DE2736106A1 - Neuartige aryloxy-1-amino-3-propanole-2, verfahren zum herstellen und therapeutische anwendung derselben - Google Patents

Neuartige aryloxy-1-amino-3-propanole-2, verfahren zum herstellen und therapeutische anwendung derselben

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DE2736106A1 DE19772736106 DE2736106A DE2736106A1 DE 2736106 A1 DE2736106 A1 DE 2736106A1 DE 19772736106 DE19772736106 DE 19772736106 DE 2736106 A DE2736106 A DE 2736106A DE 2736106 A1 DE2736106 A1 DE 2736106A1
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Description

Neuartige Aryloxy-i-amino-S-propanole^, Verfahren zum Herstellen und therapeutische Anwendung derselben
Erfindungsgemäß werden neuartige Aryloxy-1-amino-3-propanole-2 geschaffen, die der folgenden allgemeinen Formel entsprechen
η-ch-ch.-n;
OH
in der =C=Y die Gruppe <=CH2, =00 oder =C(H)OH darstellt.
Diese Verbindungen besitzen eine ß--blockierende Wirksamkeit ohne eine depressive Wirkung auszuüben und können als Therapeutika bei Angina pectoris und arteriellem Bluthochdruck verabreicht werden.
Die ERfindung betrifft neuartige Aryloxy-1-amino-3-propanole-2, Verfahren zum Herstellen und therapeutische Anwendung derselben.
Diese neuartigen Verbindungen entsprechen der allgemeinen Formel
0-CH0-CH-CK0-N^^
ClI-CH-C-R : * ι ti 3
in der =C=Y die Gruppen -CU2, =00, =C(H)OH bedeuten, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenfetom oder ein niederer Alkoxy- oder den Allylrest, R- ein Wasserstoffatom oder einen niederen Alkylrest, R^ einen geradi.ettigen oder verzv/eigtkettigen niederen Alkylrest oder einen Cyclopropylrest, R einen verzweigtkettigen niederen Alkylrest, insbesondere den Isopropyl- oder tert.-Butylrest oder aber den Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylrest oder aber einen gegebenenfalls substituierten ß-Aryläthylreot, insb. den Rest ß-(Dimethoxy-3,4)phenyläthylrest darstellen.
809808/0757
Der Ausdruck "niederes Alkyl" bezeichnet einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
Erfindungsgemäß werden ebenfalls die nicht toxischen und in der Pharmazie gängigen Säureadditionssalze dieser Verbindungen (I) in Betracht gezogen.
Die interessantesten Verbindungen sind die Aryloxy-i-amino-3-propanole-2 der Formel:
Ia
0-CH0-CH-CH0-Nt
I \ 2
Ic
in denen die Reste R, R1,R_, R~ die oben angegebene Bedeutung besitzen sowie deren nicht toxische und pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zum Herstellen der obigen Verbindungen I, wobei man auf ein der Formel II entsprechendes Epoxid ein Amin RNII ~ einwirken läßt. Die Reaktion wird unter Anwenden eines Überschusses des Amins RUH- als Lösungsmittel oder unter Anwenden eines niederen Alkohols, vie Methanol, Xthanol, Isopropanol als Lösungsmittel durchgeführt.
O-CH -CH-CH 2 \ . 2 0
II
809808/0757
CH,-CH-C-R,
^ I It ■*
R« Y
Die Epoxide II werden durch Einwirkung von Epichlorhydrin im alkalischen Medium (Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat)auf die Phenole III erhalten:
R-C-CH-CH
III
Die Ketonphenole IHa:
R3-C-CH-CH2
IHa
die nicht in der Literatur beschrieben sind, werden durch Hydrieren der Chalkone IV in Tetrahydrofuran in Gegenwart von Raney-Nickel erhalten, das zuvor mit Chlorwasserstoffsäure behandelt worden ist:
R -C-C=C 3
H (' \) OCH C H
2 6 5
Die Chalkone IV v/erden durch Einwirkung der Ketone V auf die p-Benzyloxybenzaldehyclo VI im alkalischen Medium (Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat)erhalten:
HO (VI); R-CO-CH
3 , 2
809808/07*7
Die Phenole HIb
H H
R_ ""C -CH -CH-3 , *
IHb
werden durch Einwirkung von Ilydrazinhydrat und Kaliumcarbonat in Xthylenglykol auf die Ketonphenole IHa erhalten.
Die Erfindung betrifft weiterhin ein direktes Verfahren zum Herstellen der Verbindungen Ic vermittels Reduktion eines entsprechenden Ket±ons der Formel Ia vermittels Alkaliborhydrid (vermittels z.B. Natrium- oder Kaliumborhydrid) in eineni alkoholischen Medium.
O-CH -CH-CH ·
R H
O-CH -CH-CH -I
CH41-CH-C-R 2 i. „ 3
** 0
Ic
Die erfindungsgemäßen Verbindungen I besitzen pharrnakologische Eigenschaften/ die dieselben therapeutisch wertvoll machen. Dieselben besitzen ß-adrenolytische Wirkung und zeigen insbesondere eine selektive inhibierende Wirkung auf die β.-Wirkung ohne depressiv zu wirken.
Erfindungsgemäß wird weiterhin die therapeutische Anwendung der Verbindungen I und deren nicht toxischer therapeutisch verabreichbarer Salze in Betracht gezogen, und dies gilt insbesondere für therapeutische Zusammensetzungen, die eine Verbindung I in nedizinischer Dosis zusammen mit eineir. Träger oder pharmazeutischen Exzipients enthalten.
Der Erfindungsgegenstand wird nachfolgend anhand einer Reihe Ausführungsbeispiele erläutert.
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Beispiel 1
(m-Chlor-p-benzyloxy)phenyl-1-cyclopropyl-S-propen-i-on-S
Diese Verbindung entspricht der Formel IV, wobei R1 = Cl, R- = H, R3 = Cyclopropyl.
Zu einem Gemisch aus 0,2 Mol m-Chlor-p-benzyloxybenzaldehyd, 0,2 Mol Cyclopropylmethylketon und 300 ml Äthanol werden tropfenweise ohne Rühren eine Lösung aus 4 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser gegeben. Man erhitzt 10 Stunden lang auf 50°C und läßt sich sodann auf 20°C abkühlen. Es wird abfiltriert, mit Äthanol gev/aschen und getrocknet. Man erhält so 55 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp = 98°C.
Beispiel 2
(m-Chlor-p-hydroxy)phenyl-1-cyclopropyl-ß-propanon-S
Diese Verbindung entspricht der Formel III, wobei R- = Cl, R- - H, R3 = Cyclopropyl und Y=O.
Es wird ein Gemisch aus 0,17 Mol (m-Chlor-p-benzyloxy)phenyl-1-cyclopropyl-3-propen-1-on-3, wie nach Beispiel 1 hergestellt, 300 ml Tetrahydrofuran und 3 g Raney-Nickel (zuvor 30 Sekunden lang mit 20 ml N/10 Chlorwasserstoffsäure behandelt, zweimal mit 50 ml Wasser und zweimal mit 50 ml Methanol gewaschen) unter nähren auf 20°C gebracht und 12 Stunden lang unter Wasserstoff bei einem Druck von 30 Atmosphären gehalten.
