DE2314636C2 - Indanderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents
Indanderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische MittelInfo
- Publication number
- DE2314636C2 DE2314636C2 DE2314636A DE2314636A DE2314636C2 DE 2314636 C2 DE2314636 C2 DE 2314636C2 DE 2314636 A DE2314636 A DE 2314636A DE 2314636 A DE2314636 A DE 2314636A DE 2314636 C2 DE2314636 C2 DE 2314636C2
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- spiro
- melting point
- cyclopentane
- indan
- indene
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/02—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements
- C07D295/027—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring
- C07D295/03—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring hetero elements containing only one hetero ring with the ring nitrogen atoms directly attached to acyclic carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
- C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/657—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings
- C07C49/665—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system
- C07C49/675—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing six-membered aromatic rings a keto group being part of a condensed ring system having three rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/687—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen
- C07C49/697—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing halogen containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/703—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups
- C07C49/747—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing hydroxy groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
- C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
- C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/46—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid
- C07C57/50—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing six-membered aromatic rings and other rings, e.g. cyclohexylphenylacetic acid containing condensed ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
- C07C57/62—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings and other rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Description
R4
—N
ist, worin R4 und R5 jeweils für sich Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, oder A und B zusammen
eine 4-Piperidyl- oder eine N-Cp bis C3-Alkyl-4-piperidylgruppe darstellen, und die gestrichelten Linien
eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-position bezeichnen, sowie die entsprechenden Salze mit
physiologisch akzeptierbaren Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Chlor oder Fluor darstellt
3. 3-j8-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden), S'-jS-Methylaminoäthyl-S'-chlor-spiroicyclopentan-1,1
'-inden), 3'-j8-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden), 3'-)>-Methylaminopropyi-spiro(cyclopentan-1,1
-inden), 3'-<^Methyl-j8-dimethylammoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden), 3'-j8-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l-indan)
und S'-jS-Aminoäthyliden-spiroicyciopentan-l.l'-mdan).
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R2 und R3 zusammen mit dem
Kohlenstoffatom, an das sie verknüpft sind, einen Cyclopentanring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß
man Spiro-(cyclopentan-l, 1 -inden) mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, behandelt, das
erhaltene 3 '-Ha!ogen-späro-(cyc!opentan-l,l -indan) mit Chromsäure oder einer sauren Chicrnailcsung oxidiert,
wonach man erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, Cr bis C3-Alkoxysubstituenten
R1 einführt und das erhaltene Indanon der Formel V
(V)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung umsetzt,
wonach das erhaltene Addukt hydrolysiert und Wasser von dem intermediär gebildeten Indaü· Λ abgespaltet
So wird.
5. Pharmazeutische Mittel, enthaltend Verbindungen na:h Anspruch 1, vorzugsweise in einer Menge zwischen
1 und 500 mg pro Dosiseinheit.
Die vorliegende Erfindung betrifft die im Hauptanspruch bezeichneten Indanderivate deren Herstellung
sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel. Besonders vorteilhafte Verbindungen sind in den Unteransprüchen
angegeben.
In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I als optische Antipoden vorkommen können, betrifüt
die Erfindung sowohl die racemische Mischung als auch die darin enthaltenden Komponentenjede für sich. Der
Substituent R1 befindet sich vorzugsweise in 5-Stellung.
Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel I können solche
erwähnt werden, worin R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie verknüpft sind, einen Cyclopentan-
oder Cyclohexan-Ring bilden, und ferner solche Verbindungen, worin R1 Chlor oder Fluor darstellt.
Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I können erwähnt werden:
3'-j0-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden),
3'-j8-MethyIaminoäthy]-5'-chlor-spiro(cyclopentan-l,r-inden),
3'-j8-MethyIaminoäthy]-5'-chlor-spiro(cyclopentan-l,r-inden),
S'-jS-Methylaminoäthyl-S'-fluor-spiroicyclopentan-l.l'-inden),
S'-jS-Dimethylaminoäthyl-S'-chlor-spiroicyclopentan-l.l'-inden),
S'-^-Dimethylaminoäthyl-S'-fluor-spirotcyclopentan-lJ'-inden),
l,l-Dimethyl-3-)Hlimethylarninopropylinden,
S'-y-Dimefhylaminopropyl-spiroicyclohexan-l.l'-inden),
S'-jS-Methylaminoäthyl-spiroicyclopentan-ljl'-inden),
S'-jS-Dimethylaminoäthyl-spiroicyclopentan-ljl'-inden),
S'-y-Methylaminopropyl-spiroCcyclopentan-ljl'-inden),
S'-y-Dimethylaminopropyl-S'-fluor-spiroicyclopentan-ljl'-inden),
B'-ff-Methyl-jS-dimethylaminoäthyl-spiroicyclopentan-ljl'-inden), to
S'-jS-Methylaminoäthyliden-spiroicyclopentan-l.l'-indan),
B'-jS-Dimethylaminoäthyliden-spiroicyclopentan-l.l'-indan),
S'-jS-Methylaminoathyliden-S'-chlor-spiroicyclopentan-ljl'-indan),
S'-jS-Dimethylaminoäthyliden-S'-chlor-spiroicyclopentan-l.l'-indan),
S'-jS-Aminoäthyliden-spiroicyclopentan-l.r-indan).
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt,
daß man
1) in einer Verbindung der Formel II
worin R1, R2 und R3 die oben erwähnte Bedeutung besitzen, die gestrichelten Linien eine Doppelbindung .w
bei entweder Endo- oder Exoposition darstellen, und X eine in die vorstehend definierte Seitenkette A-B
überfuhrbare Gruppe bezeichnet, die Gruppe X in die Seitenkette A-B überführt, gegebenenfalls unter
Umlagerung der gegebcnenfali- vorhandenen Exo-Doppelbindung in eine Endo-Doppelbindung, und
gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit einer starken Säure, eine vorhandene
exocyclische Doppelbindut ·■; in eine endocyclische Doppelbindung umlagert, oder daß man
2) ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel III
R2
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung
umsetzt, wonach das erhaltene Addukt hydrolysiert und Wasser von dem intermediär gebildeten
Indanol abgespaltet wird.
Als Beispiele fur geeignete Gruppen X, die in die Seitenkette A - B mit üblichen Methoden überführt werden
können, seien erwähnt: die Cyanoalkyl-, Carbamoylalkyl-, N-mono- und N,N-disubstitujerten Carbamoylaikyl-,
Nitroalkyl-, Oximinoalkyl-, Iminoalkyl oder Alkoxycarbonylaminoalkylgruppen. Die Überführung in Verbindungen
der Formel I findet durch Reduktion und/oder Hydrolyse statt.
