HU207282B - Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU207282B
HU207282B HU842124A HU212484A HU207282B HU 207282 B HU207282 B HU 207282B HU 842124 A HU842124 A HU 842124A HU 212484 A HU212484 A HU 212484A HU 207282 B HU207282 B HU 207282B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
amine
methyl
compound
propynyl
Prior art date
Application number
HU842124A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT37385A (en
Inventor
Zoltan Ecsery
Jozsef Knoll
Eva Somfai
Zoltan Toeroek
Eva Szinnyei
Karoly Mozsolits
Original Assignee
Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet filed Critical Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
Priority to HU842124A priority Critical patent/HU207282B/hu
Priority to CS853895A priority patent/CS271313B2/cs
Priority to AT0901585A priority patent/AT394552B/de
Priority to PL1985276231A priority patent/PL150477B1/pl
Priority to PT80574A priority patent/PT80574B/pt
Priority to CN 85104166 priority patent/CN1010307B/zh
Priority to GB08602394A priority patent/GB2171694B/en
Priority to JP60502561A priority patent/JPS61502259A/ja
Priority to AU44375/85A priority patent/AU588757B2/en
Priority to MD94-0136A priority patent/MD87C2/ro
Priority to EP85902626A priority patent/EP0186680B1/en
Priority to ES544400A priority patent/ES8609204A1/es
Priority to DD85276869A priority patent/DD235065A5/de
Priority to DE19853590241 priority patent/DE3590241T/de
Priority to PCT/HU1985/000035 priority patent/WO1985005617A1/en
Priority to DE3590241A priority patent/DE3590241C2/de
Priority to IL75358A priority patent/IL75358A/xx
Priority to PL1985253737A priority patent/PL149288B1/pl
Publication of HUT37385A publication Critical patent/HUT37385A/hu
Priority to FI860101A priority patent/FI92053C/fi
Priority to SE8600413A priority patent/SE463261B/sv
Priority to SU864015073A priority patent/SU1487810A3/ru
Priority to DK045786A priority patent/DK166018C/da
Priority to ES552827A priority patent/ES8704445A1/es
Priority to CH209/86A priority patent/CH671574A5/fr
Priority to SU864027653A priority patent/SU1609443A3/ru
Priority to SU864027666A priority patent/SU1549477A3/ru
Priority to CS874596A priority patent/CS271342B2/cs
Priority to CS874595A priority patent/CS271341B2/cs
Priority to US07/129,342 priority patent/US5008292A/en
Priority to US07/311,436 priority patent/US4960797A/en
Priority to MX9203090A priority patent/MX9203090A/es
Priority to JP5005262A priority patent/JPH0819057B2/ja
Publication of HU207282B publication Critical patent/HU207282B/hu
Priority to LV930491A priority patent/LV5228A3/xx
Priority to LV930487A priority patent/LV5218A3/xx
Priority to LV930488A priority patent/LV5227A3/xx
Priority to LTRP649A priority patent/LT2175B/xx
Priority to LTRP648A priority patent/LT2174B/xx
Priority to LTRP650A priority patent/LT2176B/xx
Priority to GEAP19931396A priority patent/GEP19970786B/en
Priority to GEAP19931392A priority patent/GEP19960459B/en
Priority to GEAP19931403A priority patent/GEP19970818B/en
Priority to BG98264A priority patent/BG61318B2/bg
Priority to MD94-0139A priority patent/MD69C2/ro
Priority to MD94-0137A priority patent/MD88C2/ro

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Description

A leírás terjedelme: 12 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 207 282 Β se hidrogén, vagy propinil- vagy adott esetben halogénnel szubsztituált propenilcsoport egy (V) képletű fenilaceton-származékkal reagáltatnak, a kapott ketimint vagy oxiamint redukálnak, vagy
c) egy (IV) általános képletű amint egy (VI) általános képletű fenil-izopropil-származékkal reagáltatnak ahol X jelentése halogén vagy szulfonsavésztercsoport és
R' jelentése nitro-, amino-, diazónium-csoport, vagy fluoratom és adott esetben az a), b) vagy c) eljárással kapott (III) általános képletű vegyületet reszolválnak és/vagy a kapott (ΠΙ) általános képletű vegyületet (I) képletű vegyületté alakítják, majd kívánt esetben a kapott (I) képletű propinil-amint ásványi vagy szerves savakkal sóvá alakítják.
A találmány új (I) képletű vegyület előállítására vonatkozik, amely főleg biogén-aminok és tiramin felvételét gátló szelektív MAO-B inhibitor hatással bír a szervezetben.
A jelen szabadalmi leírásban az általános képletekben a változó szubsztituensek jelentése minden esetben a következő:
R1 nitro-, amino- vagy diazónium-csoport, vagy fluoratom,
R2 hidrogén, vagy propinil- vagy adott esetben halogénnel szubsztituált propenil-csoport,
R3 hidrogén vagy metil-csoport
X halogén vagy szulfonsavészter-csoport.
Találmányunk tárgya eljárás racém és/vagy optikailag aktív (I) képletű N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metíl-etil-amin, valamint savaddíciós sóinak előállítására oly módon, hogy
a) egy (II) általános képletű racém vagy optikailag aktív, vagy optikailag aktív savakkal diasztereomer sópáron keresztül rezolvált amint propinilezünk, vagy
b) egy (IV) általános képletű amint egy (V) képletű fenilaceton-származékkal reagáltatunk, a kapott ketimint vagy oxiamint redukáljuk, vagy
c) egy (IV) általános képletű amint egy (VI) általános képletű fenil-izopropil-származékkal reagáltatunk és adott esetben az a), b) vagy c) eljárással kapott (III) általános képletű vegyületet reszolváljuk és/vagy a kapott olyan (III) általános képletű vegyületet, ahol a képletben R2 csoport jelentése hidrogénatom, propinilezzük;
ahol a képletben R3 csoport jelentése hidrogénatom, metilezzük;
ahol a képletben R1 csoport jelentése nitro-, aminovagy diazónium-csoport, az R1 csoportot fluoratomra cseréljük és kívánt esetben a bármely fenti módon kapott (I) képletű propinil-amint ásványi vagy szerves savakkal savaddíciós sóvá alakítjuk.
A szabadalmi bejelentésünk során - ha külön nem hangsúlyozzuk, hogy melyik speciális izomerről vagy sóról van szó - a találmány szerinti terméken valamennyi, az (I) képlet alá eső izomert és ezek sóit értjük.
Találmányunk alapja az a felismerés, hogy az N-alkil-N-fenil-alkil-aminok vegyületcsoportjában amelyhez a találmányunk szerinti vegyület tartozik - a fenil-gyűru szubsztituenseinek elhelyezkedése és a konkrét szubsztituensek minősége olyan nagymértékben befolyásolja a molekulát, hogy az általánosítások hibához vezethetnek.
így a találmányunk szerint talált speciális biológiai aktivitás a technika állásából ismert és konkrétan leírt vegyületek (154060 és 154655 sz. magyar szabadalmi leírások) alapján nem volt előre várható.
A vegyület előállításánál eljárhatunk úgy, hogy a (IV) általános képletű amint (V) általános képletű fenilaceton származékkal reagáltatjuk. Ebben az esetben intermedierként ketiminek, illetve a megfelelő oxiaminok keletkeznek, amelyeket redukálunk. A redukciót önmagában ismert módszerekkel végezhetjük el, katalitikus hidrogénezéssel, vagy a reakciőelegyben fejlesztett naszcensz hidrogénnel. A kapott vegyületben ezután adott esetben az R2 csoportot propinil-csoporttá, illetve az R3 csoportot metil-csoporttá alakíthatjuk át, tetszés szerinti sorrendben.
