SE463261B - Fenylisopropylaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska beredningar - Google Patents
Fenylisopropylaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska beredningarInfo
- Publication number
- SE463261B SE463261B SE8600413A SE8600413A SE463261B SE 463261 B SE463261 B SE 463261B SE 8600413 A SE8600413 A SE 8600413A SE 8600413 A SE8600413 A SE 8600413A SE 463261 B SE463261 B SE 463261B
- Authority
- SE
- Sweden
- Prior art keywords
- methyl
- group
- general formula
- known per
- manner known
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims 2
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 45
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 25
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 16
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- -1 phenylisopropyl Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 10
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 9
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 9
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 6
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000012954 diazonium Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 4
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 claims description 4
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical class CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 2
- JVNZUEVMRPWHLF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoprop-1-ene Chemical group CC(Br)=CBr JVNZUEVMRPWHLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 102100035861 Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Human genes 0.000 claims 1
- 101000802744 Homo sapiens Cytosolic 5'-nucleotidase 1A Proteins 0.000 claims 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 1
- 125000006410 propenylene group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 39
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 20
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 8
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 7
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 5
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 3
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 3
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003048 aphrodisiac agent Substances 0.000 description 2
- 230000002509 aphrodisiac effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 2
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical compound C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=C(F)C=C1 HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical group BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(1-ethylpiperidin-4-yl)oxypyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)OC1CCN(CC1)CC VPSXHKGJZJCWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(F)C=C1 DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWZPIHKUYZTFM-UHFFFAOYSA-N 4-fluoromethamphetamine Chemical compound CNC(C)CC1=CC=C(F)C=C1 YCWZPIHKUYZTFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 5-(2-aminoethyl)cyclohexa-2,4-diene-1,2-diol Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)C1 UCTMLZBVNPSJHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 102100034480 Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6 Human genes 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000710215 Homo sapiens Ceroid-lipofuscinosis neuronal protein 6 Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N Hydrogen atom Chemical compound [H] YZCKVEUIGOORGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 230000000916 dilatatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002896 effect on catalepsy Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 235000003642 hunger Nutrition 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000037323 metabolic rate Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012022 methylating agents Substances 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 230000037351 starvation Effects 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000563 toxic property Toxicity 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N trimethyl phosphate Chemical compound COP(=O)(OC)OC WVLBCYQITXONBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
15 20 25 30 35 J: GK Om' I* D (')'\ ...å- eller inkludera denna grupp, R3 betecknar nitro, amino eller diazonium, R4 betecknar väte eller en mättad eller omättad C3-alifa- tisk kolvätegrupp, som kan vara substituerad med halo- Qeflf R betecknar väte eller metyl, och X betecknar halogen eller en sulfonsyraestergrupp.
I de ungerska patentskrifterna 154,06O och 154,655 beskri- ves ett förfarande för framställning av fenylisopropylamin- derivat och deras optiskt aktiva derivat och i den ungerska patentskriften 154,060 beskrives föreningarnas kranskärlut- vidgande, halucinogena, depressiva, trankillerande, anal- gesiska och slanklemmande verkan, medan den ungerska patent- skriften 154,655 beskriver den monoamino-oxidas-(MAO)-inhi- biterande verkan av den optiskt aktiva föreningen.
Föreliggande uppfinning hänför sig till N-[2-(4-fluorfenyl)- -1-metyl]-etyl-N-metyl-N-propinylamin liksom till dess iso- merer och salter därav, vilka föreningar hittills icke har beskrivits i litteraturen.
Föreningarna med formeln I och isomerer och salter därav är enligt försöksdata utmärkta MAO-inhíbiterande substanser.
Deras MAO-B-blockerande selektivitet är god. De visar även en afrodisiakisk aktivitet med lång verkan. Deras toxiska egenskaper är också ytterst goda. Det är mycket betydelse- fullt, att förutom dessa aktiviteter har föreningarna en inhibiterande verkan på upptagandet av biogena aminer och tyramin.
Pâ grund av ovanstående egenskaper är föreningen enligt uppfinningen synnerligen lämplig för behandling av äldre människor. Administrering av föreningen med formeln I till äldre människor kan förbättra sinnesstämningar, stimulera den sexuella aktiviteten och de motoriska förändringarna kan genom kontinuerlig administrering av föreningen hämmas 10 15 20 25 30 35 453 261 och livskvaliteten hos äldre människor kan förbättras.
Produkten representerar ett läkemedel, som kan anpassas till att motverka följderna av ålders-relaterad minsk- ning av koncentrationen av dopamin i hjärnan. Produkten underlättar dopaminergisk modulation i hjärnan utan att inverka på den postsynaptiska dopaminreceptorn och blir verksam under år av administrering och är tämligen fri från biverkningar.
Såframt icke framhållits att en särskild isomer eller ett särskilt salt avses i beskrivningen, så inkluderar produk- ten enligt uppfinningen alla isomerer och salter med for- meln I.
Föreliggande uppfinning baseras på insikten, att i gruppen av N-alkyl-N-fenylalkylaminföreningar påverkar substituen- ternas ställning i fenylringen och substituenternas be- skaffenhet mokylen i sådan utsträckning att en generali- sering kunde medföra misstag.
Den speciella biologiska aktiviteten, som föreligger i föreliggande uppfinning, kunde sålunda icke förväntas på basis av de föreningar, som har blivit kända genom tekni- kens ståndpunkt och som har beskrivits i detalj.
Enligt ett ytterligare särdrag av föreliggande uppfinning åstadkommes ett förfarande för framställning av N-[2-(4- -fluorfenyl)-1-metyl]-etyl-N-metyl-N-propinylamin och iso- meres och salter därav, som kännetecknas av att man bringar ett 2-fenyl-isopropylderivat med den allmänna formeln II CH3 I cHzv-çnnn-n-A II 10 15 20 25 30 35 att reagera med en förening med den allmänna formeln III B - R1 III i vilka R betecknar metyl eller propinyl eller en grupp, som kan omvandlas till metyl eller propinyl, R betecknar fluor eller en grupp, som kan omvandlas till fluor, A och B betecknar grupper, vilka, då de reagerar med var- andra, är i stånd att bilda en bivalent grupp med den allmänna formeln _N- eller innefatta nämnda bivalenta grupp och A kan vara bunden till kolatomen genom en enkel- eller dubbelbind- ning - varvid A i det sistnämnda fallet icke kan bära en väteatom, omvandlar om så är nödvändigt, gruppen R2 i den erhållna aminen i den allmänna formeln V CH CH 1313 cnfcfl-N-cuzcscfi till fluor; eller flera steg i den erhållna aminen med den allmänna och/eller, om så är nödvändigt, bildar i ett formeln IV 10 15 20 25 30 35 J: O\ t~_ P3 O* 1.
CH CH 3 | 3 CH CH - NH IV s en propinylgruppï Och/eller N-metylerar en förening med den allmänna formeln XIII 3 2-CH-NH-CH2CECH ïH CH XIII R2 i vilken R2 betecknar detsamma som ovan, varvid de tre senare stegen kan utföras i valfri ordnings- följd; och,om så önskas, omvandlar en erhållen propinyl- amin med formeln I medelst en oorganisk eller organisk syra till ett salt eller frigör basen från ett salt därav.