Besonders geeignete Ausgangsmaterialien sind hierbei ungesättigte Säuren der Formel IV
6Ü C —COOH
worin R', R2, R3 und die gestrichelten Linien die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff oder
niederes Alkyl ist. <>5
Wenn R4 = H oder niederes Alkyl, erhält man diese Verbindungen leicht aus den entsprechenden substituierten
Indanonen durch Reaktion mit Bromessigsäure- oder ar-Bromalkansäureester gemäß Reformatsky, gefolgt
von einer Dehydratisierung und Hydrolyse, und, wenn R4 = H, durch Kondensation des Indanons mit Malon-
säure oder Malonsäureestera sowie Decarboxylierung des Produktes, gegebenenfalls nach vorheriger Esterhydrolyse.
Gemäß einer Variante des letzterwähnten Verfahrens wird das Indanon mit Cyanessigsäure kondensiert,
wobei das entsprechende ungesättigte Cyanessigsäurederivat gebildet wird, das in das entsprechende
Nitril, das entweder zu einem primären Amin der Formel I reduziert oder zu einer Carbonsäure hydrolysiert
wird, decarboxyliert wird. Die Carbonsäuren werden in an sich bekannter Weise in Amide überführt, die nach
Reduktion die gewünschten Amine der Formel I geben.
In den Fällen, in denen X eine Cyanoalkyl-, Nitroalkyl-, Oximinoalkyl- oder Iminoalkylgruppe darstellt,
erfolgt die Überführung in die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise durch Reduktion. Als
Reduktionsmittel kommt hierbei in erster Linie katalytisch aktivierter Wasserstoff in Betracht, und die Reaktion
wird in Gegenwart eines Katalysators wie einem Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysator, zweckmäßigerweise
in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder AthanoL und bei
eiaer Temperatur, die vorzugsweise zwischen 20 und 150?gewählt wird, und bei einem Wasserstoffgasdruck der
zweckmäßigerweise zwischen Atmosphärendruck und 100 bar Überdruck gewählt wird, durchgeführt. Ein
anderes Vorgehen ist die Reduktion mit einem komplexen Metallhyrid, z. B. Natriumborhydrid oder Lithium-
aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das letzterwähnte
Verfahren wird auch mit Vorteil in den Fällen, in denen X eine Carbamoylalkylgruppe ist, (B -CO-AlkyL
worin B die früher angegebene Bedeutung hat), angewandt. In den Fällen, in denen X eine Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe,
z. B. eine Äthoxycarbonyl- oder eine Methoxycarbonylaminoalkylgruppe ist, kann die Überführung
in die Verbindungen der Formel I durch Hydrolyse mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure wie
Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer Base, gewöhnlich einem Alkalimetallhydroxid, z. B.
Natrium- oder Kaliurnhydroxidlösung, durchgeführt werden. Hierbei erhält man währenQ «er Decarboxylierung
die Verbindung der Formel I, worin üie Seitenkette A - B aus der in der Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe
vorhandenen Aminoalkylgruppe besteht. Alternativ kann die Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe durch Reduktion,
vorzugsweise mit komplexen Metallhydriden wie oben beschrieben, in die entsprechende N-Methy!-aminoalkylgruppe
überführt werden.
Alternativ kann die Gruppe X eine reaktiv veresterte Hydroxyalkylgruppe oder eine Phosphoniumalkylgruppe,
z. B. eine Halogenalkyl-, eine Sulfonyloxyalkyl- oder eine Triarylphosphoniumhalogenidalkylgruppe
sein, wobei diese Zwischenprodukte in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit einem Amin oder dessen
Alkalimetallsalz oder Acylderivat, z. B. Phthalylderivat in die entsprechenden Verbindungeu der Formel I oder
3D Acy !derivate davon überführt werden. Die Acylderivate können dann in bekannter Weise in die freien Amine I
überführt werden.
Als Halogengruppen kommen hierbei in erster Linie Chlor- und Bromverbindungen in Betracht. Die SuI-fonylcxyderivate
sind vorzugsweise Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxy- oder Naphthaiinsulfonyloxyverbindungen.
■
Bei der Herstellung von Indenderivaten der Formel I kann die Sythese gegebenenfalls in zwei Stufen durchge- ■
führt werden, wobei man zunächst die ungesättigte Indanylidenverbindung herstellt und diese dann z. B. durch
Behandlung mit einer starken Säure in das entsprechende Indenderivat überführt.
Die bei der Verfahrensvariante 2) eingesetzten metallorganischen Verbindungen sind vorzugsweise Grignardverbindungen,
z. B. Halogenmagnesiumverbindungen, insbesondere Chlormagnesiumverbindungen, aber
auch Alkalimetallverbindungen, insbesondere Lithiumverbindungen, können eingesetzt werden. Diese Verbindungen
werden in an sich bekannter Weise mit einem Indfcaon der Formel ΙΠ umgesetzt, wonach das gebildete
Addukt hydrolysiert und dehydratisiert wird. Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz wird hierbei in einem
inerten Lösungsmittel, z. B. im Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und die Hydrolyse vorzugsweise durch
Zusatz einer Säure oder einer Ammoniumchloridlösung durchgeführt.
Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt werden, daß man zunächst ein nieder-alkyliertes
Aminderivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein
gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbindung alkyliert werden kann.
Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalkylieren.
Wenn R1 ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, können diese entweder schon im Ausgangsma-
iii lerial vorhanden sein oder auch in einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge mit Hilfe von an sich bekannten
Methoden eingeführt werden.
Die entstandenen Amine der Formel I können gewünschtetifalls in Salze mit physiologisch akzeptierbaren
Säuren überführt werden.
Solche Aussangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an
Solche Aussangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an
sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von diasterf cisomeren Salzen, in di-i reinen optischen
Antipoden aufgetrennt werden.
Einige der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen,
während andere neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind, können durch an sich bekannte
Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann erwähnt werden, duJ die in den nachstehenden Ausführungsbeispielen
eingesetzten Ausgangsmaterialien l,l-Dimethyliudan-3-on und Spiro(cyclohexan-l,l'-indan)-3
'-on, die bekannte Verbindungen sind, sowie Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on, das eine wertvolle neue Ausgangsverbindung ist, durch Erhitzen der Säurechloride der entsprechend substituiertenjS-Phenylyropionsäuren
mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen Methode, die von V. Seidlova und M. Protiva [Collection
Szechoslovak Chem. Commun. Vol. 32, S. 2832 (1967)] angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle
Halogen- und Alkoxysubstituenten können in die Ausgangsverbindungen nach an sich bekannten Methoden,
z. B. wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden.
Die Verbindung üpiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on und die entsprechenden Halogen-, C|- bis C3-Alkoxyderivate,
der folgenden allgemeinen Strukturformel
(V)
sowie die entsprechenden Ketoxime, haben sich als besonders interessante Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Endverbindungen, insbesondere pharmakodynamisch aktiven Verbindungen, erwiesen.