A találmányunk szerinti eljárás egy másik megvalósítási módja szerint a (IV) általános képletű amint (VI) általános képletű fenil-izopropil-származékkal reagáltatjuk. A reakciót előnyösen savmegkötő jelenlétében játszatjuk le. A kapott termékben adott esetben az R1 csoportot fluorrá, az R2 csoportot propinil-, illetve az R3 csoportot metilcsoporttá alakítjuk, tetszés szerinti sorrendben.
Eljárásunk egyik megoldása szerint a (II) általános képletű amint tetszés szerinti sorrendben metilezzük és propinilezzük.
A propinilezést megvalósíthatjuk fokozatosan oly módon is, hogy először halogén-propenil-, illetve dihalogén-propilcsoportot viszünk be a molekulába.
így például a (II) általános képletű amint 1,2-dibróm-propánnal reagáltatva a 2-bróm-propenil-szánnazékot állíthatjuk elő. Ebből a termékből bróm-hidrogén elvonással alakítjuk ki a propinil-származékot. E célból a terméket bázissal reagáltathatjuk, vagy termikus hidrogén-bromid eliminációt végzünk el.
A találmányunk értelmében való metilezést elvégezhetjük úgy, hogy az R3 helyén hidrogént tartalmazó (III) általános képletű amint fonnaldehiddel és hangyasavval reagáltatjuk. Eljárhatunk úgy is, hogy az R3 helyén hidrogént tartalmazó (III) általános képletű amint valamely metilészterrel hozzuk reakcióba. Metilezőszerként használhatunk valamely metil-halogenidet (pl. metil-bromidot), dimetilszulfátot, metil-kénsavat, vagy trimetil-foszfátot.
Találmányunk értelmében az olyan termékeknél, amelyek még nem tartalmaznak fluort, az eljárás valamely szakaszában a fluor-csoportot visszük be. Eljárha1
HU 207 282 Β tünk úgy, hogy (ΓΠ) vagy (Π) általános képletű vegyületeket használjuk kiindulási anyagként. Ebben az esetben a nitro-csoportot aminocsoporttá redukáljuk, az aminocsoportot diazotáljuk, a diazóniumcsoportot diazónium-fluoro-boráttá alakítjuk és az utóbbin keresztül alakítjuk ki a megfelelő helyzetű fluor-szubsztituenst.
Találmányunk tárgyához tartozik az (I) képletű vegyület optikai izomerjeiként történő előállítása is. Ha a tiszta optikai izomereket állítjuk elő, akkor a szintézis valamely szakaszában rezolválást kell végeznünk. A rezolválást elvégezhetjük a szintézis kezdetén a kiindulási anyagokon. Ebben az esetben tehát optikailag aktív balra vagy jobbra forgató (Π), illetve (H) általános képletű vegyületeket alkalmazunk a fent már ismertetett szintézisekhez. [CA. 14 (1920) 745. 154655 és 169 844 sz. magyar szabadalmi leírások]. A rezolválást más vegyieteknél már ismertté vált módszerekkel, optikailag aktív savakkal - például borkősavval vagy dibenzoil-borkősavval - diasztereomer sópárt képezve végezhetjük el. (169 844 sz. magyar szabadalmi leírás.)
A találmányunk értelmében előállított - olajos, lipoid-oldható - vegyületet kristályos, vízoldható sókká alakíthatjuk, illetve a sókból felszabadíthatjuk a szabad bázisokat. így előállíthatjuk a vegyületek sósavas, brómhidrogénsavas, kénsavas, foszforsavas, ecetsavas, hangyasavas, maleinsavas, borkősavas, tejsavas, 3,5dinitro-benzoesavas, citromsavas, oxálsavas stb. sóját. A biológiailag közömbös vagy elfogadható sók, vagy a szabad bázis alkalmas a humán gyógyszerekben való alkalmazásra.
A találmányunk tárgyát képezik az (I) képletű vegyület mellett az (I) képletű vegyületet és sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is.
A gyógyszerkészítményeket a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel, tabletta, drazsé, kúp, kapszula, oldat, emulzió, injekciós készítmény formájában készíthetjük el, kívánt esetben adalék-, hordozó-, csúsztató-, vivő-, töltőanyagok hozzáadásával.
A találmányunk szerinti eljáráshoz szükséges kiindulási anyagok egy része, főleg a fluor-csoporttal helyettesített származékok előállítása az irodalomból eddig még nem volt ismert. Ezek előállítását röviden ismertetjük a példák között.
A találmányunk szerinti termékeket gyógyszerkészítmény formájában a következőképpen adagoljuk felnőttek részére: geriatrikumként 1-5 mg, uptake-gátló antidepresszánsként 20-50 mg, Parkinson-kór ellen 5-10 mg naponta.
A termék a korosodás által előidézett agyi dopamin-koncentráció csökkenése és így annak következményei ellen hat. Elősegíti a dopaminerg modulációt az agyban anélkül, hogy a postsynaptikus dopamin-receptorra hatna, évekig adva sem veszíti el hatását és mellékhatás-mentesnek tekinthető.
Eljárásunk részleteit a példákban ismertetjük.
1. példa
8,28 g (0,0495 M) (±)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-lmetil-etil-amint (J. Am. Chem. Soc. 68, 1009-1011) 45 ml toluolban oldunk, hozzáadunk 0,078 g benzil-trietil-ammónium-kloridot és keverés közben párhuzamosan 6,48 g (0,0545 M) propargil-bromidot és 2,17'g (0,0543 M) nátrium-hidroxid 7,5 ml vizes oldatát csepegtetjük az elegyhez 5 perc alatt. A reakcióelegy hőfoka 23-ról 26 °C-ra emelkedik. Az elegyet ezután 20 órán át 26-28 °C-on kevertetjük, majd a két fázist elválasztjuk, a toluolos részt vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 13,3 Pa nyomáson 80-82 °C-on desztillálva 5,05 g (+)-N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint kapunk. n§ = 1,5050 Hidroklorid op.: 132-133 °C (etanol+éter) Elemanalízis:
CI3Hi7NClF-re számított: talált:
C% 64,59 65,00
H% 7,09 6,97
N% 5,79 5,95
CI% 14,66 14,90
F% 7,85 8,01
2. példa
3,38 g (0,022 M) (+)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-lmetil-etil-amint 35 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 19 g (0,14 M) kálium-karbonátot, majd keverés közben 10 perc alatt 2,95 g (0,025 M) desztillált propargil-bromidot csepegtetünk bele. Az elegy hőfoka eközben 22-ről 25 °C-ra emelkedik. Ezután keverés közben 3,5 órán át 55 °C-on melegítjük. Éjszakai állás után a reakcióelegyet szűrjük, 3x25 ml acetonnal mossuk, az acetonos szűrletet bepároljuk. A maradékot 266,6 Pa-on desztillálva 2,28 g (51,7%) (+)-Nmetil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint kapunk.
Fp.: 120-122 °C (266,6 Pa), ng = 1,5050
3. példa
30,97 g (0,197 M) (±)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-lmetil-etil-amint 310 ml acetonban oldunk, hozzáadunk
174.5 g (1,26 M) kálium-karbonátot, majd keverés közben 20 perc alatt 39,7 g (0,227 M) és 68%-os toluolos propargil-bromid oldatot csepegtetünk bele. Az elegy hőfoka 26-ról 40 °C-ra emelkedik. Ezután
6.5 órán át 55 °C-on keverjük, majd szűrjük, acetonnal mossuk és az acetonos szűrletet bepároljuk. A maradékot 80 Pa-on desztillálva 16,25 g (41,2%) 90-92 °C-on forró (+)-N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-1 -metiletil-amint kapunk.
