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Verfahren zur Herstellung von 1-Aminoindanen mit coronargefäßerweiternder
Wirkung 1-Aminoindane und davon abgeleitete Verbindungen sind bereits in großer
Anzahl bekannt. Sie zeigen vielfach wertvolle physiologische Wirkungen in mancherlei
Richtungen. Coronargefäßerweiternde Wirkungen hat man jedoch bisher noch nicht beobachtet.
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Es wurde nun gefunden, daß die im 5-Ring unsubstituierten 1-Aminoindane
und ihre einfachen N-Alkylderivate durch Einführung einer mehr als 2 Kohlenstoffatome
enthaltenden Alkoxygruppe in den Benzolring in die 5-Stellung coronargefäßerweiternde
Wirkung aufweisen.
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Die neuen Alkoxy-l-aminoindane werden hergestellt, indem man die Oxime
oder die Oximäther der entsprechenden Alkoxy-l-indanone in organischen Lösungsmitteln,
vorzugsweise Alkoholen, mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierungskatalysatoren,
wie Raneynickel oder Edelmetallkatalysatoren, insbesondere Palladiummohr, unter
Zusatz von Mineralsäuren, zweckmäßig bei mäßig erhöhter Temperatur und Normaldruck,
in an sich bekannter Weise hydriert und erforderlichenfalls anschließend noch die
Aminogruppe in an sich bekannter Weise alkyliert.
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Es hat sich nämlich gezeigt, daß die Oximäther bei der erfindungsgemäßen
Hydrierung nicht, wie eigentlich erwartet, 1-Hydroxylamino-, sondern 1.Aminoverbindungen
liefern. Deshalb ist die Verwendung der Oximäther an Stelle der freien Oxime als
Ausgangsstoffe möglich und kann sogar vorteilhaft sein, da sich weiterhin gezeigt
hat, daß die übliche Herstellung der Oxime aus den entsprechenden Alkoxy-l-Indanonen
in manchen Fällen auf Schwierigkeiten stößt, während sie bei den ihnen zugrunde
liegenden Oxy-l-Indanonen glatt verläuft. Dagegen macht es keine Schwierigkeit,
die Hydroxylgruppe von Oximen der Oxy-l-Indanone nach bekannten Methoden nachträglich
in gewünschter Weise zu alkylieren, wobei dann allerdings die Oximhydroxylgruppe
mitalkyliert wird. Eine zweckmäßige Gewinnung der Ausgangsstoffe des vorliegenden
Verfahrens, für die im Rahmen der vorliegenden Anmeldung Schutz nicht begehrt wird,
läßt sich also durch folgende Formelreihen veranschaulichen: (R bedeutet einen Alkylrest
mit mehr als 2 Kohlenstoffatomen. )
Das erfindungsgemäße Verfahren selbst wird dann durch folgende
Formelübersicht erläutert:
Hierin bedeutet X Wasserstoff oder R und Am eine alkylierte Aminogruppe.
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Es ist bemerkenswert, daß die bekannten Alkoxy-1-aminoindane, z. B.
das 5-Methoxy-l-aminoindan und das 6-Methoxy-l-aminoindan, ebenso wie das noch nicht
beschriebene 5-Äthoxy-l-aminoindan und erst recht das ferner stehende 5-Methoxy-2-aminoindan
so gut wie keine Coronargefäßwirkung zeigen. Erst beim Übergang zu höheren Alkoxyderivaten
tritt die coronargefäßerweiternde Wirkung der erfindungsgemäß erhältlichen Alkoxy-l-aminoindane
in zunehmendem Maße in Erscheinung, wie die weiter unten folgende Übersichtstabelle
zeigt.
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Als Vergleichssubstanz wurde ein unter dem Handelsnamen »Khellin«
bekanntes Präparat, das 5, 8-Dimethoxy-2-methyl- [furano - 2', 3': 7, 6 -
chromon], in die Tabelle mitaufgenommen.
