DE2314636C2 - Indanderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel - Google Patents

Indanderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel

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Description

R4
—N
ist, worin R4 und R5 jeweils für sich Wasserstoff oder eine Methylgruppe bedeuten, oder A und B zusammen eine 4-Piperidyl- oder eine N-Cp bis C3-Alkyl-4-piperidylgruppe darstellen, und die gestrichelten Linien eine Doppelbindung in entweder Endo- oder Exo-position bezeichnen, sowie die entsprechenden Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 Chlor oder Fluor darstellt
3. 3-j8-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden), S'-jS-Methylaminoäthyl-S'-chlor-spiroicyclopentan-1,1 '-inden), 3'-j8-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden), 3'-)>-Methylaminopropyi-spiro(cyclopentan-1,1 -inden), 3'-<^Methyl-j8-dimethylammoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l'-inden), 3'-j8-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l-indan) und S'-jS-Aminoäthyliden-spiroicyciopentan-l.l'-mdan).
4. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen nach Anspruch 1, bei denen R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie verknüpft sind, einen Cyclopentanring bedeuten, dadurch gekennzeichnet, daß man Spiro-(cyclopentan-l, 1 -inden) mit Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff, behandelt, das erhaltene 3 '-Ha!ogen-späro-(cyc!opentan-l,l -indan) mit Chromsäure oder einer sauren Chicrnailcsung oxidiert, wonach man erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, Cr bis C3-Alkoxysubstituenten R1 einführt und das erhaltene Indanon der Formel V
(V)
in der R1 die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung umsetzt, wonach das erhaltene Addukt hydrolysiert und Wasser von dem intermediär gebildeten Indaü· Λ abgespaltet So wird.
5. Pharmazeutische Mittel, enthaltend Verbindungen na:h Anspruch 1, vorzugsweise in einer Menge zwischen 1 und 500 mg pro Dosiseinheit.
Die vorliegende Erfindung betrifft die im Hauptanspruch bezeichneten Indanderivate deren Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Mittel. Besonders vorteilhafte Verbindungen sind in den Unteransprüchen angegeben.
In den Fällen, in denen die Verbindungen der Formel I als optische Antipoden vorkommen können, betrifüt die Erfindung sowohl die racemische Mischung als auch die darin enthaltenden Komponentenjede für sich. Der Substituent R1 befindet sich vorzugsweise in 5-Stellung.
Als Beispiele für besonders interessante Untergruppen der neuen Verbindungen der Formel I können solche erwähnt werden, worin R2 und R3 zusammen mit dem Kohlenstoffatom, an das sie verknüpft sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring bilden, und ferner solche Verbindungen, worin R1 Chlor oder Fluor darstellt. Als Beispiele für interessante Verbindungen der Formel I können erwähnt werden:
3'-j0-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden),
3'-j8-MethyIaminoäthy]-5'-chlor-spiro(cyclopentan-l,r-inden),
S'-jS-Methylaminoäthyl-S'-fluor-spiroicyclopentan-l.l'-inden),
S'-jS-Dimethylaminoäthyl-S'-chlor-spiroicyclopentan-l.l'-inden), S'-^-Dimethylaminoäthyl-S'-fluor-spirotcyclopentan-lJ'-inden), l,l-Dimethyl-3-)Hlimethylarninopropylinden,
S'-y-Dimefhylaminopropyl-spiroicyclohexan-l.l'-inden),
S'-jS-Methylaminoäthyl-spiroicyclopentan-ljl'-inden),
S'-jS-Dimethylaminoäthyl-spiroicyclopentan-ljl'-inden),
S'-y-Methylaminopropyl-spiroCcyclopentan-ljl'-inden),
S'-y-Dimethylaminopropyl-S'-fluor-spiroicyclopentan-ljl'-inden),
B'-ff-Methyl-jS-dimethylaminoäthyl-spiroicyclopentan-ljl'-inden), to
S'-jS-Methylaminoäthyliden-spiroicyclopentan-l.l'-indan),
B'-jS-Dimethylaminoäthyliden-spiroicyclopentan-l.l'-indan),
S'-jS-Methylaminoathyliden-S'-chlor-spiroicyclopentan-ljl'-indan), S'-jS-Dimethylaminoäthyliden-S'-chlor-spiroicyclopentan-l.l'-indan), S'-jS-Aminoäthyliden-spiroicyclopentan-l.r-indan).
Die neuen Verbindungen der Formel I werden erfindungsgemäß in an sich bekannter Weise dadurch hergestellt, daß man
1) in einer Verbindung der Formel II
worin R1, R2 und R3 die oben erwähnte Bedeutung besitzen, die gestrichelten Linien eine Doppelbindung .w bei entweder Endo- oder Exoposition darstellen, und X eine in die vorstehend definierte Seitenkette A-B überfuhrbare Gruppe bezeichnet, die Gruppe X in die Seitenkette A-B überführt, gegebenenfalls unter Umlagerung der gegebcnenfali- vorhandenen Exo-Doppelbindung in eine Endo-Doppelbindung, und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise, z. B. durch Behandlung mit einer starken Säure, eine vorhandene exocyclische Doppelbindut ·■; in eine endocyclische Doppelbindung umlagert, oder daß man 2) ein substituiertes Indanon der allgemeinen Formel III
R2
worin R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung besitzen mit einer tertiären Aminoalkylmetallverbindung umsetzt, wonach das erhaltene Addukt hydrolysiert und Wasser von dem intermediär gebildeten Indanol abgespaltet wird.
Als Beispiele fur geeignete Gruppen X, die in die Seitenkette A - B mit üblichen Methoden überführt werden können, seien erwähnt: die Cyanoalkyl-, Carbamoylalkyl-, N-mono- und N,N-disubstitujerten Carbamoylaikyl-, Nitroalkyl-, Oximinoalkyl-, Iminoalkyl oder Alkoxycarbonylaminoalkylgruppen. Die Überführung in Verbindungen der Formel I findet durch Reduktion und/oder Hydrolyse statt.
Besonders geeignete Ausgangsmaterialien sind hierbei ungesättigte Säuren der Formel IV
6Ü C —COOH
worin R', R2, R3 und die gestrichelten Linien die oben angegebene Bedeutung haben und R4 Wasserstoff oder niederes Alkyl ist. <>5
Wenn R4 = H oder niederes Alkyl, erhält man diese Verbindungen leicht aus den entsprechenden substituierten Indanonen durch Reaktion mit Bromessigsäure- oder ar-Bromalkansäureester gemäß Reformatsky, gefolgt von einer Dehydratisierung und Hydrolyse, und, wenn R4 = H, durch Kondensation des Indanons mit Malon-
säure oder Malonsäureestera sowie Decarboxylierung des Produktes, gegebenenfalls nach vorheriger Esterhydrolyse. Gemäß einer Variante des letzterwähnten Verfahrens wird das Indanon mit Cyanessigsäure kondensiert, wobei das entsprechende ungesättigte Cyanessigsäurederivat gebildet wird, das in das entsprechende Nitril, das entweder zu einem primären Amin der Formel I reduziert oder zu einer Carbonsäure hydrolysiert
wird, decarboxyliert wird. Die Carbonsäuren werden in an sich bekannter Weise in Amide überführt, die nach Reduktion die gewünschten Amine der Formel I geben.