Wie vorstehend erwärmt, ist es möglich, die neuen Zwischenprodukte der Formel V mit der vorstehend angege
benen an sich bekannten Methode herzustellen, aber die dabei als Zwischenprodukt erforderliche 1-Pheny!-1-cyclopentanessigsäure
CH2COOH
(Vi)
ist schwer herzustellen [vgl. Wilt. J. W. und Philips, B. H., J. Org. Chem. 25, 891 (1960)1.
Es wurde nun gefunden, daß Spiro(cyclopentan-l,l'-inden), das aus Inden durch Alkylierung mit 1,4-Dibrombutan leicht erhalten wird, einfach und mit hoher Ausbeute in das gewünschte Indanon der Formel V umgewandelt werden kann, und zwar durch Addition von Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff und nachfolgende Oxydation eines erhaltenen B'-Halogen-spiroicyclopentan-lJ'-indans), wonach man erwünschtenfalls
in an sich bekannter Weise einen Halogen-, oder Q- bis Q-Alkoxysubstituenten R1 einführt. Die Oxidation des
erhaltenen 3'-Halogen-(insbesondere Chlor)-spiro(cyclopentan-l,l'-indans) wird zweckmäßigerweise mit
Chromsäure oder einer sauren Chromatlösung durchgeführt.
Die Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen Hilfssubstanzen in geeignete
pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z. B. in Tabletten oder Lösungen, die beipielsweise
zwischen 1 und SOO mg aktive Substanzen enthalten können.
Es hat sich erwiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit,
dem Effekt von Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Maß dafür
verwandt, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig andere zentralnervöse Effekte auf, wie einen sedativen Effekt. Die Verbindungen haben
durchgehend geringe Toxizität. In Acta Pharmaceutica Suecia 16, S. 173 bis 186 (1979) sind die Ergebnisse von
pharmakologischen Untersuchungen von erfindungsgemäßen Verfahren angegeben, aus denen die überlegenen
Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber verschiedenen Vergleichssubstanzen hervorgeht.
In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige
spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung wiedergegeben.
Alle Versuche wurden an weißen Mäusen vorgenommen, 18 bis 25 g. Die Tiere hatten, außer während der
Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren aber 4 bis 5 Stunden vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäusen in Gruppen von 6 bis 4 Dosen (12,7;40; 127 und400 mg/kg) oral gegeben.
Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet.
Nach einer Stunde wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 mg/kg Reserpin, solubilisiert mit einigen Tropfen
Eisessig, gegeben. 04; 1 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin wurde die Ptosis gemessen; für kein
Schließen des Auges wurden 0 Punkte, für 1/41 Punkt, für 1/2 2 Punkte, für 3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schließen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für jede Maus (Punktesumme für beide Argen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.
Den prozentualen Antagonismus für jede Verbindung nach 04; 1 oder 2 Stunden erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe. In der Tabelle wird der
prozentuale Antagonismus nach 60 min angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt
R1 | R2 R3 | A | B | Salz | Antagonismus | 40 | 127 | 400 |
Dosis pro mg/kg | 67 | 100 | 75 | |||||
12,7 | 100 | 100 | 100 | |||||
H | CH3 CH3 | -(CH2), | N(CHj)2 | Hydrochlorid | 33 | 100 | 100 | |
H | -(CH2J4- | = CH—CH2- | NHCH3 | Hydrochlorid | 100 | 77 | 77 | 41 |
H | -(CH2J4- | =CH—CH2- | N(CH3J2 | Perchlorat | 100 | 66 | 90 | 90 |
H | -(CH2J4- | -(CH2J3- | NHCH3 | Fumarat | 68 | |||
H | -(CH2L- | -(CH2),- | N(OXCHO2 | Dihydrat | 47 |
ig;
i"
Fortsetzung
R1 | R2 R3 | A | B | Salz | Antagonismus | pro mg/kg | \2i | 400 |
Dosis | 40 | 75 | 92 | |||||
12,7 | 88 | 81 | 100 | |||||
5*? | -(CHj)4- | -(CHj)3- | N(CHj)2 | Perchlorat | 58 | 46 | 92 | 85 |
H | —(CH2)S- | -(CHj)3- | N(CHj)2 | Hydrochlorid | 23 | 54 | 100 | 100 |
H | -(CHj)5- | -(CHj)3- | N(OXCHj)2 | Monohydrat | 23 | 94 | 83 | 66 |
5-CI | -(CHj)4- | — CHj-CHj- | NHCH3 | Hydrochlorid | 100 | 80 | 100 | 100 |
5-CI | -(CHj)4- | ==CH — CH2- | N(CHj)2 | Hydrochlorid | 46 | 100 | - | - |
H | -(CHj)4- | = CH —CH2- | N(OXCH3)J | Hemihydrat | 82 | 100 | 100 | 100 |
H | -(CHj)4- | -CH(CH3)CH2- | N(CHj)2 | Perchlorat | 100 | 100 | 100 | 100 |
H | -(CHj)4- | = CH —CHj- | NH2 | Hydrochlorid | 100 | 100 | iOO | i00 |
H | -(CHj)4- | -(CHj)2- | NHCH3 | Hydrochlorid | 100 | iOü | 0 | 29 |
Ii | -(CHj)4- | -(CHj)2- | N(CHj)2 | Perchiorat | iOO | 0 | ||
\-y-D | imethylaminopropyliden-spiroicyclohexan-l^'-indenjhydrochlorid | 0 | ||||||
(Beispiel 8 der US-PS 36 57 440) | ||||||||
1. Herstellung von Ausgangsmaterialien
a) Spiro(cyclopentan)-l,l'indan)-3'-on
Durch Spiroicyclopentan-l.l'-inden) (117,5 g; 0,69 Mol) wird wasserfreies ChlorwasserstofTgas geblasen, bis
25 g absorbiert worden sind. Die Temperatur wird hierbei unter +100C durch Kühlung in einem Eisbad gehalten. Die erhaltene Flüssigkeit wird destilliert, wobei zuerst eine geringe Menge von nicht umgesetzten Spirocyclopentaninden übergeht, gefolgt von etwa 135 g (95% Ausbeute) S'-Chlorspiroicyclopentan-l.l'-indan) mit
einem Siedepunkt von 97°C/0,9 mbar.
///," = 1,5625.
Fine Mischung von Essigsäure (75 ml), Wasser (75 ml) und Chromtrioxid (75 g: 0,75 Mol) wird tropfenweise
unter Rühren mit 3'-ChIorspiro(cyclopentan-l,l '-indan) (103 g; 0,5 Mol) versetzt, wobei die Temperatur durch
äußeres Kühlen bei 30 bis 400C gehalten wird.
an Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15 Minuten fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung in
Eisw asse·- gegossen wird. Das Keton wird unmittelbar mit Äther extrahiert, wonach die Ätherlösung schnell mit
Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der
Äther abdestilliert, wobei das Keton in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 104°C/2,7 mbar nj, = 1,5672,
erhalten wird. Das Oxim schmilzt bei 1020C.