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Neben einer überlegenen Wirksamkeit bei gleichzeitig verminderter
Toxizität besitzen die Produkte des vorliegenden Verfahrens gegenüber dem »Khellin«
noch den Vorteil der Wasserlöslichkeit in Form ihrer Säureadditionssalze.
| Toxizität Coronargefäßerweiterung in % am Langendorff-Herz |
| Geprüfte Verbindung DL 50Entnrgavenös nach Verabreichung von |
| je kg Ratte 107 I 207 I 50 y |
| I |
| 5-Methoxy-. ....................... 152 ohne Wirkung I ohne
Wirkung 23% |
| 5-Äthoxy-. ....................... 107 15% |
| 5-Isoproxy-.. ....................... 137 - - 30% |
| 5-Butyloxy-. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137 -
250/, 65,% |
| 5-Hexyloxy-- 1-aminoindanhydrochlorid 53 1250/0 2000/,
2300/,) |
| 5-Methoxy-2-aminoindanhydrochlorid .. 86,7 ohne Wirkung ohne
Wirkung ohne Wirkung |
| A>Khellin« ........................... 34,4 ohne Wirkung I
18% 32% |
Die durch Oxyäthyltheophyllin bewirkte Coronargefäßerweiterung erreicht bei gleicher
Untersuchungstechnik erst nach Anwendung von 200 y den Wert von 40/,. Als DL 50
wurde 486 mg j e kg Ratte ermittelt. Beispiel 1 5-Isopropoxy-l-aminoindan 6,5 g
5-Oxyindanon-(1) (F. = 182°) - gewonnen aus m-Oxyhydrozimtsäure (F. = 108 bis 110°),
die sich beispielsweise durch Fluorwasserstoffsäure cychsieren läßt [Organic Reactions,
Bd. 1I, 1944, S. 125], - werden in 25 ccm Pyridin gelöst und mit einer Lösung aus
3,3 g Hydroxylaminhydrochlorid in 10 ccm 80%igem Äthylalkohol versetzt. Nach 48stündigem
Stehen bei Zimmertemperatur wird der Ansatz in Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene
5-Oxyindanonoxim-(1) wird abgesaugt und getrocknet. F. = 208 bis 210° (Zers.). Ausbeute
5 g. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung zur Verätherung eingesetzt werden.
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4,1 g 5-Oxyindanonoxim-(1) werden mit 50 ccm Isopropylalkohol, 3,4
g gepulvertem Kaliumhydroxyd und 7,1 g Isopropylbromid versetzt und 8 Stunden am
Rückflußkühler erhitzt. Dann gießt man das Gemisch in Wasser ein und nimmt den Diäther
in Chloroform auf. Die wäßrige Phäse wird noch zweimal mit Chloroform ausgezogen.
Die Chloroformextrakte werden mit Wasser gewaschen und dann im Vakuum eingeengt.
Hierbei bleibt sofort der reine N-Isopropoxyäther des 5-Isopropoxyindanonoxims-(1)
zurück. F. = 224° (Zers.). Nicht umgesetztes 5-Oxyindanonoxirn-(1) läßt sich aus
der wäßrigen Phase durch Ansäuern zurückgewinnen.
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1,8 g des Diäthers löst man in 20 ccm Methanol und versetzt die Lösung
mit 0,2 bis 0,3 ccm konzentrierter Salzsäure. Unter Verwendung von Palladiummohr
hydriert man unter Normaldruck und bei 40°. Nach etwa 15 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme
100 0/0 der Theorie. Nun trennt man den Katalysator ab und engt das Filtrat im Vakuum
unter Stickstoffschutz ein. Man erhält 1,3 g rohes 5-Isopropoxy-l-aminoindanhydrochlorid.
Die Substanz läßt sich aus Methanol-Äther umkristallisieren. Es werden 1,1g Hydrochlorid
vom Schmelzpunkt 172 bis 173° erhalten.
