PL150477B1 - Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine - Google Patents

Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine

Info

Publication number
PL150477B1
PL150477B1 PL1985276231A PL27623185A PL150477B1 PL 150477 B1 PL150477 B1 PL 150477B1 PL 1985276231 A PL1985276231 A PL 1985276231A PL 27623185 A PL27623185 A PL 27623185A PL 150477 B1 PL150477 B1 PL 150477B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
methyl
fluorophenyl
compound
formula
acid
Prior art date
Application number
PL1985276231A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL150477B1 publication Critical patent/PL150477B1/pl

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/01Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C211/26Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C211/29Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24Antidepressants
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)

Description

RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 150 477 POLSKA
Pierwszeństwo: 84 05 31 Węgry
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 85 05 31 (P. 276231)
Int. Cl.5 C07C 211/27
URZĄD
PATENTOWY
RP
CZY i ELNIA
P.iien*oweqo
Zgłoszenie ogłoszono: 87 02 23
Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31
Twórca wynalazku--Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyeszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT, Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania nowej N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etylo-N-metylo-N-propynyloaminy
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]etylo-N-metylo-N-propynyloaminy, która stanowi nowy lek działający głównie jako selektywny inhibitor NAO-B wstrzymujący pobieranie z organizmu biogenicznych amin i tyraminy.
Wynalazek dotyczy nowego biologicznie czynnego związku przedstawionego wzorem 1 oraz jego soli i izomerów, które stanowią składniki aktywne w preparatach farmaceutycznych.
W węgierskim opisie patentowym nr 154 060 opisano sposób wytwarzania pochodnych p-bromofenyloizopropylometyloaminy związków, w których azot jest podstawiony grupą metylową, ale nie jest podstawiony grupą propynylową ani żadną inną nienasyconą grupą. Posiadają one 10-20 razy silniejsze działanie halucynogenne niż meskalina, uspokajające i przeciwbólowe identyczne jak tetrabenazyna. W węgierskim opisie patentowym nr 154 655 opisano sposób wytwarzania pochodnych fenyloizopropyloaminy, zwłaszcza D-O-bromofenyloizopropylometylopropynyloaminy i ich pochodnych optycznie czynnych związków, w których azot jest podstawiony grupą metylową i propynylową, a pierścień fenylowy jest podstawiony bromem w pozycji orto. Posiadają one działanie inhibitujące monoamino oksydazę (MAO-A) i MAO-B nieselektywnie dla MAO-B.
Wytwarzana sposobem według wynalazku N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etylo-N-propynyloamina jak również jej izomery i sole nie były dotychczas opisane w literaturze.
Związek o wzorze 1 oraz jego izomery i sole są, według danych uzyskanych w doświadczeniach, substancjami doskonale inhibitującymi MAO. Mają dobrą selektywność blokującą MAO-B. Mają one również długotrwałe działanie pobudzające popęd płciowy. Ich własności odnośnie toksyczności są również bardzo dobre. Bardzo ważne jest to, że poza tymi działaniami, związki te posiadają działanie inhibitujące pobieranie amin biogenicznych i tyraminy.
Z uwagi na swoje własności produkt otrzymany sposobem według wynalazku jest szczególnie przydatny w leczeniu ludzi starych. Przy podawaniu związku o wzorze 1 w starszym wieku mogą
150 477 być poprawione elementy nastroju, stymulowana aktywność seksualna i mogą być zahamowane zmiany motory czne. Przy ciągłym podawaniu związku poprawia się jakość życia ludzi starych. Produkt stanowi lek, który może być przystosowany do przeciwdziałania konsekwencjom spowodowanego wiekiem obniżenia stężenia dopaminy w mózgu. Ułatwia on dopaminergiczną modulację w mózgu bez działania postsympatycznego receptora dopaminy, jest skuteczny w czasie wieloletniego podawania i jest wyraźnie wolny od działania ubocznego.
Jeśli nie zaznaczono, że chodzi o określony izomer lub sól, w całym opisie produkt otrzymany sposobem według wynalazku obejmuje wszystkie izomery i sole o wzorze 1.
Wynalazek bazuje na rozpoznaniu, że w związku z grupy N-alkilo-N-fenyloalkiloamin pozycja podstawników pierścienia fenylowego i jakość podstawników wpływa na własności cząsteczki w takim zakresie, że uogólnienia odnośnie działania farmakologicznego związków mogą prowadzić do błędów. Tak więc szczególna aktywność biologiczna stwierdzona dla związków otrzymanych sposobem według wynalazku nie mogła być oczekiwana na podstwie znanych związków, które zostały uprzednio opisane.
