DE1227447B

DE1227447B - Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen

Info

Publication number: DE1227447B
Application number: DEC29484A
Authority: DE
Inventors: Chem Erzsebet Mueller Dipl-Ing; Dipl-Ing Chem Zoltan Ecsery; Dr Med Jozsef Knoll; Dipl-Ing Chem Eva Somfai
Original assignee: Chinoin Gyogyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara Zrt
Current assignee: Chinoin Private Co Ltd
Priority date: 1962-03-30
Filing date: 1963-03-26
Publication date: 1966-10-27
Also published as: DE1568277B2; GB1153578A; DE1568277A1

Description

BUNDESREPUBLIK DEUTSCHLAND

AJLJk

DEUTSCHES mPWW* PATENTAMT

Int. α.:

C 07 c

AUSLEGESCHRIFT

Deutsche Ki.: 12 ο-19/03

Nummer: 1227447

Aktenzeichen: C 29484IV b/12 ο

Anmeldetag: 26. März 1963

Auslegetag: 27. Oktober 1966

Die Erfindung hat ein Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen der allgemeinen Formel:

C₆H₅ — CH₂ — CH — N — R

I I

CH₃ CHo

(I)

und deren nicht toxische Salze, worin R- einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine OH-Gruppe substituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 3 C-Atomen bedeutet, zum Gegenstand, das dadurch gekennzeichnet ist, daß man in an sich bekannter Weise

A. das Amin C₆H₆ — CH₂ — CH — NH

I I

CH₃ CH₃

(ID

a) mit einem Halogenid der allgemeinen Formel XR, worin R die oben angegebene Bedeutung hat und X Halogen ist, oder

b) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel OHCR₁(III), worm R₁ eine Äthyl-, Vinyl- oder Athinylgruppe bedeutet, umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt reduziert oder

Verfahren zur Herstellung von
Phenylisopropylaminen

Anmelder:

Chinoin Gyogyszer- es Vegyeszeti Termekek

Gyära RT., Budapest

Vertreter:

Dr. G. W. Lotterhos

und Dr.-Ing. H. W. Lotterhos, Patentanwälte,

Frankfurt/M., Annastr. 19

Als Erfinder benannt:

Dipl.-Ing. Chem Zoltän Ecsery,

Dipl.-Ing. Chem. Erzsebet Müller, geb. Szabo,

Dr. med. Jozsef Knoll,

Dipl.-Ing. Chem. Eva Somfai, Budapest

Beanspruchte Priorität:

Ungarn vom 30. März 1962 (EE-941)

B. ein Amin,der allgemeinen Formel: HN-R

CH_a

(IV)

worin R die oben angegebene Bedeutung hat, a) mit dem Keton C₆H₅ — CH₂ — CO

CH₃

(V)

umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt reduziert oder

b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel:

CgHg — CH₂ — CHX

[ (VI)

CH₃

worin X die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt und aus dem Amin die. nichttoxischen Salze herstellt.

Die Reaktion A, a) zwischen N-(l-Phenylisopropyl)-Diethylamin (II) und Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylchlorid, -bromid oder -jodid (XR) wird zweckmäßig durch Erhitzen auf 80 bis 12O⁰C, gegebenenfalls in Gegenwart eines organischen Lösungsmittels und eines säurebindenden Mittels, durchgeführt..

Wird nach einer zweckmäßigen Durchführungsform das N-(l-Phenylisopropyl)-methylarnin (II) im Überschuß von 1 bis 1,5 Mol eingesetzt, dient es sowohl als Lösungsmittel als auch als Säureakzeptor. Weitere Beispiele für organische Lösungsmittel sind Kohlen-Wasserstoffe, Alkohole, Äther und tertiäre Amine.

Als Säureakzeptor können an Stelle des N-(1-Phenylisopropyl)-methylamins organische oder anorganische Basen, wie Triäthylamin, N-Äthylpiperidin, Alkalihydroxyde und -carbonate und Erdalkalihydroxyde verwendet werden.

