AT394552B - Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben - Google Patents

Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben Download PDF

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Description

AT 394 552 B
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines neuen selektiven MAO-B Hemmstoffes zur Hemmung der Aufnahme biogener Amine und von Tyramin vom Organismus.
In der HU-PS 154.060 und in der HU-PS 154.655 wird ein Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminderivaten und ihrer optisch aktiven Derivate geoffenbart und in der HU-PS 154.060 wird die koronardilatorische, halluzinogene, dämpfende, beruhigende, analgetische und schlankmachende Wirkung der Verbindungen geoffenbart, wogegen in der HU-PS 154.655 die Monoaminooxydase (MAO) Hemmwirkung der optisch aktiven Verbindung geoffenbart wird.
Die vorliegende Erfindung beruht auf der Erkenntnis, daß sowohl das neue N-[2-(4-Fluorphenyl)-l-methyl]-äthyl-N-methyl-N-propinylamin der Formel (I)
F als auch Isomere und Salze desselben ausgezeichnete MAO-Hemmstoffe darstellen. Ihre MAO-B Blockierungsselektivität ist gut Sie zeigen auch eine lang anhaltende aphrodisische Wirkung. Ihre Eigenschaften bezüglich der Toxizität sind auch besonders gut. Es ist sehr signifikant, daß die Verbindungen neben diesen Wirkungen eine hemmende Wirkung bei der Aufnahme von biogenen Aminen und Tyramin aufweisen. Aufgrund dieser oben angeführten Eigenschaften ist das erfindungsgemäß hergestellte Produkt besonders zur Behandlung von älteren Leuten geeignet. Beim älteren Menschen kann durch Verabreichung der Verbindung der Formel (I) die Gemütsverfassungverbessertwerden,diesexuelleAktivitätkannstimuliertwerdenunddiemotorischen Veränderungen können durch ununterbrochene Verabreichung der Verbindung gehemmt werden, die Lebensqualität der älteren Leute kann verbessert werden. Das Produkt repräsentiert ein Medikament, welches eingesetzt werden kann, um den Konsequenzenderaitersbedingten Abnahme der Dopaminkonzentration im Gehirn entgegenzuwirken.Eserleichtert dopaminergische Modulation im Gehirn, ohne auf den postsynaptischen Dopaminrezeptor zu wirken, bleibt während jahrelanger Verabreichung wirksam und ist ziemlich frei von Nebenwirkungen.
Wenn nicht anderweitig betont wird, daß auf ein spezielles Isomeres oder Salz Bezug genommen wird, schließt in der ganzen Beschreibung das erfiridungsgemäß hergestellte Produkt alle Isomere und Salze der Formel (I) ein.
Die neue Verbindung der Formel (I) und deren Isomere und Salze werden erfindungsgemäß hergestellt, indem man ein 2-Phenyl-isopropylderivat der allgemeinen Formel
worin A Methylamino, Oxo, Halogen. Amino, N-Methylpropargylamino oder eine S ulfonestersäuregruppe bedeutet und Λ R Fluor oder eine Gruppe, welche in Fluor überführt werden kann, darstellt, -2-
AT 394 552 B wenn A Methylamino oder Amino ist a) mit Propin-2ylhalogenid umsetzt oder mit b) Allylhalogenidoder2,3-Dihalogenpropenoderl,2,3-TrihalogenpropanzurUmsetzungbringtunddarauf-hin die Allyl- bzw. die 2-Halogenpropen-2-yl-Gruppe bzw. die 2,3-Dihalogenpropyl-Gruppe in die Propargylgruppe überführt, oder c) mit Propargylaldehyd unter Reduktion die Propargylgruppe einführt, oder d) mit Formaldehyd und Acetylen umsetzt wenn A Oxo ist, an das C-Atom, an dem die Oxogruppegebunden ist, mitPropargylaminoderN-Methylpropargyl-amin unter Reduktion die Propargylamino- oder N-Methylpropargylaminogruppe einführt, oder wenn A Halogen oder eine S ulfonestersäuregruppe ist mit Propargylamin oder N-Methylpropargylamin umsetzt, oder wenn A Amino ist, diese Aminogruppe methyliert, nötigenfalls im erhaltenen oder vorhandenen Amin der allgemeinen Formel CH, CH, I 3 I '
CH2 - CH - N - CH2C - CH ,(V) o
R 2 f) R in Fluor überführt und/oder nötigenfalls im erhaltenen Amin der allgemeinen Formel CH, CH, I3 I3
,(IV) die Propinylgruppe in einem oder mehreren Schritten einführt; und/oder daß man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel
-3- ,(XIII)
AT 394 552 B Λ worin R wie oben definiert ist, N-methyliert, wobei die drei letzten Stufen in beliebiger Reihenfolge durchgefiihrt werden können, und daß man gewünschtenfalls ein Propinylamin der Formel I mit einer mineralischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder die Base aus einem Salz freisetzt.
Die MethylierungwirdvorzugsweisemitDimethylsulfat, Methylhalogenid,Dimethylsulfatoder Methylschwefel-säure durchgeführt.
Eine bevorzugte Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel CH, CH,
II
CH2 - CH - 5 - CH2C 5 CH o .(VI) oder der allgemeinen Formel Cö5 cwj
worin R^ fürNitro, Amino oderDiazoniumfluoroborat steht, durch Überführung derNitrogruppe in eine Aminogruppe, Umwandlung der erhaltenen oder vorhandenen Aminogruppe in ein Diazoniumfluoroborat und Überführung des erhaltenen oder vorhandenen Diazoniumfluoroborates in eine Fluorgruppe, die Gruppe R^ in eine Fluorgruppe überführt.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahren wird zweckmäßigerweise eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formeln II, IV, V oder XIII eingesetzt.