Sposobem według wynalazku N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etylo-N-metylo-N-propynyloaminę jej izomery i sole wytwarza się poddając konwersji grupą aminową związku o wzorze 2 lub jego optycznie czynne postaci na drodze dwuazowania w obecności kwasu fluoroborowego do fluoroboranu i diazonafluoroboran poddaje się konwersji do fluorku na drodze ogrzewania, a tak wytworzony związek ewentualnie wydziela się i poddaje rozdziałowi oraz reakcji z bromkiem propargilowym albo estrem propionylowym kwasu sulfonowego albo formaldehydem i równocześnie z acetylenem albo aldehydem propargilowym albo pochodnymi chlorowco-propylu lub chlorowco-propenylu i ewentualnie tak otrzymaną propynyloaminę o wzorze 1 przekształca się w sól z kwasem organicznym lub mineralnym albo uwalnia zasadę z jego soli.
Propenylowanie przeprowadza się w wodno organicznym układzie dwufazowym w obecności katalizatora transferu faz albo pod nieobecność rozpuszczalnika.
Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie związku o wzorze 1 w postaci racemicznej i w postaci optycznie czynnej. Jeśli wytwarza się optycznie jednolite antypody, etap rozdzielania na izomery optyczne przeprowadza się w dowolnym odpowiednim momencie syntezy. Rodzielanie można przeprowadzić na początkowym etapie syntezy, na materiałach wyjściowych. W tym przypadku w syntezie stosuje się lewo lub prawoskrętny materiał wyjściowy o wzorze ogólnym 2 [C.A. 14 (1920) 745, węgierskie opisy patentowe nr nr 154635 i 169844],
Można również rozdziałowi poddać związek o wzorze ogólnym 1. Reakcję prowadzi się znanymi metodami per se, przez tworzenie pary diastereoizomerów soli, stosując odpowiedni kwas optycznie czynny (np. kwas winowy lub kwas dibenzoilowinowy).
Oleiste, rozpuszczalne w lipidach związki otrzymane sposobem według wynalazku można przekształcać w sole rozpuszczalne w wodzie albo z soli można wydzielać wolne zasady. Tak więc, można sporządzać sole z kwasem solnym, bromowodorem, z kwasem siarkowym, fosforowym, octowym, mrówkowym, maleinowym, winowym, mlekowym, 3,5-dinitrobenzoesowym, cytrynowym lub szczawiowym. W medycynie ludzkiej odpowiednie są sole biologicznie obojętne lub dopuszczalne, bądź wolne zasady.
Ze związków o wzorze 1 otrzymanych sposobem według wynalazku można sporządzać preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 lub ich sole.
Preparaty farmaceutyczne można sporządać znanymi sposobami w postaci tabletek, drażetek, czopków, kapsułek, roztworów, emulsji, zastrzyków z dodatkiem ewentualnym nośników, środków poślizgowych i wypełniaczy.
Związki fluoro podstawione, nie były dotychczas opisane w literaturze a skrótowy sposób ich wytwarzania ujawniono w przykładach.
Preparaty farmaceutyczne sporządzono ze związków otrzymanych sposobem według wynalazku, można dorosłym podawać następująco: jako lek geriatryczny 1-5 mg, jako wstrzymujący pobór antydeprosant 20-50 mg i jako lek przeciwko chorobie Parkinsona 5-10 mg na dzień.
Badania farmakologiczne. W badaniach tych stosowano następujące symbole:
IA = chlorowodorek /±/-N-metylo-N-[/2- propynylo/2-/4- fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy,
150 477 3
IB = chlorowodorek/-/-N-metylo-N-[/2- propynylo/2-/4- fluorofenylo/-l-metylo]-etyloamipClP = chlorowodorek /+/-N-mctylo-N-[/2-propynylo/-2- /4-chlorofenylo/-l-metylo]-etylo-aminy, pBrP = chlorowodorek /+/-N-metylo-N-[/2-propynylo/-2- /4-bromofenylo/-l-metylo]-etyloaminy.
1. Aktywność inhibitująca monoamino-oksydazę (MAO).
1.1. w badaniach in vitro. 1.1.1. Pomiaru dokonywano na wolnym od jąder homogenizacie szczurzego mózgu i wątroby.
Sposób: Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417 i 1978, 27, 1739.
Substraty: MAO-B: 14C-PEA: 0,2mm, aktywność widma 0,5pCi/ml. MAO-A: 14C-5RT: 5,0 mm, aktywność widma 0,25^Ci/ml.