4. példa
7,4 g (0,0443 M) (-)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint - [a]§ = -3,44° (etanol) - 60 ml acetonban oldunk, hozzáadunk 28,9 g (0,21 M) kálium-karbonátot, majd keverés közben 7,56 g (0,045 M) propargil-bromid 60%-os toluolos oldatát csepegtetjük bele. Az elegyet ezután 35-40 °C-on 3-4 órán át keverjük, majd szűrjük, acetonnal mossuk, és az acetonos szűrletet bepároljuk. A maradékot 266,6 Pa-on desztillálva 3,3 g 120-122 °C-on forró (-)-N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-1 -metil3
HU 207 282 Β etil-amint kapunk. n§ = 1,5052 Hidroklorid; op.: 169— 171 °C [a]o = -6,2° (etanol, c=2,4) [ct]2D° =-10,98° (víz, c=2,9)
5. példa g (0,028 M) (-)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amin-(+)-tartarát-dihidrát (Op.: 88-91 °C) vizes oldatát 40%-os nátrium-hidroxiddal pH=12- 13-ig lúgosítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk, a diklór-metános oldatot nátrium-szulfáton szárítjuk.
A fentiek szerinti diklór-metános oldathoz 22.5 g (0,16 M) kálium-karbonátot adunk, majd 5,96 g propargil-bromid 60%-os toluolos oldatát csepegtetjük bele. A reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és a szűrletet 4x25 ml 20%-os ecetsavval, majd 4x25 ml 10%-os sósavval extraháljuk. A vizes-sósavas extraktumokat 40%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, diklór-metánnal extraháljuk, A diklór-metános oldatba szárítás után sósavgázt vezetünk. Petroléter hozzáadása után 2,38 g (47,1%) (-)-N-metil-N-propinil2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amin HCl-t kapunk. Op.; 168-170 °C, [a]§ = -10,89° (víz, c= 2,5)
6. példa g (0,028 M) (-)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amin-(+)-tartarát-dihidrátból az 5. példa szerint bázist szabadítunk fel, majd a diklór-metános oldatot bepároljuk. A maradékot 60 ml acetonban oldjuk, hozzáadunk 22,5 g (0,16 M) kálium-karbonátot és becsepegtetünk 5,96 g propargil-bromidot 60%-os toluolos oldatban. A reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot toluolban oldjuk, 10%-os sósavval extraháljuk. A vizes-sósavas extraktumot 40%-os nátrium-hidroxiddal pH= 12-13-ig lúgosítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot szárítás után 31%-os sósavas etanollal pH=3-ig savanyítjuk. A kristályos terméket szűrjük, hűtött acetonnal mossuk és szárítjuk. 2,05 g (40,6%), az 5. példa szerintivel azonos tennéket kapunk.
7. példa g (0,028 M) 5. példa szerinti (-)-N-metil-2-(4fluor-fenil)-l-metil-etil-amin-(+)-tartarát-dihidráthoz
7,5 g nátrium-hidroxid 25 ml vizes oldatát és 17 ml toluolt adunk, és az elegyet 30 percig keverjük. Elválasztás után a vizes fázist további 3x6 ml toluollal extraháljuk.
A fentiek szerint készített toluolos oldatot 1,37 g nátrium-hidroxid és 0,04 g benzil-trietil-ammóniumklorid 5 ml vizes oldatához adjuk, az elegyhez 4,1 g propargil-bromidot csepegtetünk, majd 15 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Ezután a fázisokat elválasztjuk, a toluolos fázist 2x7 ml 5%-os ecetsavval és 2x10 ml 10%-os sósavval extraháljuk. A vizes-sósavas extraktumot 40%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot szárítás után 31%-os sósavas etanollal pH=3-ig savanyítjuk. A kristályos terméket szűrjük, hűtött acetonnal mossuk és szárítjuk. 2,72 g, az 5. példa szerintivel azonos terméket kapunk.
8. példa g (0,028 M) (-)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amin-(+)-tartarát-dihidrátból a 7. példa szerint bázist szabadítunk fel. A toluolos oldathoz szántás után
24,7 g (0,17 M) kálium-karbonátot adunk, majd 3,66 g (0,03 M) propargil-bromid 60%-os toluolos oldatát csepegtetjük hozzá. Az elegyet ezután szobahőmérsékleten keverjük, majd szűrjük. A toluolos szűrletet 2x7 ml 5%-os ecetsavval és 2x10 ml 10%-os sósavval extraháljuk. A vizes-sósavas extraktumot a 7. példa szerint feldolgozva 2,6 g, az 5. példa szerintivel azonos terméket kapunk.
9. példa
8,3 g (0,05 M) (±)-M-meíil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amin és 5,4 g (0,1 M) propargil-aldehid 100 ml 96%-os etanollal készített oldatához 3 g higany-kloriddal aktivált alumínium fóliát adagolunk részletekben 20-30 °C-on. Ezután a reakcióelegyet 24 órán át szobahőfokon keverjük, majd szűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékot 10%-os sósavban oldjuk, benzollal extraháljuk, 40%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és ismét benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot 266,6 Pa-on vákuumdesztilláljuk. 5,6 g (±)-N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-1 -metil-etil-amint kapunk.
Fp.: 120-123 °C (266,6 Pa) nj? = 1,5055
Hidroklorid op.: 130-132 °C
10. példa g (0,065 M) 4-fluor-fenil-acetont és 5,3 g (0,097 M) propargil-amint 55 ml 96%-os alkoholban oldunk. Fél óra keverés után 60 °C-on 1,75 g higanykloriddal aktivált alumínium fóliát adunk hozzá, és egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyhez ezután 15 ml 40%-os nátrium-hidroxidot adunk és az alkoholt ledesztilláljuk, majd a maradékot benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot 10%-os sósavval extraháljuk, a vizes-sósavas fázist meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos fázist szárítás után bepároljuk és a maradékot vákuumdesztilláljuk. 4,9 g (36%) (±)-Npropinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint kapunk, mely 2266 Pa nyomáson, 134—140 °C-on forr, n§ = 1,5031
A fenti vegyület 4 g-ját 25 ml acetonban oldjuk, 4 g kálium-karbonátot és 4 g metil-jodidot adunk hozzá. Az elegyet 2 órán át visszafolyató-hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 10%-os sósavban oldjuk, derítjük, szűrjük, 40%-os nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot szárítás után sósavas etanollal megsavanyítjuk, a kivált terméket szűrjük és szárítjuk. 3,1 g (±)-N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etiIamin-hidrokloridot kapunk. Op.: 131-133 °C
11. példa
6,0 g (0,036 M) (±)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amin 60 ml acetonos oldatához 33,6 g (0,24 M) kálium-karbonátot adunk és keverés közben 7,45 g (0,037 M) 2,3-dibróm-propánt csepegtetünk bele 20—
HU 207 282 Β perc alatt 25-30 °C-on. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 533 Pa-on vákuumdesztilláljuk. 6,52 g (63,3%) (±)-N-metil-N-(2-bróm-propenil-3)-2(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint kapunk, amely 142— 143 °C-on forr. n§ = 1,5234. A fenti vegyület 2,5 g-ját 35 ml etanolban oldjuk, és 5 ml 50%-os kálium-hidroxid oldatot adunk hozzá. A reakcióelegyet ezután 16 órán át visszafolyató-hűtö alatt forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot vízzel felvesszük és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot szárítás után sósavas etanollal megsavanyítjuk, a kivált terméket szűrjük és szárítjuk. 2,2 g (±)-N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amin-hidrokloridot kapunk. Op.: 131— 133 °C.
12. példa
16,7 g (0,1 M) (+)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint 150 ml acetonban oldunk, hozzáadunk
69,2 g (0,5 M) kálium-karbonátot, majd keverés közben 13,3 g (0,11 M) allil-bromidot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 8 órán át forraljuk keverés közben, majd lehűtjük, szűrjük, az acetonos szűrletet bepároljuk és vákuumdesztilláljuk. A termék 15,2 g (±)-N-metil-N-(2-propenil)-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint 100 ml széntetrakloridban oldjuk. Az oldatba keverés közben 11,8 g (0,074 M) brómot csepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 8 órán át keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 400 ml alkoholban oldjuk, 100 ml 50%-os kálium-hidroxid oldatot adunk hozzá, és a reakcióelegyet 20 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyről az alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot víz hozzáadása után benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot 2 N sósavval extraháljuk, a szerves-vizes oldatot 40%-os nátrium-hidroxid oldattal meglúgosítjuk, majd ismét benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot nátrium-szulfáton szárítjuk, majd szűrjük, és bepároljuk. A maradékot vákuumdesztillálva 5,6 g (±)-N-metil-N-(2-propinil)-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint kapunk, mely 80 Pa-on 9093 °C-on forr.