In den Fällen, in denen X eine Cyanoalkyl-, Nitroalkyl-, Oximinoalkyl- oder Iminoalkylgruppe darstellt, erfolgt die Überführung in die Verbindungen der Formel I in an sich bekannter Weise durch Reduktion. Als Reduktionsmittel kommt hierbei in erster Linie katalytisch aktivierter Wasserstoff in Betracht, und die Reaktion wird in Gegenwart eines Katalysators wie einem Platin-, Palladium- oder Nickelkatalysator, zweckmäßigerweise in einem Lösungsmittel wie Wasser oder einem niederen Alkohol, z. B. Methanol oder AthanoL und bei eiaer Temperatur, die vorzugsweise zwischen 20 und 150?gewählt wird, und bei einem Wasserstoffgasdruck der zweckmäßigerweise zwischen Atmosphärendruck und 100 bar Überdruck gewählt wird, durchgeführt. Ein anderes Vorgehen ist die Reduktion mit einem komplexen Metallhyrid, z. B. Natriumborhydrid oder Lithium-
aluminiumhydrid, in einem inerten Lösungsmittel, z. B. Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran. Das letzterwähnte Verfahren wird auch mit Vorteil in den Fällen, in denen X eine Carbamoylalkylgruppe ist, (B -CO-AlkyL worin B die früher angegebene Bedeutung hat), angewandt. In den Fällen, in denen X eine Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe, z. B. eine Äthoxycarbonyl- oder eine Methoxycarbonylaminoalkylgruppe ist, kann die Überführung in die Verbindungen der Formel I durch Hydrolyse mit einer Säure, vorzugsweise einer Mineralsäure wie Chlorwasserstoffsäure oder Schwefelsäure, oder mit einer Base, gewöhnlich einem Alkalimetallhydroxid, z. B. Natrium- oder Kaliurnhydroxidlösung, durchgeführt werden. Hierbei erhält man währenQ «er Decarboxylierung die Verbindung der Formel I, worin üie Seitenkette A - B aus der in der Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe vorhandenen Aminoalkylgruppe besteht. Alternativ kann die Alkoxycarbonylaminoalkylgruppe durch Reduktion, vorzugsweise mit komplexen Metallhydriden wie oben beschrieben, in die entsprechende N-Methy!-aminoalkylgruppe überführt werden.
Alternativ kann die Gruppe X eine reaktiv veresterte Hydroxyalkylgruppe oder eine Phosphoniumalkylgruppe, z. B. eine Halogenalkyl-, eine Sulfonyloxyalkyl- oder eine Triarylphosphoniumhalogenidalkylgruppe sein, wobei diese Zwischenprodukte in an sich bekannter Weise durch Reaktion mit einem Amin oder dessen Alkalimetallsalz oder Acylderivat, z. B. Phthalylderivat in die entsprechenden Verbindungeu der Formel I oder
3D Acy !derivate davon überführt werden. Die Acylderivate können dann in bekannter Weise in die freien Amine I überführt werden.
Als Halogengruppen kommen hierbei in erster Linie Chlor- und Bromverbindungen in Betracht. Die SuI-fonylcxyderivate sind vorzugsweise Methansulfonyloxy-, Benzolsulfonyloxy-, Toluolsulfonyloxy- oder Naphthaiinsulfonyloxyverbindungen. ■
Bei der Herstellung von Indenderivaten der Formel I kann die Sythese gegebenenfalls in zwei Stufen durchge- ■
führt werden, wobei man zunächst die ungesättigte Indanylidenverbindung herstellt und diese dann z. B. durch Behandlung mit einer starken Säure in das entsprechende Indenderivat überführt.
Die bei der Verfahrensvariante 2) eingesetzten metallorganischen Verbindungen sind vorzugsweise Grignardverbindungen, z. B. Halogenmagnesiumverbindungen, insbesondere Chlormagnesiumverbindungen, aber auch Alkalimetallverbindungen, insbesondere Lithiumverbindungen, können eingesetzt werden. Diese Verbindungen werden in an sich bekannter Weise mit einem Indfcaon der Formel ΙΠ umgesetzt, wonach das gebildete Addukt hydrolysiert und dehydratisiert wird. Die Umsetzung mit dem Grignard-Reagenz wird hierbei in einem inerten Lösungsmittel, z. B. im Äther, Dioxan oder Tetrahydrofuran, und die Hydrolyse vorzugsweise durch Zusatz einer Säure oder einer Ammoniumchloridlösung durchgeführt.
Die Reaktionen können natürlich auch in der Weise durchgeführt werden, daß man zunächst ein nieder-alkyliertes Aminderivat, ein primäres oder sekundäres Amin herstellt, das danach in üblicher Weise in ein gewünschtes sekundäres oder tertiäres Amin oder eine quartäre Ammoniumverbindung alkyliert werden kann.
Man kann ferner auch ein hergestelltes tertiäres Amin in das entsprechende sekundäre Amin desalkylieren.
Wenn R1 ein Halogenatom oder eine Alkoxygruppe bedeutet, können diese entweder schon im Ausgangsma-
iii lerial vorhanden sein oder auch in einer geeigneten Stufe der Reaktionsfolge mit Hilfe von an sich bekannten Methoden eingeführt werden.
Die entstandenen Amine der Formel I können gewünschtetifalls in Salze mit physiologisch akzeptierbaren Säuren überführt werden.
Solche Aussangsmaterialien oder Endprodukte, die Mischungen von optischen Isomeren sind, können in an
sich bekannter Weise, z. B. durch fraktionierte Kristallisation von diasterf cisomeren Salzen, in di-i reinen optischen Antipoden aufgetrennt werden.
Einige der bei dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind bekannte Verbindungen, während andere neu sind. Die Ausgangsverbindungen, die neu sind, können durch an sich bekannte Methoden hergestellt werden. Beispielsweise kann erwähnt werden, duJ die in den nachstehenden Ausführungsbeispielen eingesetzten Ausgangsmaterialien l,l-Dimethyliudan-3-on und Spiro(cyclohexan-l,l'-indan)-3 '-on, die bekannte Verbindungen sind, sowie Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on, das eine wertvolle neue Ausgangsverbindung ist, durch Erhitzen der Säurechloride der entsprechend substituiertenjS-Phenylyropionsäuren mit Polyphosphorsäure nach der allgemeinen Methode, die von V. Seidlova und M. Protiva [Collection Szechoslovak Chem. Commun. Vol. 32, S. 2832 (1967)] angegeben ist, hergestellt werden können. Eventuelle Halogen- und Alkoxysubstituenten können in die Ausgangsverbindungen nach an sich bekannten Methoden, z. B. wie in den nachfolgenden Ausführungsbeispielen beschrieben, eingeführt werden.
