AT294071B

AT294071B - Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen

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Publication number: AT294071B
Application number: AT683470A
Authority: AT
Original assignee: Geigy Ag J R
Priority date: 1969-09-05
Filing date: 1969-09-05
Publication date: 1971-11-10

Description

Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung neuer Benzofuranderivate mit wertvollen pharmakologischen Eigenschaften und deren Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren.

Es wurde überraschenderweise gefunden, dass neue Benzofuranderivate der allgemeinen Formel
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in welcher R Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35. eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe, R Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und R4 und R5 je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder beide zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom als-NRR die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino-oder Morpholinogruppe bedeuten, und ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren wertvolle pharmakologische Eigenschaften,

insbesondere analgetische, sowie spasmolytische und antitussive Wirksamkeit ohne CNS-dämpfende Wirkung besitzen. Zugleich weisen sie eine relativ geringe Toxizität und gute Verträglichkeit auf und eignen sich deshalb als Wirkstoffe von oral, rektal oder parenteral verabreichbaren pharmazeutischen Präparaten zur Linderung und Behebung von Schmerzzuständen verschiedener Genese, unter anderem auch solchen spastischer Natur, sowie des Hustenreizes.

Die analgetische Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze, z. B. vonl- {2- [2- (p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}-pyrrolidon,
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ren Hydrochloriden, bei oraler oder intraperitonealer Applikation an Mäusen zeigt sich beispielsweise imHot-Plate-TestnachA.D.WoolfeundG.McDonald,J.Pharmacol.Exptl.Therap. 80, [1944], S. 300,

bei welchem die durch die Prüfsubstanzen bewirkte Verlängerung der Reaktionszeit von Mäusen nach Aufsetzen auf eine Platte von 560C bestimmt wird. Weiter lässt sich die analgetische Wirksamkeit z.

B. durch Messung der durch ihre intraperitoneale oder orale Verabreichung an Mäuse bewirkten Verlängerung der Reaktionszeit bei der Reizung des Schwanzes durch Wärmestrahlung gemäss der Versuchsanordnung von H. Friebel und Cl. Reichle, Arch. exp. Path. und Pharmakol. 226 [1955], S. 551 nachweisen.

Die antitussive Wirksamkeit der Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihrer Säureadditionssalze,
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trop-spasmolytische Wirksamkeit der neuen Stoffe, z. B. desl- {2- [2- (p-Athoxybenzyl)-3-benzo- furanyl]-äthyl}-pyrrolidinsundseinesHydrochlorids, ergibt sich z. B. aus Versuchen am isolierten Meerschweinchendarm, in denen die zu Papaverin lytisch wirkungsgleichen Dosen der Prüfsubstanzen gegen- über der durch Bariumchlorid bewirkten Kontraktion bestimmt werden.

In den Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel I und den zugehörigen, weiter unten angegebenen Ausgangsstoffen ist Rl als niedere Alkyl- oder Alkoxygruppe die Methyl-, Äthyl-, die Methoxyoder die Äthoxygruppe, und als Halogenatom Chlor, Fluor oder Brom. R2 ist Wasserstoff, eine der als Beispiele für Rl genannten niederen Alkyl- oder Alkoxygruppen, insbesondere die Methyl- bzw. Methoxygruppe, oder eines der vorgenannten Halogenatome. Als Beispiele für die Alkylgruppe Rg seien die Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, Isobutyl-und sek.-Butylgruppe genannt. R4 und Rs sind als Alkylgruppen beispielsweise Methyl-, Äthyl-, n-Propyl-, n-Butyl-oder Isobutylgruppen, R4 kann überdies z. B. auch die Isopropyl-oder sek.-Butylgruppe sein.

Die neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I und ihre Säureadditionssalze werden hergestellt, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel
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in welcher R-R,Rg,R und Rs die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, mittels eines komplexen Hydrids oder mittels Hydrazinhydrat in Gegenwart von Alkalihydroxyden reduziert und gewünschtenfalls das erhaltene, unter die allgemeine Formel I fallende Benzofuranderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt. Beispielsweise lässt man auf eine Verbindung der allgemeinen Formel n Diboran in Tetrahydrofuran bei Raumtemperatur oder Hydrazinhydrat in Di- äthylenglykol bei einer Temperatur von etwa 2000C einwirken.

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-benzofuranyl) -äthylestern,äthanolen und anschliessende Umsetzung von reaktionsfähigen Estern derselben mit Aminen der allge- meinen Formel
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in welcher R4 und R5 die unter Formel I angegebene Bedeutung haben, erhalten.