13. példa g (0,065 M) 4-fluor-fenil-acetont és 6,9 g (0,1 M) N-metil-propargil-amint 60 ml 96%-os alkoholban oldunk. Fél óra keverés után 60 °C-on 1,8 g higany-ldoriddal aktivált alumíniumfóliát adunk hozzá és az elegyet 10 órán át keverjük, majd szűrjük és bepároljuk. A maradékot 10%-os sósavban oldjuk és benzollal extraháljuk. A szerves-vizes oldatot meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk, a benzolos extraktumot szárítjuk és bepároljuk. A maradékot vákuumban desztillálva 5,1 g (±)-N-metil-N-(2-propinil)-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint kapunk, mely 266,6 Pa-on 120-123 °C-on forr. ηθ -1,5058
14. példa
1,72 g (0,01 M) l-(4-fluor-fenil)-2-klór-propánt [Acta Chim. Acad. Sci. Hung. 79, 433 (1972)] és 1,4 g (0,02 M) N-metil-propargil-amint lezárt csőben 7080°C-on 5 órán át melegítünk. A reakcióelegyet ezután 30%-os sósavas alkohollal felvesszük és bepároljuk. A maradékot etanollal többször átkristályosítva 0,35 g (+)-N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amin-hidrokloridot kapunk, mely 130-132 “’Con olvad.
75. példa
8,2 g (0,05 M) (±)-N-metil-2-(4-amino-fenil)-lmetil-etil-amin (154060 sz. magyar szabadalom) 30 ml 56%-os fluoro-bórsavas oldatát és 3,5 g (0,051 M) nátrium-nitrit 25 ml vizes oldatát párhuzamosan csepegtetjük 100 ml 56%-os fluoro-bórsavba, keverés és hűtés közben (-5)-(-7) °C-on oly módon, hogy a reakcióelegyben a nitrit-oldat végig kis feleslegben legyen. Az elegyet a becsepegtetés után további 0,5 órát -5- 7 °C-on keverjük, majd kis részletekben 2,5 g frissen készített réz(I)-kloridot adagolunk az oldathoz. Az elegyet ezután 2 órát szobahőfokon, majd 2 órát 8090 °C-on keverjük. Lehűtés után éterrel extraháljuk, a vizes-savas fázist tömény ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos extraktumot szárítás után bepároljuk, és a maradékot 1333,3 Pa-on desztilláljuk. A főpárlatként kapott 5,6 g (±)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)- 1-metil-etil-amint (fp.: 87-9071333,3 Pa) a 2. példa szerinti módon propargilbromiddal reagáltatva, és a 2. példa szerint feldolgozva 3,8 g (±)-N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metiletil-amint kapunk. Fp.: 120-123 °C(266,6 Pa); rtfj = 1,5054
16. példa
7,65 g (0,05 M) (±)-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etilamin (609630 sz. belga szabadalom) 25 ml benzolos oldatához 5,3 g (0,05 M) desztillált benzaldehidet adunk, az oldatot éjszakán át állni hagyjuk, majd szárítjuk. A szárított oldathoz 6,3 g (0,05 M) dimetil-szulfátot adunk, és az elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtés után keverés közben 2 ml tömény sósav 50 ml vizes oldatát adjuk hozzá. 1 óra keverés után a két fázist elválasztjuk, a vizes-savas fázist nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A benzolos oldatot szárítjuk és bepároljuk, a maradékot vákuum-desztilláljuk. A főpárlatot (4,15 g; fp.: 87-90 °C/1333,3 Pa) 40 ml toluolban oldjuk és 23,5 g (0,17 M) kálium-karbonát hozzáadása után 3,65 g (0,031 M) propargil-bromid 60%-os toluolos oldatát csepegtetjük az elegyhez, majd 14 órán át szobahőfokon keverjük. Ezután a reakcióelegyet szűrjük, a szűrletet 31 %-os sósavas etanollal pH=3-ig megsavanyítjuk. A kristályos terméket szűrjük és etanoléter elegyből átkristályosítjuk. A tennék 2,1 g (+)-Nmetil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amÍnhidroklorid, mely 130-132 °C-on olvad.
17. példa ml 31,1%-os metanolos metil-amin oldatot
15,2 g (0,1 mól) 4-fluor-fenil-acetonnai hűtés közben elegyítünk. 6,8 g csontszenes palládiumot adunk hozzá, és az elegyet 40 °C-ra melegítjük. 10 bar nyomáson
HU 207 282 Β órát hidrogénezzük. A katalizátor kiszűrése után a szú'rletet bepároljuk. A maradékot 30 ml 1:1 sósav és 50 ml benzol elegyében oldjuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, benzollal extraháljuk. Szárítjuk, bepároljuk és desztilláljuk. 13,6 g (81,8%) N-metil-2-(4-fluor-fenil)l-metil-etil-amint kapunk. Fp.: 87-87 °C 1333 Pa nyomáson, n21 * * * * * * * * * 3i = 1,4922.
18. példa
83,6 g (0,5 mól) (±)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-lmetil-etil-aminhoz hűtés közben 37,5 g (0,25 mól) dborkősav 77 ml vízzel készített oldatát, majd 25 g (0,25 mól) 37%-os vizes sósavat csepegtetünk. A reakcióelegyet 5 órán át 0—r5 °C között kevertetjük, majd szűrjük, jeges vízzel mossuk. 69,5 g (-)-N-metil-2-(4fluor-fenil)-1 -metil-etil-amin-hemitartarátot kapunk, op.: 85-88 °C.
19. példa
8,34 g nyers l-(4’-fluor-fenil)-2-propil-p-toluolszulfonátot (Org. Synth. Coll. Vol. III. 306.) és 10,35 g M-metil-propargil-amint lezárt csőben 5 órán át 110 °C-on reagáltatjuk. Ezután az elegyet benzolban oldjuk, vizes sósavval extraháljuk. A vizes fázist meglúgosítjuk, benzollal kirázzuk, szárítjuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot desztilláljuk. 2,46 g N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metiI-etil-amint kapunk; fp-120 °C(266,6 Pa nyomáson, nj? = 1,5050.
20. példa (-)-N-metil-2-fenil-1 -metil-etil-aminból kiindulva (-)-N-metil-2-(4-amino-fenil)-l-metÍl-etil-amint állítunk elő a HU-PS 154655 sz. szabadalom szerint, majd ennek 8,2 g-jából kiindulva, a 15. példa leírása szerint eljárva, 5,2 g (-)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etilamint kapunk; fp=88-90 °C 1333 Pa nyomáson, fajlagos forgatóképesség -3,48° (alkohol). E terméket a 2. példa szerint propinilezve propargil-bromiddal 3,1 g N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint kapunk. Fp.: 120-122 °C 266,6 Pa nyomáson; n® = 1,5052
Hidroklorid op.: 169-171 °C; fajlagos forgatóképesség -10,98° (c=2,9, víz).