4- Die obigen Reaktionen können auch in einer Folge ohne zwischenliegende Isolierung der Chlorverbindung
durchgeführt werden.
b) 5'-Nitro-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on
5(i Eine abgekühlte Lösung von Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (16,7 g; 0,09 Mol) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konz. Schwefelsäure (30 ml) versetzt. Die Temperatur soll nicht 10-150C übersteigen. Die Mischung wird eine Stunde in der
Kälte stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abgesaugt und sorgfältig mit Wasser
gewaschen. Nach Trocknen werden 19,7 g eines gelben Pulvers (95% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von
1040C erhalten. Eine aus η-Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 1100C.
c) 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on
Eine Lösung von 5'-Nitro-spiro(cyclGpentan-l,l'-indan)-3'-on (23,1 g; 0,1 Mol) inMethanol (250 ml) wird in
einem Rüttelautoklaven bei etwa 4 bar Überdruck mit Raney-Nickel-Katalysator bei 40-600C hydriert Die
Mischung wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen, wonach das Filtrat zur
Trockne eingedampft wird. Ein hellgelbes Pulver wird erhalten (19,5 g; 97% Ausbeute). Dieses wird in 2n Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert, wonach die wäßrige Phase mit 2n Natriumhydroxidlösung neutralisiert
wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18,8 g eines gelbweißen
Kristallpulvers erhalten werden. Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristalüsiert und schmilzt dann bei
125°C.
d) 5'-Chlor-spiroicyclopentan-1,1 '-indan)-3'-on
Eine Mischung von S'-Amino-spiroicyclopentan-l.l'-indanJO'-on (20,1 g; 0,1 MoI), 23%iger Salzsäure
(35 ml), Wasser (76 ml) und Eis (3 g) wird bei etwa +50C mit einer Lösung von. Natriumnitrit (11 g) in Wasser
(25 ml) diazotiert. Die klare Lösung wird zu einer eisgekühlten Lösung von Kupfer(I)-chlorid (15 g) in 23%iger
Salzsäure (150 ml) und Wasser (60 ml) gegossen. Nach Rühren während 2,5 Stunden wird die Mischung auf
1000C kurze Zeit erwärmt, wonach man sie abkühlen läßt. Der braune Niederschlag wird abgesaugt und mit
Wasser gut gewaschen. Rohausbeute 20 g (90%). Das Rohprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt;
Siedepunkt 135-i56°C/2,0 mbar. Eine Probe wird aus η-Hexan kristallisiert und schmilzt dann bei 540C. Das
Oxim schmilzt bei 1400C.
e) 5'-Fluor-spiroicyclopentan-l,l'-indan)-3'-on
5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (78 g; 0,39 Mol) wird kurze Zeit mit 200 ml einer Mischung
von gleichen Teilen von konz. Chlorwasserstoffsäure und Wasser erwärmt. Die Mischung wird auf 100C abgekühlt
und mit einer Lösung von Natriumnitrit (28,5 g; 0,41 Mol) in Wasser (60 ml) bei 100C diazotiert. Die Reaktionsmischung
wird auf 00C abgekühlt, filtriert und tropfenweise unter heftigem Rühren mit einer Lösung von
Natriumborfluorid (59 g; 0,53 Mol) in Wasser (120 ml) bei 0 ± I0C behandelt. Nach dem Zusatz wird während
einer weiteren halben Stunde bei O0C gerührt, wonach das ausgeschiedene Diazoniumfluorborat abgesaugt und
mit zwei 50 ml Portionen eiskaltem Wasser sowie drei 50 ml Portionen Methanol gewaschen wird. Trocknen im
Vakuum bei 500C ergibt 97 g (82%) eines gelben Produktes, das sich bei etwa 1100C zersetzt. Das Fluorborat
wird durch Erhitzen in einem Ölbad auf 100-11O0C zersetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird 10 Minuten
bei 12O0C gehalten, daß dann abkühlen, wonach es mit 1 η Natriumhydroxidlösung in der Wärme behandelt wird
bis man eine schwach alkalische Lösung erhält. Diese wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei
das gewünschte Fluorketon, aus dem abgekühlten Kondensat in Form von farblosen Kristallen mit dem :5
Schmelzpunkt 79-8O0C ausfällt. Das Produkt siedet bei 100-105°C/3 mbar. Das Oxim schmilzt bei 1560C.
0 5 '-Hydroxy-spirotcyclopentan-1,1 '-indan)-3'-on
Eine Mischung von 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (20,1 g; 0,1 Mol), 2n Schwelelsaure .so
(150 ml) und Eis (30 g) wird bei etwa +50C mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert.
Die Lösung wird filtriert und in eine siedende Mischung von 100 ml Wasserund 10 ml konz. Schwefelsäure
gegossen. Das Sieden wird bis zum Abklingen der Stickstoffgasentwicklung fortgesetzt, wonach die Mischung
abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohprodukt, das
aus Trichloräthylen umkristallisiert wird, erhalten. Ausbeute 12 g eines hellen Pulvers mit Schmelzpunkt 145°C.
Aus der Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 2n Natriumhydroxid und nachfolgende
Fällung mit 2n Salzsäure gewonnen werden.
g) 5'-Methoxy-spiro(cyclopentan-l, 1 '-indan)-3'-on
Eine Mischung von S'-Hydroxy-spiroicyclopentan-l.l'-indan^'-on (20,2 g; 0,1 Mol), Aceton (1000 ml), wasserfreiem
Kaliumcarbonat (37,5 g) und Methyljodid (50 ml) wird 5-6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die
Mischung wird zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser und Trichloräthylen aufgenommen
wird. Die Trichloräthylenlösung wird mit 2 Χ 150 ml 2n Natriumhydroxid extrahiert und mit wasserfreiem
Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein gelbes Öl, das bald kristallisiert,
erhalten wird. Ausbeute 16 g; (74%). Nach Umkristallisation aus η-Hexan schmilzt die Substanz bei 8O0C.
a) S'-y-Dimethylaminopropyl-S'-chlor-spiroicyclopentan-lJ'-inden)
Eine Lösung von y-Dimethylaminopropylchlorid (24,3 g; 0,2 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml)
wird portionsweise einer gerührten, etwa 6O0C warmen Mischung von Magnesiumspänen (4,8 g; 0,2 g Atom)
und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), das 1 ml Äthylbromid und einen Jodkristall als Reaktionsvermittler
enthält, zugegeben. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, wird weitere 15 Minuten bei 6O0C gerührt, wonach.