Werden an Stelle der Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinylhalogenide die entsprechenden Dihalogenderivate um-

609 708/430

3 4

gesetzt, so erhält man die entsprechenden mono- Erfolgt die Reduktion im Anschluß an die Kon-

halogenierten Verbindungen (ein Halogenatom in densation, dampft man zunächst das Lösungsmittel

Substituent R der Formel I). der Kondensation ab und löst das Kondensations-

Zur Aufarbeitung des nach Beendigung der Reaktion produkt zur Reduktion in einem Alkohol oder Essigerhaltenen Produkts wird zunächst das Lösungs- 5 ester. Die Hydrierung wird vorteilhaft in Gegenwart mittel — wenn vorhanden — abgedampft, dann der von Raney-Nickel als Katalysator vorgenommen,
erhaltene Rückstand in verdünnter Säure aufge- Die erhaltenen Endprodukte (I) werden durch nommen, unlöslicher Lösungsrückstand abgetrennt Destillation oder Umkristallisation gereinigt,
oder mit einem Lösungsmittel extrahiert und die Die Reaktion B, b) von Phenylisopropylhalogenid wäßrige Lösung alkalisch gemacht, wobei die in Wasser io (VI) mit den Aminen der Formel IV findet in Gegenunlöslichen Basen ausfallen. Die Basen behandelt man wart alkalisch reagierender Verbindungen oder überdann zur Trennung der nicht umgesetzten sekundären schüssigem Amin als Säureakzeptor statt.
Amine von den gebildeten tertiären Aminen mit Enthalten die nach den beschriebenen Verfahrens-Säurechloriden oder -anhydriden nach Schotten — Varianten erhaltenen Phenylisopropylamine der For-Baumann, wobei nur die nicht in Reaktion 15 mell Hydroxylgruppen oder Halogene, können sie getretenen sekundären Amine acyliert werden. Das durch Abspaltung von Wasser bzw. von Halogen-Merbei erhaltene Reaktionsgemisch wird mit ver- wasserstoff in die entsprechenden ungesättigten Verdünnter wäßriger Säure ausgeschüttelt oder extrahiert, bindungen übergeführt werden. Die Halogenwasser,-wobei das tertiäre Amin in die wäßrig-saure Phase Stoffabspaltung, die auch zur Herstellung der Alkinylgeht, aus der es mit Alkali ausgefällt wird. Zur weite- 20 derivate aus den entsprechenden Alkenylderivaten ren Reinigung wird die Destillation und/oder Kristalli- benutzt werden kann, wird zweckmäßig mit Hufe sation angewandt. alkalisch reagierender Agenzien, wie Alkali- oder

Die Kondensation A, b) von N-(l-Phenylisopropyl)- Erdalkalihydroxyd, durchgeführt,

methylamin (II) mit Propyl-, Propenyl- oder Propinyl- Die nach den beschriebenen Verfahren erhaltenen

aldehyd (III) ist mit einer Reduktion verbunden, die 25 Alkenyl- oder Alkinylderivate können dagegen in an

gleichzeitig mit der Kondensationsreaktion oder sich bekannter Weise durch — vorzugsweise kataly-

danach durchgeführt wird. tische — Hydrierung ganz oder teilweise hydriert oder

Wird die Reduktion mit naszierendem Wasserstoff durch Anlagerung von Halogenwasserstoff in die entdurchgeführt, verwendet man vorteilhaft aktives sprechenden Halogenderivate (Chlorid, Bromid) überAluminium in alkoholischem Medium. 30 geführt werden.

Wird der Wasserstoff durch Metalle oder Legierun- Für die partielle oder vollständige katalytische

gen entwickelt, die, wie aktives Aluminium, Zink, Hydrierung wird zweckmäßig Palladium oder Raney-

Dewardasche Legierung und Amalgame, in alkali- Nickel in Gegenwart eines polaren Lösungsmittels,

schem Medium löslich sind, kann man die Reaktion wie Alkohol, als Katalysator benutzt. Bei Verwendung

auch im alkalischen Medium durchführen. 35 von Palladium wird das ungesättigte Phenylisopropyl-

Zur Reduktion kann auch die katalytische Hydrie- amin vorzugsweise in Form eines mineralsauren

rung in Gegenwart von Platin-, Raney-Nickel oder Salzes verwendet.