21. példa
16,77 g (0,05 mól) J. Am. Chem. Soc. 100 228-246 (1978) szerint előállított p-nitro-fenil-2-propil-p-toluol-szulfonátot és 7 g (0,1 mól) N-metil-propargil-amint lezárt csőben 70-80 °C-on reagáltatunk 5 órát. Lehűlés után az elegyet 30%-os sósavban oldjuk és bepároljuk. Többször alkoholból kristályosítva 6,7 g (+)-N-metilN-propinil-2-(4-nitro-fenil)-l-metil-etil-amin-hidrokloridot kapunk, op.: 164-167 °C. Az így nyert só 5 g-ját (0,018 mól) 10 ml víz és 3 ml cc. sósav elegyében feloldjuk, 4,7 g cinkport adunk hozzá és 2 órát 75 °Con kevertetjük. Ezután az elegyet meglúgosítjuk és benzollal kirázzuk. Szárítás és bepárlás után a maradékot a 15. példa mintájára fluorobórsav oldatban diazotáljuk, majd réz(I)-klorid hozzáadásával 80 °C-on (±)N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-aminná alakítjuk. Az elegyet lúgosítás után kirázzuk, szárítjuk, szűrjük, bepároljuk és desztilláljuk. 1,7 g terméket nyerünk, fp=120-123 °C 266,6 Pa nyomáson, ng=l,5054.
22. példa
16,7 g (0,1 mól) (±)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-lmetil-etil-amint feloldunk 80 ml dioxánban, 6 g paraformaldehidet és 1 g réz(I)-kloridot szórunk az oldatba. Keverés közben 80 °C-on acetiléngázt vezetünk az elegybe 30 órán át. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízzel kimossuk, és a kapott olajat desztilláljuk. 9,22 g (±)-N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)1-metil-etil-amint kapunk, fp=80-82 °C 13,3 Pa nyomáson, np = 1,5050. A hidrokloridjának op.: 132— 133 °C.
23. példa g (0,021 mól) (±)-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-lmetil-etil-amint hűtés közben elegyítünk 4,72 ml (0,104 mól) 85%-os hangyasavval és 5,1 ml (0,069 mól) 35%-os formáimnál. Az elegyet 8 órán át 40 °C-on kevertetjük. Ezután 30 ml cc. sósavval elegyítjük, majd a vizet csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az így nyert maradékot etanol és éter elegyéből kristályosítva 3,9 g (76,9%) (±)-N-propinil-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amintkapunk, op.: 132-133 °C.
24. példa
A 609 630 sz. belga szabadalom szerint nyert (±)-2(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint O,O-dibenzoil-d-borkősavval rezolválva (-)-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etilamint állítunk elő, melynek az adatai a következők:
Fp.: 90-92 °C 2000 Pa nyomáson, nj? = 1,4965, [a]g = -23,839° (c=3, alkohol); HC1 só op.: 190193 °C, [α]o ==-21,756° (c=l, víz).
5,37 g (0,038 mól) (-)-2-(4-fluor-fenil)-l-metiletil-aminhoz erős hűtés közben 23,8 ml 2 N nátriumhidroxid oldatot és 3,1 ml (0,04 mól) klórhangyasavmetil-észtert csepegtetünk. 1 órát 60 °C-on kevertetjük, majd az elegyet benzollal extraháljuk, a benzolos fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A maradékot desztilláljuk. 6,81 g (85%) (-)-N-metoxi-karbonil-2(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint kapunk, fp.: 136— 138 °C 133 Pa nyomáson, op.: 49-53 °C, [a]p “ -8,598° (c=3, alkohol). Az így előállított anyag 6,51 gját (0,0308 mól) 47 ml dietil-éterben oldjuk és 14,14 g lítium-alumínium-hidrid 185 ml éterrel készült szuszpenziójához csepegtetjük erős hűtés közben. 4 órát forraljuk, majd víz és 15%-os nátrium-hidroxid oldat segítségével elbontjuk. Szűrés után a kapott szűrletet bepároljuk és desztilláljuk. 3,85 g (-)-N-metil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amint kapunk, fp=90-91 °C 933 Pa nyomáson, n^=l,4900, [a]§ = -3,41° (c=5, alkohol).
Az anyagot az 1-8., 11., 12., 16. példák bármelyikével a kívánt termékké alakítjuk, szükség szerint rezolválás közbeiktatásával.
HU 207 282 Β
Készítmények
25. példa
Az alábbi anyagokat mérjük össze:
g (±)N-metil-N-propargil-[2-(4-fluor-fenil)-l-metil]etil-amin-hidroklorid 6 g talkum g magnézium-stearát 20 g polividon g kukorica-keményítő (com starch)
160 g laktóz
Az anyagokat homogenizáljuk és a keverékből 1000 db tablettát préselünk.
26. példa
Az alábbi anyagokat mérjük össze:
g (-)N-metil-N-propargil-[2-(4-fluor-fenil)-l-metil]etil-amin-hidroklorid g talkum g magnézium-stearát 20 g polividon
100 g burgonya-keményítő
150 g laktóz
Az anyagokat homogenizáljuk és a keverékből 1000 db tablettát préselünk.
Farmakológiai vizsgálatok
Az alábbiakban a következő jelöléseket alkalmaz5 zuk:
IA = (+)-N-metil-N-(2-propinyl)-2-(4-fluor-fenil)-lmetil/etilamin-hidroklorid
IB = (-)-N-metil-N-(2-propinyl)-2-(4-fluor-fenil)-lmetil/etilamin-hidroklorid pClP = (+)-N-metil-N-(2-propinyl)-2-(4-klór-fenil)-lmetil/etilamin-hidroklorid pBrP = (±)-N-metil-N-(2-propinyl)-2-(4-bróm-fenil)-lmetil/etilamin-hidroklorid
1. Monoamin-oxidáz (MAO) inhibitor hatás
1.1. In vitro vizsgálatok
1.1.1. Patkány agy és máj magmentes homogenizátumban mérve
Módszer: Biochem. Pharmacol. 1963, 72,1417, ill. 1978,27,1739.
Szubsztrátok: MAO-B: 14C-PEA: 0,2 mM;
spec.act. l,85xlO4Bg/ml MAO-A: 14C-5HT: 5,0 mM;
spec.act. 9,25xl03 Bg/ml
Eredmények:
Szerv IB ΙΑ pClP pBrP
IC50 agy 4,57x1ο-8 4.17X10-8 l,48xl0-7 3,98xl0-7
MAO-B (M) máj 1,98x1ο-8 1,19χ10-8 lxlO-7 1.64X10-7
Szelekt. index máj 238,38 580,67 43,47 51,28
Szelekt. index IC50 MAO-A IC50 MAO-B napos kezelés (napi 0,25 mg/kg IA) után a MAO- 35 B gátlás 92-94% (kontroll %-ában), a MAO-A gátlás 0%.
2. Tiramin felvételt gátló hatás nyúl artheria pulmonalison:
Kísérleteinkhez mindkét nemű, 2-4 kg súlyú nyulakat használtunk. Az állatokat a nyakra mért ütéssel 40 elpusztítottuk, a szívet azonnal kiemeltük és oxygenált Krebs oldatba helyeztük. A Krebs oldat összetétele (mmól/1): NaCl 111, KC1 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,64, NaHCO3 25, KH2PO41,2, Glükóz 11.
Az eret megtisztítottuk a kötőszövettől, majd 45
1,5 mm széles spirált vágtunk belőle. Az így nyert érszelet 5 ml-es, 37 °C-on termosztált 95% O2 +
5% CO2 gázkeverékkel átáramoltatott Krebs oldatot tartalmazó szervfürdőbe helyeztük. A mechanikus aktivitást semmiizometriás kompenzográfon 50 regisztráltuk 1 g előterhelést alkalmazva.
A fenti preparátumon IB vegyület a tiramin hatását dózisfüggően gátolja IC50 = 4,5xl0~5 M.
3. Biogén aminok felvételének gátlása:
(Módszer: J. Pharm. Exp. Ther (1969) 165,78-96.) 55
1.1.2. Patkány agyi mytokondriumon mérve Módszer: 200-250 g súlyú, hím CFY patkányok agyából az alábbi módon mytokondriumokat preparáltunk: Dekapitálás után 0,25 M sucrose-ban szövet- 60 homogenizátumot készítettünk, ΙΟ’-ig centrifugáltuk 1000 g-vel, majd a felülúszót 9000 g-vel 15’-ig tovább centrifugáltuk az üledéket 0,25 M sucrose-val felvettük.
