DE2011806A1 - Neue trieyclisehe Verbindungen - Google Patents

Neue trieyclisehe Verbindungen

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DE2011806A1
DE2011806A1 DE19702011806 DE2011806A DE2011806A1 DE 2011806 A1 DE2011806 A1 DE 2011806A1 DE 19702011806 DE19702011806 DE 19702011806 DE 2011806 A DE2011806 A DE 2011806A DE 2011806 A1 DE2011806 A1 DE 2011806A1
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Charles Fresnes: Danree Bernard St. Germain en Laye; Poignant Jean-Claude Wissous Malen, (Frankreich)
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Science Union et Cie. Societe Francaise de Recherche Medical, Suresnes (Frankreich)
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  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

Patentanwälte Dipl.-Ing. F. ¥eickmann, 2011806
Dipl.-Ing. H.Weickmann, Dipl.-Phys. Dr. K. Fincke Dipl.-Ing. F. A.Weickmann, Dipl.-Chem. B. Huber
8 MÜNCHEN 86, DEN POSTFACH 860 820 -J574. · MÖHLSTRASSE 22, RUFNUMMER 48 3921/22
SCIENCE-UNIOH et die., Societe Fransaise de Recherohe Medical
Suresnes / Frankreich
Neue tricycliöche Verbindungen
Die Erfindung betrifft neue tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
- COOR1
in der
1) A eine aus einem der folgernden Rente bontehende Brücke darstellt: -(CH2)m-, -OH=CH-, «(aE2)p-O~, -.(0H2)p-S-f -(üH2)p-SO0-, -(GIi^)-UB1- und -Γ>0«-ΝΗο-, worin m den Wert 1, 2 oder 3, ρ den Wort 1 oder 2 hat, H.. Gin Waabei'-Dt^ffatom oder einen niedr.lß-AlkjJ.roijt mit 1 bin 5 KoJilen»· fltüfi'atomen und R2 einen niodrig-Alkylreot rait I bifc» i> Koh-
0098A2/1967
BAD. ORIGIN AL
lenstoffatomen darstellt,
2) X und Y unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder ein Halogenatom wie Fluor, Chlor oder Brom,
3) R und R1 unabhängig voneinander je ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verzweigter Kett und
4) η eine Zahl zwischen luni 12 einschließlich bedeuten.
Die neuen Verbindungen ο --.-τ- allgemeinen Formel I, in denen R1 ein Wasserstoffatom darstellt, sind amphoter und bilden einerseits Metallsalze mit den Alkali- und Erdalkalimetallbasen, wie beispielsweise den Hydroxyden, Carbonaten und Bicarbonaten von Natrium, Kalium eier Calcium, sowie Salze mit Minderal- oder" organischen Säuren, wie beispielsweise Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Propion-Bäure, Maleinsäure, Fumarsäure, liethansulfonsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Oxalsäure oder Benzoesäure. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 einen Alkylrest darstellt, sind basisch und bilden Salze mit den oben erwähnten Mineral- oder organischen Säuren. Die Salze sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung.
Weiter besitzen verschiedene Verbindungen der allgemeinen Formel I ein assymetrisches Kohlenstoffatom und liegen daher in optisch isomeren Formen vor, welche insoweit ebenfalla Gegenstand der Erfindung sind.
Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der obigen Verbindungen besteht darin, daß eine halogenhaltige Verbindung der allgemeinen Formel II
Hai
009042/1967
in der A, X und Y die obigen Bedeutungen besitzen und Hai ein Chlor-oder Bromatom darstellt, mit einem aliphatischen w-Ami noester der allgemeinen Formel III
E-NH- (CHg)n - GOOR1 III
in der R und η die obige Bedeutung zukommt und R1 einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, kondensiert unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1 einen niedrig-Alkylrest bedeutet, worauf die so erhalt tenon Ester unter Bildung der Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R' ein Wasserstoffatom bedeutet, verseift werden,
Die Kondensation wird in einem geeigneten organischen Lösungsmittel, wie Mtromethan, Acetonitril oder Dimethylformamid, in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Reaktion gebildete Halogenwasserstoffsäure durchgeführt. Dieser Akzeptor kann aus überschüssigem ω -Aminoester (III), einem tertiären Amin, einer Pyridinbatje, einem Alkali- oder Erdalkalicarbonat oder -bicarbonat bestehen. Die Reaktion verläuft im allgemeinen schwach exotherm und wird bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C durchgeführt.