Eine weitere Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht darin, daß man eine Verbindung der Formel I in ein mit einer mineralischen oder organischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, 3,5-Dinitro-benzoesäure, Zitronensäure oder Oxalsäure, gebildetes Salz überführt.
Weiters betrifft die Erfindung die Verwendung des neuen N-[2-(4-Fluor-phenyl)- l-methyl]-äthyl-N-methyl-N-propinylamin der Formel 3 _ CH2C -
CE, CE
CH I5 1 cb2ch - » o
F -4- .0)
AT 394 552 B zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aufnahme biogener Amine und Tyramin.
Das erfindungsgemäße Verfahren schließt die Herstellung der Verbindung der Formel (I) in racemischer und optisch aktiver Form ein. Wenn optisch einheitliche Antipoden hergestellt weiden sollen, muß ein Auftrennungschritt in irgendeinem geeigneten Stadium der Synthese durchgeführt werden. Die Auftrennung kann im Ausgangsstadium der Synthese an einem Ausgangsmaterial durchgeführt werden. In diesem Fall wird ein links- oder rechtsdrehendes Ausgangsmaterial der allgemeinen Formeln (Π), (IV), (V), oder (ΧΙΠ) in der Synthese verwendet [C. A. 14 (1920) 745; Ungarische Patentbeschreibungen Nr. 154 635 und 169 844].
Man kann auch verfahren, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder (VI) einer Auftrennung unterwirft Die Umsetzungkann mittels an sich bekannter Verfahren über dieBildung eines Diastereomerensalzpaares unter Verwendung einer geeigneten optisch aktiven Säure (wie Weinsäure oder Dibenzoylweinsäure) durchgeführt werden.
Diese öligen, lipidlöslichen erfindungsgemäß hergestellten Verbindungen können in wasserlösliche Salze übergeführt werden oder die freien Basen können aus den Salzen freigesetzt werden. Auf diese Weise können mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Zitronensäure, Oxalsäure gebildete Salze hergestellt werden. Die biologisch inerten oder akzeptablen Salze oder die freien Basen sind für die Verwendung in Medikamenten für den Menschen geeignet
Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können mittels an sich bekannter Verfahren in Form von Tabletten, Dragees, Suppositorien, Kapseln, Lösungen, Emulsionen, Injektionen hergestellt werden und gegebenenfalls können Zusatzstoffe, Träger, Gleitmittel und Füllstoffe zugesetzt werden.
Ein Teil der Ausgangsmaterialien, vor allem die fluorsubstituiertcn Derivate, sind nicht aus der Literatur bekannt, und deshalb wird die Herstellung dieser Verbindungen kurz in den Beispielen offengelegt
Die pharmazeutischen Zusammensetzungenkönnen an Erwachsene wie folgt verabreicht werden: als geriatrisches Medikament werden 1-5 mg, als Aufnahme hemmendes Antidepressivum 20 bis 50 mg und als ein Medikament gegen Parkinson'sche-Krankheit 5 bis 10 mg pro Tag verwendet.
Beispiel 1 8,28 g (0,0495 Mol) von (±)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin (J. Am. Chem. Soc. £& 1009-1011) werden in 45 ml Toluol gelöst Zu der Lösung werden 0,078 g Benzyltriäthylammoniumchlorid gegeben und parallel dazu werden 6,48 g (0,0545 Mol) Propargylbromid und eineLösung von 2,17 g (0,0543 Mol) Natriumhydroxid in 7,5 ml Wasser tropfenweise unter Rühren während 5 Minuten zugegeben. Die Temperatur der Reaktionsmischung erhöht sich von 23 °C auf 26 °C. Die Reaktionsmischung wird bei 26 bis 28 °C 20 Stunden lang gerührt, worauf die zwei Phasen getrennt werden, die Toluolschichte wird über wasserfreiem Natriumsulfatgetrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird bei 80 bis 82 °C/13 Pa destilliert. So werden 5,05 g von (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin erhalten, n^p = 1,5050. Das Hydrochlorid schmilzt bei 132 bis 133 °C (aus Äthanol und Äther).
Analyse für die Formel CjgH^NClF:
Berechnet: C% = 65,59, H% = 7,09, N% = 5,79, CI % = 14,66, F% = 7,85;
Gefunden: C% = 65,00, H% = 6,97, N% = 5,95, CI% = 14,90, F% = 8,01.
Beispiel 2 3,38 g (0,022 Mol) von (±)-N-Methyl-[2-(4-fhiorphenyl)-l-methyl]-äthylamin werden in 35 ml Aceton gelöst, worauf 19 g (0,14 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt werden und 2,95 g (0,025 Mol) destilliertes Propargylbromid werden tropfenweise unter Rühren innerhalb 10 Minuten zugesetzt. Die Temperatur der Mischung steigt von 22 °C auf 25 °C an. Die Reaktionsmischung wird 31/2 Stunden lang auf 55 °C unter Rühren erhitzt Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen, filtriert, dreimal mit jeweils 25 ml Aceton gewaschen und das Acetonfiltrat wird eingedampft Der Rückstand wird bei 266 Pa destilliert. So werden 2,28 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin erhalten, Ausbeute 51,7 %. Kp. 120 bis 122 °C/266 Pa, n^D = 1,5050.