Die Verbindung üpiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on und die entsprechenden Halogen-, C|- bis C3-Alkoxyderivate, der folgenden allgemeinen Strukturformel
(V)
sowie die entsprechenden Ketoxime, haben sich als besonders interessante Zwischenprodukte bei der Herstellung von wertvollen Endverbindungen, insbesondere pharmakodynamisch aktiven Verbindungen, erwiesen. Wie vorstehend erwärmt, ist es möglich, die neuen Zwischenprodukte der Formel V mit der vorstehend angege benen an sich bekannten Methode herzustellen, aber die dabei als Zwischenprodukt erforderliche 1-Pheny!-1-cyclopentanessigsäure
CH2COOH
(Vi)
ist schwer herzustellen [vgl. Wilt. J. W. und Philips, B. H., J. Org. Chem. 25, 891 (1960)1.
Es wurde nun gefunden, daß Spiro(cyclopentan-l,l'-inden), das aus Inden durch Alkylierung mit 1,4-Dibrombutan leicht erhalten wird, einfach und mit hoher Ausbeute in das gewünschte Indanon der Formel V umgewandelt werden kann, und zwar durch Addition von Halogenwasserstoff, vorzugsweise Chlorwasserstoff und nachfolgende Oxydation eines erhaltenen B'-Halogen-spiroicyclopentan-lJ'-indans), wonach man erwünschtenfalls in an sich bekannter Weise einen Halogen-, oder Q- bis Q-Alkoxysubstituenten R1 einführt. Die Oxidation des erhaltenen 3'-Halogen-(insbesondere Chlor)-spiro(cyclopentan-l,l'-indans) wird zweckmäßigerweise mit Chromsäure oder einer sauren Chromatlösung durchgeführt.
Die Verbindungen können mit konventionellen Methoden und konventionellen Hilfssubstanzen in geeignete pharmazeutische Zubereitungsformen überführt werden, z. B. in Tabletten oder Lösungen, die beipielsweise zwischen 1 und SOO mg aktive Substanzen enthalten können.
Es hat sich erwiesen, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen in Tierversuchen wertvolle pharmakologische Effekte ausüben, hauptsächlich auf das zentrale Nervensystem, welche sich besonders in der Fähigkeit, dem Effekt von Reserpin entgegenzuwirken, ausdrücken. Dieser Effekt wird in der Pharmakologie als Maß dafür verwandt, inwiefern eine Verbindung sich als Arzneimittel gegen Depressionen eignet. Einzelne dieser Substanzen weisen gleichzeitig andere zentralnervöse Effekte auf, wie einen sedativen Effekt. Die Verbindungen haben durchgehend geringe Toxizität. In Acta Pharmaceutica Suecia 16, S. 173 bis 186 (1979) sind die Ergebnisse von pharmakologischen Untersuchungen von erfindungsgemäßen Verfahren angegeben, aus denen die überlegenen Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber verschiedenen Vergleichssubstanzen hervorgeht.
In der nachstehenden Tabelle werden Untersuchungsresultate betreffend den Antireserpineffekt für einige spezielle Verbindungen gemäß der Erfindung wiedergegeben.
Alle Versuche wurden an weißen Mäusen vorgenommen, 18 bis 25 g. Die Tiere hatten, außer während der Testperiode, freien Zugang zu Wasser, waren aber 4 bis 5 Stunden vor dem Experiment ohne Nahrung. Die getesteten Substanzen wurden an Mäusen in Gruppen von 6 bis 4 Dosen (12,7;40; 127 und400 mg/kg) oral gegeben. Eine Kontrollgruppe von 6 Mäusen erhielt Wasser und wurde gleichzeitig beobachtet.
Nach einer Stunde wurde den Mäusen intraperitoneal 2,5 mg/kg Reserpin, solubilisiert mit einigen Tropfen Eisessig, gegeben. 04; 1 und 2 Stunden nach der Behandlung mit Reserpin wurde die Ptosis gemessen; für kein Schließen des Auges wurden 0 Punkte, für 1/41 Punkt, für 1/2 2 Punkte, für 3/4 3 Punkte und für ein vollständiges Schließen des Auges 4 Punkte erteilt. Die Punktanzahl variiert also zwischen 0 und 8 für jede Maus (Punktesumme für beide Argen). Der maximale Wert für 6 Mäuse beträgt also 48 Punkte.
Den prozentualen Antagonismus für jede Verbindung nach 04; 1 oder 2 Stunden erhielt man für jede Dosengruppe durch Vergleich mit der Punktzahl der gleichzeitig getesteten Kontrollgruppe. In der Tabelle wird der prozentuale Antagonismus nach 60 min angegeben, welches die optimale Zeitspanne für die Messung des Antireserpineffektes in diesem Testsystem darstellt
R1 R2 R3 A B Salz Antagonismus 40 127 400
Dosis pro mg/kg 67 100 75
12,7 100 100 100
H CH3 CH3 -(CH2), N(CHj)2 Hydrochlorid 33 100 100
H -(CH2J4- = CH—CH2- NHCH3 Hydrochlorid 100 77 77 41
H -(CH2J4- =CH—CH2- N(CH3J2 Perchlorat 100 66 90 90
H -(CH2J4- -(CH2J3- NHCH3 Fumarat 68
H -(CH2L- -(CH2),- N(OXCHO2 Dihydrat 47
ig;
i"
Fortsetzung
R1 R2 R3 A B Salz Antagonismus pro mg/kg \2i 400
Dosis 40 75 92
12,7 88 81 100
5*? -(CHj)4- -(CHj)3- N(CHj)2 Perchlorat 58 46 92 85
H —(CH2)S- -(CHj)3- N(CHj)2 Hydrochlorid 23 54 100 100
H -(CHj)5- -(CHj)3- N(OXCHj)2 Monohydrat 23 94 83 66
5-CI -(CHj)4- — CHj-CHj- NHCH3 Hydrochlorid 100 80 100 100
5-CI -(CHj)4- ==CH — CH2- N(CHj)2 Hydrochlorid 46 100 - -
H -(CHj)4- = CH —CH2- N(OXCH3)J Hemihydrat 82 100 100 100
H -(CHj)4- -CH(CH3)CH2- N(CHj)2 Perchlorat 100 100 100 100
H -(CHj)4- = CH —CHj- NH2 Hydrochlorid 100 100 iOO i00
H -(CHj)4- -(CHj)2- NHCH3 Hydrochlorid 100 iOü 0 29
Ii -(CHj)4- -(CHj)2- N(CHj)2 Perchiorat iOO 0
\-y-D imethylaminopropyliden-spiroicyclohexan-l^'-indenjhydrochlorid 0
(Beispiel 8 der US-PS 36 57 440)
Die folgenden Beispiele illustrieren die Erfindung.