Die Verseifung des gebildeten Esters kann entweder in wässrigalkoholißchem alkalischem Medium oder in stark saurem wässrigalkoholischem Medium durchgeführt werden. ■
Die als Auogangsprodukte eingesetzten halogenierten Verbindungen der allgemeinen Formel II werden nach an sich bekannten Methoden ausgehend von den entsprechenden Hydroxylderivaten hergestellt, die man entweder mit trockenem Chlorwasserstoff oder mit Thionylchlorid behandelt. Diese Hydroxy!verbindungen selbst werden ausgehend von den entsprechenden Ketonen hergestellt, von denen die meisten bekannt sind.
009842/1967
BAD ORIGINAL
Die physikalischen Konstanten der neuen Ausgangsinaterialien, die Ketone, Alkohole oder Halogenide sind, werden in den nachstehenden Beispielen angegeben.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Die Schmelzpunkte wurden, soweit nicht anders angegeben, auf dem Koflerblock bestimmt. Hierbei handelt es sich tatsächlich um Zersetzungspunkte, deren Bestimmung wenig präzise ist.
Beispiel 1
/Dibenzo-(a,d)-cycloheptadienyl~(5l7-7-aminoheptansäure-chlorhydrat.
CH, - CH e10 f 11
CH
H -NH- (CHg)6 - COOH G)
Bei Zimmertemperatur werden 6,5 g S-benzo-(a,d)-cyclohepten in 60 ml Nitromethan und 10,8 g 7-Aminoheptansäureäthylester in 12 ml Nitromethan zusammengegeben. Die Reaktion ist schwach exotherm. Die Reaktionsmischung wird eine Nacht stehen gelassen und danch das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in N-Salzsäure aufgenommen und der erhaltene Niederschlag abgenutscht. Man erhält so 10,5 g rohes Chlorhydrat von/3)ibenzo-(a,d)-cyoloheptadienyl-(5ji7'"'7-aminoheptansäureäth3''leBter, von dem eine Probe aus Benzol umkristallisiert ein reines Produkt vom sofortigen P. 166 bis 1680C liefert.
009842/1967
Das Chlorhydrat des oben erhaltenen rohen Esters wird zu 25 nil 2N Salzsäure gegeben. Dann wird zwei Stunden zum Rückfluß erhitzt. Es findet zuerst ein Inlösunggehen und dann eine Ausfällung eines neuen Chlorhydrates statt. Nach dem Abkühlen wird das Chlorhydrat der rohen Säure abgenutscht, mit Eiswasser gewaschen und danach aus destilliertem Wasser umkristallisiert. Man erhält 5»7 g des in der Überschrift genannten Chlorhydrats ' vom sofortigen Schmelzpunkt 226 bis 23O0C.
Beispiel 2 bis 11
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren wurden die in der folgenden Tabelle I mit ihren Substituenten und Schmelzpunkten angeführten Verbindungen hergestellt.
A X Tabelle R I R1 η isolierte
Form
-
Beisp. -CHo-CH2- H Y H H VJI j Chlorhydrat soforti
ger F.
2 fl Il H If ti 7 Il 21O0C
3 Il It Il It It 10 Il 180-1850C
4 Il Cl-2 Il If It 6 ti 142-1440C
5 Il Cl-3 Il tt tt 6 tt 1800C
6 )H2-CH2-CH2 - II If Il Il 6 Il 21O0C
7 -( -CH = ClI- Il Il Il Il VJl freie Säure >260°C
8 Il It Il » C 2H5 6 Chlorhydrab 12O0C
9 It Il Il If It 7 Il 158-16O0C
10 Il Il tt It Il 10 Il 15O0C
11 It 128-13O0C
BAD ORIGINAL
Beispiel 12
dl-^/e-Chlor-dibenzo-Cb, e)-thiepinyl-( 1 i27~7-aminohep (.ansäurechlorhydrat
er
CH9-S A 5 \ 5 I
11 CH
H-NH- (CHg)6 - COOH
Einer Lösung von 7t2 g Phosphorsäursanhydrid (P2O5) in 5 ml Phosphorsäure werden 2 g 4-Chlor (a-phenylthio)-toluyloäure zugeoetzt. Die iieaktj.onsraischung wird unter Rühren 2 Stunden bei ICi-C ge'(alten. Dann wird mit Eis zersetzt und mit Eenzol extrahiert. Die Benzolphase wird mit verdünnter Natronlauge und danach mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird aus Cyclohexan umkriatallisiert. Man erhält so 1 g 8~Ghlordlbenzo~(b,e)-thiepinon~(ii) vom P. (Mikro-Kofler) 152 bio 1530O.