Beispiel 3 30,97 g (0,197 Mol) von (+)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyI]-äthylamin werden in 310ml Aceton gelöst, worauf 174,5 g (1,26 Mol) Kaliumcarbonat zugegeben werden und eine 68 %-ige Toluollösung von Propargylbromid (39,7 g, 0,227 Mol) wird tropfenweise unter Rühren innerhalb 20 Minuten zugesetzt. Die Temperatur der Mischung steigt von 26 °C auf 40 °C an. Die Reaktionsmischung wird bei 55 °C 61/2 S tunden lang gerührt, filtriert, mit Aceton gewaschen und das Acetonfiltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird bei 78 Pa destilliert. So werden 16,25 g -5-
AT 394 552 B (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin erhalten, Ausbeute: 41,2 %, Kp. 90 bis 92 °C.
Beispiel 4 7,4 g (0,0443 Mol) von (-)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin ([a]zuD = -3,44° Äthanol) werden in 60 ml Aceton gelöst, worauf 28,9 g (0,21 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt werden und eine 60 %-ige Toluollösung von 7,56 g (0,045 Mol) Propargylbromid tropfenweise unter Rühren zugegeben wird. Die Reaktionsmischung wird bei 35 bis 40 °C 3 bis 4 Stunden lang gerührt, filtriert, mit Aceton gewaschen und das Acetonfiltrat wird eingedampft. Der Rückstand wird bei 266 Pa destilliert. So werden 3,3 g (-)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin erhalten, Kp. 120 bis 122 °C, n ^ = 1,5052. Das Hydrochlorid schmilzt bei 169 bis 171 °C. [a]20D = -6,2° (Äthanol, c = 2,4); [a] q = -10,98° (Wasser, c = 2,9)
Beispiel 5
Eine wässerige Lösung von 10g (0,028 Mol) (-)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin-(+)-tartrat-dihydrat (Fp. 88 bis 91 °C) wird mit einer 40 %-igen wässerigen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht (pH 12-13). Die Lösung wird mit Dichlormethan extrahiert und der Dichlormethanextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet
Zu der obenstehenden Dichlormethanlösung werden 22,5 g (0,16 Mol) Kaliumcarbonat gegeben, worauf eine 60 %-ige Toluollösung von 5,96 g Propargylbromid tropfenweise zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, filtriert und das Filtrat wird zuerst viermal mit jeweils 25 ml 20 %-iger Essigsäure und danach jeweils viermal mit 25 ml 10 %-iger Salzsäure extrahiert Die wässerigen Salzsäurextrakte werden mit einer 40 %-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Dichlormethan extrahiert. Die Dichlormethanlösung wird getrocknet und gasförmiger Chlorwasserstoff wird eingeführt. Nach dem Zusatz von Petroläther werden 2,38 g (-)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin-hydrochlorid erhalten. Fp. 168 bis 170 °C. [a]2^ = -10,89° (Wasser, c = 2,5). Ausbeute: 47,1 %.
Beispiel 6
Aus 10 g (0,028 Mol) (-)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin-(+)-tartratdihydrat wird, wie im Beispiel 5 beschrieben wurde, die Base freigesetzt worauf die Dichlormethanlösung eingedampft wird. Der Rückstand wird in 60 ml Aceton gelöst, 22,5 g (0,16 Mol) Kaliumcarbonat werden dazugegeben und eine 60 %-ige Toluollösung von 5,96 g Propargylbromid wird tropfenweise zugesetzt Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in Toluol gelöst und mit einer 10 %-igen Salzsäure extrahiert Der wässerige saure Extrakt wird mit einer 40 %-igen Natriumhydroxidlösung bis zu einem pH Wert von 12 bis 13 alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert Die Toluollösung wird getrocknet und mit 31 %-igem äthanolischen Chlorwasserstoff auf den pH Wert 3 angesäuert Das gefällte kristalline Produkt wird filtriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet. So werden 2,05 g eines Produkts erhalten, welches mit der nach Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch ist Ausbeute: 40,6 %.
Beispiel 7
Zu 10 g (0,028 Mol) (-)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin -(+)-tartrat-dihydrat gemäß Beispiel 5 werden eine Lösung von 7,5 g Natriumhydroxid in 25 ml Wasser und 17 ml Toluol zugesetzt Die Mischung wird 30 Minuten lang gerührt Die Phasen werden getrennt und die wässerige Schichte wird dreimal-mit jeweils 6 ml Toluol extrahiert.
Die so erhaltene Toluollösung wird zu einer Lösung von 1,37 g Natriumhydroxid, 0,04 g Benzyltriäthyl-ammoniumchlorid und 5 ml Wasser gegeben. Zu der Mischung werden 4,1 g Propargylbromid tropfenweise gegeben, und die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 15 Stunden lang gerührt Die Phasen werden getrennt, die Toluolschichte wird zweimal jeweils mit 7 ml 5 %-iger Essigsäure und zweimal mit jeweils 10 ml 10 %-iger Salzsäure extrahiert Der wässerige saure Extrakt wird durch Zusatz einer 40 %-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und wird danach mit Toluol extrahiert Nach dem Trocknen wird die Toluollösung mit 31 %-igem äthanolischen Chlorwasserstoff auf einen pH Wert 3 angesäuert. Das kristalline Produkt wird filtriert, mit kaltem Aceton gewaschen und getrocknet So werden 2,72 g eines Produkts erhalten, welches mit der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch ist.