Palladium als Katalysator benutzt werden. Zur Herstellung nichttoxischer, physiologisch ver-

Nach einer Verfahrensvariante kann die Konden- träglicher Salze setzt man die erhaltenen Basen mit sation mit Paraformaldehyd, in hochsiedenden Äthern, 40 Säuren um, die vorteilhafte oder biologisch indifferente wie Butyläther oder Dioxan, gelöst, unter Einleiten Eigenschaften haben. Einige Beispiele hierfür sind von Acetylen in Gegenwart von Kupferverbindungen Mineralsäuren, wie Salz-, Schwefel- oder Phosphorunter längerem Erhitzen auf 50 bis HO⁰C durch- säure, organische Säuren, wie Malein-, Milch- oder geführt werden. Citronensäure.

Beispiele für die Kupferverbindungen sind Cupro- 45 Die gemäß Erfindung erhaltenen Basen können

verbindungen, wie Cuproacetylid oder Cuprochlorid. auch zur Reinigung in ihre Salze übergeführt und

Auf das N-(l-Phenylisopropyl)-methylamin be- danach wieder freigesetzt werden,

zogen, wird die Kupferverbindung in einer Menge von Die neuen Phenylisopropylamine der Formel I

0,05 bis 0,1 Mol und der Paraformaldehyd in einer können als Psychostimulantien und Antidepressiva

Menge von 1,5 bis 3 Mol angewandt. 5° angewandt werden. Sie fördern den Stoffwechsel und

Die Kondensation B, a) von Phenylaceton (V) mit verringern den Appetit, eignen sich also für Abgegebenenfalls durch eine Hydroxylgruppe oder magerungskuren. N-(l-Phenylisopropyl)-N-methyl-Halogen substituiertem Alkyl-, Alkenyl- oder Alkinyl- propinylamin-hydrochlorid ist als Antidepressivum methylamin (IV) ist mit einer Reduktion — entweder doppelt so wirksam wie 2-Phenyl-3-methyltetrahydrokatalytisch, z. B. in Gegenwart von Palladium, 55 1,4-oxazin und vier- bis fünfmal schwächer als Phenyl-Platin oder Raney-Nickel, oder mit naszierendem isopropylamin. Die Verbindung fördert den Stoff-Wasserstoff — verbunden, die gleichzeitig mit der wechsel in der gleichen Größenordnung wie das Kondensation oder im Anschluß daran durchgeführt Oxazinderivat, aber der Effekt auf die Motilität ist wird. bedeutend geringer als in den erwähnten Vergleichs-

Die Kondensation wird zweckmäßig in organischen 60 fällen. In Dosen, mit denen eine Abnahme des Appe-

Lösungsmitteln, wie Äther, Tetrahydrofuran oder tites und eine antidepressive Wirkung erzielt wird,

Dioxan, in Gegenwart alkalischer Katalysatoren, wurde eine Erhöhung der Motilität nicht beo-

z. B. Carbonaten (Alkalicarbonaten), im Temperatur- bachtet.

bereich von 0 bis 4O⁰C durchgeführt. Vergleich von N-I- Phenylisopropyl - N - methyl-

Finden Kondensation und Reduktion gleichzeitig 65 propinylamin (das weiter unten mit E-250 bezeichnet

statt, kann man die Reduktion mit naszierendem wird) mit Amphetamin und Phenmetrazin (bzw.

Wasserstoff bei gesättigten Verbindungen auch kataly- Nialamid und Pargylin) hinsichtlich der pharmazeuti-

tisch durchführen.. sehen Wirksamkeit.