Es wird sodann auf Normaldruck gebracht, der Katalysator abfiltriert und unter Vakuum das Tetrahydrofuran abgedampft. Der Rückstand wird in 200 ml Pcntan aufgenommen und verrührt. Das Produkt kristallisiert sodann. Dasselbe wird abfiltriert, mit Pentan gewaschen und getrocknet. Man erhält so 34,3 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp - 100 C.
Beispiel 3
{m-Chlor-p·- (epoxy-2 ' ,3 ') propoxy}phenyl-1 -cyclopropyl-S-propanon-S
Diese Verbindung entspricht der Formel II, wobei R.. = Cl, R2 = H, R^ = Cyclopropyl, Y=O.
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Es werden 31,5 g (m-Chlor-p-hydroxyJphenyl-i-cyclopropyl-S-propanon-S, wie nach Beispiel 2 hergestellt, in einer Lösung von 5,6 g Natriumcarbonat in 200 ml Wasser aufgelöst. Zu der so erhaltenen Lösung werden in einer einzigen Portion ohne Rühren 15,2 g Chlor-1-epoxy-2.3-propan zugesetzt. Bei Normaltemperatur wird 8 Stunden lang gerührt, sodann mit Äther extrahiert, das Extrakt mit Wasser gewaschen, sodann über Natriumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum verdampft. Man erhält so 34,3 g {m-Chlor-p-(epoxy-2·,3')propoxy}phenyl-1-cyclopropyl-3-propanon-3 in Form eines gelben Öls, das ohne weitere Reinigung für die sich anschließenden Reaktionen angewandt wird.
Beispiel 4
{p-(Epoxy-2',3')propoxy}phenyl-1-cyclopropy1-3-propan
Diese Verbindung entspricht der Formel II, wobei R1 = H, R2 = Ii, R- Cyclopropyl, Y=H-.
Man arbeitet wie im Beispiel 3 angegeben, wobei jedoch 13,8 g p-Hydroxyphenyl-i-cyclopropyl-3-propan, 2,5 g Natriumcarbonat, 50 ml Wasser und 6 g Chlor-1-epoxy-2,3-propan angewandt werden. Man erhält so 13,8 g {p-(Epoxy-21,3')propoxy}pheny1-1-cyclopropy1-3-propan in Form eines braunen Öls, das ohne weitere Reinigung für die sich anschließenden Reaktionen angewandt wird.
Beispiel 5
{p-(Epoxy-21,3')-prppoxy}phenyl-1-cyclopropy1-3-propanon-3
Diese Verbindung entspricht der Formel II, wobei R1 = H, R2 = H, R3 = Cyclopropyl, Y=O.
Man arbeitet wie im Beispiel 3 angegeben, geht jedoch von 11,2 g p-Hydroxyphenyl-1-cyclopropyl-3-propanon-3, 100 ml Wasser, 2,4 g Natriumcarbonat, 6,5 g Chlor-1-epoxy-2,3-propan aus. Man erhält so 13,7 g p-(Epoxy-2',3')propoxypheny1-1-cyclopropy1-3-propanon-3 in Form eines gelben Öls, das ohne v/eitere Reinigung für die sich anschließenden Reaktionen angewandt wird.
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Beispiel 6 {ρ- (Cyclopropyl-3')-propylJphenoxy-i-isopropylamino-S-propanol^
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei Y = U2, R = Isopropyl,
R1 = H, R2 = H, R. = Cyclopropyl.
Man läßt ein Gemisch aus 13,8 g des nach Beispiel 4 hergestellten Epoxides und 30 ml Isopropylamin 12 Stunden lang stehen. Unter Vakuum wird der Überschuß an Isopropylamin abgedampft, in Äther aufgenommen, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Sodann wird in Vakuum das Lösungsmittel abgezogen.
Herstellen des Oxalates
Der Verdampfvngsrückstand in einer Menge von 14,7 g wird in 100 ml Äther aufgelöst und das Genisch einer Lösung von 4,8 g Oxalsäure in 100 ml Äther zugegeben. Man läßt sich das Gemisch 3 Stunden lang, filtriert, wäscht mit Äther und trocknet. Man erhält so 7,2 g Oxalat des {p- (Cyclopropyl)-3')-propyl}phenoxy-1-isopropylamino-3-propanol-2 mit einem Fp = 133°C.
Beispiel 7 {p-(Cyclopropyl-3')propyl}phenoxy-1-tert.butylamino-3-propanol 2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei Y = H_f R= tert.-Butyl, R1 = H, R2 = H, R3 = Cyclopropyl.
Man arbeitet wie im Beispiel 5 angegeben, wobei 14,5 g des nach Beispiel 4 hergestellten Epoxides und 30 ml tert.-Butylamin angewandt werden.
Herstellen des Maleates
Der Verdanpfungsrückstand in einer Menge von 14,9 g wird in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und das Gemisch einer Lösung von 6g Maleinsäure in 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Man läßt 3 Stunden lang stehen, filtriert, wüschtmit Äthylacetat und trocknet. Man erhält so 8,1 g Maleat des{p-(Cyclopropyl-3')propyl}phenoxy-1-tert.butylamino-3-propanol-2-mit einem Fp von 147°C.
809808/0757 " 13 "
Beispiel 8
{ρ-(Cyclopropyl-3·-oxo-3')-propyl}phenoxy-1-isopropylamlno-S-propanol^
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei Y=O, R- Isopropyl, R1 = H, R« = H, R3 = Cyclopropyl.
Man läßt ein Gemisch aus 13,7 g des nach Beispiel 5 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 10 ml Isopropylamin 12 Stunden lang stehen, sodann wird im Vakuum das Isopropanol und der Überschuß an Isopropylamin abgezogen. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, mit V?asse gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel in Vakuum abgezogen.
Der Rücstand wird in einer kIeinstmöglichen Äthermenge aufgelöst, auf -30°C abgekühlt, filtriert und immer noch bei -30°C mit etwas Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 9,8 g des gewünschten Produktes mit einem Fp = 88°C.
Herstellen des Maleates
Es werden 7,5 g der erhaltenen Base in 50 ml Äthylacetat aufgelöst und das Gemisch einer Lösung aus 3 g Maleinsäure in 100 ml Äthylacetat zugesetzt. Man läßt 3 Stunden lang stehen, filtriert, wäscht mit Äthylacetat und trocknet. Man erhält so 9 g Maleatsalz der angestrebten Verbindung mit einem Fp = 132°C.
Beispiel 9
{p-(Cyclopropyl)-3'-oxo-3')-propyl}phenoxy-1-tert.-butylamino-3-propa-
nol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei Y=O, R= tert.-Butyl, R,. - H, R- = H, R3 = Cyclopropyl.
Man verfährt wie im Beispiel 8 beschrieben, wobei jedoch 14g des nach Beispiel 5 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 10 ml tert,-Butylamin angewandt v/erden.
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Herstellen des Maleates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 17,8 g wird in 80 ml Äthylacetat aufgelöst. Die so erhaltene Lösung wird mit einer Lösung von 7 g Maleinsäure, 120 ml Xthylacetat vermischt.
Man läßt 3 Stunden lang stehen, filtriert, wäscht mit Äthylacetat und trocknet. Man erhält so 13,3 g Maleat des {p-(Cyclopropyl-3·-oxo-3')-propyl}phenoxy-1-tert.butylamino-3-propanol-2 mit einem Fp = 142°C.
Beispiel 10
{o-Chlor-p-(cyclopropyl-3'-oxo-3·)propyl!phenoxy-1-isopropylamino-3-
propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei Y=O, P= Isopropyl, R1 = Cl, R2 = H, R3 = Cyclopropyl.