Beispiel 8
Aus 10 g (0,028 Mol) (-)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin-(+)-tartratdihydrat wird die Base, wie im Beispiel 7 beschrieben wurde, freigesetzt. Zu der getrockneten Toluollösung werden 24,7 g (0,17 Mol) Kaliumcarbonat gegeben, worauf eine 60 %-ige Toluollösung von 3,66 g (0,03 Mol) Propargylbromid tropfenweise zugesetzt wird. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur gerührt und filtriert. Das Toluolfiltrat wird -6-
AT 394 552 B zweimal jeweils mit 7 ml 5 %-iger Essigsäure und zweimal jeweils mit 10 ml 10 %-iger Salzsäure extrahiert. Der wässerige saure Extrakt wird gemäß Beispiel 7 aufgearbeitet. So werden 2,6 g eines Produkts erhalten, welches mit der gemäß Beispiel 5 hergestellten Verbindung identisch ist
Beispiel 9
Zu einer Lösung von 8,3 g (0,05 Mol) (±)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin, 5,4 g (0,1 Mol) Propargylaldehyd und 100 ml 96 %-igem Äthanol werden 3 g mitQuecksilber(II)chlorid aktivierte Aluminiumblättchen portionsweise bei 20 bis 30 °C zugesetzt. Die Reaktionsmischung wird bei Raumtemperatur 24 Stunden lang gerührt, filtriert und das Filtrat wird eingedampft. Der Rückstand wird in einer 10 %-igen Salzsäure gelöst, mit Benzol extrahiert, mit einer 40 %-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und wieder mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum bei 266 Pa abdestilliert. So werden 5,6 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin erhalten. Kp. 120-123 °C/2 mmHg, η^ρ = 1,5055. Der Schmelzpunkt des Hydrochloridsalzes ist 130 bis 132 °C.
Beispiel 10 10 g (0,065 Mol) 4-Fluoiphenylaceton und 5,3 g (0,097 Mol) Propargylamin werden in 55 ml 96 %-igem Alkohol gelöst. Die Lösung wird eine halbe Stunde lang bei 60 °C gerührt, worauf 1,75 g mit Quecksilber(II)chlorid aktivierte Aluminiumblättchen zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird über Nacht stehengelassen, worauf 15 ml einer 40 %-igen Natriumhydroxidlösung zugesetzt werden, der Alkohol wird abdestilliert und der Rückstand wird mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird mit 10 %-iger Salzsäure extrahiert, die wässerige saure Phase wird alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Benzolphase eingedampft und der Rückstand wird im Vakuum destilliert. So werden 4,9 g (±)-N-Propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthyIamin erhalten, Ausbeute: 36 %. Kp. 134-140 °C/2261 Pa, n2(rD = 1,5031. 4 g der obigen Verbindung werden in 25 ml Aceton gelöst, worauf 4 g Kaliumcarbonat und 4 g Methyljodid zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird 2 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 %-iger Salzsäure gelöst, geklärt, filtriert, mit einer 40 %-igen Natriumhydroxidlösung alkalisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Toluollösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff angesäuert, das gefällte Produkt wird filtriert und getrocknet. So werden 3,1 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylaminhydrochlorid erhalten, Fp. 131 bis 133 °C.
Beispiel 11
Zu einer Lösung von 6,0 g (0,036 Mol) (±)-N-Methyl-[2-(4-fluoiphenyl)-l-methyl]-äthylamin und60 ml Aceton werden 33,6 g (0,24 Mol) Kaliumcarbonat zugesetzt, worauf 7,45 g (0,037 Mol) 2,3-Dibrompropen tropfenweise bei 25 bis 30 °C unter Rühren während 20 bis 25 Minuten zugesetzt werden. DieReaktionsmischung wird 6 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird im Vakuum bei 530-670 Pa destilliert. So werden 6,52 g (±)-N-Methyl-N-(2-brompropenyl-3)-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin erhalten, Ausbeute 63,3 %. Kp. 142 bis 143 °C, n20D = 1,5234. 2,5 g des obigen Produkts werden in 35 ml Äthanol gelöst, worauf 5 ml einer 50 %-igen Kaliumhydroxidlösung zugesetzt werden. Die Reaktionsmischung wird 16 Stunden lang unter Rückfluß gehalten und eingedampft. Der Rückstand wird in Wasser aufgenommen und mit Benzol extrahiert. Nach dem Trocknen wird die Benzollösung mit äthanolischem Chlorwasserstoff ungesäuert. Das gefällte Produkt wird filtriert und getrocknet So werden 2,2 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-[2-(4-fiuorphenyl)-l-methyl]-äthylaminhydrochlorid erhalten, Fp. 131 bis 133 °C.
Pharmakologische Tests
Die folgenden Symbole werden verwendet LA = (+)-N-Methyl-N-[(2-propinyl)-2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylaminhydrochlorid IB = (-)-N-Methyl-N-[(2-propinyl)-2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylaminhydrochlorid pClP = (±)-N-Methyl-N-[(2-propinyl)-2-(4-chlorphenyl)-l-methyl]-äthylaminhydrochlorid pBrP = (±)-N-Methyl-N-[(2.-propinyl)-2-(4-bromphenyl)-l-methyl]-äthylaminhydrochlorid -7-
AT 394 552 B 1. Monoaminoxidase (MAPI Hemmwirkung 1.1. In vitro Tests 1.1.1. Gemessen im zellkemfreien Homogenisat von Rattenleber und -him
Verfahren: Biochem. Pharmacol. 1963,12,1417 1978,27,1739.