30 ml Benzol zugesetzt werden und die Mischung auf 10-150C abgekühlt wird. Eine Lösung von 5'-Chlor-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on
(22,1 g; 0,1 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit
zugesetzt, daß die Temperatur 50°C nicht überschreitet. Nach dem Zusatz wird 45 Minuten unter Rückfluß
erhitzt Die Mischung wird auf 00C abgekühlt und mit einer Lösung von Ammoniumchlorid (20 g) in Wasser
(100 ml) zersetzt. Der schleimige Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat, das
aus zwei Phasen besteht, läßt man sich trennen. Die organische Phase wird abgeschieden und die wäßrige Phase
mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit verdünnter Schwefelsäure
(100 ml konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert. Die saure wäßrige Phase wird auf 1000C erwärmt bis
flüchtige Komponenten eliminiert worden sind und wird kufe Zeit unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung auf
etwa 100C wird die Lösung mit 40%iger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gestellt. Das Amin wird mit
Trichloräthylen extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel
abdestilliert wird. Das erhaltene Amin wird im Vakuum destilliert. Ausbeute 16,6 g (57,3%) helles Öl mit
Vl Siedepunkt 157-158°C/2,0 mbar n$ =-■ 1,5542. Das Perchlorat wird erhalten, wenn eine Ätherlösung des Amins
! mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 1220C.
'.-'' In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen die folgenden Substanzen hergestellt:
Ά 5 b) !,l-Dimethyl-S-y-dimethylaminopropylinden
|; Öl. Siedepunkt 98°C/O,8 mm Hg. ntf = 1,5290. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 151°C.
1 c) l,l-Dimethyl-3-)^piperidinopropylinden
I Öl. Siedepunkt 134-136°C/0,9 mm Hg. nj? = 1,5212. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 181-1820C.
;■'. d) l,l-Dimethyl-3-(N-methyl-4-piperidyl)inden
H lu Öl. Siedepunkt 120°C/l,l mbar Perchlorat, Schmelzpunkt 177°C.
f e) 3'"y-Dimethylaminopropylspiro(cyclopentan-l,lMnden)
Öl. Siedepunkt 140 bis 142°C/1,6 mbar. ng = 1,5459. Perchlorat, Schmelzpunkt, 112°C.
0 ^'-(N-MethyM-piperidyOspiroicyclopentan-ljl'-inden)
Öl. Siedepunkt 150°C/0,2 mbar. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 2220C.
15 g) 3-^Dimethylamino-jS-methyl-propyl-spiroicyclopentan-l.l'-inden)
Öl. Siedepunkt 116-118°C/0,5 mbar. ntf = 1,5363. Perchlorat, Schmelzpunkt 1700C.
h) ^'-y-Dimethylaminopropyl-spiroicyclohexan-l.r-inden)
Öl. Siedepunkt 142-143°C/0,8 mbar. ng = 1,5420. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 190-1910C.
. i! ?'-(N-M?'.hy!-4-pip?-ridyl)spiro(cycloh?X5'.n-1,1 '-inden)
20 Öl. Hydrochlorid.Schrnelzpunkt 2600C.
' '■· j) 3'-.--DimethyIamino-jS-metnyl-propyl-spiro(cyclohexan-l,r-inden)
! Öl.' Siedepunkt 134-139°C/0,7 mbar. ng = 1,5378. Perchlorat, Schmelzpunkt 184°C.
; k) ^'-y-Dimethylaminopropyl-S'-fluor-spiro-icyclopentan-ljl'-inden)
; Öl. Siedepunkt 136-137°C/0,9 mbar. nj? = 1,5338. Perchlorat, Schmelzpunkt 1020C.
25 1) ^'-y-Dimethylaminopropyl-S'-methoxy-spiro-icyclopentan-ljl'-inden)
Öl. Siedepunkt 159-160°C/0,9 mbar. nj? = 1,5480. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 17O0C.
Beispiel 2 .ίο a) 3'-/?-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,r-indan)
j A) Eine Mischung von Athylbromacetat (17,5 g; 0,105 Mol) und Spiro(cyclopentan-l,l"-indan)-3-on (18,6 g;
ι. 0,1 MoI) in wasserfreiem Benzol (25 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu Zinkpulver (8,0 g; 0,124 g Atom)
j bei 600C zugesetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß das Gemisch unter Rückfluß siedet.
.»5 Nach beendeter Zugabe wird während einer weiteren halben Stunde unter Erhitzen zum Sieden gerührt. Die
Mischung darf abkühlen und wird filtriert, wonach das Filtrat mit 10%iger Schwefelsäure behandelt wird. Die
Benzollösung wird abgetrennt, mit 5%iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen.
Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das erhaltene Öl wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid
in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol unter Rühren während 10 Stunden hydrolysiert. Der Alkohol v/ird abdestil-
: 40 liert und der Destillationsrückstand in Wasser gelöst, mit Äther gewaschen und mit konz. Chlorwasserstoffsäure
I sauer gestellt, wobei ein Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Die erhaltene Hydroxysäure wird durch Kochen
mit Essigsäure während 10 Minuten dehytlratisiert. Beim Abkühlen kristallisiert Spiro(cyciopentan-1,l'-indan)-3'-yliden-essigsäure
(17 g; farbloses Produkt, Ausbeute 74%), Schmelzpunkt 2060C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen folgende Indanyliden- bzw. Indenylsäuren her-45
gestellt:
l,l-Dimethylindan-3-yliden-essigsäure.
Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 214°C.
Spiroicyclohexan-l.l'-indan-S'-yliden-essigsäure.
5u Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 244°C.
S'-Chlor-spiroicyclopentan-ljl'-indan^'-yliden-essigsäure.
Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 2300C.
ar-[Spiro(cyclopentan-l,l -inden)-3 -yl]-propionsäure.
Kristalline Substanz. Wird aus Ligroin umkristallisiert. Schmelzpunkt 88°C.
Kristalline Substanz. Wird aus Ligroin umkristallisiert. Schmelzpunkt 88°C.
55
B) Spirofcyclcpentan-l,! '-indan)-3'-yliden-essigsäure (10 g; 0,044 Mol) in 50 ml Thionylchlorid wird etwa 10
Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das
; Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Säurechlorid in Äther (100 ml) gelöst und tropfenweise
unter Rühren einer Lösung von überschüssigem Methylamin in Äther unter Abkühlen zugesetzt. Die
60 Mischung wird über Nacht stehen gelassen, wonach der Äther und das überschüssige Methylamin abdestilliert
und der Eindampf-Rückstand in Trichlorethylen und Wasser aufgenommen wird. Die organische Phase wird
abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach Abdestillieren des Lösungsmittels
und Umkristallisation aus Acetonitril werden 6,2 g (60%) N-Methyl-spiro(cyclopentan-l,r-indan)-3'-
/ yliden-acetamid mit einem Schmelzpunkt von 178°C erhalten.
_, 65 In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanyliden- bzw. Indenylsäuren und Aminen die folgen-
j;g den Amide hergestellt.