Man verfährt wie im Beispiel 8 angegeben, wobei jedoch 14 g desnach Beispiel 3 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 9 ml Isopropylamin angewandt werden.
Der Verdmpfungsrückstand wird in 100 ml Petroläther aufgenommen, verrührt, und sodann läßt man 3 Stunden lang stehen. Anschließend wi?:d abfiltriert, mit Petroläther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 12 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp = 74°C.
Herstellen des Chlorhydrates
Es werden 10 g der erhaltenen Base in 100 ml Athylacetat aufgelöst. Man gibt hierzu unter Rühren eine Chlorwasserstofflösung in J\ther, bis sich der pH~..ert auf 1 beläuft. Man läßt 3 Stunden lang stehen, filtriert, wäscht mit iithylacetat und trocknet. Man erhält so 8 g Chlorhydrat des {o-Chlor-p(cyclopropyl-3'-oxo-3')propyl!phenoxy-1-isopropylamino-3-propanol-2 mit einem Fp = 118°C.
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Beispiel 11
{o-Chlor-p-(cyclopropyl-3'-oxo-3·)propyl}phenoxy-1-tert.-butylaraino-3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I/ wobei Y=O, R= tert.-Butyl, R.. = Cl, R2 = H, R3 = Cyclopropyl.
Man verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 8 beschrieben, wobei jedoch 14 g des nach Beispiel 3 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 9 ml tert.-Butylamin angewandt werden.
Herstellen des Chlorhydrates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 15,8 g wird in 100 ml Äthylacetat aufgenommen. Man läßt hierzu eine Chlorwasserstofflösung in Äther, bis sich der pH-V/ert auf 1 beläuft. Es wird sodann mit eineiYi Volumen Äther verdünnt und man läßt 3 Stunden lang stehen. Anschließend wird filtriert und mit einem 40/60 Gemisch aus Äthylacetat/ Äther gewaschen. Sodann wird getrocknet. Man erhält 10,5 g Chlorhydrat des {o-Chlor-p-(cyclopropyl-3'-oxo-3')propyl}phenoxy-1-tert.-butylamino-3-propanol-2 mit einem Fp = 141°C.
Beispiel 12
{o-Chlor-p(cyclopropyl-3'-oxo-31)propyl}phenoxy-1-cyclopropylmethyl-
amino-3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei Y=O, R= 2 propyl, R.. = Cl, R~ = H, R3 = Cyclopropyl.
Es wird die Arbeitsweise nach Beispiel 8 wiederholt, wobei jedoch 14 g des nach Beispiel 3 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 5 g Cyclopropylmethylamin angev/andt werden.
Herstellen des Oxalates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 16,8 g wird in 60 ml Sthy! acetat aufgenomen. Zu der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 4,5 g Oxalsäure in 90 ml Äthylacetat zugesetzt. Es wird mit 100 nl Äthi verdünnt und man läßt sodann 3 Stunden lang stehen. Anschließend wird
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filtriert und mit einem 50:50 Gemisch aus Äthylacetat/Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält so 7,5 g Oxalat des {o-Chlor-p-(cyclopropyl-3 ' -oxo-3 '-propyDphenoxy-i-cyclopropylmethylamino-S-propanol^ mit einem Fp = 135°C.
Beispiel 13
{p- (Cyclopropyl-3'-oxo-31JpropylJphenoxy-i-cyclopropylmethyl-S-
propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei Y=O, R= -CH2-CyCIopropyl, R1 = H, R2 = H, R3 = Cyclopropyl.
Man· verfährt in gleicher Weise wie im Beispiel 8 beschrieben, wobei jedoch 12,3 g des nach Beispiel 5 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und '» g Cyolopropylmethylamin angev/andt werden.
Herstellen des Oxalates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 14g wird in 60 ml Äthylacetat aufgenommen. Zu der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 4,5g Oxalsäure in 90 ml Äthylacetat zugesetzt. Man verdünnt mit 100 ml Äther, läßt 3 Stunden lang stehen, filtriert und wäscht mit einem 50:50 Gemisch aus Äthylacetat/iither und trocknet. Man erhält so 9,1 g Oxalat des {p- (Cyclopropyl-3 ' -oxo-3 ') propyDphenoxy-1-cyclopropylmethylamino-3-propanol-2 mit einem Fp = 165 C.
Beispiel 14
p- (Cyclopropyl-3'-oxo-3'propyl)phenoxy-i-dimethoxy-3",4"-phenyläthyl-
amino-3~propanol-2-
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei Y=O, R= CH2CH2-C6H3-di-m-p-(OCH3J2, R1 = H, R2 = H, R3 = Cyclopropyl.
Man verfährt in der gleichen V7eise wie im Beispiel 8 beschrieben, wobei jedoch 14g des nach Beispiel 5 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 9 g HoMOveratrylamin angewandt v/erden.
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Herstellen des- Chlorhydrates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 21 g wird in 150 ml Aceton aufgenommen. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man -eine Chlorwasserstofffsäurelösung in Äther, bis sich der pH-Wert auf 1 beläuft. Sodann läßt man 3 Stunden bei Normaltemperatur stehen, filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet. Man erhält so 11 g Chlorhydrat der angestrebten Verbin-Beispiel 15
dung mit einem Fp = 149°C.
(m-Methoxy-p-benzyioxy)phenyl-1-cyclopropyl-3-propen-1-on-3
Diese Verbindung entspricht der Formel IV, wobei R1 = OCH3, R~ = H, R- β Cyclopropyl.
Zu einem Gemisch aus 0,2 Mol m-Methoxy-p-benzyloxybenzaldehyd, 0,2 Mol Cyclopropylmethylketon und 300 ml Äthanol werden tropfenweise ohneRühren eine Lösung von 4 g Kaliumcarbonat in 10 ml Wasser zubegeben. Sodann wird 10 Stunden lang auf 500C erhitzt. Man läßt auf 20°C abkühlen und setzt langsam 150 ml Wasser zu. Man läßt 3 Stunden stehen, flitriert, wäscht mit einem 50:50 Gemisch Äthanol/Wasser und trocknet. Man erhält so 52 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp = 124°C.
Beispiel 16 (m-Methoxy-p-hydroxy)phenyl-1-cyclopropyl-3-propanon-3
Diese Verbindung entspricht der Formel III, wobei R- = OCH3, R2 = K, R3 = Cyclopropyl, Y=O.
Es wird ein Gemisch aus 0,4 Mol (m-Methoxy-p-benzyloxy)phenyl-1-cyclopropyl-3-propen-1-on-3, hergestellt wie im Beispiel 15 beschrieben, 500 ml Tetrahydrofuran und 5 g Raney nickel (zuvor 30 Sekunden lang mit 30 ml 11/10 Chlorwasserstoff säure behandelt, zweimal mit 50 ml "asser und zweimal mit 50 ml Äthanol gewaschen) unter Rühren bei einer Tenneratur von 200C unter einer Vlasseretraosphüre bei einen Druck von 30 Atmosphären 12 Stunden lang gehalten. Es wird sodann auf Nomaldruck gebracht und der Katalysator durch Abfiltrieren entfernt. Unter Vakuum wird das Tetrahydrofuran abgedampft. Der Rückstand wird in 420 nil einer
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normalen Natriumcarbonatlösung aufgenommen. Die in dieser Weise erhaltene wässrige Lösung wird mit 2 g Tierkohle versetzt, filtriert und vermittels Chlorv/asserstoff säure auf einen pH-Wert von 1 gebracht. Es wird sodann mit iither extrahiert, über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhält so 85 g dieser Verbindung in Form eines brauen Öls, das ohne weitere Reinigung für die sich anschließenden Reaktionen angewandt wird.