Substrate: MAO-B: 14C-PEA: 0,2 mM; spec.acL 0,5 pCi/ml MAO-A: 14C-5HT: 5,0 mM; spec.act. 0,25 pCi/ml
Resultate:
Organ IB IA pClP pBrP IC5Q Him 4.57 xlO'8 4.17 xl0‘8 1.48 xlO'7 3.98 xlO'7 MAO-B Leber 1.98x IO’8 1.19xl0‘8 1 x IO’7 1.64xlO'7 (M)
Select.
Index Leber 238.38 580.67 43.47 51.28
IC50 MAO-A
Select. Index =-
IC50 MAO-B 1.1.2. Gemessen am Rattenhimmitochondrium
Verfahren: Aus dem Gehirn von männlichen 200 bis 250 g wiegenden CFY-Ratten werden Mito-chondrien wie folgt hergestellt: Nach der Enthauptung wurde ein Gewebehomogenisat in 0,25 M Saccharose zubereitet. Es wurde bei 1000 g 10 Minuten lang zentrifugiert und der Überstand wurde 15 Minuten lang bei 9000 g weiter zentrifugiert und das Sediment wurde in 0,25 M Saccharose aufgenommen.
Substrate: MAO-A: 6 x 10*4 Μ 5HT MAO-B:2xlO‘5MPEA
Resultate: ICjq Werte (M) der Verbindung IA: MAO-A: 5 x 10'5 MAO-B: 3 x 10"8 1.2. In vivo Tests gemessen im zellkemfreien Homogenisat von Rattenleber und -him
Verfahren: Die Ratten wurden subkutan mit unterschiedlichen Dosen der Substanzen behandelt und vier Stunden nach der Verabreichung der Substanz wurden die Organe entnommen und die MAO-Wirksamkeit wurde, wie in 1.1.1. beschrieben, gemessen. -8-
AT 394 552 B
Organ IB IA pBrP ID50 Hirn 0.104 0.076 5.61 MAO-B (mg/kg) Leber 0.772 0.292 8.85 Select. Index Leber 148.8 168.6 13.33 id50mao-a
Select. Index =-
ID^o MAO-B
Nach der 21 Tage lang dauernden Behandlung (Tagesdosis 0,25 mg/kg s. c. IA) betrag die MAO-B Hemmung 92 bis 94 %, ausgedrückt in % bezogen auf die Kontrollen, und die MAO-A Hemmung betrug 0 %. 2. Hemmungsaktivität bei der Tvraminanfhahme an der Arteria nulmonalis von Kaninchen Zwei bis 4 kg wiegende Kaninchen beiderlei Geschlechts wurden für die Experimente verwendet. Die Tiere wurden durch einen Schlag auf den Nacken getötet und das Herz wurde sofort entnommen und in eine sauerstoffangereicherte Krebslösung gegeben. Zusammensetzung der Krebslösung (mMol/1): NaCl 111, KCl 4,7, CaC^ 2,52, MgS04 1,64, NaHCOg 25, KH2PO4 1,2, Glucose 11. Das Blutgefäß wurde vom Bindegewebe gereinigt und eine 1,5 mm breite Spirale wurde aus dem Gewebe herausgeschnitten. Das so erhaltene Blutgefäßsegment wurde in ein 5 ml Organbad gegeben, welches eine Krebslösung enthielt, durch welche eine Gasmischung bestehend aus 95 % O2 und 5 % CO2 durchgeleitet wurde, welche konstant bei einer Temperatur von 37 °C gehalten wurde. Die mechanische Aktivität wurde auf einem semiisometrischen Kompensographen unter Verwendung einer Vorspannung von 1 g registriert.
Die Tyraminaufnahme an der obigen Präparation wurde von der Verbindung IB dosisabhängig gehemmt IC50 = 4,5 x 10'5 M 3. Hemmung der Aufnahme von biogenen Aminen [Verfahren: J. Pharm. Exp. Ther. (1969) M. 78-86]
Ligand Konzentration des Liganden (M) Region IA IC50(M) NA 5 x 10’8 Hypothalamus vo - 1 O »H X OO 5 HT 1 x KT' Hippcampus 6χκπ DA 1 x 10'' Striatum 2 x 10‘7 NA: 5HT: DA:
I H-Noradrenalin %-5-Hydroxy-tryptamin %-Dopamin -9-
AT 394 552 B 4. Vermögen die Aktivität des externen Phenetvlamins fPEAl (in vivo MAO-B) zu stimulieren 4.1. Vermögen die Nickhaut von anästhesierten Katzen zu stimulieren
Die Nickhaut zieht sich auf intravenöse Verabreichung von PEA dosisabhängig zusammen. Die PEA Kontraktionsakti vitätskurven werden auf die intravenöse Verabreichung der Verbindung IA in einer Dosis von 0,1 oder 0,25 mg/kg dosisabhängig nach links verschoben. 4.2. Zunahme von PEA induziertem stereotypen Verhalten Verfahren: Arzneimittel-Forsch. (Drug Research) 22,1178 (1972)
Resultate:
Verbindung mg/kg Max. Wert Gesamtwert Kontrolle . 0.5 ±0.22 1.17 ±0.54 IA 0.25 2.17 ±0.31 8.17 ±0.87 0.1 1.67 ±0.21 5.67 ±0.49 0.05 1.0 ±0.37 2.83 ± 1.01
Die 40 mg/kg PEA Aktivität wird durch die subkutan verabreichte Verbindung IA in einer Dosis von 0,05 - 0,25 mg/kg dosisabhängig potenziert 5. Tests betreffend das Zentralnervensystem 5.1. Modifizierter Sprungtest (MST)
Die Verbindung IA hemmt den Vermeidungsreflex von Ratten bei einer Dosis von 15 mg/kg nicht. (Verfahren: Knoll 1963) 5.2. Stoffwechselgeschwindigkeit