1. Herstellung von Ausgangsmaterialien a) Spiro(cyclopentan)-l,l'indan)-3'-on
Durch Spiroicyclopentan-l.l'-inden) (117,5 g; 0,69 Mol) wird wasserfreies ChlorwasserstofTgas geblasen, bis 25 g absorbiert worden sind. Die Temperatur wird hierbei unter +100C durch Kühlung in einem Eisbad gehalten. Die erhaltene Flüssigkeit wird destilliert, wobei zuerst eine geringe Menge von nicht umgesetzten Spirocyclopentaninden übergeht, gefolgt von etwa 135 g (95% Ausbeute) S'-Chlorspiroicyclopentan-l.l'-indan) mit einem Siedepunkt von 97°C/0,9 mbar. ///," = 1,5625.
Fine Mischung von Essigsäure (75 ml), Wasser (75 ml) und Chromtrioxid (75 g: 0,75 Mol) wird tropfenweise unter Rühren mit 3'-ChIorspiro(cyclopentan-l,l '-indan) (103 g; 0,5 Mol) versetzt, wobei die Temperatur durch äußeres Kühlen bei 30 bis 400C gehalten wird.
an Nach beendigtem Zusatz wird das Rühren noch 15 Minuten fortgesetzt, wonach die Reaktionsmischung in Eisw asse·- gegossen wird. Das Keton wird unmittelbar mit Äther extrahiert, wonach die Ätherlösung schnell mit Wasser und gesättigter Natriumcarbonatlösung gewaschen wird. Nach Trocknen mit Magnesiumsulfat wird der Äther abdestilliert, wobei das Keton in Form eines Öls mit einem Siedepunkt von 104°C/2,7 mbar nj, = 1,5672, erhalten wird. Das Oxim schmilzt bei 1020C.
4- Die obigen Reaktionen können auch in einer Folge ohne zwischenliegende Isolierung der Chlorverbindung durchgeführt werden.
b) 5'-Nitro-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on
5(i Eine abgekühlte Lösung von Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (16,7 g; 0,09 Mol) in konzentrierter Schwefelsäure (100 ml) wird unter Rühren portionsweise mit einer Lösung von Kaliumnitrat (10 g) in konz. Schwefelsäure (30 ml) versetzt. Die Temperatur soll nicht 10-150C übersteigen. Die Mischung wird eine Stunde in der Kälte stehen gelassen und dann auf Eis gegossen. Das Rohprodukt wird abgesaugt und sorgfältig mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen werden 19,7 g eines gelben Pulvers (95% Ausbeute) mit einem Schmelzpunkt von 1040C erhalten. Eine aus η-Hexan umkristallisierte Probe schmilzt bei 1100C.
c) 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on
Eine Lösung von 5'-Nitro-spiro(cyclGpentan-l,l'-indan)-3'-on (23,1 g; 0,1 Mol) inMethanol (250 ml) wird in einem Rüttelautoklaven bei etwa 4 bar Überdruck mit Raney-Nickel-Katalysator bei 40-600C hydriert Die Mischung wird abgekühlt, der Katalysator abfiltriert und mit Methanol gewaschen, wonach das Filtrat zur Trockne eingedampft wird. Ein hellgelbes Pulver wird erhalten (19,5 g; 97% Ausbeute). Dieses wird in 2n Salzsäure gelöst und mit Äther extrahiert, wonach die wäßrige Phase mit 2n Natriumhydroxidlösung neutralisiert wird. Der Niederschlag wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wonach 18,8 g eines gelbweißen Kristallpulvers erhalten werden. Eine Probe wird zweimal aus Benzol umkristalüsiert und schmilzt dann bei 125°C.
d) 5'-Chlor-spiroicyclopentan-1,1 '-indan)-3'-on
Eine Mischung von S'-Amino-spiroicyclopentan-l.l'-indanJO'-on (20,1 g; 0,1 MoI), 23%iger Salzsäure (35 ml), Wasser (76 ml) und Eis (3 g) wird bei etwa +50C mit einer Lösung von. Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die klare Lösung wird zu einer eisgekühlten Lösung von Kupfer(I)-chlorid (15 g) in 23%iger Salzsäure (150 ml) und Wasser (60 ml) gegossen. Nach Rühren während 2,5 Stunden wird die Mischung auf 1000C kurze Zeit erwärmt, wonach man sie abkühlen läßt. Der braune Niederschlag wird abgesaugt und mit Wasser gut gewaschen. Rohausbeute 20 g (90%). Das Rohprodukt wird durch Destillation im Vakuum gereinigt; Siedepunkt 135-i56°C/2,0 mbar. Eine Probe wird aus η-Hexan kristallisiert und schmilzt dann bei 540C. Das Oxim schmilzt bei 1400C.
e) 5'-Fluor-spiroicyclopentan-l,l'-indan)-3'-on
5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (78 g; 0,39 Mol) wird kurze Zeit mit 200 ml einer Mischung von gleichen Teilen von konz. Chlorwasserstoffsäure und Wasser erwärmt. Die Mischung wird auf 100C abgekühlt und mit einer Lösung von Natriumnitrit (28,5 g; 0,41 Mol) in Wasser (60 ml) bei 100C diazotiert. Die Reaktionsmischung wird auf 00C abgekühlt, filtriert und tropfenweise unter heftigem Rühren mit einer Lösung von Natriumborfluorid (59 g; 0,53 Mol) in Wasser (120 ml) bei 0 ± I0C behandelt. Nach dem Zusatz wird während einer weiteren halben Stunde bei O0C gerührt, wonach das ausgeschiedene Diazoniumfluorborat abgesaugt und mit zwei 50 ml Portionen eiskaltem Wasser sowie drei 50 ml Portionen Methanol gewaschen wird. Trocknen im Vakuum bei 500C ergibt 97 g (82%) eines gelben Produktes, das sich bei etwa 1100C zersetzt. Das Fluorborat wird durch Erhitzen in einem Ölbad auf 100-11O0C zersetzt. Das erhaltene Reaktionsprodukt wird 10 Minuten bei 12O0C gehalten, daß dann abkühlen, wonach es mit 1 η Natriumhydroxidlösung in der Wärme behandelt wird bis man eine schwach alkalische Lösung erhält. Diese wird einer Wasserdampfdestillation unterworfen, wobei das gewünschte Fluorketon, aus dem abgekühlten Kondensat in Form von farblosen Kristallen mit dem :5 Schmelzpunkt 79-8O0C ausfällt. Das Produkt siedet bei 100-105°C/3 mbar. Das Oxim schmilzt bei 1560C.