Narząd IB IA pBrP
IDso mózg 0,104 0,076 5,61
MAO-B wątroba 0,772 0,292 8,85
/mg/kg/
Wskaźnik wątroba 148,8 168,6 13,33
selekt.
Wskaźnik selekt. — ^50 MAO A IDso MAO-B
Po podawaniu trwającym 21 dni (dawka dzienna 0,25 mg/kg podskórnie związku o wzorze IA/ hamowanie MAO—B wynosiło 92-94% wyrażone w %% próby kontrolnej a hamowanie MAO-A wynosiło 0%.
2. Aktywność inhibitowania poboru tyraminy w tętnicy płucnej królików. Badania prowadzono na królikach obu płci o wadze 2-4 kg. Zwierzęta uśmiercano ciosem w szyję i natychmiast wypreparowywano serce, które umieszczano w natlenianym roztworze Krebsa. Skład roztworu Krebsa /mmole/litr/: NACI 111, KC1 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,63, NaHCO3 25, KH2PO4 1,2, glukoza 11. Naczynie krwionośne oczyszczano z tkanki łączącej i wycięto z niego spiralę o szerokości 1,5 mm. Otrzymany w ten sposób odcinek naczynia krwionośnego umieszczono w 5 ml kąpieli do narządów, stanowiącej roztwór Krebsa, przez który przepuszczano mieszaninę gazową zawierającą 95% O2 i 5% CO2, utrzymywany w termostacie w temperaturze 37°C. Własności mechaniczne rejestrowano kompensografem semiizometrycznym, stosując wstępne obciążenie 1 g.
Dobór tyraminy przez powyższy preparat był inhibitowany związkiem o wzorze IB, w zależności od dawki IC50 — 4,5x10’® m.
Wyniki:
Narząd IB IA pCIP pBrP
IC50 MAO-B mózg wątroba 4,57x10’® 1,98x10’8 4,17x10’® 1,19x10® l,48xl0’7 lxl0”7 3,98xl0'7 l,64xl0’7
Wskaźnik selekt. wątroba 238,38 580,67 43,47 51,28
, , iit IC50 MAO-A wskaźnik selekt. = _
IC50 MAO-B
150 477
1.1.2. Pomiaru dokonywano na mitochandrii mózgu szczura. Sposób: Mitochandrie preparowano w następujący sposób: z mózgu szczurów CPY płci męskiej o wadze 200-250 g: po dekapitacji sporządzano homogenizat tkankowy w 0,25 m roztworze sacharozy. Wirowano go przez 10 minut z szybkością 1000 g, a supermatant wirowano dalej przez 15 minut przy 9000 g i otrzymany osad rozcieńczono 0,25 m roztworem sacharozy.
Substraty: MAO-A: 6xl0'4m 5HT; MAO-B: 2xl0'5m PEA; Wyniki: IC50 - wartości w m dla związku o wzorze IA; MAO-A: 5xl0-5; MAO-B: 3xl0-8.
1.2. W badaniach in vivo mierzono wolny od jąder homogenizat szczurzego mózgu i wątroby. Sposób: szczurom podawano domięśniowo różne dawki tych substancji, a po 4 godzinach po podaniu substancji wypreparowano narządy i aktywność MAO mierzono w sposób opisany w punkcie 1.1.1.
3. Inhibitowanie poboru amin biogenicznych. (Sposób: J.Pharm.Exp.Ther. /1969/, 165, 78-86)
Ligand Stężenie liganda /m/ Obszar IA /m/ IC50
NA 5xl0'8 podwzgórze 8x10'®
5HT lxl0'7 hyppecampus 6xl0'4
DA lxl0'7 ciało prążkowane 2xl0’7
NA: 3N-noradrenalina 5HT: 3H-5-hydroksytryptamina DA: 3H-dopamina
4. Zdolność stymulowania aktywności zewnętrznej fenetyloaminy (PEA) (in vivo MAO-B).
4.1. Zdolność stymulowania drgań błony u uśpionych kotów. Drgająca błona kurczy się po podaniu dożylnym dawki zależnej od PEA. Krzywa aktywności skurczą się dawkami oznaczonymi w kierunku na lewo po dożylnym podaniu związku o wzorze IA w dawce 0,1 lub 0,25 mg/kg.