Gewünschtenfalls werden die nach den erfindungsgemässen Verfahren erhaltenen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I anschliessend in üblicher Weise in ihre Additionssalze mit anorganischen und organischen Säuren übergeführt. Beispielsweise versetzt man eine Lösung einer Verbindung der allge-

meinen Formel I in einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, Dioxan, Methanol oder Äthanol, oder Diäthyläther, mit der als Salzkomponente gewünschten Säure oder einer Lösung derselben und trennt das unmittelbar oder nach Zufügen einer zweiten organischen Flüssigkeit, wie z. B. Diäthyläther zu Aceton, oder von Wasser zu mit Wasser mischbaren Lösungsmitteln, wie Aceton oder Dioxan, ausgefallene Salz ab.

Zur Verwendung als Wirkstoffe für Arzneimittel können an Stelle freier Basen gewünschtenfalls und in Lösungen vorzugsweise pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze eingesetzt werden, d. h. Salze mit solchen Säuren, deren Anionen bei den in Frage kommenden Dosierungen entweder keine oder erwünschte eigene pharmakologische Wirkung zeigen. Ferner ist es von Vorteil, wenn die als Wirkstoffe zuverwendendenSalzegut kristallisierbar und nicht oder wenig hygroskopisch sind. Zur Salzbildung mit Verbindungen der allgemeinen Formell können z.

B. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfonsäure, Äthandisulfonsäure, ss-Hydroxyäthansulfonsäure, Essigsäure, Äpfelsäure, Weinsäure, Citronensäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Ascorbinsäure, Benzoesäure, Salicylsäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäureoderl. S-NaphthaIindisulfon- säure verwendet werden.

Die neuen Benzofuranderivate der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch annehmbaren Säureadditionssalze werden peroral, rektal oder parenteral angewandt. Zur Behandlung von Schmerzzuständen werden bei Säugetieren parenteral tägliche Dosen von 0, 1 bis 5 mg/kg (vorzugsweise 0, 1 bis 1, 0 mg/kg) und peroral oder rektal tägliche Dosen von 5 bis 100 mg/kg (vorzugsweise 5 bis 20 mg/kg) verabreicht. Zur Behandlung des Hustenreizes beträgt die tägliche Dosis für Warmblüter oral oder parenteral 0, 25 bis 2, 5 mg/kg. Zur oralen oder rektalen Anwendung geeignete Doseneinheitsformen, wie
Dragees, Kapseln, Tabletten bzw. Suppositorien, enthalten vorzugsweise 10 bis 100 mg, und Ampullen vorzugsweise 5 bis 25 mg eines Benzofuranderivats der allgemeinen Formel I oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes desselben.

Doseneinheitsformen für die perorale Anwendung enthalten als Wirkstoff vorzugsweise zwischen 5 und 9010 eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes. Zu ihrer Herstellung kombiniert man den Wirkstoff z. B. mit festen, pulverförmigen Trägerstoffen, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit ; Stärken, wie
Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopektin, ferner Laminariapulver oder Citruspulpenpulver ; Cellulosederivaten oder Gelatine, gegebenenfalls unter Zusatz von Gleitmitteln, wie Magnesium- oder Cal- ciumstearat oder Polyäthylenglykolen, zu Tabletten oder zu Dragee-Kernen. Letztere überzieht man beispielsweise mit konzentrierten Zuckerlösungen, welche z.

B. noch arabischen Gummi, Talk und/oder Titandioxyd enthalten können, oder mit einem in leichtflüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen gelösten Lack. Diesen Überzügen können Farbstoffe zugefügt werden, z. B. zur Kennzeichnung verschiedener Wirkstoffdosen. Als weitere orale Doseneinheitsformen eignen sich Steckkapseln aus Gelatine sowie weiche, geschlossene Kapseln aus Gelatine und einem Weichmacher, wie Glycerin. Die ersteren enthalten den Wirkstoff vorzugsweise als Granulat in Mischung mit Gleitmitteln, wie Talk oder Magnesiumstearat, und gegebenenfalls Stabilisatoren, wie Natriummetabisulfit oder Ascorbinsäure. In weichen Kapseln ist der Wirkstoff vorzugsweise in geeigneten Flüssigkeiten, wie flüssigen Polyäthylenglykolen, gelöst oder suspendiert, wobei ebenfalls Stabilisatoren zugefügt sein können.

Ferner kommen für die Behandlung des Hustens, z. B. auch Lutschtabletten sowie nicht-einzeldosierte orale Applikationsformen, wie z. B. mit den üblichen Hilfsstoffen bereitete Hustensirupe und Hustentropfen, in Betracht.