5 6

Tabelle I

Wirkung von E-250 Amphetamin und Phenmetrazin auf die Motilität von Mäusen
(eine Gruppe besteht aus 48 Tieren)

Serie Nr.	Verbindung (s. c.)	Dosis mg/kg	1 Stunde	Motilitätswerte (durchschni I 2 Stunden nach der Verabreichun	ttlich) g	Stunden
1	Physiologische Natriumchlorid lösung	0,1ml 10 10 20	55 1284 573 1009			44 2145 246 606
2 3 4	Amphetamin	10 20	110 153			62 133
5 6	Phenmetrazin	30	163			267
7	Phenmetrazin	70 1552 467 898
E-250	65 144
E-250	201
E-250

Die Motilität an Mäusen und Ratten wird mit gearbeitet. An einem Tage wurde die spontane BeHilfe eines Motimeters gemessen. Die Messung wurde ao wegung 1 Stunde lang gemessen, und nach 24 Stunsof ort nach subcutaner Verabreichung der Verbindung den, 30 Minuten nach subcutaner Verabreichung der begonnen und wuide an Mäusen 3 Stunden lang Verbindung wurde die Messung während einer Stunde durchgeführt. An Ratten wurde mit Selbstkontrolle wiederholt.

Tabelle II
Antidepressive Wirkung von E-250, Amphetamin, Nialamid und Pargylin an Ratten

Serie Nr.	Verbindung (s. c.)	Dosis mg/kg	Verhaltensweise	Zahl der Injektionen	Stunden nach der letzten Injektion	Zahl der Tiere	Durch schnitt liche Erregung (Einheit)	Letalität der Tiere %
1	Kontrolle		_			269	7,22	2,2
2	Reserpin	3	akut	1	4	20	2,20	75,0
3	Tetrabenazin	10	akut	1	1	47	1,93	76,5
4	Reserpin	0,1	chronisch	28	6	136	1,72	78,0
	Reserpin +Amphetamin	0,1 1	J- chronisch	28mal zusammen	6	20	2,90	65,0
«{	Reserpin +Amphetamin	0,1 2	[chronisch zusammen	28mal zusammen	6	10	2,40	70,0
'{	Reserpin +E-250	0,1 1	[ chronisch	28mal zusammen	6	20	4,65	40,0
·{	Reserpin +E-250	0,1 2	> chronisch	28mal zusammen	6	25	8,76	0,0
'{	Reserpin +E-250	0,1 5	> chronisch	28mal zusammen	6	26	6,88	7,6
	Reserpin +Nialamid	0,1 5	> chronisch	28mal zusammen	6	47	8,04	4,2
M	Reserpin +Pargylin	0,1 5	} chronisch	28mal zusammen	6	20	6,15	20,0

Es gibt einen Unterschied zwischen akuter, das Zentralnervensystem erregender psychostimulanter und chronischer, nicht akut wirkender, antidepressiver (psychoenergetissher) Wirkung.

Als akut erregend, psychostimulant werden solche Verbindungen angesehen, die die durch Tetrabenazinzugabe entstandene akute Depression auf dem modifizieiten Sprungtest hindern. Als psychoenergetisch werden solche Verbindungen angesehen, die die durch Tetrabenazinzugabe entstandene akute Depression

-auf dem modifizierten Sprungtest hindern. Als psychoenergetisch werden solche Verbindungen angesehen, die die durch chronisch subcutan verabreichte kleine Dosen (0,1 mg/kg) von Reserpin entstandene kumulative Depression verhindern. Amphetamin z. B. besitzt eine akute, psychostimulante Wirkung, während die stark MAO-lähmenden Verbindungen, z. B. Nialamid, eine chronische, psychoenergetische Wirkung aufweisen.