Die Verbindung IA in einer Dosis von 5 mg/kg erhöhte den Stoffwechsel von Ratten nicht (Verfahren: Issekutz 1942). 5.3. Tests betreffend die Wirkung auf die Nahrungsaufnahme
Die Tests wurden an Ratten, die 96 Stunden gefastet hatten, durchgeführt (η = 10-13). Nach der subkutanen Verabreichung der Verbindung IA in einer Dosis von 5 mg/kg, nahm die Nahrungsaufnahme hauptsächlich während einer Stunde signifikant ab, und nach Verwendung höherer Dosen (10-15 mg/kg, subkutan) nahm die Nahrungsaufnahme während 5 Stunden signifikant ab. 5.4. Wirkung auf Katalepsie
Die mit 3 mg/kg Tetrabenazin induzierte Katatonie wurde dosisabhängig sowohl von Verbindung IA als auch von Verbindung IB gehemmt. ED5q-IA = 2,6 mg/kg ED5q-IB = 2,9 mg/kg 6. Tests betreffend die sexuelle Aktivität von männlichen Ratten
Bei trägen männlichen Ratten erwies sich die Verbindung IA als starkes, langwirkendes Stimulans. Die aphrodisische Aktivität einer Einzeldosis (0,1 mg/kg und 0,25 mg/kg Rest) erhöhte die Anzahl der Ejakulationen 24 Stunden und zwei bis drei beziehungsweise 4 Wochen lang nach der Verabreichung, bezogen auf die Kontrolle, signifikant. (Verfahren: Medical Science 22.179-180,1982). -10-
AT 394 552 B 7. Toxizität
Die Tests wurden an männlichen und weiblichen, 100 bis 120 g wiegenden CFY Albinorauen durchgeführt. Die Verbindungen wurden intravenös verabreicht und die Tiere wurden 48 Stunden lang beobachtet.
ΙΑ IB pCIP
LD 50 60 64 35 mg/kg
Pharmazeutische Zusammensetzungen
Beispiel 1
Die folgenden Inhaltsstoffe werden verwendet: 10 g (±)-N-Methyl-N-propargyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin-hydrochlorid 6 g Talkum 6 g Magnesiumstearat 20 g Polyvinylpyrrolidon 90 g Getreidestärke 160 g Lactose
Die Inhaltsstoffe werden homogenisiert und 1000 Stück Tabletten werden aus der Mischung gepreßt.
Beispiel 2
Die folgenden Inhaltsstoffe werden vermischt: 110 g (-)-N-Methyl-N-propargyl-[2-(4-fluoiphenyl)-l-methyl]-äthylamin-hydrochlorid 7 g Talkum 5 g Magnesiumstearat 20 g Polyvinylpyrrolidon 100 g Kartoffelstärke 150 g Lactose
Die Inhaltsstoffe werden homogenisiert und 1000 Stück Tabletten werden aus der Mischung gepreßt.
Weitere chemische Beispiele
Beispiel 12 16,7 g (±)-N-Methyl-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin werden in 150 ml Aceton gelöst und 69,2 g Natriumcarbonat werden unter Rühren zugesetzt. Nach dem Zusatz von 13,3 g Allylbromid wirddieReaktionsmischung 8 Stunden lang unter Rückfluß gehalten, abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird eingedampft und im Vakuum destilliert. 15,2 g (±)-N-Methyl-N-(2-propenyl)-2[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin werden erhalten. Das Produkt wird in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gelöst und 11,8 g Brom werden tropfenweise zugesetzt. Nach achtstündigem Rühren wird die Lösung eingedampft und der Rückstand wird in400 ml Äthanol gelöst 100 ml einer 50 %-igen wässerigen Natriumhydroxidlösung werden zugegeben und die Reaktionsmischung wird 20 Stundenlang unter Rückfluß gehalten. Nach der Abdampfung des Äthanols wird Wasser zugesetzt und die Mischung wird mit Benzol extrahiert. DieBenzollösung wird mit 2 N Salzsäure extrahiert und nach Zusatz einer Natriumhydroxidlösung wird die Extraktion mit Benzol wiederholt Der Benzolextrakt wird über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingedampft Nach der Destillation des Rückstands im Vakuum werden 5,6 g (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluorphenyl)-1 -methylj-äthylamin erhalten.
Kp. (78 Pa) 90 - 93 °C -11-
AT 394 552 B
Beispiel 13 10 g 4-Fluor-phenylaceton und 6,9 g N-Methyl-propargylamin werden in 60 ml 96 %-igem Äthanol gelöst, 1,8 g mit Quecksilber(II)chlorid aktiviertes Aluminiumblech wird bei 60 °C zugegeben und die Mischung wird 10 Stunden lang gerührt, filtriert und eingedampft. Der Rückstand wird in 10 %-iger Salzsäure gelöst und mit Benzol extrahiert. Die wässerige Schichte wird alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert, worauf der Benzolextrakt getrocknet und eingedampft wird. Der Rückstand wird im Vakuum destilliert. 5,1g (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin werden erhalten.