0 5 '-Hydroxy-spirotcyclopentan-1,1 '-indan)-3'-on
Eine Mischung von 5'-Amino-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (20,1 g; 0,1 Mol), 2n Schwelelsaure .so (150 ml) und Eis (30 g) wird bei etwa +50C mit einer Lösung von Natriumnitrit (11 g) in Wasser (25 ml) diazotiert. Die Lösung wird filtriert und in eine siedende Mischung von 100 ml Wasserund 10 ml konz. Schwefelsäure gegossen. Das Sieden wird bis zum Abklingen der Stickstoffgasentwicklung fortgesetzt, wonach die Mischung abgekühlt und die feste, dunkelbraune Substanz abfiltriert wird. Nach Trocknen werden 20 g Rohprodukt, das aus Trichloräthylen umkristallisiert wird, erhalten. Ausbeute 12 g eines hellen Pulvers mit Schmelzpunkt 145°C. Aus der Mutterlauge können weitere 4 g Substanz durch Extraktion mit 2n Natriumhydroxid und nachfolgende Fällung mit 2n Salzsäure gewonnen werden.
g) 5'-Methoxy-spiro(cyclopentan-l, 1 '-indan)-3'-on
Eine Mischung von S'-Hydroxy-spiroicyclopentan-l.l'-indan^'-on (20,2 g; 0,1 Mol), Aceton (1000 ml), wasserfreiem Kaliumcarbonat (37,5 g) und Methyljodid (50 ml) wird 5-6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wird zur Trockne eingedampft, wonach der Rückstand in Wasser und Trichloräthylen aufgenommen wird. Die Trichloräthylenlösung wird mit 2 Χ 150 ml 2n Natriumhydroxid extrahiert und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird abdestilliert, wobei ein gelbes Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Ausbeute 16 g; (74%). Nach Umkristallisation aus η-Hexan schmilzt die Substanz bei 8O0C.
Beispiel 1
a) S'-y-Dimethylaminopropyl-S'-chlor-spiroicyclopentan-lJ'-inden)
Eine Lösung von y-Dimethylaminopropylchlorid (24,3 g; 0,2 Mol) in wasserfreiem Tetrahydrofuran (50 ml) wird portionsweise einer gerührten, etwa 6O0C warmen Mischung von Magnesiumspänen (4,8 g; 0,2 g Atom) und wasserfreiem Tetrahydrofuran (20 ml), das 1 ml Äthylbromid und einen Jodkristall als Reaktionsvermittler enthält, zugegeben. Nachdem die Reaktion abgeklungen ist, wird weitere 15 Minuten bei 6O0C gerührt, wonach. 30 ml Benzol zugesetzt werden und die Mischung auf 10-150C abgekühlt wird. Eine Lösung von 5'-Chlor-spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-on (22,1 g; 0,1 Mol) in 25 ml Tetrahydrofuran wird mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, daß die Temperatur 50°C nicht überschreitet. Nach dem Zusatz wird 45 Minuten unter Rückfluß erhitzt Die Mischung wird auf 00C abgekühlt und mit einer Lösung von Ammoniumchlorid (20 g) in Wasser (100 ml) zersetzt. Der schleimige Niederschlag wird abfiltriert und mit Benzol gewaschen. Das Filtrat, das aus zwei Phasen besteht, läßt man sich trennen. Die organische Phase wird abgeschieden und die wäßrige Phase mehrmals mit Benzol extrahiert. Die vereinigten Benzollösungen werden mit verdünnter Schwefelsäure (100 ml konz. Schwefelsäure zu 350 ml Wasser) extrahiert. Die saure wäßrige Phase wird auf 1000C erwärmt bis flüchtige Komponenten eliminiert worden sind und wird kufe Zeit unter Rückfluß erhitzt. Nach Kühlung auf etwa 100C wird die Lösung mit 40%iger Natriumhydroxidlösung stark alkalisch gestellt. Das Amin wird mit Trichloräthylen extrahiert. Der Extrakt wird mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel abdestilliert wird. Das erhaltene Amin wird im Vakuum destilliert. Ausbeute 16,6 g (57,3%) helles Öl mit
Vl Siedepunkt 157-158°C/2,0 mbar n$ =-■ 1,5542. Das Perchlorat wird erhalten, wenn eine Ätherlösung des Amins
! mit Perchlorsäure behandelt wird. Nach Kristallisation aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 1220C.
'.-'' In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen die folgenden Substanzen hergestellt:
Ά 5 b) !,l-Dimethyl-S-y-dimethylaminopropylinden
|; Öl. Siedepunkt 98°C/O,8 mm Hg. ntf = 1,5290. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 151°C.
1 c) l,l-Dimethyl-3-)^piperidinopropylinden
I Öl. Siedepunkt 134-136°C/0,9 mm Hg. nj? = 1,5212. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 181-1820C.
;■'. d) l,l-Dimethyl-3-(N-methyl-4-piperidyl)inden
H lu Öl. Siedepunkt 120°C/l,l mbar Perchlorat, Schmelzpunkt 177°C.
f e) 3'"y-Dimethylaminopropylspiro(cyclopentan-l,lMnden)
Öl. Siedepunkt 140 bis 142°C/1,6 mbar. ng = 1,5459. Perchlorat, Schmelzpunkt, 112°C. 0 ^'-(N-MethyM-piperidyOspiroicyclopentan-ljl'-inden)
Öl. Siedepunkt 150°C/0,2 mbar. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 2220C. 15 g) 3-^Dimethylamino-jS-methyl-propyl-spiroicyclopentan-l.l'-inden)
Öl. Siedepunkt 116-118°C/0,5 mbar. ntf = 1,5363. Perchlorat, Schmelzpunkt 1700C. h) ^'-y-Dimethylaminopropyl-spiroicyclohexan-l.r-inden)
Öl. Siedepunkt 142-143°C/0,8 mbar. ng = 1,5420. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 190-1910C. . i! ?'-(N-M?'.hy!-4-pip?-ridyl)spiro(cycloh?X5'.n-1,1 '-inden)
20 Öl. Hydrochlorid.Schrnelzpunkt 2600C.
' '■· j) 3'-.--DimethyIamino-jS-metnyl-propyl-spiro(cyclohexan-l,r-inden)
! Öl.' Siedepunkt 134-139°C/0,7 mbar. ng = 1,5378. Perchlorat, Schmelzpunkt 184°C.
; k) ^'-y-Dimethylaminopropyl-S'-fluor-spiro-icyclopentan-ljl'-inden)
; Öl. Siedepunkt 136-137°C/0,9 mbar. nj? = 1,5338. Perchlorat, Schmelzpunkt 1020C.
25 1) ^'-y-Dimethylaminopropyl-S'-methoxy-spiro-icyclopentan-ljl'-inden)
Öl. Siedepunkt 159-160°C/0,9 mbar. nj? = 1,5480. Hydrochlorid, Schmelzpunkt 17O0C.