Beispiel 17
{m-Hethoxy-p-(epoxy-2',3') -propoxylphenvl-i-cyclopropyl-ß-propanon-S
Diese Verbindung entspricht der Formel II, wobei R1 = OCH3, R3 = H, R3 = Cyclopropyl,Y=O.
Es werden 0,2 Mol des nach dem Beispiel 16 hergestellten Phenols in 200 m± nornaloi" Natiiamcarbonatlösung gelöst. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man in einem Ansatz 23 g Chlor-1-epoxy-2,3-propan zu. Es wird sodann 8 Stunden lang bei Normaltemperatur gerührt, mit Zither extrahiert, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet, sowie im Vakuum das Lösungsmittel abgezogen. Man erhält so 4 7,8 g {m-Methoxy-p-(cpcxy-2',3')propoxy}phenyl-1-cyclopronyl-S-propanon-S in Form eines braunen Öls, das ohne v/eitere Reinigung für die sich anschließenden Reaktionen angewandt v/ird.
Beispiel 13
{p- (Ep^xy-2 ' ,3 ' ) -propoxy!phenyl-1 -butanon-3
Diese Verbindung entspricht der Formel II, wobei R- = H, R- = H, R3 = ZH3, Y= 0.
In gleicher Weise wie bei dem Beispiel 17 v/ird verfahren, indem man jedoch 0,2 Mol p-Hydroxyphenyl-1 -,..utanon-3, 200 ml normale Natriumcarbonat lösung und 23 g Chlor-1 -cpo>:y-2,3-propan anv/endet. Nach dem ^bdampfem des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 37 g {p-(Epoxy-2',3')· sropoxy}phsnyl--1 -butanon-3 in Form eines braunen üls, das ohne v/eitere Reinigung für die nachf olgendcn Reaktionen angev/ar.dt wird.
- 19 -
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Beispiel 19
{ρ-(Epoxy-2',3'-propoxy}phenyl-1-methyi-4-pentanon-3
Diese Verbindung entspricht der Formel II, wobei" R. = H, R2 = H, R3 «= -CH(CH3) 2.
Man arbeitet in der gleichen V7eise wie im Beispiel 17 angegeben, v/obei man jedoch 0,2 Mol p-IIydroxypheny 1-1-methyl-4-pnntanon-3 , 200 ml normal-e Natriumcarbonatlösung und 23 g Chlor-1 -epoxy-2,3-propan anwendet.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 36,5 g {p-(Epoxy-21,3')propoxy}phenyl-1-methyl-4-pentanon-3 in Form eines braunen Öls, das ohne weitere Reinigung für die nachfolgende Reaktion angewandt wird.
Beispiel 20
[p-(Epoxy-2',3')-propoxy}phenyl-1methyl-2-butanon-3
Diese Verbindung entspricht der Formel II, wobei R. = H, R_ = CIl^r R3 = CH3, Y=O.
Man arbeitet in gleicher 'Weise wie im Beispiel 17 beschrieben, wobei 0,2 Mol p-Hydroxyphenyl-1-methyl-2-butanon-3, 200 ml normale Natriumcarbonatlösung und 23 g Chlor-1-epoxy-2,3-propan angewandt werden.
Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels im Vakuum erhält man 38 g {p (Epoxy-21 ,3 ' )propo::y}phenyl-1-methyl-2-Lutanon-3 .
Beispiel 21
{p-(Cyclopropyl-3'-oxo-3'-propyl}phenoxy-1-cyclopropylanino-3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = Cyclopropyl, R- = il, R2 = H, R3 § Cyclopropyl, Y=O.
Man läßt ein Gemisch aus 0,1 Hol {p-(r:poxy-2', 3 ') propoxy}phenyl-1-cyclopropyl-3-propanon-3, 50 nl Isopropancl und 0,11 Hol Cyclopropylamin 12 Stunden stehen.
Im Vakuum. v:ird das Isopropanol und das überschüssige Cyclopropylsuin abgezogen. Der Rückstand wird sodann in Kther aufgenommen, mit 'wasser gewaschen, über Ilcuinesiumculfat getrocknet und dan Lösungsmittel im Vakuum abgezogen.
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Herstellen dos Chlorhydrates
Der Verdampf ungsrückstand in einer Menge von 28 g wird in 100 ml Isopropanol aufgenommen. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man eine Chlorwasserstoff säurelösung in Äther zu, bis der pH-Wert = 1 ist. Man läßt über Nacht stehen, filtriert, väscht mit Aceton und sodann mit Äther und trocknet. Man erhält so 10,2 g des Chlorhydrates des{p-(Cyclopropyl-3 '-oxo-3 ' )propyl}phenoxy-1-cyclopropJlamino-3-propanol-2- mit einem Fp = 122°C.
Bezüglich der im ersten Absatz dieses Beispiels angegebenen Verbindung {p-(Epoxy-2*,3')propoxy}phenyl-1-cyclopropyl-3-propanon-3 sei angemerkt, daß diese wie im Beispiel 17 angegeben hergestellt wurde, jedoch ausgehend von p-Hydroxyphenyl-i-cyclopropyl-S-propanon-S.
Beispiel 22
{o-Methoxy-p-(cyclopropyl-3'-oxo-3')propyl}phenoxy-1-isopropylamino-3
propano.1-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = -CII(CII3)-/ Ri = OCIT3, R2 = 11, R3 = Cyclopropyl, Y = O.
Man arbeitet in gleicher Weise wie im Beispiel 21 beschrieben, wobei jedoch 0,1 Mol des nach Beispiel 17 hergestellten Epoxides, 50 ml Ieopropanol und 0,11 Mol Isopropylamin angewandt werden.
Der Verdampfungsrückstand wird in Pentan verrührt, die erhaltenen Kristalle werden an der Luft getrocknet, sodann mit Pentan gewaschen und getrocknet. Man erhält so 26 g des gewünschten Produktes mit einem Fp = 79°C.
Beispiel 23
{o-Methoxy-pT (cyclopropyl-3 · -oxo-3 ') propyl}phenoxy-1-tert .butylainino--3-
propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel 1,R = -C(CII3J3, R. = OCH3, R2 = H, R3 = Cyclopropyl, Y=O.
Man arbeitet in gleicher Weise wie im Beispiel 21 beschrieben, wobei jedoch 0,1 Hol des nach Beispiel 17 heroesteilten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 0,11 Mol tert.-Butylamin in Anwendung kommen.
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Herstellen des neutralen Succinates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 33 g wird in 100 ml Aceto aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird zu einer warmen Lösung von· 5 g Bernsteinsäure in 100 ml Isopropanol gegossen. Man läßt übe iNacht stehen, fitriert, wäscht mit Aceton und trocknet. Man erhält so 20 g neutrales Succinat des angestrebten Produktes mit einem Fp = 162°C.
Beispiel 24
{p(Methyl-4 *-oxo-3')pentyl}phenoxy-1-isopropylamino-3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = CH(CII3J2, R. =11, R2 = H, R3 = -CH(CK3J2, Y=O.