Als Doseneinheitsformen für die rektale Anwendung kommen z. B. Suppositorien, welche aus einer Kombination eines Benzofuranderivats der allgemeinen Formel I oder eines geeigneten Salzes desselben mit einer Neutralfettgrundlage bestehen, oder auch Gelatine-Rektalkapseln, welche eine Kombination des Wirkstoffes mit Polyäthylenglykolen enthalten, in Betracht.

Ampullen zur parenteralen, insbesondere intramuskulären, ferner auch intravenösen Verabreichung enthalten vorzugsweise ein wasserlösliches Salz eines Benzofuranderivats der allgemeinen Formel I als Wirkstoff in einer Konzentration von vorzugsweise 0, 5 bis 51/0, gegebenenfalls zusammen mit geeigneten Stabilisierungsmitteln und Puffersubstanzen, in wässeriger Lösung.

Die folgenden Vorschriften sollen die Herstellung von erfindungsgemässen Applikationsformen näher erläutern : a) 10 g 2- {2- [2- (p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}-pyrrolidin-hydrochlorid, 30 g Lactose und 5 g hochdisperse Kieselsäure werden gemischt, die Mischung mit einer Lösung von 5 g Gelatine und 7, 5 g Glycerin in destilliertem Wasser befeuchtet und durch ein Sieb granuliert. Das Granulat wird getrocknet, gesiebt und sorgfältig mit 3, 5 g Kartoffelstärke, 3, 5 g Talk und 0, 5 g Magne-

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derschlag. Das Gemisch wird noch 6 h bei Raumtemperatur gerührt. Dann wird mit Wasser versetzt und das Reaktionsgefäss mit 100 ml Chloroform in einem Scheidetrichter nachgespült.

Die gelbliche orga-
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heisse Lösung allmählich mit Wasser versetzt, worauf Kristallisation erfolgt. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Wasser erhält man 4, 3 g 5-Methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-benzofuranäthanol vom Smp. 128 bis 1300. Ausbeute 93% der Theorie. d) 4, 3 g 5 -Methyl-2-(p -äthoxybenzoyl) -3-benzofuranäthanol werden in 45 ml abs. Pyridin gelöst und in die auf-150 abgekühlte Lösung 7, 0 g p-Toluolsulfochlorid portionenweise eingetragen. Nach 18stündigem Aufbewahren bei 00 wird in Eiswasser gegossen, das ausgefallene Öl abgetrennt und angerieben. Nach einiger Zeit erfolgt Kristallisation. Umkristallisieren aus Chloroform-Äther ergibt 5, 4 g 5-Methyl -2-(p-äthoxybenzoyl) -3 -benzofuranäthyl -p-toluoslsulfosäureester vom Smp. 125 bis 126 .

Ausbeute 65ego der Theorie. e) 2, 5gp-Toluolsulfosäureesterausd) werden mit 25 ml Pyrrolidin am Rückflusskühler 5 h zum Sieden erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Wasser kristallisiert. Man er-
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den erhitzt. Danach wird im Vakuum eingedampft, 20 ml Benzol zugefügt und nochmals eingedampft.

Der Rückstand wird in Wasser und Äther aufgenommen. Die ätherische Phase wird mehrmals mit Wasser gewaschen und dann dreimal mit je 5 ml In-Salzsäure ausgezogen. Die sauren Extrakte werden mit konz. Ammoniak auf einen pH-Wert von 9 gebracht und die hiebei ölig abgeschiedene Base durch
Schütteln mit Äther extrahiert. Der mit Wasser gewaschene ätherische Extrakt wird über Natriumsulfat getrocknet und unter Vakuum eingedampft. Der ölige Rückstand wird in Äther und etwas Aceton gelöst und mit einem geringen Überschuss an verdünnter ätherischer Schwefelsäure versetzt. Das abgeschiedene Öl kristallisiert beim Anreiben. Nach Umkristallisieren aus Methanol-Aceton erhält man 2, 1 g 1- {2- -[2-(p-Äthoxybenzoyl) -5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl} -piperidin-hydrogensulfat vom Smp. 150 bis 151 .

Ausbeute 80% der Theorie. g) 0,7 g p-Toluolsulfosäureester aus d) werden mit 20 ml Diäthylamin 48 h am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Im übrigen wurde analog zu f) verfahren. Man erhält 0, 4 g 1- {2- [2- (p-Äthoxybenzoyl)- -5-methyl-3-benzofuranyl] -äthylamin-hydrogensulfat vom Smp. 195 bis 1970. Ausbeute 56% der Theorie. h) Analog zu f) werden 6, 0 g p-Toluolsulfosäureester aus d) mit 60 ml Di-n-butylamin umgesetzt.