Beispiel 2 .ίο a) 3'-/?-Methylaminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,r-indan)
j A) Eine Mischung von Athylbromacetat (17,5 g; 0,105 Mol) und Spiro(cyclopentan-l,l"-indan)-3-on (18,6 g;
ι. 0,1 MoI) in wasserfreiem Benzol (25 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu Zinkpulver (8,0 g; 0,124 g Atom)
j bei 600C zugesetzt. Die Zugabegeschwindigkeit wird so eingestellt, daß das Gemisch unter Rückfluß siedet.
.»5 Nach beendeter Zugabe wird während einer weiteren halben Stunde unter Erhitzen zum Sieden gerührt. Die Mischung darf abkühlen und wird filtriert, wonach das Filtrat mit 10%iger Schwefelsäure behandelt wird. Die Benzollösung wird abgetrennt, mit 5%iger Schwefelsäure, gesättigter Natriumcarbonatlösung und Wasser gewaschen. Das Lösungsmittel wird abdestilliert. Das erhaltene Öl wird mit einer Lösung von 20 g Natriumhydroxid in 50 ml Wasser und 50 ml Äthanol unter Rühren während 10 Stunden hydrolysiert. Der Alkohol v/ird abdestil- : 40 liert und der Destillationsrückstand in Wasser gelöst, mit Äther gewaschen und mit konz. Chlorwasserstoffsäure
I sauer gestellt, wobei ein Öl, das bald kristallisiert, erhalten wird. Die erhaltene Hydroxysäure wird durch Kochen
mit Essigsäure während 10 Minuten dehytlratisiert. Beim Abkühlen kristallisiert Spiro(cyciopentan-1,l'-indan)-3'-yliden-essigsäure (17 g; farbloses Produkt, Ausbeute 74%), Schmelzpunkt 2060C.
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanonen folgende Indanyliden- bzw. Indenylsäuren her-45 gestellt:
l,l-Dimethylindan-3-yliden-essigsäure.
Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 214°C. Spiroicyclohexan-l.l'-indan-S'-yliden-essigsäure.
5u Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 244°C.
S'-Chlor-spiroicyclopentan-ljl'-indan^'-yliden-essigsäure. Kristalline Substanz. Wird aus 2-Propanol umkristallisiert. Schmelzpunkt 2300C. ar-[Spiro(cyclopentan-l,l -inden)-3 -yl]-propionsäure.
Kristalline Substanz. Wird aus Ligroin umkristallisiert. Schmelzpunkt 88°C.
55
B) Spirofcyclcpentan-l,! '-indan)-3'-yliden-essigsäure (10 g; 0,044 Mol) in 50 ml Thionylchlorid wird etwa 10 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach während einer Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das
; Thionylchlorid wird im Vakuum abdestilliert und das erhaltene Säurechlorid in Äther (100 ml) gelöst und tropfenweise unter Rühren einer Lösung von überschüssigem Methylamin in Äther unter Abkühlen zugesetzt. Die 60 Mischung wird über Nacht stehen gelassen, wonach der Äther und das überschüssige Methylamin abdestilliert und der Eindampf-Rückstand in Trichlorethylen und Wasser aufgenommen wird. Die organische Phase wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet Nach Abdestillieren des Lösungsmittels und Umkristallisation aus Acetonitril werden 6,2 g (60%) N-Methyl-spiro(cyclopentan-l,r-indan)-3'-
/ yliden-acetamid mit einem Schmelzpunkt von 178°C erhalten.
_, 65 In analoger Weise werden aus den entsprechenden Indanyliden- bzw. Indenylsäuren und Aminen die folgen-
j;g den Amide hergestellt.
«t O
N-Methyl-ljl-dimethyUndanO-yliden-acetijnid. Schmelzpunkt 1400C.
N-Methyl-spiroicyclohexan-ljl'-indanVS'-yiiden-acetamid- Schmelzpunkt 172-173 °C (Zersetzung). N,N-Dimethyl-spiro(cyclopentan-l,l '-indanH'-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 104°C. N^i-DimethyH.l-dimethyündan-S-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 64°C.
N^i-Dimethyl-sprnKcyclohexan-ljl'-indan^-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 116°C. 5
Spiroicyclopentan-l,! -indan^'-yliden-acetamid. Schmelzpunkt 150°C. !,l-DimethyUndan-i-ylidenacetamid. Schmelzpunkt 139°C. N-Methyl-e-Jspiroicyclopentan-l,! '-inden)-3 '-yl]-propionamid. ÖL NJi-Dimethyl-flf-ispiroicyclopentan-l,!-inden^'-ylj-propionamid. Öl.
Schmelzpunkt 162°C. io
Q Eine Lösung von N-Methyl-spiroicycIopentan-l,! -indan)-3 -yliden-acetamid (4,0 g; 0,016 Mol) in wasserfreiem Äther (100 ml) wird tropfenweise unter Rühren einer Suspension von Lithiumaluminiumhydrid (1,26 g; 0,033 Mol) in Äther (300 ml) zugesetzt Die Mischung wird 15 Stunden unter Rückfluß erhitzt und abgekühlt Gesättigte Natriumsulfatlösung wird vorsichtig zugesetzt, bis nicht umgesetztes Hydrid zersetzt worden ist Der 15 erhaltene Niederschlag wird abfiltriert und mit Äther gewaschen. Die Ätherfiltrate werden mit Kaliumcarbonat getrocknet und filtriert Eindampfen des Filtrates gibt das freie Amin 3 -jS-Methylaminoäthyliden-spiroicyclopentan-1,1-indan) in Form eines Öls. Wenn die Ätherlösung dagegen mit Chlorwasserstoff in Äther gelöst behandelt wird, erhält man das Hydrochlorid als farblose Kristalle. Ausbeute 3,9 g (91%). Nach Kristallisatioa aus 2-Propanol schmilzt das Salz bei 194°C. Das neutrale Fumarat schmilzt bei etwa 2000C. 20
In analoger Weise werden aus den entsprechenden Amiden folgende Endprodukte hergestellt:
b) l,l-Dimethyl-3->-methylaminoäthyIiden-indan Hydrochlorid. Schmelzpunkt 192°C.
c) S'-je-Methylaminoäthyliden-jpiroicyclohexan-lJ'-indan) 25 Hydrochlorid. Schmelzpunkt 227°C.
d) 3 -je-Dimethylaminoäthyliden-spiroicycIopentan-l ,1 '-indan) Hydrochlorid. Schmelzpunkt 2000C. Perchlorat Schmelzpunkt 1700C.
e) l,l-DimethyI-3-j3-dimethylarninoäthyliden-indan
Perchlorat Schmelzpunkt 207°C. 30
f) S'-jS-Dimethylammoäthyliden-spiroicyclohexan-l,! '-indan) Perchlorat Schmelzpunkt 124°C.
g) 3'-j8-Aminoäthyh'den-spiro(cyclopentan-l,l -indan) Hydrochlorid. Schmelzpunkt 1900C.
h) S'-jS-Methylaminoisopropyl-spiroicyclopentan-ljr-inden) 35
Oxalat Schmelzpunkt 2200C. 0 S'-jS-Dimethylaminoisopropyl-spiroicyclopentan-lJ'-inden)
Perchlorat Schmelzpunkt 162°C. j) S'-jS-Methylaminoäthyl-S'-chlor-spiroicyclopentan-l.r-inden)
Hydrochlorid. Schmelzpunkt 211°C. 40
k) 3'-/-Dimethylaminoäthyliden-5'-chlor-spiro(cyclopentan-l,r-indan)
Hydrochlorid. Schmelzpunkt >250°C.