Enligt en ütföringsform av förfarandet enligt föreliggande uppfinning bringar man en amin med den allmänna formeln VIII VIII i vilken R4 betecknar väte eller en eventuellthalosubsti- tuerad,mättad eller omättad alifatisk kolvätegrupp med 3 kolatomer och R5 betecknar väte eller metyl, att reagera med ett fenylacetonderivat med den allmänna formeln IX CH2-CO-CH3 IX 10 15 20 25 30 35 /;('7 *rOÖ r, _.-' f? 4:01 i vilken R2 betecknar detsamma som ovan. I denna reaktion bildas motsvarande ketimin eller oxiamin såsom mellan- produkt, vilken därefter reduceras. Reduktionen kan utfö- ras medelst förfaranden kända per se. Man kan använda katalytisk hydrogenering eller nascent väte. I den sålunda bildade föreningen omvandlas, om så är nödvändigt, gruppen 4 5 R till propinyl och/eller gruppen R till metyl. Dessa reaktioner kan utföras i valfri ordningsföljd.
Enligt en annan utföringsform av förfarandet enligt före- liggande uppfinning bringar man en amin med den allmänna formeln VIII att reagera med ett fenylisopropylderivat med den allmänna formeln X ' CH ¿ 3 CH2-CH - X R2 i vilken R2 betecknar detsamma som ovan och X betecknar halogen eller en sulfonsyraestergrupp. X som halogen kan företrädesvis vara klor, brom eller jod. X som sulfonsyra- estergrupp kan företrädesvis vara en alkylsulfonyloxi (t.ex. metylsulfonyloxi) eller arylsulfonyloxi (företrädes- vis bensensulfonyloxi, P-toluen-sulfonyloxi eller p-brom- sulfonyloxi etc.). Reaktionen kan med fördel utföras i när- varo av ett syrabindande agens. I den sålunda erhållna för- eningen kan, om så är nödvändigt, R2 omvandlas till fluor och/eller R4 till propinyl och/eller RS till metyl. Dessa reaktioner kan utföras i valfri ordningsföljd.
Enligt ytterligare en utföringsform av förfarandet enligt föreliggande uppfinning metyleras och propinyleras en amin med den allmänna formeln XI 10 15 20 25 30 35 i vilken R2 betecknar detsamma som ovan. Dessa reaktioner kan utföras i valfri ordningsföljd.
Propinyleringen kan utföras stegvis genom att man först inför en halopropyl- eller propenylgrupp i molekylen.
Man kan sålunda gå tillväga genom att bringa aminen med den allmänna formeln XI att reagera med 1,2-dibrompropen och omvandla detsålunda erhållna 2-brompropenylderivatet till det önskade propinylderivatet genom avspaltning av bromväte. Reaktionen kan utföras genom att man bringar 2-brom-propenylderivatet att reagera med en bas eller underkastar detsamma en värmebehandling.
Metyleringsreaktionen enligt föreliggande uppfinning kan utföras genom att man bringar en amin med den allmänna formeln XIII, i vilken R2 betecknar detsamma som ovan, att reagera med formaldehyd och myrsyra. Man kan även förfara så att man bringar en amin med den allmänna formeln XIII att reagera med en metylester. Man kan som metylerings- medel använda en metylhalid (t.ex. metylbromid), dimetyl- sulfat, metylsvavelsyra eller trimetylfosfat.
Enligt en annan utföringsform av förfarandet enligt före- liggande uppfinning utgående från föreningar, som icke innehåller fluor, inför man en fluoratom vid vilket som helst lämpligt stadium av syntesen. Man kan även använda en förening med den allmänna formeln VI 10 15 20 25 30 gas 4623 Ifö? CH CH 13 13 C_ CH2-CH - N - CH2 -CH VI RB eller XII 5 ïH3 R 4 CH2-CH - N -R XII RB som utgångsförening, i vilka R3 betecknar nitro, amino 4 och R5 betecknar detsamma som ovan. eller diazonium och R Reaktionen kan utföras genom att man reducerar nitrogruppen till en aminogrupp, diazoterar aminogruppen, omvandlar di- azoniumgruppen till diazoniumflurborat och bildar fluor- substituenten via sistnämnda grupp.
Förfarandet enligt föreliggande uppfinning innefattar fram- ställning av föreningen med formeln I i racemisk och optiskt aktiv form. Om man skall framställa optiskt homogena anti- poder, måste man utföra ett resolveringssteg vid vilket som helst lämpligt stadium av syntesen. Resolveringen kan utföras vid syntesens begynnelsestadium på en utgångsför- ening. I detta fall användes en levo- eller dextroroterande utgångsförening med de allmänna formlerna II, IV, V, VII eller XIII ïH3 CH3 H-cH-N-R4 2 VII R2 10 15 20 25 30 35 465 251 [c.A. _1_4, 745 (192o); ungerska patencskrifterna 1s4,63s och 169,s44].
Man kan även underkasta en förening med den allmänna for- meln I eller VI en resolvering. Reaktionen kan utföras medelst förfaranden kända per se genom att man bildar ett diastereomer-par av salter genom användning av en lämplig optiskt aktiv syra (t.ex. vinsyra eller dibensoylvinsyra).
De oljeartade, fettlösliga föreningarna enligt uppfin- ningen kan omvandlas till vattenlösliga salter eller de fria baserna kan frigöras från salterna. Sålunda kan sal- ter bildade med klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, fosforsyra, âttiksyra, myrsyra, maleinsyra, vinsyra, mjölksyra, 3,5-dinitrobensoisyra, citronsyra och oxal- syra framställas. De biologiskt inerta eller godtagbara salterna eller de fria baserna är lämpliga för användning i humanläkemedel.
Föreliggande uppfinning åstadkommer förutom föreningar med formeln I farmaceutiska kompositioner innehållande föreningar med formeln I och salter därav.
De farmaceutiska kompositionerna kan framställas medelst förfaranden kända per se i form av tabletter, dragëer, suppositorier, kapslar, lösningar, emulsioner, injektioner' och valfria tillsatser, bärare, smörjmedel och fyllmedel kan tillsättas.
En del av utgângsföreningarna, huvudsakligen de fluorsub- stituerade derivaten har icke varit kända från litteratu- ren och därför beskrives framställningen av dessa före- ningar i korthet i exemplen.
De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen kan administreras för vuxna på följande sätt: som geriatriskt läkemedel användes 1-5 mg, som antidepressivt inhibiterande 10 15 20 25 30 35 10 ¿\ UI h? 01 ...A intag 20-50 mg och som ett läkemedel mot Parkinsons sjukdom 5-10 mg per dag.
Exemgel 1 8,28 g (0,0495 mol) /I/-N-metyl-[2-(4-fluor-fenyl)-1- -metyl]-etylamin (J. Am. Chem. Soc. §§ 1009-1011) löses i 45 ml toluen. Till lösningen sättes 0,078 g bensyltri- etylammoniumklorid och parallellt tillsättes droppvis med omrörning under 5 minuter 6,48 g (0,0545 mol) propargyl- bromid och en lösning av 2,17 g (0,0543 mol) natriumhyd- roxid i 7,5 ml vatten. Reaktionsblandningens temperatur stiger från 23 till 26°C. Reaktionsblandningen omröres vid 26-28°C under 20 timmar, varefter de båda faserna separeras.