Tabelle III

MAO-Aktivität, gemessen nach 30 Minuten
der subcutanen Verabreichung

von Nialamid und E-250
im Gehirnhomogenisat von Ratten

Versuch TJr	Verbindung	Dosis	MAO-Aktivität in»/»
JLNX ■		mg/kg	der Kontrolle
1	Kontrolle		100
2	Nialamid	10	92,3
3	Nialamid	20 .	71,1
4	Nialamid	250	53,3
5	E-250	0,1	73,1
6	E-250	1,0	32,8
7	E-250	2,5	32,8
8	E-250	5,0	35,1
9	E-250	30,0	26,0
10	E-250	100,0	21,2
11	E-250	250,0	15,0

Tabelle IV

Dauer der monoaminoxydaselähmenden Wirkung
bei mit E-250 und Nialamid behandelten Ratten

	Verbindung	Dosis mg/kg	Zeitraum	MAO-Aktivität	Leber
Ver			zwischen Beginn der	der Kontrolle	20
such Nr.			Messung und Verabreichung		23
	Nialamid	100	der Injektion	Gehirn	25
	Nialamid	100	Tage	20	28
1	Nialamid	100	1	20	52
2	Nialamid	100	2	20	75
3	Nialamid	100	3	20	22
4	Nialamid	100	4	28	26
5	E-250	25	7	52	22
6	E-250	25	14	20	20
7	E-250	25	1	20	66
8	E-250	25	2	20	92
9	E-250	25	3	20
10	E-250	25	4	37
11	Nialamid	5	7	60
12	E-250	5	14	32
13		kr.	20
14		kr.

Die Wirkung von E-250 auf Monoaminoxydase-Aktivität wurde an Rattengehirnen bzw. an der Leber gemessen. Die Verbindung wurde stets subcutan verabreicht, die Enzymaktivität wurde nach Tötung der Tiere zu verschiedenen Zeitpunkten bestimmt. Die Wirkung wurde mit der des Nialamids verglichen. Die Resultate sind in den Tabellen III und IV angegeben.

Die gefundenen Daten zeigen, daß E-250 eine starke MAO-lähmende Wirkung aufweist. E-250 verursacht wie Nialamid eine irreversible Hemmung. Es handelt sich um eine Dauerwirkung. Bei akuten Versuchen in vivo wird mit E-250 schneller die MAO-Lähmung als mit Nialamid erzeugt, das aus den 30 Minuten nach der Applikation vorgenommenen Messungen ersichtlich ist (s. Tabelle III).

B eispiel 1

40 g 1,2-Dibrom-propen werden 59,6 g Phenylisopropylmethylamin zugetropft, das erhaltene Reaktionsgemisch 7 Stunden auf 100⁰C erwärmt, nach Abkühlen auf Raumtemperatur in 5%iger Salzsäure gelöst, die erhaltene saure Lösung zweimal mit Äther extrahiert und mit 40%iger Natronlauge alkalisch gemacht, wobei ein öliger Niederschlag ausfällt, den man von der wäßrigen Phase abtrennt. Danach extrahiert man die wäßrige Phase dreimal mit Äther, vermischt die vereinigten Ätherextrakte mit dem Öl, trocknet sie über wasserfreiem Kaliumcarbonat, schüttet die Lösung vom Kaliumcarbonat ab und engt sie ein.

Zur Benzoylierung und damit Abtrennung des unveränderten Phenylisopropylmethylamins vom Reaktionsprodukt werden unter Umrühren 240 ecm einer 40%igen Natronlauge und 140 ecm Benzoylchlorid dem als Rückstand erhaltenen braunen Öl gleichzeitig innerhalb von 30 bis 45 Minuten zugesetzt, wobei die Temperatur auf 50 bis 6O⁰C ansteigt. Das Reaktionsgemisch rührt man 1 Stunde bei 50 bis 6O⁰C, schüttelt es nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Benzol aus und behandelt die von der wäßrigen Phase abgetrennte Benzolphase mit 5 %ig^er Salzsäure, wobei N-(l-Phenylisopropyl)-N-methyI-(2-bromphenyl)-amin in die wäßrige Salzsäure geht, während das Benzoyl-phenylisopropylmethylamin in der Benzolphase bleibt, aus der es nach dem Abtreiben des Benzols erhalten werden kann.