Die erhaltene rohe Base wird analog zu e) ins Hydrochlorid übergeführt. Man erhält nach Kristallisation aus Aceton 4, 6 g 1-{2- [2-(p-Äthoxybenzoyl) -5-methyl-3-benzofuranyl] -äthyl} -di -n-butylamin -hydrochlorid vom Smp. 188 bis 1900. Ausbeute 771o der Theorie. i) 0,75 g 1-{2- [2-(p-Äthoxybenzoyl) -5-emthyl-3-benzofuranyl] -äthyl} -pyrrolidin-hydrochlorid werden durch Schütteln mit 2n-Sodalösung in die Base übergeführt und dieselbe durch Extraktion mit Äther, Waschen der ätherischen Phase mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen isoliert.

Die ölige Base wird mit 7 ml einer 0, 7m-Lösung von Diboran in Tetrahydrofuran versetzt und 20h bei Raumtemperatur aufbewahrt. Dann wird durch Zugabe von Methanol zersetzt, mit ätherischer Salzsäure sauergestellt und 1 h am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Hierauf wird die Lösung im Vakuum eingedampft, mit Methanol versetzt und nochmals eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen, die erhaltene trübe Lösung mit konz. Ammoniak stark alkalisch gestellt und mit Äther extrahiert. Die Ätherphase wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird mit Methanol aufgenommen, mit einem geringen Überschuss an methanolischer Salzsäure versetzt und mit etwas Tierkohle aufgekocht. Dann wird filtriert und das Filtrat im Vakuum eingedampft.

Der Eindampfrückstand kristallisiert beim Anreiben mit Aceton. Nach dem Umkristallisieren aus Methanol-Aceton erhält man 0, 58 g 1-{2- [2-(p-Äthoxybenzyl) -5-methyl-3-benzo- furanyl]-äthyl}-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 167 bis 1690. Ausbeute 84plu der Theorie.

j) Analog zu i) werden aus 2, 0 g 1-{2-[2-(p¯Äthoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl] -äthyl}- - piperidin-hydrogensulfat nach Überführung in die Base und Reduktion derselben mit 20 ml einer 0, 7m-

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k) Analogzu i) werden aus 2, 0 g 1-{2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}- -diäthylamin diäthylamin - hydrogensulfat nach Überführung in die Base und Reduktion derselben mit 20 ml einer 0,7m-LösungvonDibroanibTetrahydrofuran1,23g1- {2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzo- furanyl]-äthyl}-diäthylamin-hydrochloridvom Smp. 139 bis 1400 erhalten. Ausbeute 72% der Theorie.

Beispiel2 :1,0g1-{2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}pyrrolidin- - hydrochlorid wird in 20 ml Diäthylglykol gelöst, mit 4, 5 ml Hydrazinhydrat versetzt und in einer De- stillationsapparatur unter Stickstoffatmosphäre erhitzt, bis die Temperatur des Reaktionsgemisches 1950 erreicht. Manhält 10 min lang bei dieser Temperatur, dann lässt man auf 1500 abkühlen und fügt 2, 2 g
Kaliumhydroxyd zu. Die hiebei einsetzende Stickstoffentwicklung wird durch 2stündiges Erhitzen auf
200 zu Ende geführt. Dann wird abgekühlt, in Wasser gegossen und mit Äther extrahiert. Der Äther- extrakt wird mehrmals mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der
Rückstand wird mit Äther und etwas Aceton aufgenommen und mit einem geringen Überschuss an äthe- rischer Salzsäure versetzt.

Beim Anreiben kristallisieren 0, 7 g 1-{2- [2-(p-Äthoxybenzyl) -5-methyl- - 3 -benzofuranyl] -äthyl} -pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 167 bis 1690. Ausbeute 810/0 der Theorie.
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und 4, 4 g Kaliumhydroxyd 1, 35 g 1-{2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}-piperidin-hydrochlorid vom Smp. 192 bis 1930. Ausbeute 8 o der Theorie.
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sulfat 0, 71 g 1-{2-[2-(p-Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl] -äthyl} -diäthylamin-hydrochlroid vom Smp. 139 bis 1400. Ausbeute 751o der Theorie und aus 4, 5 g 1-{2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl} -di-n-butylamino-hydrochlorid 2, 0 g 1-{2-[2-(p - Äthoxybenzyl)-5-methyl-3-benzofuranyl] -äthyl} -di -n-butylamin-hydrochlorid vom Smp. 106 bis 1070.

Ausbeute 45% der Theorie.