4 g 8~Chlor~dibe!n2io-(b,e)-thiepinon-(ii) in 50 ml Methanol werden mit 1,51 g Natriumhydrid behandelt» Nach-der üblichen Behandlung erhalt man 4 6 des entsprechenden rohen Alkohols vom F. 110 bis 1150C. Es wird aus wässrigem Äthanol umkriotallisiert und man orhält danach 3»2 g 8«-Chlor-dibenzo-(b,e)~ thiepinol-(11) vom i\ 115 bis 1170C.
2,8 g 0-OhlordJbenzo'i-(b,e)-thiepinol-(ii) werden zu 50 ml Thionylchlorid gegeben. Die Mischung wird elno i^undo am IftickfluQ gehalten, worauf überschüssiges Roagona im Vakuum abgezogen wird. Der kristalline Rückstand wird aus Cyclohexanon um-
009842/1967
BAD ORIGINAL
_ 7 —
kristallisiert. Man erhält so 2 g 8,11-Dichlordibenzo-(b,e)-thiepin vom F. 121 bis .1230C
7,2 g 8,11--Dichlor-dibenzo-(b,e)-thiepin werden mit 9 g 7-Amino heptansäureäthylester in Nitromethan nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren umgesetzt. Man erhält schließlich 10,9 g 99#igen ^8~Chlordibenzo-(b,e)-thiGpinyl-(1i}7-.7~amino~ heptansäureäthylester in Form eines nichtkristallinen Gummis, 9,9 g dieses Esters werden mit 60 ml N-SaIzsäure behandelt und 2 Stunden am Rückfluß gehalten. Dann wird vollständig zur !Trockene eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Acetonitril aufgenommen. Anschließend wird zum Rückfluß erhitzt und noch warm filtriert. Das abgenutsehte und. getrocknete Produkt wird anschließend aus destilliertem Wasser umkristallisiert. Man erhält so 6 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom sofortigen Schmelzpunkt 200 bis 2100C.
Beispiele 13 bis 27
Nach dem in Beispiel 12 beschriebenen Verfahren werden die in Tabelle II mit ihren Substituenten und Schmelzpunkten aufgeführten Verbindungen hergestellt. In der Tabelle sind auch die Schmelzpunkte der verwendeten Ausgangssubstanzen angeführt, soweit dieselben neu sind.
009842/1967
Beisp. A X T . H H H E* Tabelle II isolierte Form sofortiger 2000C F der ent F der ent I 160-16?. 0C
-CH9-O- H n F 2060C sprechen sprechenden "* 00 158-1600C
C. H H 210-2120C den Chlor Hydroxyl i 140-1420C
-CH2-O- H H 247-248°C verbindung verbindung
13 -CE2-O- H H H H- H C2H5 Chlorhydrat 1SO0C nicht iso -
-CH2-O- H 5 liert, rein
14 -CH2-O- Cl-2 H H H H Chlorhydrat 2040C 122-1260C 138-1400C -
15 -CH„-S- Cl-3 H H H H 6 Chlorhydrät 1900C 80- 840C 113-1150C -
16 ά. F-2 H H H H 6 Chlorhydrat 2060C 154-1580C 76- 780C -
O 17 -CH9-S- Cl-8 H H H H 6 Chlorhydrat 18O0C 110-115°C 104-1080C
O
co
18 Cm Cl-3 H CH, H 6 freie Säure 140-142°C nicht iso
00 -CH2-S- j H 5 liert, rein
*··
ro
19 -CH2-S- Cl-3 H Chlorhydrat 2100C nicht iso
—OH«—S— E 6 liert, rein
co 20 Cl-3 Cl-9 H Chlorhydrat 210°C 100-1020C
cr> 21 -CH2-S- Cl-2 H H 6 Chlorhydrat 200-2030C 104-1060C
22 —CA«—5 Cl-3 H 5 Chlorhydrat 181-1820C nicht iso
-CH2-SO2- H 5 liert, rein
23 -CE2-CH2-S- Cl-2 E Chlorhydrat - -
24 -CH2-CH2-S- Cl-3 E 6 Chlorhydrat -
25 Cl-3 H 6 Chlorhydrat -
26 H H 5 Chlorhydrat -
27 H 5 Chlorhydrat mm
6
OO O CD
Beispiel 28
dl-/T0-Moxo-11-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(i,2)-yl»(5j)7-6-aminohexanBäure ' .