Beispiel 3 a) S'-y-Methylaminopropyl-spiroicyclopentan-M'-inden)
Eine Lösung von S'-y-Dimethylaminopropyl-spiroicyclopentan-l.l'-inden) (28,0; 0,11 Mol) in trockenem Benzol (120 ml) wird tropfenweise während 20 Minuten mit einer Lösung von Äthylchlorformiat (18,0 g; |j 0,165 Mol) versetzt, wonach die Mischung 2 Stunden zum Sieden erhitzt, abgekühlt, mit 2n Salzsäure gewä- 50 %\ sehen und mit wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet wird. Ein braunes Öl (26,6 g), das im Vakuum destilliert wird, wird erhalten. Siedepunkt 180°C/2 mbar. Ausbeute 21,65 g (63%) von 3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methy- ;'m lamino)propyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden) in Form eines gelben Öls. i]
3'-y-G^-Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden) (17,3 g; 0,055 Mol), Essigsäure ϊ;:
(104 ml) und 48%ige Bromwasserstoffsäure (37,5 ml) werden gemischt, 5 Stunden zum Sieden erhitzt und 55 ψ
danach im Vakuum eingedampft Der Rückstand wird mit Wasser (200 ml) und einem Überschuß von konz. ||
Ammoniaklösung versetzt. Das freigesetzte Amin wird mit Äther (3 x 150 ml) extrahiert. Die Ätherlösung wird j*i
mit wasserfreiem Kaliumcarbonat getrocknet, wonach das Lösungsmittel entfernt wird. Die freie Base wird als f ;
ein gelbes Öl erhalten (12,7 g; 95%). Die Base wird in 100 ml trockenem Aceton gelöst und mit einer Lösung von %.
Fumarsäure (6,5 g) in Aceton (750 ml) versetzt. Ein Niederschlag wird erhalten, der abfiltriert und aus Aceton 60 £
umkristallisiert wird. Farblos« Kristalle von 3'-^Methylaminopropyl-spiroicyclopcntan-l.r-indenjhydrofunia- .j
rat mit einem Schmelzpunkt von 9O0C. ivj
In analoger Weise wird über das Zwischenprodukt 3'-y-(N-Carbäthoxy-N-methylamino)propyl-spiro(cyclone- ||
χηη-Ι,Γ-inden) Sj
b) S'-y-Methylaminopropyl-spirrXcyclohexan-l.l'-inden) ||
erhalten. Fumarsäure-monoaminsalz, Schmelzpunkt 92-96°C. rJ
Beispiel 4
a) 3-ji^MethyianimoäthyI-spiro(cyclopentan-lJI'-inden)
S'-^-Methylaminoäthyliden-spiroicyclopentan-ljl'-indan^hydrochlorid (26,4 g; 0,10MoI) wird unter Rückfluß mit 500 ml 0,1 ^Salzsäure eine Stunde zum Sieden erhitzt und auf etwa +40C abgekühlt, wonach das auskristallisierte Salz abfiltriert, mit Eiswasser gewaschen und getrocknet wird. Schmelzpunkt 250-2520C. Ausbeute 17,3 g (65%) des Hydrochloride von S'-jS-Methylaminoäthyl-spiroicyclopentan-l,!'-inden).
b) Zusätzliches Material wird durch Konzentrierung der Mutterlauge erhalten. Kristallisation aus 2-Propanol ίο gibt ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 252-2530C.
In ähnlicher Weise wird aus 3-j8-Dimethy!aminoäthyliden-spiro-(cyclopentan-l,l-indan)hydrochlorid das Hydrochlorid von 3 -jS-Dimethylaminoäthyl-spinKcyclopentan-l,! '-inden) erhalten. Das Perchlorat wird erhalten, wenn dieses Hydrochlorid in die freie Base überfuhrt und mit Perchlorsäure gefällt wird. Nach Ktistaüisation aus 2-Propanol/Methanol erhält man das Salz mit einem Schmelzpunkt von etwa 100°C.
Beispiel 5
3 '->Methylaininoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l -inden)
•ο
Rohes 3-^MethylaminoäthyUden-spiro(cyclopentan-l,r-indan) (10 g), hergestellt gemäß Beispiel 2, wird
unter Rückfluß mit einer Lösung von überschüssigem Chlorwasserstoff in 2-Propanol eine Stunde zum Sieden erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt Diisopropyläther wird zugesetzt, wobei das Hydrochlorid von 3 '-ß-Methylaminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,l-inden) ausfällt Das Salz wird abgesaugt und aus 2-Propanol umkristallisiert
Beispiel 6
3 '-jß-Aminoäthyl-spiroicyclopentan-l.l '-inden)
A) Spiro(cyclopentan-l,l -indan)-3 '-yliden-acetonitril
Sine Mischung von Cyanessigsäure (85 g; 1,0 Mol) und Spiro-(cyclopentan-l,r-indan)-3'-on (186 g; 1,0 Mol) wird unter Rühren und Kühlung tropfenweise mit Piperidin (85,2 g; 1,0 Mol) in solcher Weise versetzt, daß die Temperatur 40-60°C nicht überschreitet. Nach Zusatz von Benzol (300 ml) wird 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wobei gebildetes Wasser fortlaufend abgeschieden wird. Benzoi und Piperidin werden unter reduziertem Druck abdestilliert und das erhaltene Öl im Vakuum destilliert. Bei 130-140°C/l,3 mbar wird ein farbloses Öl erhalten, das aus dem rubrizierten Nitril sowie aus dem Isomer Spiroicyclopentan-l.r-indenH'-yl-acetonitril und etwas nicht umgesetztem Keton besteht. Die Mischung wird in heißem Hexan gelöst und abgekühlt, wobei Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-yliden-acetonitril als farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 82°C auskristallisiert.