Zur Isolierung des N-(l-Phenylisopropyl)-N-methyl-(2-brompropenyl)-amins wird die wäßrige Salzsäurelösung alkalisch gemacht und das dabei ausgefallene N-(l-Phenynsopropyl)-N-methyl-(2-brompropenyl)-amin in Benzol extrahiert. Die erhaltene Benzollösung wird über Kaliumcarbonat getrocknet, eingeengt und unter vermindertem Druck destilliert, wobei man 31,5 g N-(l-Phenylisopropyl)-N-methyl-(2-brompropenyl)-amin erhält. Kp._x = 100 bis 101° C.

Beispiel 2 _

21,92 g N-(l-Phenylisopropyl)-N-methyl-(2-brompropenyl)-amin werden in 320 ecm Alkohol gelöst, darauf 40 ecm 50%ige Kalilauge zugesetzt und die erhaltene Reaktionsmischung 16 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach destilliert man den Alkohol ab, nimmt den Rückstand in Wasser auf, schüttelt die wäßrige Lösung mit Benzol aus, trocknet die Benzollösung über Kaliumcarbonat, engt sie ein und destilliert den Rückstand unter vermindertem Druck. Man erhält 15 g N-(l-Phenylisopropyl)-N-methylpropinylamin. Kp.₅ = 104 bis 110°C; nl°,4 = 1,5229. ,
Das Hydrochlorid wird aus der Base durch Zusatz von chlorwasserstoffhaltigem Alkohol gewonnen. Es läßt sich aus einem Gemisch von Alkohol und Äther Umkristallisieren, C₁₃H₁₈NCl; F. = 131 bis 131,5°C.

Analyse:
gefunden
berechnet

C 69,2, H 7,80, N 6,05, Cl 16,40%; C 69,8, H 7,66, N 6,26, Cl 16,30%.

Beispiel 3

' 17,9 g Allylbromid werden in 44,1 g N-(1-Phenylisopropyl)-methyiamin innerhalb ¹J₂ Stunde eingetragen, wobei die Temperatur auf 9O⁰C steigt. Danach' rührt man die Lösung 2 Stunden bei 100⁰C und arbeitet dann das Reaktionsgemisch in der im Beispiel 1 angegebenen Weise weiter auf, wobei man nach . Destillation im Vakuum 20,5 g N-(1-Phenylisopropyl)-N-methylallylamin erhält. Kp._x = 117 bis

10

Das Chlorhydrat der Base erhält man durch Zusatz von chlorwasserstoffhaltigem Alkohol. Es läßt sich aus einem Gemisch von Alkohol und Äther Umkristallisieren; C₁₃H₂₀NCl; F. = 134 bis 135°C.

Analyse:

Gefunden:
C 69,13, H 8,98, N 6,50, Cl 16,07%;

berechnet:
C 69,15, H 8,49, N 6,20, Cl 15,71%.

Beispiel 4

17 g Propyljodid werden zu 29,8 g N-(1-Phenylisopropyl)-methylamin gegeben, das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 100⁰C erhitzt und dann in der im Beispiel 1 angegebenen Weise weiter aufgearbeitet. Nach Destillation im Vakuum erhält man 15,04 g N-(I- Phenylisopropyl) - N - methylpropylamin. Kp.₄ = 101 bis 102⁰C. H¹S = 1,4972. ao

Das Chlorhydrat der Base erhält man durch Zusatz von wasserfreiem, Chlorwasserstoff enthaltendem Alkohol. Es läßt sich aus einem Gemisch von Alkohol und Äther Umkristallisieren; C₁₃H₂₂NCl; F. = 119 bis 119,5°C.