CH,
r^X
%$/
SO9- N
V^10V1OS
f C
-^ 5 äj
CH '
ι
NH -
Einer gut gerührten Suspension von 7,3 g (0,025 Mol) 5~Chlor-. 10-dioxo-i1~methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(1,2) in 40 ml destillierten! Nitroraetall wird auf einmal eine Lösung von 8 g (0,05 Mol) e-Aminocapronsäureäthylester, frisch destilliert, in 10 ml Nitroinethan zugesetzt. Man beobachtet eine schwach exotherme Reaktion und die Temperatur steigt auf 350C. Die Halogenverbindung geht vollständig in lösung. Dann wird 30 Minuten gerührt. Die Reaktionsmischung wird anschließend zur Trockene eingeengt und der Rückstand in 30 ml Wasser aufgenommen. Das sich abscheidende unlösliche öl wird mit Benzol extrahiert und die Benzolphaae mit Wasser gewaschen und danach über Natriumsulfat getrocknet. Das lösungsmittel wird im Vakuum abgezogen und man erhält 10,7 g dl-^/To-Dioxo-H-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(1,2)-yl-(5i7-6-aminohexansäureäthylester als ölige Rohsubstanz von 95$lger Reinheit, wie durch Zusatz von Perchlorsäure in essigsaurem Medium bestimmt wurde.
10,4 g dea so erhaltenen Esters werden mit 1 g Natriunihydroxyd, gelöst in 60 ml Äthanol und 10 ml Wasser behandelt. Die Mischung wird 45 Minuten am Rückfluß gehalten und danach im Vakuum eingedampft. Der Rückotand wird in 30 ml Wasser aufgenommen und die wäsarigo Lösung mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase
009842/1907
wird vorsichtig auf pH 4,5 bis 5 angesäuert. Die ausfallende Säure wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird gewaschen und getrocknet und danach eingedampft. Die so erhaltenen 7,5 g rohe Säure werden aus 10 ml Äthanol unikristallisiert, wobei man 5,5 g der in der Überschrift genannten Säure vom sofortigen ϊ 1180C erhält.
Beispiel 29
dl-/TO-Di oxo-11-methyldibenzo-(c ,f )-thiazepin-( 1,2) 3-amino-propionpäureäthyIester-chlorhydrat
SO2 - H
H-NH- (CH2)2 - COO -
Es wird wie in Beispiel 28 beschrieben gearbeitet und ausgehend von 11,6 g 5-Chlor-10-dioxo-11-raethyldibenzo-(e,f)-thiazepin-(1,2) und 9,4 g ß-Aminopropionsäureäthylester erhält man 15 g dil-^T0-Dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)--thias5epin-(1,2)-yl-(5i7-3-aminopropionsäureäthylester von 94#iger Reinheit, wie durch Zusatz von Perchlorsäure bestimmt wurde.
15g dieses rohen Esters werden in 150 ml wasserfreiem Äther gelöst und mit einer Lösung von Chlorwasaerstoffsäure in wasserfreiem Äther behandelt. Das ausgefallene. Chlorhydrat wird abgenutscht, mit Äther gewaschen und getrocknet. Man erhält uo 15,5 g Rohprodukt der in der Überschrift genannten Verbindung, die aus Wasser uinkristallioiert 12,3 g den reinen Produktes vom sofortigen P. 2100C liefern.