Man verfährt in der Weise wie im Beispiel ,21 beschrieben, wobei jedoch 0,1 Mol des im Beispiel 19 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanci uiid 0,11 Mol Isopropylamin in Anwendung kommen.
Herstellen des Oxalates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 26 g wird in 100 ml Äthyl acetat aufgenommen. Du der so erhaltenen Lösung gibt man eine Lösung von 9 g Oxalsäure in 80 ml Äthylacetat. Man läßt 6 Stunden lang stehen filtriert, wäscht mit Äthylacetat und trocknet. Man erhält so 21 g der gewünschten Verbindung mit einem Fp = 92°C.
Beispiel 25
{p(Methyl-4'-oxo-3'Jpentyl}phenoxy-1-tert.butylamino~3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = -C(CH3J3, R- = H, R2 = H, R3 = -CH(CH3J2, Y=O.
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 21 beschrieben, wobei jedoeh 0,1 Hol des nach Beispiel 19 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 0,11 Hol tert.-Butylarcin in Anwendung kommen.
Herstellen des Fumarates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 29 g wird in 100 ml warmem Aceton aufgenommen. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man 0,09 Mol Fumarsäure in 200 ml warmem Aceton. Man läßt 6 Stunden lang stehen, filtriert die erhaltenen Kristalle ab, wäscht mit Aceton, trocknet und kristallisiert aus Äthanol um. .Man erhält so 17 g Fumarnt des angestrebten Produktes mit einem Fp -- 1C6°C.
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Beispiel 26 {p(Oxo-3')-butyl}phenoxy-1-isopropylamino-3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = -CH(CH3J2, R1 = H, R2 - H, R3 = CH3, Y=O.
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 21 beschrieben, wobei jedoch 0,1 Mol des nach Beispiel 18 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 0,11 Mol Isopropylamin angewandt werden.
Herstellen des Fumarates
Der Verdamfpungsrückstand in einer Menge von 25 g wird in 80 ml Isopropanol aufgenommen. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man eine wärme Lösung von 0,09 Mol Fumarsäure in 150 ml Isopropanol. Man läßt über Nacht stehen, filtriert, wuscht mit Isopropanol und trocknet. Man erhält so 15 g Fumarat des gewünschten Produktes mit einem Fp = 138°C.
Beispiel 27 {p- (Oxo-3')-butyl!phenoxy-1-tert.-butylamino-3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = -C(CH3)-, R1 = H, R2 = H, R3 = CH3, Y=O.
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 21 beschrieben, wobei jedoch 0,1 Mol des nach Beispiel 18 hergestellten Epoxides, 50 ml Isopropanol und 0,11 Mol tert.-Butylamin angewandt werden.
Herstellen des Maleates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 25 g wird in 100 ml Isopropanol aufgenommen. Zuder so erhaltenen Lösung gibt nan eine Lösung von 0,1 Mol Maleinsäure in 100 ml Isopropanol. Man läßt 6 Stunden lang stehen, filtriert, wäschtmit Isopropanol, trocknet und kristallisiert aus Aceton um. Man erhält so 19 g iMaleat des gewünschten Produktes mit einem Fp = 140°C.
Beispiel 28
{p- (Methyl-2'-oxo-3'-butyl}phonoxy-1-tert.-butylamino-3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = -C(CH3J3, R1 = K, R2 = CH3, R3 = CH3, Y=O.
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Man arbeitet in der gleichen Weise wie.im Beispiel 21 beschrieben, wobei jedoch 0,1 Mol des nach Beispiel 20 hergestellten Epoxides, 5O ml Isopropanol und 0,11 Mol tert.-Butylamin angewandt werden.
Herstellen des Oxalates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 25 g wird in 75 ml Aceton aufgenommen. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man eine Lösung von 0,1 Mol Oxalsäure in 75 ml Aceton. Man läßt über Nacht stehen, filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet. Man erhält so 13,8 g Oxalat des gewünschten Produktes mit einem Fp = 140°C.
Beispiel 29
(m-Allyl-p-hydroxy)phenyl-1-cyclopropy1-3—propancn-3
Diese Verbindung entspricht der Formel III, wobei R1 = -CH2-CH-CH2, Rj ~ H1 R- » Cyclopropy1, Y=O.
a) (p-Allyloxy)phenyl-1-cyclopropy1-3-propanon-3
Zu einer Lösung von 0,1 Mol Natriumäthylat in 100 ml Äthanol werden in einem Guß 0,1 Mol p-IIydroxyphenyl-i-cyclopropyl-S-propanon-S
(III R1 = R2 = H, R3 = Cyclopropyl, Y = 0)
zugesetzt und es wird sodann bei Normaltemperatur 15 Minuten lang gerührt. In einem Gaß werden 0,1 Mol Allylbromid zugesetzt. Sodann v/ird 5 Stunden lang bei der Rückflußtemperatur-des Äthanols gehalten. Sodann werden 300 ml Wasser zugesetzt, mit Äther extrahiert, die organische Phase über Magnesiumsulfat getrocknet und das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Man erhält so 19,5 g des gewünschten Produktes in Form eines klaren braunen Öls.
b) (m-Allyl-p-hydroxy)phenyl-1-cyclopropyl-3-propanon-3
Die nach a) hergestellten 19,5 g des Allylathers werden 4 Stunden lang bei einer Temperatur von 200 bis 22O°C unter einem leichten Stickstoff strom gehalten. Man läßt sich sodann abkühlen, und unter Rühren werden innerhalb von 2 Stunden 200 ml einer 0,05 N Natriumcarbonatlösung zugesetzt. Das Unlösliche wird vermittels Extraktion mit Äthar entfernt, sodann die wässrige Phase mit Chlorwasserstoffsäure (pH Wert « 2) angesäuert, mit Äther extrahiert und sodann die organische Phase
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über Magnesiumsulfat getrocknet. Der Äther wird im Vakuum abgezogen. Man erhält so 16 g des gewünschten Produktes in Form eines klaren braunen Öls. ·
Beispiel 30
{m-Allyl-p-(epoxy-2' , 3 '-propoxy)}phenyl-1-cyclopropyl-S-propanon-S
Diese Verbindung entspricht der Formel II, wobei R1 = -CH2-CH=CH2,
R0 = H, R = Cycopropyl, Y=O.
1 3
Es wird 0,1 Mol (m-Allyl-p-hydroxy)phenyl-1-cyclopropyl-S-propanon-S, wie im Beispiel 29 hergestellt, in 100 ml normaler Natriumcarbonatlösung aufgelöst. Zu der so erhaltenen Lösung gibt man in einem Ansatz 11,5 g Chlor-1-epoxy-2,3-propan. Man rührt 8 Stundenlang bei Raumtemperatur, extrahiert mit A'ther, trocknet die organische Phase über Magnesiumsulfat und zieht das Lösungsmittel im Vakuum ab. Man erhält so 25,2 g des gewünschten Produktes in Form eines klaren braunen Öls.
Beispiel 31
{o-Allyl-p-(cyclopropyl-3'-oxo-3'-propyl)}phenoxy~1-isopropylamino-3-
propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = Isopropyl, R1 = -CH2-CII=CH2, R2 = H, R3 = Cyclopropyl, Y = O.
Ein Gemisch aus 0,05 Mol des nach Beispiel 30 hergestellten Epoxides 0,06 Mol IsopropJ'lamin und 50 ml Isopropanol wird sich selbst 12 Stunden lang überlassen. Sodann wird im Vakuum das Isopropanol und das überschüssige Isopropylarnin abgezogen.