Toluenskiktet torkas över vattenfritt natriumsulfat och in- dunstas. Återstoden destilleras vid 80-82°C/0,1 mmHg. Man erhåller sålunda 5,05 g /i/;g-metyl-N-propinyl-[2-(4-fluor- fenyl)-1-metyl]-etylamin. nD = 1,5050. Hydrokloriden smäl- ter vid 132-133°C (frân etanol och eter).
Analys för formeln C13H17NClF Beräknat: C % = 65,59, H % = 7,09, N % = 5,79, Cl % = 14,66 F % = 7,85; Funnet: C % = 65,00, H % = 6,97, N % = 5,95, Cl % = 14,90.
F % = 8,01.
Exemgel 2 3,38 q 10,022 mol) /z/-N-metyl-[z-(4-fluør-fenyl)-1-mety1f1- -etylamin löses i 35 ml aceton, varefter 19 g (0,14 mol) kaliumkarbonat tillsättes och 2,95 g (0,025 mol) destille- rad propargylbromid tillsättes droppvis med omrörning inom O 10 minuter. Blandningens temperatur stiger från 22 till 25 Reaktionsblandningen upphettas vid 55°C under 3; timme med omrörning. Reaktionsblandningen får stå över natten, filt- reras, tvättas tre gånger med 25 ml aceton varje gång och acetonfiltratet indunstas. Aterstoden destilleras vid 2 mmHg. 10 15 20 25 30 35 11 Man erhåller sålunda 2,28 g /i/-N-metyl-N-propinyl-[2- -(4-fluorfenyl)~lfmetyl]-etylaminL Utbyte:5l,7 %.
K@kp.= 120-12z°c/2 mmng. nšo = 1.5o5o.
Exemgel 3 30,97 g (0,197 mol) /I/-N-metyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-metyl]- -etylamin löses i 310 ml aceton, varefter 174,5 g (1,26 mol) kaliumkabonat tillsättes och en 68-%ig toluenlösning av propargylbromid (39,7 g, 0,227 mol) tillsättes droppvis med omrörning inom 20 minuter. Blandningens temperatur stiger från 26 till 40°C. Reaktionsblandningen omröres vid 55°C under 6% timme, filtreras, tvättas med aceton och aceton- filtratet indunstas. Återstoden destilleras vid 0,6 mmHg.
Man erhåller sålunda 16,25 g /i/-N-metyl-N-propinyl-[2- -(4-fluorfenyl)-1-metyi]-etylamin. Ubyte: 41,2 %.
Kokp.= 90-92°c.
Exemgel 4 7,4 g (0,0443 mol) /-/-N-metyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-metyl]- -etylamin.(ßx]š0 = -3,44° (etanol)) löses i 60 ml aceton, varefter 28,9 g (0,21 mol) kaliumkarbonat tillsättes och en 60-%ig toluenlösning av 7,56 g (0,045 mol) propargyl- bromid droppvis tillsättes med omrörning. Reaktionsbland- ningen omröres vid 35-40°C under 3-4 timmar, filtreras, tvättas med aceton och acetonfiltratet indunstas. Ater- stoden destilleras vid 2 mmHg. Man erhåller sålunda 3,3 g /-/-N-metyl-N-propinyl-E?-(4-fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin. xokp.= 1zo-122°c, nš° = 1,sos2. Hydrokloriaen smäiter vid 169-171°c.Edlš° = -s,2°(etano1, C = 2,4);EuJ š° = -1o,9e° (vatten, c = 2,9).
Exemgel 5 En vattenlösning av 10 g (0,028 mol) /-/-N-metyl-[?-(4- -fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin-/+/-tartrat-dihydrat 10 15 20 25 30 35 12 (smp.: 88-91°C) alkaliseras med en 40-%ig vattenlösning av natriumhydroxid (pH 12-13). Lösningen extraheras med diklormetan och diklormetanextraktet torkas över natrium- sulfat.
Till ovanstående diklormetanlösning sättes 22,5 g (0,16 mol) kaliumkarbonat, varefter en 60-%ig toluenlösning av 5,96 g propargylbromid tillsättes droppvis. Reaktions- blandningen omröres vid rumstemperatur i 5 timmar, filt- reras och filtratet extraheras först 4 gånger med 25 ml 20-%ig ättiksyra varje gång och därefter fyra gångar med 25 ml 10-%ig klorvätesyra varje gång. De vattenhaltiga klorvätesyraextrakten alkaliseras med en 40-%ig natrium- hydroxidlösning och extraheras med diklormetan. Diklor- metanlösningen torkas och gasformigt klorväte införes.
Man erhåller efter tillsättning av petroleumeter 2,38 g /-/-N-mety1-N-propinyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin- hydroklorid. smp.= 1sa-17o°c.[ø<] å° = -1o,s9° (vatten, c = 2,5). Utbyte: 47,1 %.
Exempel 6 Från 10 g (0,028 mol) /-/-N-metyl-[2-(4-f1uorfenyl)-1- -metyl]-etylamin-/+/-tartrat-dihydrat frigöres basen såsom beskrives i exempel 5, varefter diklormetanlösningen in- dunstas. Återstoden löses i 60 ml aceton, 22,5 g (0,16 mol) kaliumkarbonat tillsättes och en 60-%ig toluenlösning av 5,96 g propargylbromid tillsättes droppvis. Reaktionsbland- ningen omröres vid rumstemperatur i 3 timmar, filtreras och indunstas. Återstoden löses i toluen och extraheras med 10-%ig klorvätesyra. Det vattenhaltiga syraextraktet alkali- seras med en 40-%ig natriumhydroxidlösning till pH 12-13 och extraheras med toluen. Toluenlösningen torkas och sur- göres med 31-%ig klorväte-etanol till pH 3. Den utfällda kristalliniska produkten avfiltreras, tvättas med kall ace- ton och torkas. Man erhåller sålunda 2,05 g av en förening, som är identisk med den enligt exempel 5 framställda före- ningen. Utbyte: 40,6 %. 10 15 20 25 30 35 13 Exempel 7 Till 10 g (o,o2a mol) /-/-N-mety1-[§-(4-fluorfenyl)-1- -metylï-etylamin-/+/-tartrat-dihydrat sättes enligt exempel 5 en lösning av 7,5 g natriumhydroxid i 25 ml vatten och 17 ml toluen. Blandningen omröres i 30 minu- ter. Faserna separeras och vattenskiktet extraheras tre gånger med 6 ml toluen varje gång.