009842/1967
- 11 - ' ·■
Beispiel 30
/8-Chlor-i O-dioxo-11 -methyldibenzo-( c, f) -thiazepin-( 1,2) -yl-j?/-7-aminoheptansäurenatriumsalζ
SO2 - N
CH
NH - (CH2)6 - COO Na
Einer Suspension von 26,2 g (0,08 Mol) 5,8-Diehlor-10-dioxo-11-methyl-dibenzo-(c,f)-thiazepin-(1,2) in 120 ml Nitromethan wird auf einmal unter mechanischem Rühren eine Lösung von 27,6 g (0,16 Mol) 7-AminoheptanBäureäthylester, frisch destilliert, in 40 ml Nitromethan zugesetzt. Dann wird 30 Minuten auf 550C gebracht, danach das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der Rückstand in Wasser aufgenommen. Der rohe Ester wird mit Ester extrahiert. Nach Abdampfen des Äthers erhält man 36 g rohen Ester, wovon 30 g (0,065 MpI) am Rütfkfluß mit einer Lösung von 2,8 g (0,07 Mol) Natriumhydroxyd in 75 ml Äthanol und 25 ml Wasser behandelt werden. Nach einstündigem Erhitzen zum Rückfluß wird der Alkohol im Vakuum abgezogen. Der Rückstand wird in 150 ml Wasser aufgenommen. Man extrahiert zweimal mit je 75 ml Chloroform und dampft die wässrige Fhas'e im Vakuum ein. Bas Natriumsalz wird dann in 150 ml Chloroform gelöst, die Lösung über Natriumsulfat getrocknet und mit wasserfreiem Äther gefällt.
DaB Salz wird abgenutecht, mit Ähter gewaschen und bei 500C getrocknet. Man erhält so 13 g der in der Überschrift genannten Verbindung, die unter Zersetzung bei etwa 1800C schmilzt.
009842/1967
Beispiel 31
dl-/8-σhlor-10-dioxo-11-lnethyldibenzo-(c,f)-thiazepin-(1,2)-yl- -^/-Ö-aminooctansäurechlorhydrat
CH5 SO2 - N
GH
H - NH - (CH2)7 -
COOH
Einer Suspension von 8,2 g (0,025 Mol) f^e-Dichlor-IO-dioxo-11~methyldibei!zo-(c,f)-tniazepin-(1,2) in 60 ml Nitromethan werden auf einmal unter Rühren 9,35 g (0,050 Mol) frisch hergestellten 8-Aminooctansäureäthylesters zugesetzt. Dann wird 20 Minuten auf 45 bis 500C erwärmt, anschließend das Lösungsmittel im Vakuum abgezogen und der rohe Ester wie in den vorhergehenden Beispielen beschrieben extrahiert.
Der rohe Ester wird zu 25 ml 2N-Salssäure gegeben und die Mischung 1 Stunde zum Sieden erhitzt. Dann v/ird im Vakuum zur Trockene eingeengt. Der Rückstand wird aun 75 ml Acetonitril umkriGtallisiort, wobei man 7 g der in der Überschrift genannten Verbindung vom sofortigen Schmelzpunkt 188 bis 1900O erhält.
Beispiele 32 bis 44
Nach dem in den Beispielen 28 bis 31 beschriebenen Verfahren wurden die in Tabelle IJI zusammen mit ihren Schmelzpunkten angegebenen Verbindungen hergestellt. Die 5-Chlor~10-dioxo-11-methyldibenzo-(c,f)-thiazepin~(1,2)-Verbindungen, die in den Beispielen 28 bis 44 als Ausgangsprodukte verwendet werden, sind in der französischen Patentschrift 1 566 191 beschrieben.