Szubsztrátok:
MAO-A: 6xlO-4M5HT MAO-B: 2x10-5M PEA Eredmények: IA vegyület IC5o értékei (M):
MAO-A: 5X10-5 MAO-B: 3xl08
1.2. In vivő kísérletek patkány agy és máj magmentes homogenizátumban mérve.
Módszer: A patkányokat se. kezeltük az anyagok különböző dózisaival és az anyag beadása után 4 órával vettük ki a szerveket és az 1.1.1 pontban leírt módon mértük a MAO aktivitást.
Szerv IB IA pBrP
IDso agy 0,104 0,076 5,61
MAO-B (mg/kg) máj 0,772 0,292 8,85
Szelekt index máj 148,8 68,6 13,33
Szelekt. index ID50 MAO-A 1D5O MAO-B
HU 207 282 Β
Ligand Ligand konc. (M) Régió IAICs0(M)
NA 5X10-8 hypothalamus 8xl0-6
5HT ixicr7 hippocampus 6xl0-4
DA lxl0~7 striatum 2xl0-7
NA: 3H-noradrenalin 5HT: 3H-5-hidroxi-triptamm DA: 3H-dopamin
4. Az extemális fenetilamin (PEA) hatását fokozó hatások (in vivő MAO-B)
4.1. Altatott macska pislogóhártya kontrakciót fokozó hatás.
A PEA dózisfüggően kontrahálja a pislogóhártyát iv. beadásnál. TA vegyület 0,1, ill. 0,25 mg/kg adagban iv. dózisfüggően balra tolja a PEA kontrakció-hatásgörbéket.
4.2. PEA indukált sztereotip viselkedés fokozódása Módszer: Arzmeimittel Forsch. (Drug Research)
22, 1178 (1972)
Eredmény:
Vegyület mg/kg Max-score Totál, score
Kontroll - 0,5 ± 0,22 1,17 ±0,54
IA 0,25 2,17 ±0,31 8,17 ±0,87
0,1 1,67 ±0,21 5,67 ± 0,49
0,05 1,0 ±0,37 2,83 ± 1,01
Az IA vegyület 0,05-0,25 mg/kg se. dózisban 40 mg/kg PEA hatását dózisfüggően potencírozza.
5. Központi idegrendszeri tesztek
5.1. Módosított ugrás teszt (MŰT)
Az IA vegyület 15 mg/kg dózisban nem gátolja a patkányok menekülési reflexét, (módszer Knoll 1963).
5.2. Alapanyag csere vizsgálata
Az IA vegyület 5 mg/kg adagban nem növelte patkányok anyagcseréjét (módszer: Isseckutz 1942).
5.3. Táplálék felvételre gyakorolt hatás vizsgálata A vizsgálatokat patkányon (n=10—13), 96 órás éheztetés után végeztük.
Az IA vegyület se. 5 mg/kg adagban főleg az 1 órás, nagyobb dózisokban (10-15 mg/kg se.) pedig az 5 órás táplálék felvételt is szignifikánsan csökkenti.
5.4. Katalepsziára gyakorolt hatás:
A 3 mg/kg tetrabenazin által kiváltott katatoniát mind IA, mind IB vegyület dózisfüggően gátolja.
ED50-IA = 2,6 mg/kg ED5q-IB = 2,9 mg/kg
6. Szexuális aktivitás vizsgálata hím patkányon
Szexuálisan csekély teljesítményt nyújtó („sluggish”) hím patkányokon az IA vegyület erős és tartós hatású serkentőnek bizonyult. Egyetlen dózis (0,1 mg/kg, illetve 0,25 mg/kg) afrodiziás hatása a beadás után 24 óra, illetve 2-3 és 4 hét múlva a kontrolihoz képest az ejakulációk számát szignifikánsan fokozta. (Módszer: Orvostudomány 33, 179-180, 1982).
7. Toxicitás:
A vizsgálatokat 100-120 g tömegű mindkét nemű CFY albínó patkányokon végeztük iv. adagolással és 48 órás megfigyeléssel.
IA IB pClP
ld50 60 64 35 mg/kg
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (11)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. Eljárás racém és/vagy optikailag aktív (I) képletű N-metil-N-propinil-2-(4-fluor-fenil)-l-metil-etil-amin, valamint savaddíciós sóinak előállítására, azzaljellemezve, hogy
    a) egy (II) általános képletű racém vagy optikailag aktív, vagy optikailag aktív savakkal diasztereomer sópáron keresztül rezolvált amint - a képletben R3 jelentése hidrogénatom vagy metil-csoport _ propinilezünk, vagy
    b) egy (IV) általános képletű amint - ahol R2 jelentése hidrogénatom, vagy propinil- vagy adott esetben halogénatommal szubsztituált propenil-csoport, és R3 jelentése a fent megadott egy (V) képletű fenilaceton-származékkal reagáltatunk, a kapott ketamint vagy oxiamint redukáljuk, és adott esetben a kapott vegyületet dehidrohalogénezzük vagy
    c) egy (IV) általános képletű amint - ahol R2 és R3 jelentése a fent megadott egy (VI) általános képletű fenil-izopropil-származékkal reagáltatunk
    - ahol X jelentése halogénatom vagy szulfonsavészter-csoport és
    R1 jelentése nitro-, amino-, diazónium-csoport, vagy fluoratom és adott esetben az a), b) vagy c) eljárással kapott (III) általános képletű vegyületet rezolváljuk és/vagy a kapott olyan (III) általános képletű vegyületet ahol a képletben R2 csoport jelentése hidrogénatom, propinilezzük;
    ahol a képletben R3 csoport jelentése hidrogénatom, metilezzük;
    ahol a képletben R1 csoport jelentése nitro-, aminovagy diazónium-csoport, az R1 csoportot fluoratomra cseréljük és kívánt esetben a bármely fenti módon kapott (I) képletű propinil-amint ásványi vagy szerves savakkal savaddíciós sóvá alakítjuk.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) vagy a (III) általános képletű amint
    - ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott úgy propinilezzük, hogy propargilhalogeniddel reagáltatjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) vagy a (III) általános képletű amint
    - ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott 1
    HU 207 282 B úgy propinilezzük, hogy propargilaldehiddel reagáltatjuk, majd a keletkezett Schiff-bázist redukáljuk.
  4. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) vagy a (ΠΙ) általános képletű amint
    - ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott úgy propinilezzük, hogy formaldehiddel és acetilénnel kondenzáljuk.
  5. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) vagy a (ΠΙ) általános képletű amint
    - ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott úgy propinilezzük, hogy 1,2-dihalogén-propénnel
    2-halogén-propenil-száimazékká alakítjuk, majd dehidrohalogénezéssel propinil-származékká alakítjuk.
  6. 6. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (Π) vagy a (ΠΙ) általános képletű amint
    - ahol R3 jelentése az 1. igénypontban megadott úgy propinilezzük, hogy propenil-halogeniddel reagáltatjuk, a kapott propenil-származékot halogénezzük, majd dehidrohalogénezéssel propinil-származékká alakítjuk.
  7. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΓΠ) általános képletű vegyületet
    - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottformaldehiddel és hangyasavval való reagáltatással metilezzük.
  8. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (ΙΠ) általános képletű vegyületet
    - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypontban megadottmetil-halogeniddel vagy dimetil-szulfáttal metilezzük.
  9. 9. Az 1. igénypont szerinti a) eljárás, azzal jellemezve, hogy R3 helyén hidrogénatomot tartalmazó (Π) általános képletű aminnak klórhangyasavészterrel való reagáltatásával, majd a kapott közbenső termék lítiumalumínium-hidriddel való redukálásával előállított, R3 helyén metilcsoportot tartalmazó (Π) általános képletű aminból indulunk ki.