Den sålunda erhållna toluenlösningen sättes till en lös- ning av 1,37 g natriumhydroxid, 0,04 g bensyltrietyl- ammoniumklorid och 5 ml vatten. Till blandningen sättes droppvis 4,1 g propargylbromid och reaktionsblandningen omröres vid rumstemperatur i 15 timmar. Faserna separeras, toluenskiktet extraheras två gånger med 7 ml 5-%ig ättik- syra varje gång och två gånger med 10 ml 10-%ig klorväte- syra varje gång. Det vattenhaltiga syraextraktet alkali- seras genom tillsättning av en 40-%ig natriumhydroxidlös- ning och extraheras därefter med toluen. Toluenlösningen surgöres, efter torkning, till pH 3 med 31-%ig klorväte- etanol. Den kristalliniska produkten avfiltreras, tvättas med kall aceton och torkas. Man erhåller sålunda 2,72 g av en förening, som är identisk med den enligt exempel 5 framställda föreningen.
Exempel 8 Från 1o g (o,o2a mo1) /-/-N-mety1-[;-(4-fluorfenyl)-1- -metyl]-etylamin-/+/-tartrat-dihydrat frigöres basen så- som beskrives i exempel 7. Till den torkade toluenlösning- en sättes 24,7 g (0,17 mol) kaliumkarbonat, varefter en 60-%ig toluenlösning av 3,66 g (0,03 mol) propargylbromid droppvis tillsättes. Reaktionsblandningen omröres vid rums- temperatur och filtreras. Toluenfiltratet extraheras två gånger med 7 ml 5-%ig ättiksyra varje gång och två gånger med 10 ml 10-%ig klorvätesyra varje gång. Det vattenhaltiga syraextraktet upparbetas enligt exempel 7. Man erhåller 10 15 20 25 30 35 14 I: G“\ år! BS' O* sålunda 2,6 g av en förening, som är identisk med den enligt exempel 5 framställda föreningen.
Exemgel 9 f: will en lösning ev 8,3 g (o,os mel) /i/-N-netyl-[z-(Ll- -fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin sättes 5,4 g (0,1 mol) propargylaldehyd och portionsvis vid 20-30°C tillsättes 100 ml 96-%ig etanol och 3 g aluminiumfolier aktiverade med merkuriklorid. Reaktionsblandningen omröres vid rums- temperatur i 24 timmar, filtreras och filtratet indunstas. Återstoden löses i 10-%ig klorvätesyra, extraheras med bensen, alkaliseras med en 40-%ig natriumhydroxidlösning och extraheras på nytt med bensen. Bensenlösningen torkas och indunstas. Aterstoden avdestilleras i vakuum vid 2 mmHg.
Man erhåller sålunda 5,6 g /i/-N-metyl-N-propinyl-[2-(4- -šànerfenynfl-metyl] -etylemlm Knkp.= 12o-123°c/2 nunng, nD = 1,5055. Hydrokloridsaltets smältpunkt är 130-132°C.
Exemgel 10 10 g (0,065 mol) 4-fluorfenylaceton och 5,3 g (0,097 mol) propargylamin löses i 55 ml 96-%ig alkohol. Lösningen om- röres i å timme vid 60°C, varefter 1,75 g aluminiumfolier aktiverade med merkuriklorid tillsättes. Reaktionsbland- ningen får stå över natten, varefter 15 ml av en 40-%ig natriumhydroxidlösning tillsättes. Alkoholen avdestilleras och återstoden extraheras med bensen. Bensenlösningen extra- heras med 10-%ig klorvätesyra. Den vattenhaltiga syrafasen alkaliseras och extraheras med bensen. Bensenfasen indunstas, efter torkning, och återstoden destilleras i vakuum. Man er- håller sålunda 4,9 g /i/-N-preplnyl-Q-(fl-flunrfenynfl- -netylj-etylemln. utbyte: 36 fe. xokp.= 134-14o°c/17 mmHg. nD = 1,5031. 4 g av ovanstående förening löses i 25 ml aceton, varefter 4 g kaliumkarbonat och 4 g metyljodid tillsättes. Reaktions- 10 15 20 25 30 35 15 .III-_ . Û\ <.~ = F-.D Cfx ._ .x blandningen upphettas med âterflöde 2 timmar, filtreras och indunstas. Återstoden löses i 10-%ig klorvätesyra, klaras, filtreras, alkaliseras med en 40-%ig natrium- hydroxidlösning och extraheras med toluen. Toluenlös- ningen surgöres, efter torkning, med klorväte-etanol.
Den utfällda produkten avfiltreras och torkas. Man er- håller sålunda 3,1 g /i/-N-metyl-N-propinyl-[2-(4-fluor- fenyl)-1-metyil-etylaminhydroklorid. Smp.: 131-133°C.
Exemgel 11 T111 en lösning av 6.9 g (o.o36 moi) /:/-N-mety1-[2-(4- -fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin och 60 ml aceton sättes 33,6 9 (0,24 mol) kaliumkarbonat, varefter 7,45 g (0,037 mol) 2,3-dibrompropen tillsättes droppvis under omrörning inom 20-25 minuter vid 25-30°C. Reaktionsblandningen upp- hettas med âterflöde 6 timmar, filtreras och indunstas. Återstoden destilleras i vakuum vid 4-5 mmHg. Man erhåller sålunda 6,52 g /i/-N-metyl-N-(2-brompropenyl-3)-[?-(4- -fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin. Utbyte: 63,3 %. Kokp.: 142-143°c, nš° = 1,s234. 2,5 g av ovanstående förening löses i 35 ml etanol, var- efter 5 ml av en 50-%ig kaliumhydroxidlösning tillsättes.
Reaktionsblandningen upphettas med âterflöde 16 timmar och indunstas. Återstoden tages upp i vatten och extrahe- ras med bensen. Bensenlösningen surgöres, efter torkning, med klorväte-etanol. Den utfällda produkten avfiltreras och torkas. Man erhåller sålunda 2,2 g /i/-N-metyl-N- propinyl-[š-(4-fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin-hydroklorid. smp.= 131-133°c.
Exemgel 12 16,7 9 /I/-N-metyl-[}-(4-fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin löses i 150 ml aceton och 69,2 g natriumkarbonat till- sättes under omrörning. 13,3 g allylbromid tillsättes och 10 15 20 25 30 35 16 -F O \ l F.) CW v-.Ä reaktionsblandningen upphettas med återflöde 8 timmar, avkyles och filtreras. Filtratet indunstas och destille- ras i vakuum, varvid man erhåller 15,2 g /i/-N-metyl-N- -(2-propeny1)-[2-(4-fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin. Före- ningen löses i 100 ml koltetraklorid och 11,8 g brom till- sättes droppvis. Lösningen omröres 8 timmar, varefter den 0 indunstas och återstoden löses i 400 ml etanol. 100 ml av en 50-vikt-%ig natriumhydroxidvattenlösning tillsättes och reaktionsblandningen upphettas med återflöde 20 timmar.
Etanolen avdunstas, vatten tillsättes och blandningen extra- heras med bensen. Bensenlösningen extraheras med 2 N klor- vätesyra och efter tillsättning av en natriumhydroxidlös- ning ufiprepas extraktionen med bensen. Bensenextraktet tor- kas över natriumsulfat, filtreras och indunstas. Man erhål- ler, efter destillation i vakuum, en återstod av 5,6 g /i/-N-metyl-N-(2-propinyl)-[É-(4-fluorfenyl)-1-metyl]-etyl- amin. Kokp.: 90-93°C (0,6 mmHg).