Herstellen des Oxalates
Der Verdanpfungsrückstand in einer Menge von 16,1 g wird in 100 ml Aceton aufgenommen. Zu der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung vcn 0,05 Mol Oxalsäure in 50 ml Aceton zugesetzt. Man läßt sodann 2 Stunden stehen, filtriert, wäscht mit Aceton und kristallisiert aus Äthanol um. Man erhält so 9,2 g Oxalat des gewünschten Produktes mit einem Fp = 132-134°C.
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Beispiel 32
{m-Brom-p-(epoxy-2·,3'-propoxy)}phenyl-1-methyl-2-butanon-3
Diese Verbindung entspricht der Formel II, wobei R1 =' Br, R~ = R, = CH3, Y=O.
Man arbeitet wie im Beispiel 30 angegeben, wobei jedoch 0,1 Mol (m-Brom~p-hydroxy)phenyl-1~methyl-2-butanon-3 angewandt werden. Man erhält so 23,7 g des gewünschten Produktesin Form eines klaren braunen Öls.
Beispiel 33
{o-Brom-p-(methyl-2'-oxo-3'-butyl)}phenoxy-1-isopropylamino-3-
propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = Isopropyl, R1 = Br, R2 = R3 - CH3, Y-O.
Man arbeitet wie im Eeisxiiel 31 angegeben mit der Ausnahme, daß 0,05 Mol des nach Beispiel 32 hergestellten Epoxides angewandt v/erden.
Herstellen des Chlorhydrates
Der Verdampfungsrückstand in einer Mene von 16,3 g wird in 100 ml Aceton aufgenommen. Zu der so erhaltenen Lösung wird unter Rühren eine Chlorwasserstoffsäurelösung in Äther zugesetzt, bis sich der pH-Wert auf 1 beläuft. Man läßt sodann 5 Stunden stehen, filtriert, wäscht mit Aceton und trocknet. Man erhält so 10,2 g Chlorhydrat der gewünschten Verbindung mit einem Fp = 144-140 C.
Beispiel 34
{p-(Cyclopropyl-3 ' -hydroxy-3 ') propyl }phenoxy--1-isopropylan\ino~3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, v/obei R = -CH (CH3) 2» 1^ R2 = II, R3 = Cyclopropyl, =C=Y, =C (H) 011.
Man löst 0,05 Mol {p-(Cyclopropyl-3'-oxo-3')propyl}phcnoxy-1-isopropylamino-3-propanol-2:
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Formel 1,R= -CH(CH3J2 , R1 = H, R3 = H, R- = Cyclopropyl, Y = O
in 100 ml Methanol. Man gibt sodann 10 ml Wasser zu und anschließend unter Rühren in kleinen Anteilen 0,06 Mol Kaliumborhydrid. Man läßt das Gemisch unter Rühren 6 Stunden lang. Das Methanol wird im Vakuum abgezogen, das Gemisch anschließend mit 100 ml Wasser und 4 ml konzentrierter Natriumcarbonatlösung versetzt. Es wird mit Äther extrahiert, sodann mit Wasser gewaschen und anschließend die organische Phase getrocknet. Der Äther wird sodann im Vakuum abgezogen.
Herstellen des Oxalates
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 13,9 g wird in 150 rnl Äthylacetnt aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird einer Lösung von 0,05 Mol Oxalsäure in 75 ml /aceton zugesetzt. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen, filtriert, wäscht nitK-Kthylacetat und trocknet. Man erhält so 15,3 g Oxalat des gewünschten Produktes mit einem F ρ = 121°C.
Beispiel 3 5
{p (Cyclopropyl-3'-hydroxy-3')propyl}phenoxy-1-tert.-butylamino-3-
propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = -C(CH3J3, R1 - H, R0 = Ii, R0 = Cyclopropyl, =C=Y,=C(H)OH .
Man arbeitet wie in; Beispiel 34, wobei jedoch 0,05 Mol {p-(Cyclopropyl-3'-oxo-3')propyl}phenoxy-1-tert.-butylamino-3-propanol-2
Formel I, R = -C(CH3J3, R1 =11, R2 = 11, R3 = Cyclopropyl, Y = O und 0,OG .'',öl Kaliuriborhydrid angev;andt v/erden. Herstellen des Malcates
Der Vercai:.pfu:i(jsrüc'cstanc1 in einer Menge von 15,2 σ wird 3 in 80 v\l Xthylacctat aufgenoi^aen. Zu der so erhaltenen Lösung wird eine Lösung von 0,05 lol .'!aleains^urc in 120 al ;'.thylucetat zugesetzt. Man überläßt sich das Gemisch über Nacht, trocknet ε>.η der Luft, wuscht mit Äthylacctat und trocknet. Man erhält so 14,8 g Maleat.der gewünschten Verbindung mit einen Fp - 139°C.
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Beispiel 36
{ρ-(Cyclopropyl-3'-hydroxy-3')propyl-o-methoxy}phenoxy-1-tert.-butylamino-3-propanol-2
Diese Verbindung entspricht der Formel 1,R= -C(CH.,) ~ , R1 = OCH,, R2 = H, R3 = Cyclopropyl, =C=Y, =C(H)OH.
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 34 beschrieben, wobei jedoch 0,05 Mol {p- (Cyclopropyl-3 ' -oxo-3 ') propyl-o-metho;:y}-phenoxy-1-tert.-butylanino-3-propanol-2
Formel 1,R= -C(CH3K/ ^1 = OCH3, R3 = H, R3 = Cyclopropyl, Y = O und 0,06 Mol Kaliumborhydrid angewandt werden.
Herstellen des neutralen Succinates
Der.Verdampfungsrückstand in einer Menge von 16,1 g wird in 50 ml
Isopropanol aufgenommen. Die so erhaltene Lösung wird einer v/armen Lösung von 0,025 Mol Bernsteinsäure in 110 ΐαΐ Isopropanol zugesetzt. Man überläßt sich das Geraisch über Nacht, filtriert, wäscht mit Isopropanol und trocknet. Man erhält so 13 g neutrales Succinat der gewünschten Verbindung mit einem FP = 166 C.
Beispiel 37
{p-(Hydroxy-3')butyl>phenoxy-1-tert.-butylamino-S-propanol^
Diese Verbindung entspricht der Formel I, wobei R = -C(CH3),, R.. = H, R2 = H, R3 = CH3, =C=Y, =C(li)OH.
Man arbeitet in der gleichen Weise wie im Beispiel 34 beschrieben, wobei jedoch 0,05 Mol ip- (Oxo-3 ')butyl }phcno>cy-1 -tert.-butyiamino-3-propanol-2
Formel 1,R= -C(CH3J3, R1 =11, R? = H, R3- CH3, Y = O
und 0,06 Mol Kaliumborhydrid angewandt v/erden.
Herstellen des Maleats
Der Verdampfungsrückstand in einer Menge von 14,1 g wird in 80 ml
Athylacetat aufgencrunen. Zu der so erhaltenen Lör.ung gibt man eino Lösung von 0,05 Mol Maleinsäure in 120 ml /\thylacetat. Man läßt das Gemisch über Nacht stehen, trocknet an der Luft, wäscht mit ilthyl-
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acetat und trocknet. Man erhält so 13,4 g Maleat der betreffenden Verbindung mit einem Fp = 133°C.
Die pharmakologischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen Verbindungen werden anhand der nachfolgenden Versuche nachgewiesen.
I. Kardiovaskuläre Hämodynamik bei dem Hund
A) Wirkungsart
Methode
Männliche oder weibliche gesunde Hunde werden mit Natriurunebubarbital (30 mg/kg intravenös) anästhesiert und künstlich mit einer Pesty Pumpe RPP beatmet. Es wird zusätzlich Sauerstoff gegeben.
Man mißt:
den Blutdruck der Halsschlagader während der Kontraktion und Erschlaffung;
die Herzschlagfrequenz (F.C); die Kontraktionsstärkeö der Herzmuskulatur.
Die Signale werden verstärkt und auf einem Dynograph-Beckman aufgezeichnet.
Man berechnet:
den mittleren arteriellen Druck = Erschlaffungsdruck +,0,43 (Kontraktionsdruck - Erschlaffungsdruck).
Die Verbindungen gemäß der Beispiele werden in die vena saphena in Dosen von 0,125 - 0,50-2 und 4 mg/kg gelöst in einer 9 °/oo Natriumchloridlösung in Wasser injeziert.
Ergebnisse
Die nachfolgende Tabelle I zeigt die Mittelwerte dor erhaltenen Ergebnisse in Prozent der Veränderung bezüglich des ursprünglichen Wertes für die verschiedenen Untersuchten Herzparameter bezüglich jedes Beispieles.
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Tabelle I Beispiel Dosis
Nr. mg/kg intravenös
mittlerer Druck Herzschlag-Δ % frequenz Δ %
Kontraktionskraft . Δ %
Dauer der Wirkung in Minuten
6 0,5 -5 -8 -12 5
4,0 -74 -18 -52 30
7 0,5 -6 -6 -7 3
4,0 -49 -16 -32 > 30
8 0f5 -4 -5 -7 5
4,0 -54 -6 -44 20
9 0,5 -11 -1 -4 1
4,0 -59 -10 -53 30
10 0,5 -9 -2 —7 5
4,0 -65 -8 -52 30
11 0,5 -7 -2 -10 15
4,0 -60 -15 -56 > 30
12
0,5 2,0
-32
-11 -18
-12 -23
2 30
OJ CT)
O
CD
OO
O
CD
Beispiel Dosis mg/kg mittlerer Druck Herzschlag-Nr. intravenös frequenz
Δ % Δ %
23
24
25
0,5
4,0
0,5
4,0
0,5
4,0
10
35
•11
■45
• D
-62
6 6 Kontraktionskraft Δ %
17 39
7 7 ■11 -41
- 8 -23 -21 -61
Dauer der Wirkung in Minuten
13 0,5 -20 -10 -12 > 15
2,0 -38 -10 -27 30
14 0,5 -12 -10 - 6 5
2,0 -32 -15 -30. 30
21 0,5 -10 -10 -16 20
4,0 -42 -10 -35 > 20
22 0,5 - 7 - 4 -13 5
4,0 -34 - 4 -50 20
5 20
5 15
>
>
26
0,5 4,0
- 6 -38
- 6 -10 -11 -40
5 10
Beispiel
Nr.
Dosis mg/kg intravenös
mittlerer Druck
Δ %
Herzschlagfrequenz Δ %
Kontraktionskraft
Δ %
Dauer der Wirkung
in Minuten
27 0,5 - 7 - 9 -10 5
4,0 -40 -12 -35 > 20
28 0,5 -10 - 5 -12 10
4,0 -45 -15 -55 > 20
31 0,5 - 2 - 5 - 8 > 15
4,0 -43 - 7 -58 > 30
33 0,5 - 7 -10 - 5 15
4,0 -44 - 6 -32 > 20
34 0,5 - 4 -10 -10 5
4,0 -51 -10 -50 > 30
35 0,5 -12 -16 -14 > 15
4,0 -38 - 6 -62 20
36 0,5 - 7 -12 - 9 5
4,0 -45 -10 -50 > 20 *
37 0,5 - 5 - 8 -11 5
4,0 -13 -12 -42 > 30
B) ß-blockierende Wirkung Methode
-Die ß—blockierende adrenergische Wirkung der Verbindungen nach den verschiedenen Beispielen werden bei den gleichen Hunden vergleichswiese zu den Wirkungen ß.. und ß~ des Isoprenalins untersucht.
Es wird der Prozentsatz der Inhibierung der Wirkungen B1 (Vergrößerung der myokardischen Kontraktionskraft) und der Wirkungen ß- (Verringerung des arteriellen Erschlaffungsdrucks) des Isoprenalins als Funktion derDosis (mg/kg intravenös) der Verbindungen nach den verschiedenen Beispielen.
Ergebnisse
Die nachfolgenden Tabellen II und 117. fassen die Mittelwerte der Prozentsätze der Inhibierung der Wirkungen ß.. und ß- des Isoprenalins für die Verbindungen nach den verschiedenen Beispieler» zusammen.
809808/0757
Beispiel
Nr.
Tabelle II
Prozentsatz der Inhibierung der Wirkungen ß. des Isoprenalins Dosis in mg/kg (intravenös)
0,032
0,125
0,5
2,0
4,0
10
7
8
9
11
12
13
14
21
22
23
24
25
26
27
23
31
33
+50
+30
+52
+58
+ 5
+43
+ 13
+55
+23
+35
+ 1
+20
+ 9
+53
+30
+31
+37 + 9 +83 +73 +84 +85 +28 + 3 +86 +44 +78 +48 +72 +22 +60 +43 +74 +63 +53
+77 +96 +100 . ι
+49 +82 +100 0
+ 92 +100 +100 I
+95 +100 +100
+96 +100 + 100
+97 + 97 + 100
+93 +100 -
+26 + 38 -
+97 + 100 -
+63 + 74 + 88
+100 + 100 + 100
+ 78 + 99 + 100 K)
+ 98 + 98 + 100
+ 35 + 65 + 76 σ.
+ 91 + 98 +100 CD
+ 60 + ,79 + 98 CX
+ 98 +100 +100
+ 79 + 95 + 97
+ 88 + 100 +100
Tabelle II (Fortsetzung)
Beispiel Nr,
Dosis in mg/kg (intravenös)
δ 7 3 9
10 11 12 13 14
0,032
0,5
2,0
+ 14 + 16 +27
+ 1 0
+ 18 + 14 +52 + 4 +10 0
+ 12 + 4 0
+29 + 12 +54 +25 + 16 + 9
+32
+55 + 16 +72 +45 +13 +25
4,0
34 +46 +81 +96 + 100 + 100 I
35 + 3 +51 +95 + 100 + 100 * UJ
3G +40 +68 +98 + 100 + 100 I
37 + 16 +52 +91 + 100 + 100
OD
O		 Tabelle III
9808/ Beispiel Nr. Prozentsatz der Inhibierung der Wirkungen ß~ des Isoprenalins
ο Dosis in mg/kg (intravenös) 4,0
0,032 0,125 0,5 2,0
+8
+ 16 +63 +44 + 100
+ 7
Beispiel Nr.
Tabelle III (Fortsetzung) Dosis in mg/kg (intravenös)
0,032
2,0
4,0
21 22 23 24 25 26 27 28 31 33 34 35 36 37
+
+
+
+27
+31
+
+20
+14
+12
+
+15
+12
+23 + 17 + 55 ι
0 +43 +70 OJ
+ 17 +34 + 55 Ul
I
+ 18 +32 + 53
+27 +47 +44
+ 54 +75 +7 5
+20 +20 +59
+22 +40 +60
+20 +28 +82
+ 18 +21 + 40
+29 +44 + 57
+ 5 + 11 +33
+25 +34 +56
+31 +65 +67
I. Toxizität
Die Dosis letalis 50 bei der Ratte beläuft sich für die Verbindungen nach den verschiedenen Beispielen auf 64 und 256 mg/kg bei intraperitonaler Verabreichung.
Zusammenfassend läßt sich feststellen, daß die Verbindungen nach den verschiedenen Beispielen eine ß--blockierende Wirksamkeit zeigen und als Therapeutikum bei angina pectoris und arteriellem Bluthochdruck
in oralen täglichen Dosen von 100 bis 400 mg pro Tag und 25 bis 100 mg intravenös verabreicht werden können.
808808/0757

Claims (15)

  1. Patentansprüche Neuartige Acyloxy-1-amino-3-propanole~2 der allgemeinen Formel
    in der *OY die Gruppe =CH2, =C=0, oder =C(H)OH, R1 eih Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein niederer Alkoxyrest oder der Allylrest, R- ein Wasserstoffätom oder ein niederer Alkylrest, R3 ein geradkettiger oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest oder ein Cyclopropylrest, R ein verzweigtkettiger niederer Alkylrest oder der Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylrest oder ein gegebenenfalls substituierter ß-Aryläthylrest ist, wobei der Ausdruck "niederer Alkylrest" einen Restmit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalsce dieser Verbindungen.
  2. 2. Aryloxy-1-ainino-3-propanole-2- der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekenn ze ichnet , daß -C=Y den Rest =CH2 oder =C=0, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom, R- = H, R-, den Cyclo-
    809808/0757 _ , _
    ORIGINAL INSPECTED^
    propylrest, R einen verzweigtkettigen niederen Alkylrest, insbesondere den Isopropyl oder tert.-Butylrest oder aber den Cyclopropyl- oder Cyclopropylmethylrest oder einen gegebenenfalls substituierten ß-Aryläthylrest, insbesondere die Gruppe ß-(Dimethoxy-3,4)phenyläthyl bedeutet.
  3. 3. Aryloxy-1-amino-3-propanole-2 der Formel I nach Anspruch ·1, dadurch gekennzeichnet , daß =C=Y den Rest =C=O bedeutet, R, R-, R_, R_ die im Anspruch 1 angegebenen Reste sind.
  4. 4. Aryloxy-1-araino-3-propanole-2 der Formel I nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß =C=Y den Rest =C(H)OH bedeutet, und R, R1, R_, R3 die im Anspruch 1 angegebenen Reste sind.
  5. 5. {p-(Cyclopropyl-3'-oxo-3')propyl}phenoxy-1-isopropylamino-3-propanol-2 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare Additionssalze.
  6. 6. {m-Chlor-p-(cyclopropyl-3'-oxo-3')propyl}phenoxy-l-isopropylamino-3-propanol-2- und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare Additionssalze.
  7. 7. {m-Chlor-p-(cyclopropyl-3'-oxo-3·)propyl}phenoxy-1-tert.butylamino-3-propanol-2- und dessen nicht toxsische, pharmazeutisch annehmbarc Additionssalze.
  8. 8. {p-(Methyl-4'-oxo-3')pentyl}phenoxy-1-isopropylamino-3-propanol-2 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare Additionssalze.
  9. 9. {p-(Oxo-3')butyl}phenoxy-1-isopropylamino-3-propanol-2 und dessen nicht toxische,pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze.
  10. 10. {p- (Cyclopropyl-3 ' -hydroxy-3 ') propyl}phenoxy-1 -isopropylarnino-3-propanol-2 und dessen nicht toxische, pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze .
  11. 11. Medikament mit B1-blockierender Wirkung, das insbesondere als Therapeutikum für Angina pectoris und arteriellen Bluthodhdruck geeignet ist, dadurch gekennzeichnet , daß dasselbe ein beliebiges der Aryloxy-1-arnino-3-propanol-2 nach den Ansprüchen 1
    bis 10 i£t.
    809808/0757 _ 3 _
  12. 12. Pharmazeutische Zusammensetzung, dadurch gekenn ze ichn e t , daß dieselbe wenigstens ein Aryloxy-1-amino-3-propanol~2 nach einem der Ansprüche 1 bis 10 enthält, und zwar eine physiologisch wirksame Menge mit einem nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Träger.
  13. 13. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet , daß dieselbe in einer Menge von 100 bis 4OO mg pro Tag als Dosis bei der oralen Verabreichung und in einer Menge von 25 bis 100 mg pro Tag als Dosis bei der intravenösen Verabreichung vorgesehen ist.
  14. 14. Verfahren zum Herstellen von Aryloxy-1-amino-3-propanole-2 der allgemeinen Formel
    0-CH0-CH-CH0-N OH
    h -CH-c-R
    in der=C=Y die Gruppe =CH2, ^C=O, oder =C(H)OH, R1 ein Wasserstoff- oder Halogenatom oder ein niederer Alkoxyrest oder der Allylrest, R2 ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, R3 ein geradkettiger oder verzv/eigtkettiger niederer Alkylrest oder der Cyclopropyl- oder Cyclopropvlmethylrest oder ein gegebenenfalls substituierter ß-Aryläthylrest ist, wobei der Ausdruck "niederer Alkylrest'' einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sowie die nicht toxischen, pharmazeutisch annehmbaren Additionssalze dieser Verbindungen, dadurch gekennzeichnet , daß man ein Epoxid der Formel
    II
    CH-CH-C-R 2 1 11 3 R. Y
    809808/0757
    mit einem Amin RlIH3 zur Umsetzung bringt, wobei R, R1, R-, R3 und Y die obige Bedeutung besitzen, die Reaktion zur Durchführung gebracht wird unter Anwenden eines Lösungsmittels in Form eines Überschusses des Amins RNHj oder eines niederen Alkanols, die gewünschte Verbindung sodann abgetrennt und gegebenenfalls in ein nicht toxisches Säureadditionssalz in bekannter Weise überführt wird.
  15. 15. Verfahren zum Herstellen von Aryloxy-1-amino-3-propanole-2 der Formel:
    0-CH2-CH-CH--N^ OH H
    IC
    CH-CH-CH-R
    2 · , 3
    R2 OH
    wobei R1 ein Viasserstoff- oder Ilalogenatom oder ein niederer Alkoxyrest oder der Allylrest, R_ ein Wasserstoffatom oder ein niederer Alkylrest, R3 ein geradkettiger oder verzweigtkettiger niederer Alkylrest oder ein Cyclopropylrest, R ein verzweigtkettiger niederer Alkylrest oder der Cyclpropyl- oder Cyclopropylmethylrest oder ein gegebenenfalls substituierter ß-Aryläthylrest ist, wobei derAusdruck "niederer Alkylrest" einen Rest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, sov/ie die nicht toxischen, Pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze dieser Vei'bindungen, dadurch gekennzeichn et, daß ein Keton entsprechend der Formel:
    O-CH.-CH-Cll - ι- ι 2
    OH
    Ia
    809808/0757
    vermittels eines Alkaliborhydrides im alkoholischen Medium reduziert wird.
    809808/0757
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