  10. 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az (I) képletű terméket sósavas, brómhidrogénsavas, kénsavas, foszforsavas, ecetsavas, hangyasavas, maleinsavas, borkősavas, tejsavas, 3,5-dinitro-benzoesavas, citromsavas, oxálsavas sójává alakítjuk.
  11. 11. Eljárás az (I) képletű vegyületet vagy azok sóit tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy az 1-10. igénypontok bármelyike szerint előállított (I) képletű vegyületeket vagy azok sóit a gyógyszergyártás önmagában ismert módszereivel tabletta, drazsé, kúp, kapszula, oldat, emulzió, injekciós készítmény formájában készítjük ki, kívánt esetben adalék-, hordozó-, csúsztató-, vivő- és/vagy töltőanyagok hozzáadása után.
HU842124A 1984-05-31 1984-05-31 Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them HU207282B (en)

Priority Applications (44)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU842124A HU207282B (en) 1984-05-31 1984-05-31 Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
CS853895A CS271313B2 (en) 1984-05-31 1985-05-30 Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production
MD94-0136A MD87C2 (ro) 1984-05-31 1985-05-31 Procedeu de obţinere a N-[2-(4-fluorfenil)-1-metilI-etil-N-metil]-N-Propinilaminei în formă de racemat, sau L-izomerul lui, sau a sărurilor lui
ES544400A ES8609204A1 (es) 1984-05-31 1985-05-31 Procedimiento de preparar derivados aminicos
PT80574A PT80574B (pt) 1984-05-31 1985-05-31 Processo de preparacao de n-{2-(4-fluoro-fenil)-1-metil}etil-n-metil-n-propinilamina
CN 85104166 CN1010307B (zh) 1984-05-31 1985-05-31 N-[2-(4-氟苯基)-1-甲基]-乙基-n-甲基-n-丙炔基胺和其异构体或其盐的方法
GB08602394A GB2171694B (en) 1984-05-31 1985-05-31 Phenylisopropylamine derivative and its preparation
JP60502561A JPS61502259A (ja) 1984-05-31 1985-05-31 新しい医薬品およびその製剤
AU44375/85A AU588757B2 (en) 1984-05-31 1985-05-31 Phenylisopropyl omine derivative
AT0901585A AT394552B (de) 1984-05-31 1985-05-31 Verfahren zur herstellung des neuen n-(2-(4-fluor-phenyl)-1-methyl)-aethyl-n-methyl- propinylamin und isomeren und salzen desselben
EP85902626A EP0186680B1 (en) 1984-05-31 1985-05-31 Phenylisopropylamine derivative and its preparation
PL1985276231A PL150477B1 (en) 1984-05-31 1985-05-31 Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine
DD85276869A DD235065A5 (de) 1984-05-31 1985-05-31 Verfahren zur herstellung von n-(2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-n-methyl-n-propinylamin
DE19853590241 DE3590241T (de) 1984-05-31 1985-05-31 Neues Arzneimittel und dessen Herstellung
PCT/HU1985/000035 WO1985005617A1 (en) 1984-05-31 1985-05-31 Phenylisopropylamine derivative and its preparation
DE3590241A DE3590241C2 (hu) 1984-05-31 1985-05-31
IL75358A IL75358A (en) 1984-05-31 1985-05-31 N-methyl-(2-(4-fluorophenyl)-1-methyl)-ethylamine and its salts,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
PL1985253737A PL149288B1 (en) 1984-05-31 1985-05-31 Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine
FI860101A FI92053C (fi) 1984-05-31 1986-01-09 Analogiamenetelmä uuden lääkkeen valmistamiseksi
SU864015073A SU1487810A3 (ru) 1984-05-31 1986-01-30 СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-[2-(4-ФТОР-. ФЕНИЛ)-1-МЕТИЛ >3ΤΗΠ-Ν-ΜΕΤΗΠ-Ν-ΠΡ0ПИНИЛАМИНА
DK045786A DK166018C (da) 1984-05-31 1986-01-30 N-oe2-(4-fluorphenyl)-1-methyl)-ethyl-n-methyl-n-propynylamin, isomere og salte deraf, deres fremstilling og farmaceutiske praeparater indeholdende dem
SE8600413A SE463261B (sv) 1984-05-31 1986-01-30 Fenylisopropylaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska beredningar
ES552827A ES8704445A1 (es) 1984-05-31 1986-02-28 Procedimiento de preparar derivados aminicos
CH209/86A CH671574A5 (hu) 1984-05-31 1986-05-31
SU864027653A SU1609443A3 (ru) 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рецемата или L-изомера, или их солей
SU864027666A SU1549477A3 (ru) 1984-05-31 1986-06-16 Способ получени N-[2-(4-фторфенил)-1-метил]-этил-N-метил-N-пропиниламина в виде рацемата, или его L-изомера, или его солей
CS874595A CS271341B2 (en) 1984-05-31 1987-06-22 Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production
CS874596A CS271342B2 (en) 1984-05-31 1987-06-22 Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production
US07/129,342 US5008292A (en) 1984-05-31 1987-11-25 Pesticidal method
US07/311,436 US4960797A (en) 1984-05-31 1989-02-15 N-2[(4-fluoro-phenyl)-1-methyl]-2-ethyl-N-methyl-N-propynyl amine and the method of use thereof
MX9203090A MX9203090A (es) 1984-05-31 1992-06-22 Derivados de finilisopropilamina y su preparacion.
JP5005262A JPH0819057B2 (ja) 1984-05-31 1993-01-14 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法
LV930488A LV5227A3 (lv) 1984-05-31 1993-06-08 N-Ú2-(4-fluorfenil)-1-metil¾-etil-n-metil-n-propinilamina racemata vai l-izomera forma vai ta saju iegusanas panemiens
LV930491A LV5228A3 (lv) 1984-05-31 1993-06-08 N-Ú2-(4-fluorfenil)-1-metil¾-etil-n-metil-n-propinilamina recemata vai l-izomera forma vai ta saju iegusanas panemiens
LV930487A LV5218A3 (lv) 1984-05-31 1993-06-08 N-Ú2(4-fluorfenil)-1-metil¾-etil-n-metil-n-propinilamina iegusanas panemiens
LTRP649A LT2175B (lt) 1984-05-31 1993-06-12 N-(2-(4-fluorfenil)-1-metil)-etil-n-metil-n-propinilamino gavimo budas racemato arba jo l-izomero, arba jo drusku pavidalu
LTRP648A LT2174B (lt) 1984-05-31 1993-06-12 N-(2-(4-fluorfenil)-1-metil)-etil-n-metil-n-propinilamino gavimo budas racemato arba jo l-izomero, arba ju drusku pavidalu
LTRP650A LT2176B (lt) 1984-05-31 1993-06-12 Ilamino gavimo budas n-(2-(4-fluorfenil)-1-metil)-etil-n-metil-n-propin
GEAP19931396A GEP19970786B (en) 1984-05-31 1993-08-12 Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production
GEAP19931392A GEP19960459B (en) 1984-05-31 1993-08-12 Method of producing n-/2-(4-fluorophenyl))-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propylniamine
GEAP19931403A GEP19970818B (en) 1984-05-31 1993-08-12 Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production
BG98264A BG61318B2 (bg) 1984-05-31 1993-12-02 N-2/(4-флуорофенил)-1-метил/-2-етил-n-метил-n-пропиниламин и метод за използването му
MD94-0139A MD69C2 (ro) 1984-05-31 1994-04-21 Procedeu de obţinere a N-[2-(4-fluorfenil)-1-metilI-]etil-N-metil-N-propinilaminei
MD94-0137A MD88C2 (ro) 1984-05-31 1994-04-21 Procedeu de obţinere a N-I2-(4-fluorfenil)-1-metilI-etil-N-metil-N-propinilaminei sub formă de racemat, sau L-izomer, sau de săruri ale lor

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU842124A HU207282B (en) 1984-05-31 1984-05-31 Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT37385A HUT37385A (en) 1985-12-28
HU207282B true HU207282B (en) 1993-03-29

Family

ID=10957881

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU842124A HU207282B (en) 1984-05-31 1984-05-31 Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5008292A (hu)
EP (1) EP0186680B1 (hu)
JP (2) JPS61502259A (hu)
AT (1) AT394552B (hu)