Exemgel 13 10 g 4-fluor-fenylaceton och 6,9 g N-metylpropargylamin löses i 60 ml 96-%ig etanol. 1,8 g aluminiumblad (aktiverat med merkuriklorid) tillsättes vid 60°C och blandningen om- röres 10 timmar, filtreras och indunstas. Aterstoden löses i 10-%ig klorvätesyra och extraheras med bensen. Vatten- skiktet alkaliseras och extraheras med bensen, varefter bensenextraktet torkas och indunstas. Återstoden destille- ras i vakuum, varvid man erhåller 5,1 g /I/-N-metyl-N-(2- -propinyl)-[?-(4-fluorfenyl)-1-metyl]-etylamin. Kokp.: 1zo-123°c (2 mnfiq), nšo = 1,so5a.
Exemgel 14 1,72 g 1-(4-fluorfenyl)-2-klorpropan [hota Chim. Acad.
Sci. Hung. 12 (1973) 433] och 1,4 g N-metylpropargylamin upphettas i ett tillslutet rör under 5 timmar. Reaktions- blandningen löses i 30-%ig vattenhaltig etanol innehållande 10 15 20 25 30 35 17 o" \ CN F.) cf\ _ å» klorvätesyra och indunstas. Man erhåller från återstoden 0,35 g /:/-N-mety1-N-(2-propinyl)-[?-(4-f1uorfeny1)-1- -metyi]-etylamin-hyarokiorid. smp.= 130-132°c.
Exemgel 15 En lösning av 8,2 g (0,05 mol) /I/-N-metyl-2-(4-amino- fenyl)-1-metyl-etylamin(HU-PS 154,060) i 30 ml 56-%ig fluorborsyra och 3,5 g (0,051 mol) natriumnitrit i 25 ml vatten droppas samtidigt i 100 ml 56-%ig fluorborsyra med omrörning och avkylning vid -5 - (-7)°C, så att ett ringa överskott av nitritlösningen bibehålles i reaktionsbland- ningen under tillsättningen. Blandningen omröres därefter ytterligare 30 minuter vid -5 - (-7)°C och 2,5 g nyss fram- ställd koppar(I)klorid tillsättes i små portioner till lös- ningen. Blandningen omröres 2 timmar vid rumstemperatur och omröres 2 timmar vid ao-9o°c. Blandningen extraheras, efter avkylning,med eter och det vattenhaltiga syraskiktet alkaliseras med konc. ammoniumhydroxid och extraheras med bensen. Bensenextraktet indunstas efter torkning och âter- stoden destilleras vid 10 mmHg. Man erhåller som huvud- fraktion 5,6 g /I/-N-metyl-2-(4-fluorfenyl)-1-metyl-etyl- -amin (kokp.: 87-90°C/10 mmflg), som man enligt exempel 2 bringar att reagera med propargylbromid och upparbetar enligt exempel 2. Man erhåller 3,8 g /I/-N-metyl-N-propi- nvl-2-(4-fluorfenyl)-1-metyletylamin. Kokp.: 120-123°C/2 mmHg, M0 - LD = 1,5054.
Exemgel 16 Till 7,65 g (0,05 mol) /i/-2-(4-fluorfenyl)-1-mety1-etyl- -amin (BE-PS 609 630) i 25 ml bensen sättes 5,3 g (0,05 mol) destillerad bensaldehyd och lösningen får stå över natten och torkas. Till den torkade lösningen sättes 6,3 g (0,05 mol) dimetylsulfat och blandningen kokas med âterflöde 3 timmar. Lösningen kyles med omrörning och därtill sättes en lösning av 2 ml konc. klorvätesyra i 50 ml vatten. 10 15 20 25 30 35 18 O\ L | F: (Ö. *Å Blandningen omröres 1 timme, de två skikten separeras och vatten-syraskiktet alkaliseras med natriumhydroxid och ex- traheras med bensen. Bensenlösningen torkas och indunstas och återstoden destilleras i vakuum. Huvudfraktionen (4,15 g, koka; s7-9o°c/1o mmng) löses i 40 m1 toluen, 23,5 g (o,17 mol) kaliumkarbonat tillsättes och därefter sättes droppvis till blandningen en lösning av 3,65 g (0,031 mol) propargyl- bromid i 60-%ig toluen och blandningen omröres 14 timmar vid rumstemperatur. Blandningen filtreras därpå och filtratet surgöres med 31-%ig etanol innehållande HCl till pH = 3.
Den kristalliniska produkten avfiltreras och omkristalli- seras från en blandning av etanol och eter, varvid man er- håller 2,1 g /I/-N-metyl-N-propinyl-2-(4-fluorfenyl)-1- -metyl-1-etyl-amin-hydroklorid. Smp.: 130-132°C.
Farmakologiska test Följande symboler användes: /I/-N-metyl-N-[32-propinyl)-2-(4-fluorfenyl)-1-metyl]- IA = etylamin-hydroklorid Is = /-/-N-mety1-N- [uz-propinyl)-2-(lz-fluorfenynfl-metyfl - etylamin-hydroklorid pClP = /I/-N-metyl-N-[12-propinyl)-2-(4-klorfenyl)-1-metyl]- etylamin-hydroklorid pBrP = /i/-N-metyl-N-[32-propinyl)-2-(4-bromfenyl)-1-metyi]- etylamin-hydroklorid 1. Monoamin-oxidas (MAO)-inhibitoraktivitet 1.1. In vitro test 1.1.1. Bestämd i râtthjärna och kärnfritt leverhomogenat Metodik: Biochem. Pharmacol. lå, 1417 (1963) 21, 1739 (1978).
Substrat: MAO-B: 14C-PEA: 0,2 mM; spec.act. 0,5 }LCi/ml nAo-A: ”c-sfl-m 5,0 mn; spec.act. 0,25 pci/ml. 10 15 20 25 30 35 19 463 261 Resultat: Organ IB IA pClP pBrP .r -s -8 -7 -7 IC50 hjarna 4,57x10 4,17x10 1,48x10 3,98x10 MAo-B lever 1,9sx1o'8 1,19x1o'8 1x1o"7 1,a4x1o'7 (M) ::à:§t'1ever 238,38 sao,s7 43,47 51,28 Icso MAo-A selekt.1ndex= IC MAo_B 50 1.1.2. Bestämd på râtthjärnmitochondrium Metodik: Från hjärnan av CFY-hanrâttor vägande 200-250 g framställdes mitochondria på följande sätt: efter avlägsnande av huvudet framställdes ett väv- nadshomogenat i 0,25 M sukros. Det centrifugerades vid 1000 g under 10 minuter och den överliggande vätskan centrifugerades ytterligare 15 minuter vid 9000 g och sedimentet togs upp i 0,25 M sukros.
Substrat: Mao-A: 6x1o'4 M saw nAo-B; 2x1o'5 M PEA' Resultat: ICSO värden (M) för IA-förening: MAo-A: sx1o'5 MAQ-B: 3x1o'8 1.2 In vivo test bestämda på råtthjärna och kärnfritt leverhomogenisat.
