH₂ — Hai
OH

in der Y eine Ester-, Säureamid- oder Nitril gruppe und Hai Chlor, Brom oder Joe bedeutet, mit einem Alkalialkoholat

RO-Me¹

in der R die angegebene Bedeutung besitzt umsetzt und anschließend die Gruppe X sofern sie eine Ester-, Säureamid- oder Nitril gruppe bedeutet, mittels verdünnter Säurer oder verdünntem Alkali zu einer Carboxyl gruppe verseift und die Endprodukte ge gebenenfalls in ihre Alkali- oder Erdalkali salze überführt.