Kp. (266 Pa) = 120 - 123 °C n20D = 1,5058
Beispiel 14 1, 72 g l-(4-Fluorphenyl)-2-chlorpropan [Acta Chim. Acad. Sei. Hung. 22 (1973) 433] und 1,4 g N-Methyl-propargylamin werden in einem verschlossenen Rohr 5 Stunden lang erhitzt. Die Reaktionsmischung wird in 30 %-igem wässerigen, Salzsäure enthaltenden Äthanol gelöst und eingedampft. Aus dem Rückstand werden 0,35 g (±)-N-Methyl-N-(2-propinyl)-[2-(4-fluorphenyl)-l-methyl]-äthylamin-hydrochlorid erhalten.
Fp. 130 bis 132 °C
Beispiel 15
Eine Lösung von 8,2 g (0,05 Mol) (±)-N-Methyl-2-(4-aminophenyl)-l-methyläthylamin (HU-PS 154 060) in 30 ml 56 %-iger Fluoroborsäure und 3,5 g (0,051 Mol) Natriumnitrit in 25 ml Wasser werden gleichzeitig unter Rühren und Abkühlen auf -5 bis -7 °C in 100 ml 56 %-ige Fluoroborsäure getropft, sodaß eine kleine überschüssige Menge von Nitritlösung während der Zugabe in der Reaktionsmischung verbleibt Die Mischung wird dann weitere 30 Minuten bei -5 bis -7 °C gerührt und frisch zubereitetes Kupfer(I)chlorid wird der Lösung in kleinen 2,5 g Portionen zugegeben. Die Mischung wird 2 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und 2 Stunden lang bei 80 bis 90 °C gerührt. Nach dem Abkühlen wird die Mischung mit Äther extrahiert und die wässerige saure Schichte wird mit konz. Ammoniumhydroxid alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Der Benzolextrakt wird nach dem Trocknen eingedampft und der Rückstand wird bei 1330Pa destilliert. Als Hauptfraktion werden 5,6 g (±)-N-Methyl-2-(4-fluorphenyl)-l-methyl-äthylamin (Kp. 87 bis 90 °C/10 mmHg) erhalten, welches gemäß Beispiel 2 mit Propargylbromid umgesetzt und gemäß Beispiel 2 verarbeitet wird. 3,8 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-2-(4-fluorphenyl)-1-methyläthylamin werden erhalten.
Kp. 120 bis 123 °C/266 Pa, n20D = 1,5054
Beispiel 16
Zu 7,65 g (0,05 Mol) (±)-2-(4-fluorphenyl)-l-methyläthylamin (BE-PS 609 630) in 25 ml Benzol werden 5,3 g (0,05 Mol) destilliertes Benzaldehyd gegeben und die Lösung wird über Nacht stehengelassen und getrocknet. Zu der getrockneten Lösung werden 6,3 g (0,05 Mol) Dimethylsulfat gegeben und die Mischung wird unter Rückfluß 3 Stunden sieden gelassen und nach dem Abkühlen wird unter Rühren eine Lösung von 2 ml konz. Salzsäure in 50 ml Wasser gegeben. Nach einstündigem Rühren werden die zwei Schichten getrennt und die wässerige, saure Schichte wird mit Natriumhydroxid alkalisch gemacht und mit Benzol extrahiert. Die Benzollösung wird getrocknet und eingedampft und der Rückstand wird im Vakuum destilliert. Die Hauptfraktion (4,15 g, Kp. 87 - 90 °C/1330 Pa) wird in 40 ml Toluol gelöst und nach dem Zusatz von 23,5 g (0,17 Mol) Kaliumcarbonat wird eine Lösung von 3,65 g (0,031 Mol) Propargylbromid in 60 %-igem Toluol tropfenweise zu der Mischung gegeben und sie wird 14 Stunden lang bei Raumtempera.'ur gerührt. Die Mischung wird dann filtriert und das Filtrat mit 31 % HCl enthaltendem Äthanol bis zum pH Wert 3 angesäuert. Das kristalline Produkt wird abfiltriert und aus einer Mischung von Äthanol und Äther umkristallis/ert 2,1 g (±)-N-Methyl-N-propinyl-2-(4-fluorphenyl)-l-methyl-l-äthylamin-hydrochlorid werden erhalten, Fp, 130 bis 132 °C.