Metodik: Råttorna behandlades s.c. med olika doser av sub- stanserna och 4 timmar efter administreringen av substansen togs organen ut och MAO-aktiviteten be- stämdes sâsom beskrives i 1.1.1. 10 15 20 25 30 35 20 455 261 Organ IB IA pBrP IDSO hjärna 0,104 0,076 5,61 MAC-B (mg/kg) lever 0,772 0,292 8,85 1 kt. :då lever 148,8 163,6 13,33 ID50 MAO-A selekt.index= ----- ID50 MAO-B MAO-B-inhibiteringen var, efter en behandling under 21' dagar (daglig dosering 0,25 mg/kg s.c. IA), 92-94 % ut- tryckt i % av kontrolltestet och MAO-A-inhibiteringen var 0 %. 2. Inhibiterande aktivitet på upptagandet av tyramin i kaninlungpulsåder Kaniner av båda kön vägande 2-4 kg användes för försöken.
Djuren dödades genom ett slag i nacken och hjärtat togs omedelbart ut och placerades i en syrsatt Krebs-lösning.
Sammansättningen av Krebs-lösningen (mmol/1): NaCl 111, KCl 4,7, CaC12 2,52, MgS04 1,64, NaHCO3 25, KHZPOÅ 1,2 och glukos 11. Blodkärlet rengjordes från vidhäftande vävnad och en 1,5 mm bred spiral skars ut från vävnaden.
Det sålunda erhållna blodkärlsegmentet anbringades i ett 5 ml organbad innehållande en Krebs-lösning, genom vilken en gasblandning bestående av 95 % 02 + 5 % C02 strömmade och som hade termostatiskt inställts till 37°C. Den meka- niska aktiviteten registrerades på en semi-isometrisk kompensograf med användning av 1 g förbelastning.
Upptagandet av tyramin inhibiterades på ovanstående pre- parat genom föreningen IB beroende på doseringen ICSO = -5 4,5 x 10 M. 10 15 20 25 30 35 21 L(13 2â51 3. Inhibitering av upptagandet av biogena aminer [met0dik= J. Pharm. Exp. Ther. låg, vs-ss, (19e9fl Ligandens IA Ligand koncentration Område IC50 (M) (M) -8 -6 NA 5 x 10 hypothalamus 8 x 10 saw 1 x 1o'7 hippcampus 6 x 1o'4 DA 1 x 10-7 striatum 2 x 10-7 NA: 3H-noradrenalin SHT: 3H-5-hydroxi-triptamin DA: 3H-dopamin 4. Aktiviteter stimulerande aktiviteten av yttre fenetylamin (PEA) (in vivo MAO-B) 4.1. Aktivitet stimulerande det blinkande membranet hos nedsövda katter. Det blinkande membranet sammandra- ges vid administrering av IV-dos beroende på PEA.
PEA-sammandragningsaktivitetskurvorna skiftar bero- ende på doser till vänster vid intravenös administ- rering av IA-förening vid en dosering av 0,1 eller 0,25 mg/kg. 4.2. Ökning av genom PEA-framkallat stereotypiskt uppfö- rande.
Metodik: Arzneimittel Forsch. (Drug Research) 22, 1178 (1972) Resultat: Förening mg/kg Max-poäng Total-poäng Kontroll - 0,5 I 0,22 1,17 i 0,54 IA 0,25 2,17 I 0,31 8,17 I 0,87 0,1 1,67 I 0,21 5,67 i 0,49 o,os 1,o 1 0,37 2,83 I 1,01 10 15 20 25 30 35 .fn CA L I 22 FO Ü\ __; Aktiviteten av 40 mg/kg PEA förstärkes genom IA-föreningen vid en dosering av 0,05-0,25 mg/kg s.c. beroende på dose- ringen. 5.2. 5.3. 5040 6.
Test för centrala nervsystemet Modifierad hopptest (MJT) Föreningen IA inhibiterar icke râttornas undvikande reflex vid en dosering av 15 mg/kg (metodik: Knoll 1963).
Metabolisk hastighet Föreningen IA vid en dosering av 5 mg/kg ökade icke metabolismen hos råttor (metodik: Issekutz 1942).
Testning av aktiviteten för födoämnesupptagandet.
Testen utfördes på råttor efter svält under 96 timmar (n = 10-13).
Då föreningen IA administrerades s.c. med en dos av 5 mg/kg för huvudsakligen födoämnesíntagandet vid 1 timme signifikant reducerat och då högre doseringar användes (10-15 mg/kg s.c.) var födoämnesintagandet vid 5 timmar signifikant reducerat.
Verkan på katalepsi Den medelst 3 mg/kg tetrabensin framkallade katatonin inhibiterades beroende på doseringen både genom före- ningen IA och IB.
ED50-IA = 2,6 mg/kg ED50-IB = 2,9 mg/kg Testning av den sexuella aktiviteten på hanråttor Pâ slöa hanrâttor visade sig föreningen IA vara en stark, lång-verkande stimulant. Den afrodisiska aktiviteten av en enda dos (0,1 mg/kg resp 0,25 mg/kg) ökade signifikant an- talet ejakulationer 24 timmar och 2-3 resp. 4 veckor efter 10 15 20 25 30 35 23 -I ~_~ fjx (J I im? (j. ...ns administreringen med avseende på kontrolldjuren. (Metodik: Medical science åå, 179-180, 1982.) 7. Toxicitet Testen utfördes på CFY-han- och honalbinorâttor vägande 100-120 g. Föreningarna administrerades i.v. och djuren observerades under 48 timmar.
IA IB pc1P LD 60 64 35 mg/kg 50 Farmaceutiska kompositioner Exemgel 1 Följande komponenter användes: /i/-N-mety1-N-propargyl-[?-(4-fluorfenyl)-1-metyl]etyl- 10 g amin-hydroklorid g talk g magnesiumstearat 20 g polyvidon 90 g majsstärkelse 160 g laktos Komponenterna homogeniserades och 1000 tabletter pressades från blandningen.
Exemgel 2 Följande komponenter blandas: 110 g /-/-N-metyl-N-propargyl-[2-(4-fluorfenyl)-1-metyl]- etylamin-hydroklorid 10 24 1:63» 226? 7 g talk 5 g magnesiumstearat 20 g polyvidon 100 g potatisstärkelse 150 g laktos Komponenterna homogeniserades och 1000 tabletter pressades från blandningen.
Claims (15)
1. Förening med formlen I Én: “flis HZCH " N *CHZCÉCH I F isomerer odh salter därav.
2. N-2-[Y-4-fluorfenyl)-l-metyl]-2-etyl-N-mety1-N- propinylamin och salter därav.
3. /-/-N-2-[14-fluorfenyl)-1-metyl]-2-etyl-N-metyl-N- propinylamin och salter därav.