«t O
N-Methyl-spiroicyclohexan-ljl'-indanVS'-yiiden-acetamid- Schmelzpunkt 172-173 °C (Zersetzung).
N,N-Dimethyl-spiro(cyclopentan-l,l '-indanH'-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 104°C.
N^i-DimethyH.l-dimethyündan-S-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 64°C.
Spiroicyclopentan-l,! -indan^'-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 150°C.
!,l-DimethyUndan-i-ylidenacetamid. Schmelzpunkt 139°C.
N-Methyl-e-Jspiroicyclopentan-l,! '-inden)-3 '-yl]-propionamid. ÖL
NJi-Dimethyl-flf-ispiroicyclopentan-l,!-inden^'-ylj-propionamid. Öl.
Q Eine Lösung von N-Methyl-spiroicycIopentan-l,! -indan)-3 -yliden-acetamid (4,0 g; 0,016 Mol) in wasserfreiem Äther (100 ml) wird tropfenweise unter Rühren einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,26 g;
0,033 Mol) in Äther (300 ml) zugesetzt Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt
Gesättigte Natriumsulfatlösung wird vorsichtig zugesetzt, bis nicht umgesetztes Hydrid zersetzt worden ist Der 15
erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherfiltrate werden mit Kaliumcarbonat
getrocknet und filtriert Eindampfen des Filtrates gibt das freie Amin 3 -jS-Methylaminoäthyliden-spiroicyclopentan-1,1-indan) in Form eines Öls. Wenn die Ätherlösung dagegen mit Chlorwasserstoff in Äther gelöst
behandelt wird, erhält man das Hydrochlorid als farblose Kristalle. Ausbeute 3,9 g (91%). Nach Kristallisatioa
aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 194°C. Das neutrale Fumarat schmilzt bei etwa 2000C. 20
b) l,l-Dimethyl-3->-methylaminoäthyIiden-indan
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 192°C.
c) S'-je-Methylaminoäthyliden-jpiroicyclohexan-lJ'-indan) 25
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 227°C.
d) 3 -je-Dimethylaminoäthyliden-spiroicycIopentan-l ,1 '-indan)
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 2000C. Perchlorat Schmelzpunkt 1700C.
e) l,l-DimethyI-3-j3-dimethylarninoäthyliden-indan
f) S'-jS-Dimethylammoäthyliden-spiroicyclohexan-l,! '-indan)
Perchlorat Schmelzpunkt 124°C.
g) 3'-j8-Aminoäthyh'den-spiro(cyclopentan-l,l -indan)
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 1900C.
h) S'-jS-Methylaminoisopropyl-spiroicyclopentan-ljr-inden) 35
Oxalat Schmelzpunkt 2200C.
0 S'-jS-Dimethylaminoisopropyl-spiroicyclopentan-lJ'-inden)
Perchlorat Schmelzpunkt 162°C.
j) S'-jS-Methylaminoäthyl-S'-chlor-spiroicyclopentan-l.r-inden)
k) 3'-/-Dimethylaminoäthyliden-5'-chlor-spiro(cyclopentan-l,r-indan)
Beispiel 3
a) S'-y-Methylaminopropyl-spiroicyclopentan-M'-inden)
Eine Lösung von S'-y-Dimethylaminopropyl-spiroicyclopentan-l.l'-inden) (28,0; 0,11 Mol) in trockenem
Benzol (120 ml) wird tropfenweise während 20 Minuten mit einer Lösung von Äthylchlorformiat (18,0 g; |j
0,165 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt, mit 2n Salzsäure gewä- 50 %\
sehen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Ein braunes Öl (26,6 g), das im Vakuum destilliert wird, wird erhalten. Siedepunkt 180°C/2 mbar. Ausbeute 21,65 g (63%) von 3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methy- ;'m
lamino)propyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden) in Form eines gelben Öls. i]
3'-y-G^-Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden) (17,3 g; 0,055 Mol), Essigsäure ϊ;:
(104 ml) und 48%ige Bromwasserstoffsäure (37,5 ml) werden gemischt, 5 Stunden zum Sieden erhitzt und 55 ψ
danach im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit Wasser (200 ml) und einem Überschuß von konz. ||
mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel entfernt wird. Die freie Base wird als f ;
ein gelbes Öl erhalten (12,7 g; 95%). Die Base wird in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit einer Lösung von %.
umkristallisiert wird. Farblos« Kristalle von 3'-^Methylaminopropyl-spiroicyclopcntan-l.r-indenjhydrofunia- .j
rat mit einem Schmelzpunkt von 9O0C. ivj
χηη-Ι,Γ-inden) Sj
b) S'-y-Methylaminopropyl-spirrXcyclohexan-l.l'-inden) ||
erhalten. Fumarsäure-monoaminsalz, Schmelzpunkt 92-96°C. rJ
a) 3-ji^MethyianimoäthyI-spiro(cyclopentan-lJI'-inden)
S'-^-Methylaminoäthyliden-spiroicyclopentan-ljl'-indan^hydrochlorid (26,4 g; 0,10MoI) wird unter Rückfluß mit 500 ml 0,1 ^Salzsäure eine Stunde zum Sieden erhitzt und auf etwa +40C abgekühlt, wonach das auskristallisierte Salz abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Schmelzpunkt 250-2520C. Ausbeute 17,3 g (65%) des Hydrochloride von S'-jS-Methylaminoäthyl-spiroicyclopentan-l,!'-inden).
S'-^-Methylaminoäthyliden-spiroicyclopentan-ljl'-indan^hydrochlorid (26,4 g; 0,10MoI) wird unter Rückfluß mit 500 ml 0,1 ^Salzsäure eine Stunde zum Sieden erhitzt und auf etwa +40C abgekühlt, wonach das auskristallisierte Salz abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Schmelzpunkt 250-2520C. Ausbeute 17,3 g (65%) des Hydrochloride von S'-jS-Methylaminoäthyl-spiroicyclopentan-l,!'-inden).
b) Zusätzliches Material wird durch Konzentrierung der Mutterlauge erhalten. Kristallisation aus 2-Propanol
ίο gibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 252-2530C.
In ähnlicher Weise wird aus 3-j8-Dimethy!aminoäthyliden-spiro-(cyclopentan-l,l-indan)hydrochlorid das
Hydrochlorid von 3 -jS-Dimethylaminoäthyl-spinKcyclopentan-l,! '-inden) erhalten. Das Perchlorat wird erhalten,
wenn dieses Hydrochlorid in die freie Base überfuhrt und mit Perchlorsäure gefällt wird. Nach Ktistaüisation
aus 2-Propanol/Methanol erhält man das Salz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100°C.