B) Isomerisierung der Nitrilmischung von der Mutterlauge
Die Mutterlauge von A) wird vom Lösungsmittel befreit, wobei ein Öl erhalten wird, das aus etwa 70% Spiro-(cyclopentan-l.l'-inden^'-yl-acetonitril und etwa 30% Spiroicyclopentan-l.l'-indanJ-S'-yliden-acetonitril sowie aus nicht umgesetzten Keton besteht. 110 g von einer derartigen Mischung werden in Äthanol (300 ml) gelöst und mit Natrium (0,6 g) versetzt und 48 Stunden zum Sieden erhitzt. Nach Abdestillation des Alkohols und Behandlung mit Wasser wird ein Öl erhalten, das in Äther gelöst, gewaschen, getrocknet und eingedampft wird.
5ü Das Produkt besteht nach dieser Isomerisierung fast ausschließlich aus Spiro(cyclopentan-l,l '-indan)-3'-ylidenacetonitril und Keton, und das Nitril wird aus dieser Mischung durch Kristallisation aus Hexan wie unter A) beschrieben abgetrennt.
C) S'-jS-Aminoäthyliden-spinHcyclopentan-l,!'-indan)
Eine Lösung von Spiro(cyclopentan-l,l'-indan)-3'-yliden-acetonitril (10,5; 0,05 Mol) in wasserfreiem Äther (100 ml) wird tropfenweise unter Rühren zu Lithiumaluminiutnhydrid (2.5 g; 0,066 Mol), suspendiert in Äther (200 ml), gegeben. Nach 3 Stunden langem Sieden wird auf Raumtemperatur abgekühlt und der Überschuß von Hydrid durch Zutropfen von gesättigter Natriumsulfatlösung zersetzt. Der erhaltene Niederschlag wird abfil-
Ao triert und mit Äther gewaschen. Die Ätherlosungen werden mit 2n Chlorwasserstoffsäure geschüttelt. Die sauren Extrakte werden auf ein kleines Volumen im Vakuum konzentriert (Badtemperatur unter 400C) und das Aminhydrochlorid wird durch Behandlung mit konz. Chlorwasserstoffsäure in der Kälte ausgefällt. Ausbeute 10,6 g (85%). Umkristallisation aus 2-Propanol gibt farblose Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 19O0C, die identisch mit dem gemäß Beispiel 2 g) hergestellten Produkt sind.
D) S'-jS-Aminoäthyl-spiroicyclopentan-l.r-inden)
3'-jS-Aminoäthyliden-spiro(cyclopentan-l,l '-indan)-hydrochlorid (4,0 g; 0,016 Mol) wird 4 Stunden mit einer
Mischung von Wasser (100 ml) und konz. Chlorwasserstoffsäure (15 ml) zum Sieden erhitzt Die Lösung wird
abgekühlt, wcibei3,8g(95%)desHydrochloridsvon3'-j8-Aminoäthyl-spiro(cyclopentan-l,r-inden)auskristalIisieren. Schmelzpunkt 256-2570C nach Umkristallisation aus 2-Propanol.
Ein identisches Produkt wird erhalten, wenn Spiroicyclopentan-l.l'-indenVS'-yl-acetonitril mit Lithiumaluminiumhydrid in der in Beispiel 13c) beschriebenen Weise reduziert wird. . 5
11

Claims (1)

  1. 5 Indanderivate der allgemeinen Patentansprüche 1. R2 R3 Formel I
    0)
    N. M 1X
    A-B
    worin R1 Wasserstoff, Halogen oder Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, R2 und R3 Methylgruppen oder zusammen mit dem Kohlenstoffatom,- an das sie verknüpft sind, einen Cyclopentan- oder Cyclohexan-Ring bedeuten, A entweder eine gegebenenfalls Qx- bis C3-alkylsubstituierte Äthylen-, Trimethylen- oder Tetramethylengnippe darstellt, wobei B eine Gruppierung
DE2314636A 1972-03-24 1973-03-23 Indanderivate, deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Mittel Expired DE2314636C2 (de)

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Families Citing this family (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0000825B1 (de) * 1977-08-05 1982-04-14 Kabi AB Geminal disubstituierte Inden-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zusammensetzungen die sie enthalten
CH641147A5 (de) * 1979-01-17 1984-02-15 Sandoz Ag 3-amino-2-hydroxypropoxyaryl-derivat, seine herstellung und dieses enthaltende heilmittel.
CH647235A5 (de) * 1980-02-13 1985-01-15 Sandoz Ag 4-(2,2-dialkylindan-1-yliden)piperidin derivate, ihre herstellung und verwendung.
IL103106A (en) * 1991-09-25 1998-06-15 Sanofi Elf Ethers of thienocyclopentanone oximes, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB9309621D0 (en) * 1993-05-11 1993-06-23 Wellcome Found Amide derivatives and their therapeutic use
US5914349A (en) 1994-01-10 1999-06-22 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using 1-aminoindan and derivatives thereof and process for preparing optically active 1-aminoindan derivatives
MY113062A (en) * 1994-05-10 2001-11-30 The Wellcome Foundation Ltd Amide derivatives and their therapeutic use
ES2241064T3 (es) 1996-12-18 2005-10-16 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Derivados de aminoindano.
US6124284A (en) * 1998-07-16 2000-09-26 Glaxo Wellcome Inc. Bicyclic amide derivatives and their use as muscle relaxants
US6737547B1 (en) 1998-12-31 2004-05-18 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Compositions containing and methods of using N-acyl-1H-aminoindenes
US20040010038A1 (en) * 2002-02-27 2004-01-15 Eran Blaugrund Propargylamino indan derivatives and propargylamino tetralin derivatives as brain-selective MAO inhibitors
GB0328906D0 (en) 2003-12-12 2004-01-14 Syngenta Participations Ag Chemical compounds
US20070135518A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Marta Weinstock-Rosin Use of low-dose ladostigil for neuroprotection
CN103142570A (zh) * 2005-12-09 2013-06-12 耶路撒冷希伯来大学伊森姆研究发展公司 低剂量Ladostigil 用于神经保护的用途
TW200744576A (en) * 2006-02-24 2007-12-16 Teva Pharma Propargylated aminoindans, processes for preparation, and uses thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1007323B (de) * 1956-04-13 1957-05-02 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoindanen mit coronargefaesserweiternder Wirkung
US3308157A (en) * 1964-08-07 1967-03-07 Colgate Palmolive Co N-(benzocyclobutene-1-loweralkyl)-carboxylic acid amides
US3360435A (en) * 1964-09-15 1967-12-26 Mead Johnson & Co Treatment of depressed states
US3553093A (en) * 1965-03-19 1971-01-05 Xerox Corp Color photoelectrophoretic imaging process
GB1139135A (en) * 1965-10-01 1969-01-08 Kefalas As Aminoalkyl-substituted indanes and pharmaceutical compositions containing them
CH529097A (de) * 1968-04-23 1972-10-15 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Aminoalkylspirocycloalkanen
US3657440A (en) * 1968-04-23 1972-04-18 Ciba Geigy Corp Aminoalkyl-spirocycloalkanes as analgetic agents

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