4. Farmaceutiska beredningar, k 8 n n e t e c k n a d e av att de innehåller föreningar med formeln I ?H3 ?H3 H2CH - N -CHZCECH F eller salter därav som aktiva beståndsdelar och eventuellt farmaceutiskt godtagbara excipienter. .m -mh 26 CH CN i” 'J Ox
5. Farmaceutisk eller fysiologisk beredning, som inhibiterar åldersrelaterade förändringar, med selektiv monoaminooxidas-B-blockerade aktivitet och inhibiterar samtidigt upptagandet av dopamin och tyramin, k 8 n - n e t e c k n a d av att den som aktiv beståndsdel innehåller en förening med den allmänna formeln I ïflß ffflß HZCH - N -CH2C§CH F eller salter därav.
6. Förfarande för framställning av N-/2-(4-fluorfenyl)-l- metyl/-etyl-N-metyl-N-propinylamin och isomerer och salter därav, k ä n n e t e c k n a t av att man bringar ett 2-fenylisopropylderivat med den allmänna formeln II “ffla Cfle-çfihu--A II R2 att reagera med en förening med den allmänna formeln 1 B - R III vari 'i 27 ER CN I” J Öx __:- l R betecknar metyl eller propionyl eller en grUPP| som kan omvandlas till metyl eller propionyl, 2 R betecknar fluor eller en grupp, som kan omvandlas till fluor. A och B betecknar grupper vilka, då de reagerar med varandra, är i stånd att bilda en bivalent grupp med den allmänna formeln eller omfattar nämnda bivalenta grupp och A kan vara bunden till kolatomen genom en enkel- eller dubbelbindning - varvid den i det sistnämnda fallet icke kan bära en väteatom, och, om så är nödvändigt, på i och för sig känt sätt omvandlar gruppen R i den erhållna aminen med den allmänna formeln V CHBCH3 CH -CH-N-CHZCSCH 2 2 till fluor: och/eller, om så är nödvändigt, i ett eller flera steg i den erhållna aminen med den allmänna formeln IV CH3 ïH3 cuz H - ma I” I' -Ulu- C73 ,=~. 23 C I P-Q CN .nu på 1 och för sig känt sätt bildar propinylgruppen; och/eller på i och för sig känt sätt N-metylerar en förening med den allmänna formeln XIII CH | 3 CH2-CH-NH~CH2C!CH XIII 2 i vilken R betecknar detsamma som ovan; varvid de tre senare stegen kan utföras i valfri ordningsföljd; och, om så önskas, på i och för sig känt sätt omvandlar en erhâllen propinylamin med formeln I medelst en oorganisk eller organisk syra till ett salt eller frigör basen från ett salt därav.
7. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att man bringar en amin med den allmänna formeln VIII 5 50 vn: 4 - x ä i vilken R4 betcknar väte eller en eventuellt halosubsti- tuerad, mättad šller omättad alifatisk kolvätegrupp med 3 kolatomer och R betecknar väte eller metyl, att reagera med ett fenylacetonderivat med den allmänna formeln IX CH - 0- 2 C CBS IX ~\ M , i vilken R2 betecknar detsamma som ovan, reducerar den sálund erhållna ketiminen eller oxiaminen och, om så är nödvändigt, på i och för sig känt sätt omvandlar R4- gruppen till en propinylgrupp och/eller på i och för sig känt sätt omvandlar R5-gruppen till metyl, varvid de två eventuella stegen kan utföras i valfri ordningsföljd.
8. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att man bringar en amin med den allmänna formeln VIII 5 R VIII H - R i vilken R4 och R5 betecknar detsama som ovan, att reagera med ett fenylisopropylderivat med den allmänna formeln X CH '3 n x R2 i vilken R2 betecknar detsamma som ovan och X betecknar halogen eller en sulfonsyraestergrupp och, om så är nödvändigt, på i och för sig känt sätt omvandlar R2- gruppen till fluor och/eller på i och för sig känt sätt omvandlar R4-gruppen till propinyl och/eller på i och för sig känt sätt omvandlar R5-gruppen till metyl, varvid de tre eventuella stegen kan utföras i valfri ordningsföljd.
9. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t __|.-.. (k. OJ 30 F-f) c;'\ ...u av att man på i och för sig känt sätt metylerar och propinylerar en amin med den allmänna formeln XI CH | 3 n? 2 i vilken R betecknar detsamma som ovan, varvid de två reaktionerna kan utföras i valfri ordningsföljd.
10. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att man bringar en amin med den allmänna formeln IV, i vilken R betecknar detsamma som ovan, att reagera med formaldehyd och acetylen.
11. ll. Förfarande enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a t av att man utför propinyleringen stegvis via motsvarande halopropyl- resp. propenylenderivat.
12. Förfarande enligt krav 9, k ä n n e t e c k n a t av att man bringar aminen med den allmänna formeln XI att reagera med l,2-dibrompropen och underkastar det sålunda erhållna 2-brompropenylderivatet en värmepåverkan eller en behandling med en bas, varvid man erhåller det önskade propinylderivatet.
13. Förfarande enligt krav 6, k ä n n e t e c k n a t av att man bringar en amin med den allmänna formeln XIII, i vilken R betecknar detsamma som ovan, att reagera med en metylester eller med formaldehyd och myrsyra. EU
14. Förfarande enligt krav l3, R 8 n n e t e c k n a t av att man metylerar med dimetyleulfat, metylhalid, dimetylaulfat eller metylavaveleyra.