Analyse:

Gefunden ... C 68,4, H 9,9, N 6,51, Cl 16,2%;
berechnet ... C 68,6, H 9,75, N 6,16, Cl 15,6%·

30

Beispiel 5

11,9 g Propargylbromid gibt man unter Rühren zu 29,8 g N-(l-Phenylisopropyl)-methylamin, erhitzt das Reaktionsgemisch 2 Stunden auf 100° C und führt die weitere Aufarbeitung in der im Beispiel 1 angegebenen Weise durch. Man erhält 16 g N-(l-Phenylisopropyl)-N-methylpropinylamin. Kp.₅ = 106 bis 110°C; nl°,9 = 1,5225; Hydrochlorid F. = 131°C.

40

Beispiel 6

14,9 g N-(I-Phenylisopropyl)-N-methylamin und 7 g Propargylaldehyd löst man in 100 ecm Alkohol. Dann werden 3,5 g feinverteilte Aluminiumspäne mit Alkohol fettfrei gewaschen, danach 1 g Sublimat sowie 30 ecm einer wäßrigen Lösung von 15 g Natriumchlorid zugesetzt, das erhaltene Reaktionsgemisch erwärmt, wobei eine Gasentwicklung einsetzt, 6 bis 8 Minuten später die Lösung dekantiert und die Aluminiumspäne mit Wasser gewaschen.

Das erhaltene Aluminium gibt man unter Rühren zu der oben erhaltenen Lösung, wobei man durch Kühlung die Temperatur auf 15 bis 30° C hält, und rührt 24 Stunden. Danach setzt man 30 ecm einer 40%igen Natronlauge zu, rührt noch eine weitere Stunde, trennt die beiden Phasen, die sich gebildet haben, voneinander und schüttelt die wäßrige Phase dreimal mit Benzol aus. Die Benzolextrakte vereinigt man mit der Alkohollösung und engt sie ein. Dann trennt man die Ölphase von der wäßrigen Phase ab, schüttelt die wäßrige Phase mit Benzol aus, vereinigt die Benzolextrakte mit der Ölphase und trocknet über Kaliumcarbonat. Nach Abtreiben des Benzols destilliert man den Rückstand unter vermindertem Druck, wobei man 9,1 g N-(1-Phenylisopropyl)-N-methylpropinylamin erhält. Kp.₅ = 103 bis HO⁰C; n²SA = 1,5224, Hydrochlorid F = 13O⁰C.

Beispiel 7

14,9 g N-(l-Phenylisopropyl)-methylamin löst man in 80 ecm Dioxan, setzt 6 g Paraformaldehyd und 1 g Cu₂Cl₂ und leitet Acetylen 30 Stunden bei 8O⁰C in das Reaktionsgemisch ein. Das Reaktionsgemisch engt man dann ein, wäscht den Rückstand mit Wasser und fraktioniert das erhaltene Öl im Vakuum, wobei man 10,1 g N-(l-Phenylisopropyl)-N-methylpropinylamin erhält. Kp.₅ = 102 bis 107° C; n%°,4 = 1,5220; Hydrochlorid F. = 131⁰C.

Beispiel 8

0,281 g N-(l-Phenylisopropyl)-N-methylpropinylamin-hydrochlorid werden in 10 ecm Alkohol gelöst, 0,05 g Palladiumschwarz (Palladiumgehalt 10 %) zugesetzt und darauf das Gemisch in Wasserstoffatmosphäre geschüttelt. 55,8 neon Wasserstoff werden innerhalb einer halben Stunde aufgenommen. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat ein, nitriert die ausgefallenen Kristalle ab, wäscht sie mit Alkohol und kristallisiert sie aus einem Gemisch von Alkohol und Äther um, wobei man N-(1-Phenylisopropyl)-N-methylpropylamin-hydrochlorid erhält; F. = 115 bis 119,5° C.

Beispiel 9

5 g N-(I- Phenylisopropyl) - N - methylallylaminhydrochlorid löst man in 50 ecm Alkohol, setzt 0,5 g Palladiumschwarz zu und schüttelt die Reaktionsmischung in Wasserstoffatmosphäre. Innerhalb einer halben Stunde werden 505 nccm Wasserstoff aufgenommen. Man filtriert den Katalysator ab, engt das Filtrat ein und filtriert die ausgefallenen Kristalle ab. Man erhält 4,9 g N-(l-Phenylisopropyl)-N-methylpropylamin-hydrochlorid, F. = 110 bis 115⁰C, das nach Umkristallisieren aus einem Äther-Alkohol-Gemisch bei 119 bis 120° C schmilzt.