009842/1967
BAO ORIGINAL
A X. Tabelle R III η isolierte Form sofor
tiger P
Beisp. CH5
-SO2-N-
H Y H R1 1 freie Säure 2200C
• 32 11 H H H H 1 Chlorhydrat-
Hemihydrat
1800C
33 Il H H CH5 C2H5 3 Dihydrat 1500C
34 Il Cl-2 H H Na 5 freie Säure
Hemihydrat
1150C
35 Il Cl-3 H H H 5 Chlorhydrat 2100C
36 ti H H H H 5 freie Säure 50-7O0C
37 It Cl-2 Cl-8 H H 5 Chlorhydrat-
Dihydrat
1500C
38 Il H Cl-8 H H 5 Natriumsalz
Heinihydrat
39 Il H Cl-8 H Na 5 Natriumsal»
Tetrahydrat
1600C
40 Il Cl-3 C1-7 H Na '5 Natrlumsalfc 1700C
41 Il H Cl-8 Na 5 freie Säure 1300C
42 Il H Cl-8 H H 10 Natriumealz 2540C
43 Il H Cl-8 H Na 6 freie Säure
44 F-8 H
Die neuen tricyclischen Verbindungen der Erfindung und ihre physiologisch verträglichen Salze besitzen interessante pharmakolögische und therapeutische Eigenschaften, insbesondere psychootimulierende, antidepreöoive, analgetische, Antihusten-, Antihistamin- und antiraagensekretorische Eigenschaften.
Ihre Toxlzität ist gering und die DLcn, beotlrrimt bei der Mauo, liegt zwischen 450 und >10QO mg/kg bei lntraTieritunealer Vorabröichung und 200 bis >1200 rag/kg bei oraler Verabreichung.
Dl© ötlmulitäromlo Wirkung auf ctaa '/i&nUF&liiery^n&yfitem wird durcli die AkbQgmphlQ bei der Maus bowiasaa,. Ia olnor Tjo;rls von 5 Mo
BAD ORIGINAL
40 mg/kg erhöhen die neuen Verbindungen zwei Stunden nach der subkutanen, intraperitonealen oder oralen Verabreichung die Zahl der Ortsveränderungen der Tiere um das Vier- bis Zehnfache im Vergleich zu den Vergleichstieren. Nach dem gleichen Testverfahren wurde festgestellt, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen die depressiven Wirkungen des Reserpine in Dosen von 25 bis 50 mg/kg antagonisieren.
Zur Untersuchung der analgetischen Wirksamkeit wurde die Methode von Woolf und Mac Donald (J. Pharm. 80, 300 (1944)) verwendet. Es wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen bei intraperitonealer Verabreichung an die Maus in einer Dosis von 5 bis 20 mg/kg die Schmerz schwelle um 30 b.i s 170 $> erhöh&n.
Die Antihustenwirksamkeit wurde nach der Methode von R. Gooswald (Arz. fschg. 8, 550 (1958)) bestimmt. Die neuen Verbindungen verringern bei subkutaner Verabreichung in einer Doeis von 2 bis 20 mg/kg beim Meerschweinchen 40 bis 90 ?' der Hustenanfälle bei Tieren, die 4 Minuten lang der Einwirkung eines 40 $ Zitronensäure enthaltenden Aerosols ausgesetzt waren.
Die neuen Verbindungen hemmen die Bronchospascien des Meerschweinchens, die durch intravenöse Injektion von Histamin hervorgerufen werden (Konzett und Rossler; Arch. Exp. Path. U. Phar. J_9£, 71 (1940)). In Dosierungen von 2,5 bis 5 mg/kg i.v. üben die erfindungsgeraäßen Verbindungen eine 26- bit! 75#ige Hemmwirkung aus.
Die Wirksamkeit auf die Magenoekretion wurde nach der Methode von H. Shay et coil. (Gastroenterology £, 43 (1945)) bestimmt. Ea wurde gefunden, daß die neuen Verbindungen der Erfindung die MagenuekrotLon bei der Ratte in einer Doü.itmmg von 5 biu 50 mg/kg t)(iJ- LntrapcH.vitoniialfci1 Verabreichung inhibieren. Die Verringerung dca /olumumj der Mo-genaolccetl >i> bei den be toti TL.mm !!",'t .,'<n;u:heu 20 und 70 </o in Βκ-,ιΐ'1; auf Vur^ tloro 4 iUundtiu ti-ich Ligatur des PyIulmiu.