3 '->Methylaininoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l -inden)
•ο
•ο
Rohes 3-^MethylaminoäthyUden-spiro(cyclopentan-l,r-indan) (10 g), hergestellt gemäß Beispiel 2, wird
unter Rückfluß mit einer Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol eine Stunde zum Sieden
erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt Diisopropyläther wird zugesetzt, wobei das Hydrochlorid von 3 '-ß-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l-inden)
ausfällt Das Salz wird abgesaugt und aus 2-Propanol umkristallisiert
Beispiel 6
3 '-jß-Aminoäthyl-spiroicyclopentan-l.l '-inden)
3 '-jß-Aminoäthyl-spiroicyclopentan-l.l '-inden)
A) Spiro(cyclopentan-l,l -indan)-3 '-yliden-acetonitril
Sine Mischung von Cyanessigsäure (85 g; 1,0 Mol) und Spiro-(cyclopentan-l,r-indan)-3'-on (186 g; 1,0 Mol)
wird unter Rühren und Kühlung tropfenweise mit Piperidin (85,2 g; 1,0 Mol) in solcher Weise versetzt, daß die
Temperatur 40-60°C nicht überschreitet. Nach Zusatz von Benzol (300 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluß
erhitzt, wobei gebildetes Wasser fortlaufend abgeschieden wird. Benzoi und Piperidin werden unter reduziertem
Druck abdestilliert und das erhaltene Öl im Vakuum destilliert. Bei 130-140°C/l,3 mbar wird ein farbloses Öl
erhalten, das aus dem rubrizierten Nitril sowie aus dem Isomer Spiroicyclopentan-l.r-indenH'-yl-acetonitril
und etwas nicht umgesetztem Keton besteht. Die Mischung wird in heißem Hexan gelöst und abgekühlt, wobei
Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-yliden-acetonitril als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 82°C auskristallisiert.
B) Isomerisierung der Nitrilmischung von der Mutterlauge
Die Mutterlauge von A) wird vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl erhalten wird, das aus etwa 70% Spiro-(cyclopentan-l.l'-inden^'-yl-acetonitril
und etwa 30% Spiroicyclopentan-l.l'-indanJ-S'-yliden-acetonitril sowie
aus nicht umgesetzten Keton besteht. 110 g von einer derartigen Mischung werden in Äthanol (300 ml) gelöst
und mit Natrium (0,6 g) versetzt und 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillation des Alkohols und
Behandlung mit Wasser wird ein Öl erhalten, das in Äther gelöst, gewaschen, getrocknet und eingedampft wird.
5ü Das Produkt besteht nach dieser Isomerisierung fast ausschließlich aus Spiro(cyclopentan-l,l '-indan)-3'-ylidenacetonitril
und Keton, und das Nitril wird aus dieser Mischung durch Kristallisation aus Hexan wie unter A)
beschrieben abgetrennt.
C) S'-jS-Aminoäthyliden-spinHcyclopentan-l,!'-indan)
Eine Lösung von Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-yliden-acetonitril (10,5; 0,05 Mol) in wasserfreiem Äther
(100 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu Lithiumaluminiutnhydrid (2.5 g; 0,066 Mol), suspendiert in Äther
(200 ml), gegeben. Nach 3 Stunden langem Sieden wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Überschuß von
Hydrid durch Zutropfen von gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfil-
Ao triert und mit Äther gewaschen. Die Ätherlosungen werden mit 2n Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die sauren
Extrakte werden auf ein kleines Volumen im Vakuum konzentriert (Badtemperatur unter 400C) und das
Aminhydrochlorid wird durch Behandlung mit konz. Chlorwasserstoffsäure in der Kälte ausgefällt. Ausbeute
10,6 g (85%). Umkristallisation aus 2-Propanol gibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 19O0C, die
identisch mit dem gemäß Beispiel 2 g) hergestellten Produkt sind.
D) S'-jS-Aminoäthyl-spiroicyclopentan-l.r-inden)
3'-jS-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l '-indan)-hydrochlorid (4,0 g; 0,016 Mol) wird 4 Stunden mit einer
3'-jS-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l '-indan)-hydrochlorid (4,0 g; 0,016 Mol) wird 4 Stunden mit einer
Mischung von Wasser (100 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (15 ml) zum Sieden erhitzt Die Lösung wird
abgekühlt, wcibei3,8g(95%)desHydrochloridsvon3'-j8-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden)auskristalIisieren. Schmelzpunkt 256-2570C nach Umkristallisation aus 2-Propanol.
abgekühlt, wcibei3,8g(95%)desHydrochloridsvon3'-j8-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden)auskristalIisieren. Schmelzpunkt 256-2570C nach Umkristallisation aus 2-Propanol.
Ein identisches Produkt wird erhalten, wenn Spiroicyclopentan-l.l'-indenVS'-yl-acetonitril mit Lithiumaluminiumhydrid
in der in Beispiel 13c) beschriebenen Weise reduziert wird. . 5
11
Claims (1)
-
5 Indanderivate der allgemeinen Patentansprüche 1. R2 R3 Formel I 0)N. M 1XA-Bworin R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Methylgruppen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom,- an das sie verknüpft sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring bedeuten, A entweder eine gegebenenfalls Qx- bis C3-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengnippe darstellt, wobei B eine Gruppierung
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE7203905A SE371190B (de) | 1972-03-24 | 1972-03-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2314636A1 DE2314636A1 (de) | 1973-10-04 |
DE2314636C2 true DE2314636C2 (de) | 1986-09-11 |
Family
ID=20263107
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2314636A Expired DE2314636C2 (de) | 1972-03-24 | 1973-03-23 | Indanderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4172093A (de) |
JP (1) | JPS599540B2 (de) |
AT (1) | AT329045B (de) |
CA (1) | CA1032165A (de) |
CH (4) | CH621110A5 (de) |
DE (1) | DE2314636C2 (de) |
DK (1) | DK138598B (de) |
FI (1) | FI57253C (de) |
FR (1) | FR2177929B1 (de) |
GB (1) | GB1421208A (de) |
NO (1) | NO138628C (de) |
SE (1) | SE371190B (de) |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0000825B1 (de) * | 1977-08-05 | 1982-04-14 | Kabi AB | Geminal disubstituierte Inden-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten |
CH641147A5 (de) * | 1979-01-17 | 1984-02-15 | Sandoz Ag | 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende heilmittel. |
CH647235A5 (de) * | 1980-02-13 | 1985-01-15 | Sandoz Ag | 4-(2,2-dialkylindan-1-yliden)piperidin derivate, ihre herstellung und verwendung. |
IL103106A (en) * | 1991-09-25 | 1998-06-15 | Sanofi Elf | Sites of tynocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical preparations containing them |
GB9309621D0 (en) * | 1993-05-11 | 1993-06-23 | Wellcome Found | Amide derivatives and their therapeutic use |