Beispiel 17 16,7 g (= 0,1 Mol) [±]-N-Methyl-2-(4-fluor-phenyl)-l-methyl-äthylamin werden in 80 ml Dioxan gelöst, zu der Lösung werden 6 g Paraformaldehyd und 1 g Kupferchlorid (I) hinzugegeben. Während ständigem Rühren wird bei einer Temperatur von 80 °C 30 Stunden lang Azetylengas in die Mischung geleitet. Dann wird das Reaktionsgemisch eingeengt, der Rückstand wird mit Wasser gewaschen und das erhaltene Öl wird destilliert. 9,22 g [±LN-Methyl-N-propinyl-2-(4-fluor-phenyl)-l-methyl-äthylamin werden erhalten, Sdp. 80-82 °C/13,3 Pa Druck, n £, = 1,5050. Schmp. des Hydrochlorids 132 - 133 °C. -12-

Claims (6)

  1. AT 394 552 B Beispiel 18 16,7 g (= 0,1 Mol) [±]-N-Methyl-2-(4-fluor-phenyl)-1 -methyl-äthylamin werden in 76,9 ml Cyclohexanon gelöst und 0,6 Mole (= 62,67 g) Natriumcarbonat werden hinzugefügt, dann wird das Gemisch auf 100 °C aufgewärmt. Es werden 14,74 g (= 0,1 Mol)l,2,3-Trichlorpropan tropfenweise hinzugefügt. Nach 5 Stunden Erhitzen wird filtriert, das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingeengt: man erhält 14,1 g (= 51 %) des Produktes, Sdp. 150-170 °C bei 0,5 mm Druck. Diese Fraktion wird ohne weitere Reinigung mit 40 g Natriumhydroxid und 10 ml Wasser vermischt und man läßt 4 Stunden lang unter Reflux sieden. Nach Abkühlen wird das abgeschiedene Öl mit Benzol extrahiert, dann getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kann fraktioniert werden. Man erhält 5,2 g (= 25,3 %) [±]-N-Methyl-N-propinyl-2-(4-fluor-phenyl)-l-methyl-äthylamin, Sdp.Q γ = 80-82 °C, n^p = 1,5050. Beispiel 19 1,53 g (= 0,00916 Mol) [±]-N-Methyl-2-(4-fluor-phenyl)-l-methyl-äthylamin und 1,46 g (= 0,00973 Mol) D-Weinsäure werden in 15 ml Äthanol gelöst Die Mischung wird auf -10 °C gekühlt und dann läßt man 6-8 Stunden lang kristallisieren. Das kristallinische Produkt wird filtriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. So erhält man 1,15 g Salz, Schmp. 88-94 °C. 0,5 g des erhaltenen Salzes wird in 3,2 ml Wasser suspendiert und 13 ml einer 10 %-igen Natriumhydroxidlösung wird hinzugefügt, dann wird mit Äther extrahiert Die kombinierten ätherischen Phasen werden auf wasserfreiem Natriumsulphat getrocknet, dann wird das Äther abgedampft. Das erhaltene Produkt ist [-]-N-2-(4-Fhior-phenyl-l-methyl)-äthyl-N-methylamin, [α]^ρ = -3,44 °[Äthanol]. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung des neuen N-[2-(4-Fluor-phenyl)-1 -methyl] -äthyl-N-methyl-N-propinylamin der Formel
    ,(D und Isomeren und Salzen desselben, dadurch gekennzeichnet, daß man ein 2-Phenyl-isopropylderivat der allgemeinen Formel 5 CH CH2 - C----A o R -13- 2 AT 394 552 B worin A Methylamino, Oxo, Halogen, Amino, N-Methylpropargylamino oder eine Sulfonestersäuregruppe bedeutet und Fluor oder eine Gruppe, welche in Fluor überführt werden kann, darstellt, wenn A Methylamino oder Amino ist a) mit Propin-2ylhalogenid umsetzt oder mit b) Allylhalogenid oder2,3-Dihalogenpropen oder 1,2,3-Trihalogenpropan zur Umsetzung bringt und daraufhin die Allyl- bzw. die 2-Halogenpropen-2yl- bzw. die 2,3-Dihalogenpropyl-Gruppe in diePropargylgruppe überführt, oder c) mit Propargylaldehyd unter Reduktion die Propargylgruppe einführt, oder d) mit Formaldehyd und Acetylen umsetzt wenn A Oxo ist, an das C-Atom, an dem die Oxogruppe gebunden ist, mitPropargylamin oderN-Methylpropargyl-amin unter Reduktion die Propargylamino- oder N-Methylpropargylaminogruppe einführt, oder wenn A Halogen oder eine Sulfonestersäuregruppe ist mit Propargylamin oder N-Methylpropargylamin umsetzt, oder wenn A Amino ist, diese Aminogruppe methyliert, nötigenfalls im erhaltenen oder vorhandenen Amin der allgemeinen Formel
    in Fluor überführt und/oder nötigenfalls im erhaltenen Amin der allgemeinen Formel
    CH
    5 ,(IV) die Propinylgruppe in einem oder mehreren Schritten einführt; und/oder daß man eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel -14- , (XIII) AT 394 552 B CS. i}
    CH2C Ϊ CB Λ worin R wie oben definiert ist, N-methyliert, wobei die drei letzten Stufen in beliebiger Reihenfolge durchgeführt weiden können, und daß man gewünschtenfalls ein Propinylamin der Formel I mit einer mineralischen oder organischen Säure in ein Salz überführt oder die Base aus einem Salz freisetzt.
  2. 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Methylierung mit Dimethylsulfat, Methylhalogenid, Dimethylsulfat oder Methylschwefelsäure durchführt.
  3. 3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man in Verbindungen der allgemeinen Formel CH? CBj CH- - CH - S - CH-C " CH
    ,(VD oder, der allgemeinen Formel CH5 CH} CH- - CH - NH
    , (XII) . 3 worin R fürNitro, Amino oder Diazoniumfluoroborat steht, durch Überführung derNitrogruppe in eine Aminogruppe, Umwandlung der erhaltenen oder vorhandenen Aminogruppe in ein Diazoniumfluoroborat und Überführung des erhaltenen oder vorhandenen Diazoniumfluoroborates in eine Fluorgruppe, die Gruppe R^ in eine Fluorgruppe überführt.
  4. 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine optisch aktive Verbindung der allgemeinen Formeln II, IV, V oder XIII einsetzt. -15- AT 394 552 B
  5. 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I in ein mit einer mineralischen oder organischen Säure, vorzugsweise Salzsäure, Brom Wasserstoff, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Ameisensäure, Maleinsäure, Weinsäure, Milchsäure, 3,5-Dinitrobenzoesäure, Zitronensäure oder Oxalsäure, gebildetes Salz überführt.
  6. 6. Verwendung des neuen N-[2-(4-Fluor-phenyl)-l-methyl]-äthyl-N-methyl-N-propinylamin der Formel
    .0) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Hemmung der Aufnahme biogener Amine und Tyramin. -16-
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