Beispiel 10

21,4 g Phenylaceton und 11,6 g Methylpropylamin werden in 150 ecm Äther gelöst, bei 10 bis 15°C 30 g Kaliumcarbonat zugesetzt und 12 Stunden bei dieser Temperatur gerührt. Danach filtriert man das Kaliumcarbonat ab, engt das Filtrat ein, löst den Rückstand in 100 ecm Alkohol, setzt 5 g Raney-Nickel zu und schüttelt das Reaktionsgemisch in Wasseistoffatmosphäre. Nach Aufnahme von 3200 ecm (normales Volumen) Wasserstoff beendet man die Hydrierung, filtriert vom Katalysator ab und destilliert den nach dem Einengen des Filtrats erhaltenen Rückstand, wobei man 15 g N-(l-Phenylisopropyl)-N-methylpropylamin erhält. Kp.₄ = 101 bis 103⁰C; nf = 1,4971; Hydrochlorid F. = 119° C.

Beispiel 11

15,15 g 1-Phenylisopropylchlorid und 15 g N-Methylpropinylamin werden in einem geschlossenen Rohr bei 68 bis 80°C 4 Stunden erwärmt, darauf 30 ecm einer 40 %igen Natronlauge zugesetzt, die Ölphase von der wäßrigen Phase abgetrennt und die wäßrige Phase mit Benzol ausgeschüttelt. Die erhaltenen Benzolextrakte vereinigt man mit der Ölphase, trocknet sie dann über Kaliumcarbonat, destilliert das Benzol ab und unterwirft den Destillationsrückstand der Fraktionierung, wobei man 14 g N-(l-Phenylisopropyl)-N-methylpropinylamin erhält.

609 708/430

Kp. _β = 110 bis 114⁰C; rig* = 1,5228; Hydrochlorid F. = 131° C.

Claims

Patentansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen der allgemeinen Formel

C₆H₅-CH₂-CH-N-R

I I (D

CH₃ CH₃

IO

worin R einen gegebenenfalls durch Halogen oder eine Hydroxylgruppe substituierten, gesättigten oder ungesättigten Alkylrest mit 3 C-Atomen bedeutet, und deren nichttoxische Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

A. das Amin

C₆H₅-CH₂-CH-NH

I I

CH₃ CH₃

b) mit einem Aldehyd der allgemeinen Formel OHCR₁, worin R₁ eine Äthyl-, Vinyl- oder Athinylgruppe bedeutet,

30

umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt reduziert, oder

B. ein Amin der allgemeinen Formel

HN-R

CH₃
worin R die oben angegebene Bedeutung hat,

a) mit dem Keton C₆H₅ — CH₂ — CO

CH₃

umsetzt und das erhaltene Reaktionsprodukt reduziert oder

b) mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

CgH₅ — CJdL₂ — CHX

CH₃

worin X die oben angegebene Bedeutung hat,

umsetzt und aus den Aminen der nichttoxischen Salze herstellt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man aus den erhaltenen Hydroxylgruppen oder Halogen enthaltenden Phenylisopropylaminen der Formel I in an sich bekannter Weise Wasser oder Halogenwasserstoff abspaltet.

3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die erhaltenen ungesättigten Phenylisopropylamine der Formell in an sich bekannter Weise ganz oder teilweise hydriert.

4. Verfahren nach Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man an die erhaltenen ungesättigten Phenylisopropylamine der Formell in an sich bekannter Weise Halogenwasserstoff anlagert.

In Betracht gezogene Druckschriften:
Karr er, »Lehrbuch der organischen Chemie«,

(1959), S. 143;
Houben — Wey 1, »Methode der organischen

Chemie« (1958), XI/2, S. 173.