Beispiel 3 : a) Analog zu Beispiel 1 b) werden 12, 2 g roher 5-Methyl-3-benzofuranäthyl-essigsäureester mit 12, 5 g p-n-Butoxybenzoylchlorid und 16, 1 g Zinntetrachlorid in 60 ml Schwefelkohlenstoff umgesetzt.
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b) AnalogzuBeispiel lc) werden17, 0 g Ester aus a) mit 2, 4 g Natriumhydroxyd in 140 ml 70%obigem Äthanol hydrolysiert. Beim Versetzen mit Wasser kristallisiert das Produkt aus. Umkristallisieren aus Methanolergibt 14, 0 g 5-Methyl-2- (p-n-butoxybenzoyl)-3-benzofuranäthanol vom Smp. 121 bis 1220.

Ausbeute 9eo der Theorie. c) Analog zu Beispiel 1 d) werden 14,0 g 5-Methyl-2-(p-n-butoxybenzoyl)-3-benzofuranäthanolin 125 ml abs. Pyridin mit 25 g p-Toluolsulfochlorid umgesetzt. Man erhält nach Kristallisation aus Äther- - Petroläther 17, 5 g p-Toluolsulfosäure-5-methyl-2-(p-n-butoxybenzoyl)-3-benzofuranäthylester vom Smp. 100 bis 1010. Ausbeute 87% der Theorie. d) Analog zu Beispiel le) werden 9,0 g p-Toluolsulfosäure-5-methyl-2-(p-n-butoxybenzoyl)-3- - benzofuranäthylester mit 40 ml Pyrrolidin behandelt.

Kristallisation aus Wasser-Aceton ergibt 6, 2 g
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e) Analog zu Beispiel li) erhält man aus 1, 0 g 1- {2- [2- (p-n-Butoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzo- furanyl]-äthyl}-pyrrolidin-hydrochlorid0,58g1- {2-[2-(p-n-Butoxybenzyl)-5-methyl-3-benzo- furanyl]-äthyl}-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 164 bis 1660. Ausbeute 60% der Theorie.

Beispiel 4 : 6-Methyl-3-benzofuranessigsäure wird nach Literaturangaben (B. B. Dey und K. Radhabai, J. ind. chem. Soc. 11 [1934], S. 635 hergestellt.

22, 0g 6-Methylbenzofuranessigsäure werden mit 12 g Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält 18, 0 g 6-MethyI-3-benzofuranäthanol als farbloses Öl. Ausbeute 965to der Theorie.

Analog zu Beispiel la) werden 18, 5 g 6-Methyl-3-benzofuranäthanol mit 25 ml Acetanhydrid in
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rohen- Äthoxybenzoylchlorid und 26 g Zinntetrachlorid umgesetzt. Man erhält nach Kristallisation aus Methanol 28,0 g Essigsäure-6-methyl-2-(p-äthoxybenoxyl)-3-benzofuranyläthylester vom Smp. 91 bis 920.

Ausbeute 85% der Theorie.

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Analog zu Beispiel 1f) werden 6, 0 g des erhaltenen p-Toluolsulfosäureesters mit 60 ml Pyrrolidin umgesetzt. Die erhaltene rohe Base wird analog zu Beispiel le) ins Hydrochlorid übergeführt. Man erhältnachKristallisationausAceton-Äther4,4g1- {2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-6-methyl-3-benzofuranyl]- - äthyl} -pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 203 bis 2040. Ausbeute 86% der Theorie.
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zu Beispiel li) erhält man aus4, 3- pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 179 bis 1800. Ausbeute 75% der Theorie.

Beispiel 5 : a) 10,0 g 3-Äthylphenol werden in ein auf 0 abgekühltes Gemisch von 20,0 g Acetondicarbonsäure und 30 ml konz. Schwefelsäure eingetragen. Nach Zusatz von weiteren 10 ml konz. Schwefelsäure wird das Reaktionsgemisch 18 h bei 00 aufbewahrt und anschliessend in 500 ml Eiswasser gegossen. Der erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und hernach mit kalter gesättigter Natriumbicarbonatlösung mehrmals ausgezogen. Aus den klarfiltrierten Auszügen erhält man durch Ansäuern mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von l einen kristallinen Niederschlag. Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser ergibt 5, 0 g 7-Äthyl-4-cumarinessigsäure vom Smp. 187 bis 1880.