BAD ORIGINAL
Die oben beschriebenen Eigenschaften sowie die geringe Toxisität ermöglichen die Verwendung der erfindungsgeinäßen neuen Verbindungen in der Therapie insbesondere zur Behandlung von psychoneurotischen Schwierigkeiten, Schmerzen, Husten und Magenhypersekretion.
Die Erfindung umfaßt auch die zur oralen, rektalen oder parenteralen Verabreichung bestimmten pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche eine Verbindung der allgemeinen Formel I oder eines ihrer physiologisch verträglichen Salze, in Mischung oder Verbindung mit einem geeigneten pharmazeutischen !Träger, wie z.B. destilliertes Wasser, Glucose, Lactose, Talkum, Magnesiumstearat und Kakaobutter, enthalten.
Die angewandten Dosen können zwischen 10 und 50"mg., 1 bis 5mal. pro Tag, liegen.
009842/1967

Claims (1)

  1. Patentansprüche
    1. Tricyclische Verbindungen der allgemeinen Formel I
    R-
    (D
    " COOE
    in der
    A eine aus einem !test der Formel ~(CHp)m-, -CH=CH-, -(CH2) --Ο-, -(CH2) -S-, -(CH2) -SO2-, -(CH2) -NR1- und -SO2-NR2-, worin m den Wert 1, 2 oder 3, P den Wert 1 oder 2 hat, E.. ein Waascrstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R2 einen niedrig-Alkylrest mit 1 blei 5 Kohlenstoffatomen darstellt, gebildete Brücke,
    X und Y unabhängig voneinander jeweils ein Wasserstoff- odor Halogenatom,
    R und R1 jeweils unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder einen niedrig Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen in gerader oder verav/eigter Kette und
    η eine Zahl swißohen 1 und 12 einschließlich bedeuuen sowie ihre Additionasalze mit verträglichen Basen oder Säuren, wenn R1 ein Wasserstoffatom darstellt, oder mit verträglichen Säuren, wenn R* ein niedrig-Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenotoffatomen ist.
    3. i/ϊ)ibenzc-(a,d)-cyolooctadienyl-(5J/-7-aminohepΐansäure.
    4. dibenzo-(a,d)-cycloheptatrienyl-(5l7~11-aminoundecansäureäthylester.
    009842/1967
    5.« dl-/3--Chlor-'ail3enso-(b,e)-thiepinyl--(l1J[7-7~viarainoheptan säure.
    6. dl-^-Fluor-dibenzo-tb, e)-oxepinyl-( 1127-7-aminoheptanßäure.
    7. dl-^-Chlor-iO~dioxo-11-methyldibenzo-(c,f )-thiazepln-(1,2) -yl- (5.17-7-arainohep t ansäure.
    8. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen von bis 7, dadurcn gekennzeichnet, daß eine Verbindung der allge meinen Formel II
    (II)
    in der A, X und Y die obige Bedeutung auf v/eisen,und Hai ein Brom- oder Chloratoia darstellt, mit einem aliphatischen -Aminoester der allgemeinen Formel III
    H-NH- (CH2)n - COOR' (III)
    in der R. und η die obige Bedeutung zukommt, und R' einen niedrig·-· Alkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellt, kondensiert wird unter Bildung der entsprechenden Verbindiing der allgemeinen Formel I, in der R1 einen niedrig-Alkylrest darföbellt,und gegebenenfalls der so erhaltene Ester verseift wird unter Bildung dor Verbindung der allgemeinen Formel I, in der ß1 o.lh Waimerfitoffabom dart*bellt.
    9* VcrCf-tht'oa. nrich Anspruch H-, d.adux?nn >.'.;!ύ'οαη'·Ί©·lehnet, daw silo K^?idea;ir bicü' Ίλώ -7-τ:ϊ'> KtiClv.n^ '.η XJ -■■■■ ' :ti. in M'-yhs !>f;:i>ü L
    BAD OF5I01NAL
    ßchen Lösungsmittel in Gegenwart eines Akzeptors für die im Verlauf der Umsetzung gebildete Halogenwasserstoff3äure bei einer Temperatur zwischen 20 und 1000C durchgeführt wird.
    10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Verseifung der Ester entweder in wässrig alkoholischem alkalischen Medium cder in stark saurem wässrig alkoholischem Medium durchgeführt wird.
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