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Beispiel 2 5-Butoxy-l-aminoindan 5,5 g 5-Butoxyindanon-(1) (wachsartige
Substanz) -gewonnen aus m-Butoxyhydrozimtsäure (F. = 80 bis 84°), die sich beispielsweise
durch Polyphosphorsäure cyclisieren läßt - werden in 15 ccm Pyridin gelöst und mit
einer Lösung aus 2,2 g Hydroxylaminhydrochlorid in 7 ccm 80%igem Alkohol versetzt.
Man läßt den Ansatz 48 Stunden bei Zimmertemperatur stehen und gießt ihn dann in
Wasser ein. Das ausgeschiedene 5-Butoxyindanonoxim-(1) wird abgesaugt und getrocknet.
F. = 155 bis 157°. Ausbeute 6 g. Das Produkt kann ohne weitere Reinigung zur Hydrierung
eingesetzt werden.
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6,9 g 5-Butoxyindanonoxim-(1) werden in 70 ccm Methanol gelöst und
mit 1 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt. Man hydriert unter Verwendung von Palladiummohr
bei Normaldruck und 40°. Nach 25 Stunden beträgt die Wasserstoffaufnahme 95 % der
Theorie. Man trennt den Katalysator ab und engt die Lösung im Vakuum unter Stickstoffschutz
ein. Der Rückstand wird aus Methanol-Äther umgefällt. Man erhält 4 g 5-Butoxy-l-aminoindanhydrochlorid
vom Schmelzpunkt 152 bis 155°.
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Beispiel 3 5-Hexyloxy-l-aminoindan 23,2 g 5-Hexyloxyindanon-(1), F.
= etwa 80° (wachsartiger Körper) - gewonnen aus m-Hexyloxyhydrozimtsäure
(F.
= 53 bis 55°), die sich beispielsweise durch Polyphosphorsäure cyclisieren läßt
- werden in 70 ccm Pyridin gelöst und mit einer Lösung aus 8,4 g Hydroxylaminhydrochlorid
in 25 ccm 80°/oigem Äthylalkohol versetzt. Nach 48 Stunden Stehen bei Zimmertemperatur
wird der Ansatz in Wasser eingegossen. Das ausgeschiedene 5-Hexyloxyindanonoxim-(1)
wird abgesaugt und getrocknet. F. = 98 bis 100°, Ausbeute 20,6 g. Das Produkt kann
ohne weitere Reinigung zur Hydrierung eingesetzt werden.
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2,5 g 5-Hexyloxyindanonoxim-(1) werden in 30 ccm Methanol gelöst,
mit 0,3 bis 0,4 ccm konzentrierter Salzsäure versetzt und unter Verwendung von Palladiummohr
als Katalysator bei Normalbedingungen hydriert. Nach 25 Stunden betrug die Wasserstoffaufnahme
97,2 °/o der Theorie. Nun wird der Katalysator abgetrennt und die Lösung im Vakuum
zur Trockne eingeengt. Das gewonnene rohe 5-Hexyloxy-l-aminoindanhydrochlorid schmilzt
bei 156 bis 159°. Die Ausbeute beträgt 2,3 g. Das Hydrochlorid kann aus Wasser umkristallisiert
werden. Man erhält 2 g eines bei 164 bis 165° schmelzenden Produkts.
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Die Hydrierung kann auch unter Verwendung von Raneynickel als Katalysator
vorgenommen werden: Man löst 12,3 g 5-Hexyloxyindanonoxim-(1) in 80 ccm Methanol
und füllt die Lösung in eine Hydrierbombe. Vorteilhafterweise fügt man etwas flüssiges
Ammoniak zu. Nun hydriert man unter Verwendung von Raneynickel als Katalysator bei
etwa 70° und 130 atü. Nach 90 Minuten ist die Wasserstoffaufnahme beendet. Es wird
sodann der Katalysator abgetrennt, die Lösung im Vakuum zur Trockne eingeengt und
der Rückstand in Äther aufgenommen. Mit ätherischer Salzsäure fällt man nun das
Hydrochlorid, welches aus Methanol-Äther umgefällt werden kann. Ausbeute 11,2 g
5-Hexyloxy-1-aminoindanhydrochlorid. F. = 160 bis 164°.