Ausbeute 28% der Theorie. b) 20, 0 g 7 - Äthyl - 4 - cumarinessigsäure werden in 90 ml Eisessig suspendiert und auf einmal mit einer Lösung von 18g Brom in 90 ml Eisessig versetzt. Beim Erwärmen auf dem siedenden Wasserbad er- hält man nach kurzer Zeit eine gelbe Lösung, aus welcher beim Abkühlen 7-Äthyl-4-cumarin-11-brom- essigsäure kristallisiert. Diese wird abfiltriert und mehrmals mit kalter Natriumbicarbonatlösung ausgezogen. Die Auszüge werden mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht, wobei sich das Pro-
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misch 24h am Rückflusskühler zum Sieden erhitzt. Die Säure löst sich, und es entweicht Kohlendioxyd. Alsdann wird abgekühlt, wobei rohes 7-Äthyl-4-brommethylcumarin auskristallisiert.

Nach Umkristallisieren aus Alkohol erhält man 14, 0 g vom Smp. 157 bis 159 . Ausbeute 82'l0 der Theorie.
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Gemisch zum Sieden erhitzt. Sobald eine klare Lösung entsteht, wird abgekühlt und unter Zusatz von Eis mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht. Der Niederschlag wird abfiltriert und alsdann mit Natriumbicarbonatlösung mehrmals ausgezogen. Die Auszüge werden mit konz. Salzsäure auf einen pH-Wert von 1 gebracht und der erhaltene kristalline Niederschlag abfiltriert. Kristallisation desselben
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der Theorie. e) 4, 3g6-Äthyl-3-benzofuranessigsäure werden mit 2, 5 g Lithiumaluminiumhydrid in 70 ml Äther reduziert. Man erhält 4, 0 g 6-Äthyl-3-benzofuranäthanol als farbloses Öl.

Ausbeute quantitativ. f) Analog zu Beispiel la) erhält man aus 4, 0 g 6-Äthyl-3-benzofuranäthanol 4,2 g Essigsäure-6-
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k) Analog zu Beispiel 2 erhält man aus 1,0 g 1-{2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-6-äthyl-3-benzofuranyl]- - äthyl} -pyrrolidin-hydrochlorid 0, 6 g 1-{2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-6-äthyl-3-benzofuranyl]-äthyl}= - pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 163 bis 1640. Ausbeute 62% der Theorie.

Man erhält aus 6, 0 g p-toluolsulfonsäure-6-methyl-2-(p-äthoxybenzoyl)-3-benzofuranäthylester hergestellt analog a) bis i)] durch Umsetzung mit 60 ml Diäthylamin die rohe Base und ins Hydrochlorid
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aus 3, 7 g 1- {2- [2-(p-Äthoxybenzoyl)-6-methoyl-3-benzofuranyl] -äthyl} -diäthylamino-hydrochlorid erhält man durch Reduktion mit Diboran und nach Kristallisation aus Aceton-Äther 2, 0 g l- {2- - [2-(p-Äthoxybenzoyl)-6-methyl-3-benzofuranyl]-äthyl}-diäthylamin-hydrochloridvomSmp.135bis 1370. Ausbeute 5f11/0 der Theorie.

Beispiel6 :90g5-Chlor-3-(2H)-benzofuranonwerdenineineLösungvon90gCyanessigsäure- äthylester in 150 ml Toluol eingetragen und 3 ml Pyrrolidin zugefügt. Nach dem Abklingen der exothermen Reaktion wird das Gemisch 24 h unter Rückfluss zum Sieden erhitzt, wobei das bei der Kondensation gebildete, azeotrop destillierende Wasser mittels eines Wasserabscheiders entfernt wird. Nach Beendigung der Reaktion werden im Vakuum das Toluol und der überschüssige Cyanessigsäureäthylester wegdestilliert. Der dunkel gefärbte Destillationsrückstand wird mit einer Lösung von 80 g Natriumhydroxyd in 800 ml 90%igem Äthanol 48 h unter Rückfluss gekocht.

Hiebei scheiden sich anfänglich Kri-
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-Chlor -3 -benzofuranacetamidSchliesslich wird das Äthanol im Vakuum abgezogen und das verbleibende Gemisch mit Wasser ausgezogen. Die filtrierten alkalischen Auszüge werden mit konz. Salzsäure unter Eiskühlung auf einen pH-Wert von 1 gebracht und mit Äther extrahiert. Die ätherischen Extrakte werden mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Die zurückbleibende rohe 5-Chlor-3-benzofuranessigsäure liefert nach zweimaliger Kristallisation aus Methanol-Wasser 31, 5 g Kristalle vom Smp. 140 bis 1410.

Ausbeute 28go der Theorie.
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IR in CH C. = 1730 cm-1 CO.