AU (1) AU588757B2 (hu)
BG (1) BG61318B2 (hu)
CH (1) CH671574A5 (hu)
CS (1) CS271313B2 (hu)
DD (1) DD235065A5 (hu)
DE (2) DE3590241C2 (hu)
DK (1) DK166018C (hu)
ES (2) ES8609204A1 (hu)
FI (1) FI92053C (hu)
GB (1) GB2171694B (hu)
GE (3) GEP19970818B (hu)
HU (1) HU207282B (hu)
IL (1) IL75358A (hu)
MX (1) MX9203090A (hu)
PL (2) PL150477B1 (hu)
PT (1) PT80574B (hu)
SE (1) SE463261B (hu)
SU (3) SU1487810A3 (hu)
WO (1) WO1985005617A1 (hu)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0191269B1 (en) * 1984-11-22 1991-03-06 Sandoz Ag Novel homopropargylamines
US5225446A (en) * 1990-08-31 1993-07-06 Deprenyl Animal Health, Inc. Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions
US5444095A (en) * 1991-04-04 1995-08-22 University Of Toronto, Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
US5844003A (en) * 1991-04-04 1998-12-01 Innovations Foundation Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function
US5767164A (en) * 1991-04-04 1998-06-16 Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
IL112819A (en) * 1991-10-16 2001-11-25 Teva Pharma Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation
HUT63579A (en) * 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
US5169536A (en) * 1992-04-28 1992-12-08 Betz Laboratories, Inc. Detoxification agents for surfactant based biocides
IES61604B2 (en) * 1993-12-16 1994-11-16 Russinsky Ltd A process for producing pharmaceutical compounds
US5516747A (en) * 1994-04-18 1996-05-14 Henkel Corporation Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates
WO1995033455A1 (en) * 1994-06-03 1995-12-14 Elmaleh David R Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof
HU218927B (hu) * 1994-11-22 2000-12-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására
AU723047B2 (en) 1995-02-10 2000-08-17 University Of Toronto Innovations Foundation, The Deprenyl compounds for treatment of glaucoma
JP3087891B2 (ja) 1998-03-31 2000-09-11 東洋紡績株式会社 電解質測定用試薬組成物
HUP9902482A2 (hu) * 1999-07-22 2002-04-29 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására
CN101262867A (zh) * 2005-07-01 2008-09-10 叶林发现公司 用于治疗肥胖的mao-b抑制剂
EP2053033A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
CN102180798B (zh) * 2011-03-18 2013-11-06 湖北汉星化工新材料有限公司 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法
WO2015087094A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Semmelweis Egyetem New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1311843A (fr) * 1961-09-06 1962-12-14 Abbott Lab Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines
US3142554A (en) * 1961-10-10 1964-07-28 Monsanto Co Controlling vegetation with aryl thioalkylamines
GB1027611A (en) * 1962-01-04 1966-04-27 May & Baker Ltd Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1031425A (en) * 1962-03-30 1966-06-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New aralkylamines and their preparation
GB1121857A (en) * 1965-01-05 1968-07-31 Science Union & Cie New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives
NO121501B (hu) * 1965-02-08 1971-03-08 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet
US3485874A (en) * 1966-05-04 1969-12-23 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines
US3496195A (en) * 1966-05-11 1970-02-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
US3689504A (en) * 1970-12-24 1972-09-05 Abbott Lab N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4105695A (en) * 1975-12-11 1978-08-08 Bristol-Myers Company 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes
US4156017A (en) * 1977-02-22 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Pesticides
US4200654A (en) * 1978-11-24 1980-04-29 Abbott Laboratories Ovicides
FR2486074A1 (fr) * 1979-12-14 1982-01-08 Lafon Labor Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
AU4437585A (en) 1985-12-31
JPS61502259A (ja) 1986-10-09
EP0186680B1 (en) 1988-03-30
FI92053B (fi) 1994-06-15
GB2171694A (en) 1986-09-03
WO1985005617A1 (en) 1985-12-19
GEP19970786B (en) 1997-01-20
GEP19960459B (en) 1996-07-15
ATA901585A (de) 1991-10-15
PT80574A (en) 1985-06-01
SE8600413D0 (sv) 1986-01-30
PL150477B1 (en) 1990-05-31
US4960797A (en) 1990-10-02
FI860101A0 (fi) 1986-01-09
EP0186680A1 (en) 1986-07-09
DK166018C (da) 1993-07-12
JPH0687798A (ja) 1994-03-29
IL75358A (en) 1988-10-31
JPH0819057B2 (ja) 1996-02-28
HUT37385A (en) 1985-12-28
PT80574B (pt) 1987-08-19
ES8704445A1 (es) 1987-04-16
FI860101A (fi) 1986-01-09
DK166018B (da) 1993-03-01
GEP19970818B (en) 1997-01-30
CS389585A2 (en) 1989-12-13
DE3590241T (de) 1986-06-26
SE8600413L (sv) 1986-01-30
FI92053C (fi) 1994-09-26
SE463261B (sv) 1990-10-29
CH671574A5 (hu) 1989-09-15
SU1487810A3 (ru) 1989-06-15
SU1609443A3 (ru) 1990-11-23
ES8609204A1 (es) 1986-09-01
ES552827A0 (es) 1987-04-16
GB8602394D0 (en) 1986-03-05
MX9203090A (es) 1992-07-01
PL253737A1 (en) 1987-02-23
DK45786D0 (da) 1986-01-30
DK45786A (da) 1986-01-30
JPH0564942B2 (hu) 1993-09-16
DE3590241C2 (hu) 1991-08-01
CS271313B2 (en) 1990-09-12
BG61318B2 (bg) 1997-05-30
AU588757B2 (en) 1989-09-21
GB2171694B (en) 1987-12-09
ES544400A0 (es) 1986-09-01
US5008292A (en) 1991-04-16
PL149288B1 (en) 1990-01-31
SU1549477A3 (ru) 1990-03-07
AT394552B (de) 1992-05-11
DD235065A5 (de) 1986-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU207282B (en) Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
US4234595A (en) 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols
HU185523B (en) Method for producing a phenyl-alkyl-aminoethyl-salicylamide
IE44904B1 (en) Aminophosphonous acids and processes for their preparation
US4598084A (en) Optically active derivatives of N-arylated oxazolidine-2-one, the process for preparing same and their application in therapeutics
CA1256453A (en) Fluoroallylamine derivatives
US4699928A (en) Fluoroallylamine derivatives
JPS6168473A (ja) ベンズイミダゾール誘導体
EP0150139A2 (fr) Dérivés de l'indole éthénylphénol, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments,et compositions les renfermant
EP0119107B1 (fr) Nouveaux dérivés du bicyclo(4.2.0)octatriène-1,3,5, leur préparation et leur application en thérapeutique
US3905990A (en) Basically substituted benzimidazole derivatives
CA1245673A (en) Medicine and its preparation
HU204765B (en) Process for producing 5-amino-1-phenylalkanone and alkanol derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
HU189607B (en) Process for producing new heteroaryloxypropanolamines and pharmaceutical compositions containing them as active agents
CS271342B2 (en) Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production
JPS6121951B2 (hu)
NO873996L (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive aryloksy-aminoalkaner.
JPS6311347B2 (hu)
CN85104166A (zh) 制备新药及其制剂
BE852525A (fr) Anilino-2-oxazolines et thiazolines substitues
CN1044399A (zh) 制备一种新的制剂
IE46273B1 (en) 1-(naphthylethyl)imidazole derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee