DE2065636C3 - Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel - Google Patents
Tricyclische Verbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelInfo
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Description
(ID
IO
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25
40
in der A, X und Y die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, und Hai für ein Bromatom
oder ein Chloratom steht, mit einem aliphatischen ω-Aminoester der allgemeinen Formel III
R NH-(CH2In-COOR' (Ul)
in der R und η die in Anspruch 1 angegebenen
Bedeutungen besitzen, und R' für eine Ci-5-Alkylgruppe
steht, unter Bildung der entsprechenden Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R' eine
Ci-5-Alkylgruppe darstellt, kondensiert und den so
erhaltenen Ester gegebenenfalls unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, in der R' ein
Wasserstoffatom darstellt, verseift.
4. Arzneimittel, gekennzeichnet durch einen Gehalt an wenigstens einer Verbindung gemäß den
Ansprüchen 1 und 2 als Wirkstoff zusammen mit üblichen pharmazeutischen Trägern und Verdün- w>
nungsmitteln.
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand: Die Verbindungen der
allgemeinen Formel I, in denen R' ein Wasserstoffatom darstellt, sind amphoter und bilden einerseits Metallsalze
mit den Alkali- und Erdalkalimetallbasen, wie beispielsweise den Hydroxiden, Carbonaten und Bicarbonaten
von Natrium, Kalium oder Calcium, sowie Salze mit Mineral- oder organischen Säuren, wie
beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propionsäure,
Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Benzoesäure.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R' einen Alkylrest darstellt, sind basisch und
bilden Salze mit den obenerwähnten Mineral- oder organischen Säuren.
Weiter besitzen verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I ein assymetrisches Kohlenstoffatom
und liegen daher in optisch isomeren Formen vor, welche insoweit ebenfalls Gegenstand der Erfindung
sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen besteht darin, daß man in an
sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
(II)
in der A, X und Y die angegebenen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chior- oder Bromatom darstellt,
mit einem aliphatischen ω-Aminoester der allgemeinen Formel III kondensiert,
R-NH-(CHj)11-COOR'
(III)
in der R und π die angegebene Bedeutung zukommt und R' einen Ci-5-Alkylrest darstellt, unter Bildung der
Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R' einen Ci -5-Alkylrest bedeutet, worauf die so erhaltenen
Ester unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R' ein Wasserstoffatom bedeutet,
verseift werden.
Die Kondensation wird in einem organischen Lösungsmittel, wie Nitromethan, Acetonitril oder
Dimethylformamid, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure
durchgeführt Dieser Akzeptor kann aus überschüssigem ω-Aminoester (HI), einem tertiären
Amin, einer Pyridinbase, einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat
oder -bicarbonat bestehen. Die Reaktion verläuft im allgemeinen schwach exotherm und wird bei
einer Temperatur zwischen 20 und 100° C durchgeführt.
Die Verseifung des gebildeten Esters kann entweder in wäßrig-alkoholischem alkalischem Medium oder in
stark saurem wäßrig-alkoholischem Medium durchgeführt werden.
Die als Ausgangsprodukte eingesetzten halogenierten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden
nach an sich bekannten Methoden ausgehend von den entsprechenden Hydroxylderivaten hergestellt, die man
entweder mit trockenem Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid behandelt. Diese Hydroxylverbindungen
selbst werden ausgehend von den entsprechenden Ketonen hergestellt, von denen die meisten bekannt
sind.
Die physikalischen Konstanten der neuen Ausgangsmaterialien, die Ketone, Alkohole oder Halogenide sind,
werden in den nachstehenden Beispielen angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben,
auf dem Koflerblock bestimmt Hierbei handelt es sich tatsächlich um Zersetzungspunkte, deren Bestimmung
wenig präzise ist
dl-[8-Chlor-dibenzo-(b,e)-thiepinyl-(l 1 )>7-aminoheptansäurechlorhydrat
10
20
Einer Lösung von 7,2 g Phosphorsäureanhydrid in 5 ml Phosphorsäure werden 2 g 4-Chlor-(«-phenylthio)-toluylsäure zugesetzt Das Reaktionsgemisch wird
unter Rühren 2 Stunden bei 100° C gehalten. Dann wird mit Eis zersetzt und mit Benzol extrahiert Die
Benzolphase wird mit verdünnter Natronlauge und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und einge- Jo
dampft Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkristallisiert Man erhält so 1 g 8-Chlordibenzo[b,e]thiepinon-(l 1) vom F. (Mikro-Kofler) 152 bis 153°G
4 g 8-Chlor-dibenzo[b,e]thiepinori-(ll) in 50 ml Methanol werden mit 1,31 g Natriumhydrid behandelt, y,
Nach der üblichen Behandlung erhält man 4 g des entsprechenden rohen Alkohols vom F. HO bis 115°C.
Es wird aus wäßrigem Äthanol umkristallisiert und man erhält danach 3,2 g 8-Chlor-dibenzo[b,e]thiepinol-(ll)
vomF.115bisll7°C
2,8 g 8-Chlordibenzol[b,e]thiepinol-(ll) werden zu
50 ml Thionylchlorid gegeben. Das Gemisch wird eine Stunde unter Rückfluß gehalten, worauf überschüssiges
Reagens im Vakuum abgezogen wird. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexanon umkristallisiert Man
erhält so 2 g 8,11-Dichlordibenzo[b,e]thiepin vom F. 121 bis 123°C
7,2 g 8,1 l-Dichlor-dfl>enzo[b,e]thiepin werden mit 9 g
7-Aminoheptansäureäthylester in Nitromethan umgesetzt Man erhält 103 g 99%igen {8-Chlordibenzo[b,e]thiepinyl-(l l)}-7-amimsheptansäureäthylester in
Form eines nichtkristallinen Gummis. 93 g dieses Esters
werden mit 60 ml π Salzsäure behandelt und 2 Stunden unter Rückfluß gehalten. Dann wird vollständig zur
Trockene eingeengt Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril aufgenommen. Anschließend wird unter
Rückfluß erhitzt und noch warm filtriert Das abgenutschte und getrocknete Produkt wird anschließend
aus destilliertem Wasser umkristallisiert Man erhält so 6 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom
sofortigen Schmelzpunkt 200 bis 2100C
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden die in der Tabelle mit ihren Substituenten und
Schmelzpunkten aufgeführten Verbindungen hergestellt In der Tabelle sind auch die Schmelzpunkte der
verwendeten Ausgangssubstanzen angeführt soweit dieselben neu sind.
| Bei- A | X | Y | R | R' | η Isolierte | F | F der ent | F der ent |
| spiel | Form | sprechenden | sprechenden | |||||
| Chlor | Hydroxyl | |||||||
| verbindung | verbindung |
2 -CH7-O-
-CH2-O
-CH2-O-
-CH2-O
-CH2-O
-CH2-S-
-CH2-S-
9 -CH2-S-
10 -CH2-S-
11 - CH2 -S-
12 -CH2-S-
13 -CH2-S-
14 -CH2-SO2-
15 -CH2-CH2-S-
16 -CHj-CH2-S-
Cl-2
Cl-3
F-2
Cl-8
Cl-3
Cl-3
Cl-3
Cl-2
Cl-3
Cl-2
Cl-3
Cl-3
H H H H H
H H H H H
isoliert,
aber unrein
122-126°C
80-84°C
154-158-C
110-115"C
isoliert,
aber unrein
isoliert,
aber unrein
100-102°C
104-106"C
isoliert,
aber unrein
138-140-C 113-115 C
76-78-C
104-108-C
160-162"C 158-160'C
140-142 (
Die neuen tricyclischen Verbindungen der Erfindung
in freier Form und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakologische und
therapeutische Eigenschaften, insbesondere antidepressive, analgetische, Antihusten- und Antihistamin-Eigenschaften.
Ihre Toxizität ist gering und die DL50, bestimmt bei
der Maus, liegt zwischen 450 und > 1000 mg/kg bei
intraperitonealer Verabreichung und 200 bis > 1200 mg/kg bei oraler Verabreichung.
Zur Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit wurde die Methode von W ο ο I f und Mac Donald
(J. Pharm. 80,300(1944]) verwendet Es wurde gefunden,
daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus in einer Dosis
von 5 bis 20 mg/kg die Schmerzschwelle um 30 bis 170%
erhöhen.
Die Antihustenwirksamkeit wurde nach der Methode von R. Gooswald (Arz. fschg.8, 550 [1958])
bestimmt Die neuen Verbindungen verringern bei subkutaner Verabreichung in einer Dosis von 2 bis
20 mg/kg beim Meerschweinchen 40 bis 90% der Hustenanfälle bei Tieren, die 4 Minuten lang der
Einwirkung eines 40% Zitronensäure enthaltenden
Die neuen Verbindungen hemmen die Bronchospasmen des Meerschweinchens, die durch intravenöse
Injektion von Histamin hervorgerufen werden (Konzett undRossler; Arch.Exp.Path.U.Phar. 195,71
[1940]). In Dosierungen von 2^ bis 5 mg/kg L v. üben die
erfindungsgemäßen Verbindungen eine 26- bis 75%ige Hemmwirkung aus.
Die oben beschriebenen Eigenschaften sowie die geringe Toxizität ermöglichen die Verwendung der
erfindungsgemäßen neuen Verbindungen in der Therapie insbesondere zur Behandlung von psychoneurotischen Schwierigkeiten, Schmerzen und Husten.
Die Erfindung umfaßt auch die zur oralen, rektalen
oder parenteralen Verabreichung bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formell oder eines ihrer
physiologisch verträglichen Salze, in Mischung oder Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger, wie
z.B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, TaJkum,
Magnesiumstearat und Kakaobutter, enthalten.
Die angewandten Dosen können zwischen 10 und 50 mg, 1- bis 5mal pro Tag, liegen.
Claims (3)
1. Tricyclische Verbildungen der allgemeinen Formel I
(D
R—N—(CH2L-COOR'
in der
A eine Gruppe der Formel —(CH2)P—Ο—,
-(CH2)p-S- oder -(CH2)pSO2-, in der
ρ den Wert 1 oder 2 hat,
X und Y unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- oder Halogenatom,
R ein Wasserstoffatom oder eine Methyl
gruppe,
η eine Zahl mit einem Wert von 5 oder 6 und
R' ein Wasserstoffatom oder eine
Ct-5-Alkylgruppe in gerader oder verzweigter
Kette
bedeuten, sowie ihre Additionssalze mit verträglichen Basen oder Säuren, wenn R' ein Wasserstoffatom
darstellt, oder mit verträglichen Säuren, wenn R' eine Q _5-Alkylgruppe bedeutet
2. dl-[8-Chlor-dibenzo-(b,e)-thiepinyl-(l l)]-7-aminoheptansäure.
3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet,
daß man in an sich bekannter Weise eine Verbindung der allgemeinen Formel II
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