6,5 g des2Essigsäureesters werden mit 7,2 g p-Äthoxybenzoylchlorid und 8, 0 g Zinntetrachlorid umgesetzt. Das erhaltene Öl liefert aus Methanol 3, 2 g Essigsäure 2- [2-p-äthoxybenzyl)-5-chlor-3-benzo- furanyl]-äthylester vom Smp. 118 bis 1190. Ausbeute 291o der Theorie.

3, 2g Essigsäure -2- [2-(p-äthoxybenzoyl)-5-chlor-3-bezofuranyl]-äthylester werden mit 0, 7 g Natriumhydroxydin 35 ml 85%igem Äthanol hydrolysiert. Die beim Abkühlen erhaltenen Kristalle werden abfiltriert und aus Alkohol-Wasser umkristallisiert. Man erhält 1,7 g 2-(p-Äthoxybenzoyl) -5-chlor- - 3-benzofuranäthanol vom Smp. 120 bis 1210. Ausbeute 60% der Theorie, aus l, 2 g dieses Alkohols erhält man nach Umsetzung mit 2, 0 g p-Toluolsulfochlorid und Kristallisation aus Äther 1,7 g p-Toluolsulfonsäure-2-[2-(p-äthoxybenzoyl)-5-chlor-3-benzofuranyl]-äthylestervomSmp. 128bis129 .Ausbeute97%derTheorie.

1, 7 g des p-Toluolsulfonsäureesters werden mit 10 ml Pyrrolidin umgesetzt. Nach Überführung der isolierten Rohbase ins Hydrochlorid und Kristallisation aus Methanol-Wasser erhält man 1, 2 g 1- {2- [2- - (p-Äthoxybenzoyl)-5-chl9r-3-benzofuranyl]-äthyl}-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 188 bis 1900.

Ausbeute 88% der Theorie.

Analog zu Beispiel 2 werden 1, 2 g 1-{2- [2-(p-Äthoxybenzoyl)-5-chlor-3-benzofuranyl]-äthyl}- - pyrrolidin-hydrochlorid in die freie Base übergeführt und diese mit 4, 5 ml Hydrazinhydrat reduziert. Man erhält nach Kristallisation aus Aceton-Wasser 1, 0 g 1-{2- [2-(p-Äthoxybenzyl)-5-chlor-3-benzofuranyl] -äthyl}-pyrrolidin-hydrochlorid vom Smp. 196 bis 1970. Ausbeute 86% der Theorie.

Beispiel 7 : a) 63, 5 g Essigsäure-2- (5-methyl-3-benzofuranyl)-äthylester werden mit 61 gp-Isopropoxybenzoyl- chlorid und 84 g Zinntetrachlorid umgesetzt. Nach Kristallisation aus Methanol erhält man 76 g Essigsäure -2- [2-(p-isoprpoxybenzoyl)-5-methyl0-3-benzofuranyl]-äthylester vom Smp. 81 bis 82 . Ausbeute 70% der Theorie. b) 76 g dieses Essigsäureesters werden mit 11 g Natriumhydroxyd gelöst in 270 ml 5C1oigem Äthanol hydrolysiert.

Nach Abkühlen des Reaktionsgemisches und Versetzen mit Wasser erhält man 66 g kristallisiertes 2- (p-Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranäthanolvomSmp.114bis115 .Ausbeute97%der Theorie. c) 66 g 2-(p-Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranäthanol werden mit 122 g p-Toluolsulfochlorid umgesetzt. Nach Kristallisation aus Äther erhält man 79 g p-Toluolsulfonsäure-2- [2- (p-iso-
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gUmkristallisieren aus Aceton-Äther bei 220 bis 2220. Ausbeute 5, 0 g, 921a der Theorie. e) Aus 9, 0 g in c) erhaltenem p-Toluolsulfonsäureesters und 45 ml Pyrrolidin erhält man das 1-{2-
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nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 207 bis 208 .

Ausbeute 3, 88 g, 9rP/o der Theorie. e) Analog Beispiel 2 erhält man aus 5, 0 g 4- {2- [2- (p-Isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofura-
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Überführungthyl-3-benzofuranyl]-äthyl} -pyrrolidin. Dessen Hydrochlorid schmilzt nach Umkristallisieren aus Aceton-Äther bei 191 bis 1920. Ausbeute 4, 8 g, 651o der Theorie.
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nach Umkristallisieren aus Aceton bei 171 bis 1720. Ausbeute 1, 9 g, 831o der Theorie.

Aus 2, 5 g p-Tololsulfonsäure-2-[2-(p-isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl] -äthylester und 25 ml Di-n-propylamin nach Kristallisation aus Aceton-Äther erhält man 1, 1 g N, N-DiIXoPyl-2- - [2-(p-isopropoxybenzotl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthylamin-hydrochloridvomSmp.198bis199 .