US5877218A (en) | 1994-01-10 | 1999-03-02 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives |
MY113062A (en) * | 1994-05-10 | 2001-11-30 | The Wellcome Foundation Ltd | Amide derivatives and their therapeutic use |
CA2275425C (en) | 1996-12-18 | 2009-08-04 | Michael Chorev | Aminoindan derivatives |
US6124284A (en) * | 1998-07-16 | 2000-09-26 | Glaxo Wellcome Inc. | Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants |
US6737547B1 (en) | 1998-12-31 | 2004-05-18 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes |
US20040010038A1 (en) * | 2002-02-27 | 2004-01-15 | Eran Blaugrund | Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors |
GB0328906D0 (en) | 2003-12-12 | 2004-01-14 | Syngenta Participations Ag | Chemical compounds |
US20070135518A1 (en) * | 2005-12-09 | 2007-06-14 | Marta Weinstock-Rosin | Use of low-dose ladostigil for neuroprotection |
CA2634166C (en) * | 2005-12-09 | 2016-03-29 | Marta Weinstock-Rosin | Use of low-dose ladostigil for neuroprotection |
TW200744576A (en) * | 2006-02-24 | 2007-12-16 | Teva Pharma | Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof |
Family Cites Families (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE1007323B (de) * | 1956-04-13 | 1957-05-02 | Schering Ag | Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoindanen mit coronargefaesserweiternder Wirkung |
US3308157A (en) * | 1964-08-07 | 1967-03-07 | Colgate Palmolive Co | N-(benzocyclobutene-1-loweralkyl)-carboxylic acid amides |
US3360435A (en) * | 1964-09-15 | 1967-12-26 | Mead Johnson & Co | Treatment of depressed states |
US3553093A (en) * | 1965-03-19 | 1971-01-05 | Xerox Corp | Color photoelectrophoretic imaging process |
GB1139135A (en) * | 1965-10-01 | 1969-01-08 | Kefalas As | Aminoalkyl-substituted indanes and pharmaceutical compositions containing them |
CH554828A (de) * | 1968-04-23 | 1974-10-15 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von neuen aminoalkyl-(bzw. 1aminoalkyliden-) benzcycloalkan-2-spirocycloaliphatischen verbindungen. |
US3657440A (en) * | 1968-04-23 | 1972-04-18 | Ciba Geigy Corp | Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents |
-
1972
- 1972-03-24 SE SE7203905A patent/SE371190B/xx unknown
-
1973
- 1973-03-16 FI FI817/73A patent/FI57253C/fi active
- 1973-03-20 US US05/343,129 patent/US4172093A/en not_active Expired - Lifetime
- 1973-03-20 CA CA166,508A patent/CA1032165A/en not_active Expired
- 1973-03-22 DK DK156173AA patent/DK138598B/da not_active IP Right Cessation
- 1973-03-22 AT AT255373A patent/AT329045B/de not_active IP Right Cessation
- 1973-03-23 JP JP48032772A patent/JPS599540B2/ja not_active Expired
- 1973-03-23 GB GB1422473A patent/GB1421208A/en not_active Expired
- 1973-03-23 NO NO1209/73A patent/NO138628C/no unknown
- 1973-03-23 CH CH428173A patent/CH621110A5/de not_active IP Right Cessation
- 1973-03-23 DE DE2314636A patent/DE2314636C2/de not_active Expired
- 1973-03-23 FR FR7310580A patent/FR2177929B1/fr not_active Expired
-
1979
- 1979-01-12 CH CH32579A patent/CH626044A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-12 CH CH32679A patent/CH622769A5/de not_active IP Right Cessation
- 1979-01-12 CH CH32779A patent/CH626045A5/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA1032165A (en) | 1978-05-30 |
FI57253B (fi) | 1980-03-31 |
GB1421208A (en) | 1976-01-14 |
DE2314636A1 (de) | 1973-10-04 |
FR2177929B1 (de) | 1976-10-22 |
FR2177929A1 (de) | 1973-11-09 |
NO138628C (no) | 1978-10-11 |
JPS495957A (de) | 1974-01-19 |
NO138628B (no) | 1978-07-03 |
CH626044A5 (de) | 1981-10-30 |
DK138598C (de) | 1979-03-26 |
JPS599540B2 (ja) | 1984-03-03 |
US4172093A (en) | 1979-10-23 |
CH626045A5 (de) | 1981-10-30 |
AU5365173A (en) | 1974-09-26 |
ATA255373A (de) | 1975-07-15 |
DK138598B (da) | 1978-10-02 |
SE371190B (de) | 1974-11-11 |
FI57253C (fi) | 1980-07-10 |
CH622769A5 (de) | 1981-04-30 |
CH621110A5 (de) | 1981-01-15 |
AT329045B (de) | 1976-04-26 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
DE2314636C2 (de) | Indanderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel | |
DE2047658C3 (de) | 2-Styryl- und 2-Phenyläthinylbenzylaminderivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel | |
CH494730A (de) | Verfahren zur Herstellung von Dibenzocyclopentenen | |
DE2812578A1 (de) | 1-aminoindane und verfahren zu ihrer herstellung | |
DE3103372A1 (de) | Neue indanyl-derivate, ihre herstellung und verwendung | |
CH591415A5 (en) | 3-(Tri-substd. benzoyl) propionic acids - as relaxants or spasmolytics for the gall bladder | |
AT333743B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indanderivaten | |
DE3718892A1 (de) | Polyhydrobenz(c,d)indol-sulfonamide | |
DE2164662A1 (de) | Indanderivate und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
CH455754A (de) | Verfahren zur Herstellung von N-substituierten 1-Phenyl-2-aminopropanen | |
AT333744B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen, basisch substituierten indenderivaten | |
DE1768582C3 (de) | ||
DE1151509B (de) | Verfahren zur Herstellung von Phenthiazinderivaten | |
DE3641907A1 (de) | 4h-benzo(4,5)cyclohepta(1,2-b)thiophen derivate | |
DE2135711A1 (de) | ||
AT324314B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 4-(m-benzoylphenyl)-butan (bzw. -buten-2)-sauren | |
AT200136B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen tertiären Aminen der Tetrahydrofuranreihe | |
AT347423B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 7- aminobenzocycloheptenen und von deren salzen | |
AT373255B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren | |
DE1543181C (de) | (Phenox y)-4-chlor-phenylessigsäuren, deren Ester, Amide und Salze und Verfahren zu deren Herstellung | |
AT373254B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen 5-subst.-10,11-dihydro-5h-dibenzo(a,d)-cyclohep en-5,10-iminen und von deren salzen sowie optischen isomeren | |
DE2264663C3 (de) | Ungesättigte Sulfoxyde und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
AT294071B (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen Benzofuranderivaten und ihren Salzen | |
DE2942644A1 (de) | Cycloaliphatische verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel | |
WO1981002012A1 (en) | New 2-amino methyl-6-halogenophenols,preparation thereof and pharmaceutical compositions thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OD | Request for examination | ||
D2 | Grant after examination | ||
8364 | No opposition during term of opposition |