15. Förfarande enligt krav 6, k 8 n n e t e c k n a t av att man på i och för sig känt sätt omvandlar en R - grupp till fluor i en förening med den allmänna formeln VI eller XII ' H3 :E33 Cnfcn - N - cnzczcn VI H3 S ing n 4 GHz-ca - N -R XII i vilka R3 betecknar nitro, amino eller diazonium, genom att på i och för sig känt nätt omvandla en nitrogrupp till en aminogrupp ooh omvandla aminogruppen till ett diazoniumfluorborat.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842124A HU207282B (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
| PCT/HU1985/000035 WO1985005617A1 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | Phenylisopropylamine derivative and its preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SE8600413D0 SE8600413D0 (sv) | 1986-01-30 |
| SE8600413L SE8600413L (sv) | 1986-01-30 |
| SE463261B true SE463261B (sv) | 1990-10-29 |
Family
ID=10957881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SE8600413A SE463261B (sv) | 1984-05-31 | 1986-01-30 | Fenylisopropylaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska beredningar |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008292A (sv) |
| EP (1) | EP0186680B1 (sv) |
| JP (2) | JPS61502259A (sv) |
| AT (1) | AT394552B (sv) |
| AU (1) | AU588757B2 (sv) |
| BG (1) | BG61318B2 (sv) |
| CH (1) | CH671574A5 (sv) |
| CS (1) | CS271313B2 (sv) |
| DD (1) | DD235065A5 (sv) |
| DE (2) | DE3590241C2 (sv) |
| DK (1) | DK166018C (sv) |
| ES (2) | ES8609204A1 (sv) |
| FI (1) | FI92053C (sv) |
| GB (1) | GB2171694B (sv) |
| GE (3) | GEP19970786B (sv) |
| HU (1) | HU207282B (sv) |
| IL (1) | IL75358A (sv) |
| MX (1) | MX9203090A (sv) |
| PL (2) | PL149288B1 (sv) |
| PT (1) | PT80574B (sv) |
| SE (1) | SE463261B (sv) |
| SU (3) | SU1487810A3 (sv) |
| WO (1) | WO1985005617A1 (sv) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3582060D1 (de) * | 1984-11-22 | 1991-04-11 | Sandoz Ag | Homopropargylamine. |
| US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| US5767164A (en) * | 1991-04-04 | 1998-06-16 | Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| US5169536A (en) * | 1992-04-28 | 1992-12-08 | Betz Laboratories, Inc. | Detoxification agents for surfactant based biocides |
| IES61604B2 (en) * | 1993-12-16 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | A process for producing pharmaceutical compounds |
| US5516747A (en) * | 1994-04-18 | 1996-05-14 | Henkel Corporation | Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates |
| WO1995033455A1 (en) | 1994-06-03 | 1995-12-14 | Elmaleh David R | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof |
| HU218927B (hu) * | 1994-11-22 | 2000-12-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
| AU723047B2 (en) | 1995-02-10 | 2000-08-17 | University Of Toronto Innovations Foundation, The | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
| JP3087891B2 (ja) | 1998-03-31 | 2000-09-11 | 東洋紡績株式会社 | 電解質測定用試薬組成物 |
| HUP9902482A2 (hu) * | 1999-07-22 | 2002-04-29 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására |
| CA2616918A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | Mao-b inhibitors useful for treating obesity |
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CN102180798B (zh) * | 2011-03-18 | 2013-11-06 | 湖北汉星化工新材料有限公司 | 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法 |
| WO2015087094A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Semmelweis Egyetem | New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1311843A (fr) * | 1961-09-06 | 1962-12-14 | Abbott Lab | Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines |
| US3142554A (en) * | 1961-10-10 | 1964-07-28 | Monsanto Co | Controlling vegetation with aryl thioalkylamines |
| GB1027611A (en) * | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| CH551943A (en) * | 1965-02-08 | 1974-07-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | N-(Lower alkyl)-phenylisopropylamines |
| US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
| US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
| US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
| US3689504A (en) * | 1970-12-24 | 1972-09-05 | Abbott Lab | N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4105695A (en) * | 1975-12-11 | 1978-08-08 | Bristol-Myers Company | 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
| US4200654A (en) * | 1978-11-24 | 1980-04-29 | Abbott Laboratories | Ovicides |
| FR2486074A1 (fr) * | 1979-12-14 | 1982-01-08 | Lafon Labor | Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-05-31 HU HU842124A patent/HU207282B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-30 CS CS853895A patent/CS271313B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PT PT80574A patent/PT80574B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 DE DE3590241A patent/DE3590241C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-31 DD DD85276869A patent/DD235065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 EP EP85902626A patent/EP0186680B1/en not_active Expired
- 1985-05-31 DE DE19853590241 patent/DE3590241T/de active Pending
- 1985-05-31 AU AU44375/85A patent/AU588757B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 IL IL75358A patent/IL75358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PL PL1985253737A patent/PL149288B1/pl unknown
- 1985-05-31 AT AT0901585A patent/AT394552B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 ES ES544400A patent/ES8609204A1/es not_active Expired
- 1985-05-31 WO PCT/HU1985/000035 patent/WO1985005617A1/en active IP Right Grant
- 1985-05-31 PL PL1985276231A patent/PL150477B1/pl unknown
- 1985-05-31 JP JP60502561A patent/JPS61502259A/ja active Granted
- 1985-05-31 GB GB08602394A patent/GB2171694B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-09 FI FI860101A patent/FI92053C/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SU SU864015073A patent/SU1487810A3/ru active
- 1986-01-30 SE SE8600413A patent/SE463261B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 DK DK045786A patent/DK166018C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 ES ES552827A patent/ES8704445A1/es not_active Expired
- 1986-05-31 CH CH209/86A patent/CH671574A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 SU SU864027666A patent/SU1549477A3/ru active
- 1986-06-16 SU SU864027653A patent/SU1609443A3/ru active
-
1987
- 1987-11-25 US US07/129,342 patent/US5008292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-15 US US07/311,436 patent/US4960797A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203090A patent/MX9203090A/es unknown
-
1993
- 1993-01-14 JP JP5005262A patent/JPH0819057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-12 GE GEAP19931396A patent/GEP19970786B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931392A patent/GEP19960459B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931403A patent/GEP19970818B/en unknown
- 1993-12-02 BG BG098264A patent/BG61318B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SE463261B (sv) | Fenylisopropylaminderivat, foerfarande foer framstaellning daerav samt farmaceutiska beredningar | |
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| RU2213743C2 (ru) | Производное тиенилазолилалкоксиэтанамина, способ его получения (варианты), фармацевтическая композиция, промежуточный продукт и способ его получения (варианты) | |
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| CA1213280A (fr) | PROCEDE DE PREPARATION DE NOUVEAUX DERIVES DE 4-(1H- INDOL-3-YL) .alpha.-METHYL PIPERIDINE-1-ETHANOL ET DE LEURS SELS | |
| Kruse et al. | Multisubstrate inhibitors of dopamine. beta.-hydroxylase. 2. Structure-activity relationships at the phenethylamine binding site | |
| JPS6033424B2 (ja) | フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬 | |
| JPH01502981A (ja) | Ｎ―（２―置換アルキル）―ｎ′―［（イミダゾール―４―イル）アルキル］グアニジン | |
| JPS6340784B2 (sv) | ||
| Boido et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of aryl/heteroaryl piperazinyl alkyl benzotriazoles as ligands for some serotonin and dopamine receptor subtypes | |
| FI67077B (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verksamma aralkylamider av aminosyror | |
| EP0150139A2 (fr) | Dérivés de l'indole éthénylphénol, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments,et compositions les renfermant | |
| US4331684A (en) | Compounds having antidepressive activity | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| EP0322391B1 (en) | New phenylalkylamine derivatives | |
| CA2417262A1 (fr) | Inhibiteurs de phosphatases cdc25 | |
| JP3282827B2 (ja) | ３−アリール−２−（１−置換−４−ピペリジニル）−１（１−ジ）オキソ−３ｈ−ベンゾ〔ｄ〕−イソチアゾール誘導体、その製造および神経伝達物質機能のモジュレーターとしてのその使用 | |
| CS271342B2 (en) | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| RU2015960C1 (ru) | Способ получения фенилалкиламинов или солей этих соединений | |
| WO2008058679A2 (en) | Novel amides acting on the adenosine receptors | |
| FR2594335A1 (fr) | Derives de 5-(2-piperazinoethyl)-thiazole en tant que medicaments utiles en urologie | |
| JPS63188664A (ja) | 新規なｎ−（１ｈ−インドール−４−イル）ベンズアミド誘導体及びそれらの塩、薬剤としての使用並びにそれらを含有する組成物 | |
| FR2482956A1 (fr) | Cyclohexylalkylamines, leurs procedes de preparation et leur application en therapeutique | |
| JPH0253786A (ja) | 肝臓疾患治療剤 | |
| Jackson | Synthesis and pharmacological activity of B3-adrenoceptor ligands |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| NAL | Patent in force |
Ref document number: 8600413-2 Format of ref document f/p: F |
|
| NUG | Patent has lapsed |