Ausbeute 45% der Theorie. f) 1, 0 g N, N-Dipropyl-2- [2-(p-isopropoxybenzoyl)-5-methyl-3-benzofuranyl]-äthylamin-hydrochlorid wird mit 4, 5 ml Hydrazinhydrat in 20 ml Diäthylenglykol und 2, 2 g Kaliumhydroxyd behandelt.
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Helv. Chim. Acta 31 [1948], S. 78 hergestellt.

18,0 g 3-Benzofuranessigsäure werden mit llg Lithiumaluminiumhydrid reduziert. Man erhält 16, 2 g 3-Benzofuranäthanol als farbloses Öl. Ausbeute 97% der Theorie.

Analog zu Beispiella) werden 16, 2 g 3 -Benzofuranäthanol mit 25 ml Acetanhydrid in 90 ml Pyridin verestert. Man erhält 18, 4 g rohen Essigsäure-3-benzofuranyläthylester als farbloses Öl. Ausbeute 8e der Theorie.
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der Theorie.

Analog zu Beispiel 1c) werden 14, 0 g des vorigen Estersmit 2, 5 g Natriumhydroxyd in 80 ml 70%igem Äthanolhydrolysiert. Das Produkt fällt beim Versetzen mit Wasser in Kristallen an. Umkristallisation aus Methanol-Wasser ergibt 11,1 g 2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-bezofuranäthol vom Smp. 92 bis 930. Ausbeute 9 o der Theorie.

Analog zu Beispiel Id) werden 11, 0 g des erhaltenen Alkohols mit 22 g p-Toluolsulfochlorid in 100 ml abs. Pyridin umgesetzt. Kristallisation aus Äther ergibt 13, 0 g p-Toluolsulfonsäure-2- (p-athoxy- benzoyl)-3-benzofuranäthylester vom Smp. 114 bis 1150. Ausbeute 791o der Theorie.

Analog zu Beispiel If) werden 6, 0 g des erhaltenen p-Toluolsulfonsäureesters mit 60 ml Piperidin umgesetzt. Die erhaltene rohe Base wird analog zu Beispiel le) ins Hydrochlorid übergeführt. Man er-

hält nach Kristallisation aus Methanol-Aceton 4, 5g 1-{2- [2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-benzofuranyl]- - äthyl} -piperidin-hydrochlorid vom Smp. 199 bis (unter Zersetzung). Ausbeute 84% der Theorie.

Analog zu Beispiel 1f) werden 6, 0 g des erhaltenen p-Toluolsulfonsäureesters mit 60 ml Morpholin umgesetzt. Die erhaltene rohe Base wird analog zu Beispiel le) ins Hydrochlorid übergeführt. Man erhält nach Kristallisation aus Methanol-Aceton4, 4g4- {2- [2- (p-Äthoxybenzoyl)-3-benzofuranyl]-
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beute 87% der Theorie.

In gleicher Weise liefern 4,16 g 4-{2-[2-(p-Äthoxybenzoyl)-3-benzofuranyl] -äthyl} - morpholin 3, 3 g 4-{2- [2-(p-Äthoxybenzyl)-3-benzofuranyl] -äthyl} -morpholin-hydrochlorid vom Smp. 189 bis 1920. Ausbeute 821o der Theorie.

Claims

PATENTANSPRUCH : Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten der allgemeinen Formel EMI10.2 in welcher R Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen oder die Nitrogruppe, R Wasserstoff, ein Halogenatom bis Atomnummer 35, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe mit je höchstens 2 Kohlenstoffatomen, R3 eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen, und R4 und R5 je eine Alkylgruppe mit höchstens 4 Kohlenstoffatomen oder beide zusammen mit dem anliegenden Stickstoffatom als-NRRg die 1-Pyrrolidinyl-, Piperidino- oder Morpholinogruppe bedeuten, und ihren Additionssalzen mit anorganischen organischen Säuren, d ad ur ch gekennzei chnet,

dass man eine Verbindung der allgemeinenFor- mel EMI10.3 EMI10.4 haltene, unter die allgemeine Formel (I) fallende Benzofuranderivat in ein Additionssalz mit einer anorganischen oder organischen Säure überführt.

Druckschriften, die das Patentamt zur Abgrenzung des Anmeldungsgegenstandes vom Stand der Technik in Betracht gezogen hat : EMI10.5 <tb> <tb> FR-PS <SEP> 1520035 <SEP> US-PS <SEP> 3226402 <SEP> <tb>