4.2. Wzrost zachowań stereotypowych wywołanych PEA. Sposób: Arzmeimittol Forsch. (Badanie leków) 22, 1178 (1972)
Wyniki:
Związek mg/kg Maksymalny zapis Zapis łączny
Próba kontrolna 0,5 ±0,22 l,17±0,54
IA 0,25 2,17±0,31 8,17±0,87
0,1 l,67±0,21 5,67±0,49
0,05 1,0 ±0,37 2,83±l,01
Aktywność 40 mg/kg PEA wzmaga związek o wzorze IA w dawce 0,05-0,25 mg/kg podawany podskórnie, zależnie od dawki.
5. Badania centralnego układu nerwowego.
5.1. Zmodyfikowany test drgań (MjT). Związek o wzorze IA nie hamuje odruchu unikania u szczurów w dawce 15 mg/kg. (metoda Knolla 1963).
5.2. Ocena metabolizmu. Związek o wzorze IA w dawce 5 mg/kg nie powoduje zwiększenia metabolizmu u szczurów, (metoda: Issekutz 1942).
5.3. Badanie aktywności po pobraniu pożywienia. Badania prowadzono po 96 godzinnym głodzeniu szczurów (n = 10-13). Po podskórnym podaniu związku o wzorze IA w dawce 5 mg/kg znacznie spadło główne pobieranie pożywienia w ciągu 1 godziny, a przy dawkach (10-15 mg/kg podskórnie) pobór pożywienia w ciągu 5 godzin znacznie zmalał.
5.4. Wpływ na katalepsję. Katatonię wywołaną dawką 3 mg/kg tetrabenazyny hamowano w zależności od dawki, zarówno związkiem o wzorze IA jak i o wzorze IB. ED50-IA = 2,6 mg/kg; ED50-IB = 2,9 mg/kg.
150 477
6. Badanie aktywności seksualnej na szczurach płci męskiej. Wobec ospałych szczurów płci męskiej, związek o wzorze Al okazał się być silnym i długotrwałym stymulatorem. Aktywność afrodyzjakową jednej pojedynczej dawki (0,1 mg/kg i 0,25 mg/kg) znacznie podwyższa liczbę ejakulacji w stosunku do próby kontrolnej. (Sposób: Medical Science 33, 179-180, 1982).
7. Toksyczność. Badania prowadzono na szczurach płci męskiej i żeńskiej o wadze 100-120 g. Związki podawano dożylnie i obserwowano zwierzęta w ciągu 48 godziny.
IA IB pCIP
LD50 60 64 35 mg/kg
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. 8,28 g (0,0495 mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy(J. Chem. Soc. 68, 1009-1011) rozpuszczono w 45 ml toluenu. Do roztworu dodano 0,078 g chlorku benzylotrietyloamoniowego i równolegle w ciągu 5 minut wkroplono mieszając 6,48 g (0,0545 mola) bromku propargilu i roztworu 2,17 g (0,0543 mola) wodorotlenku sodu w 7,5 ml wody. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła z 23°C do 26°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 26-28°C przez 20 godzin, po czym rozdzielono dwie fazy, warstwę toluenową oznaczono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość przedestylowano w temperaturze 80-82°C/13,3 Pa. W ten sposób otrzymano 5,05 g/±/-N-metylo-N-propynylo-[2-/4fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaininy, ni? = 1,5050. Temperatura topnienia chlorowodorku 132133°C (z etanolu i eteru).
Analiza elementarna dla wzoru C13H17HCIF obliczono: C 65,59, H 7,09, H 5,79, Cl 14,66, F 7,85 znaleziono: C 65,00, H 6,97, H 5,95, Cl 14,90, F 8,01
Przykład II. 3,38 g (0,022 mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy rozpuszczono w 35 ml acetonu, po czym dodano 19 g (0,14 mola) węglanu potasu i wkroplono w ciągu 10 minut, mieszając, 2,95 g (0,025 mola) destylowanego bromku propargilu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła z 22°C do 25°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 55°C przez 3 i pół godziny cały czas mieszając. Następnie odstawiono mieszaninę reakcyjną na noc, odsączono, przemyto 3 razy po 25 ml acetonu i przesącz acetonowy odparowano. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 265 Pa. W ten sposób otrzymano 2,28 g /±/-N-metylo-Npropynylo- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminę z wydajnością 51,7%. Temperatura wrzenia 120-122°C/265 Pa, no° ,= 1,5050.
Przykład III. 30,97 g (0,197mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy rozpuszczono w 310 ml acetonu, po czym dodano 174,5 g (1,26 mola) węglanu potasu i w trakcie mieszania wkroplono przez 20 minut 68% roztwór toluenowy 39,7 g (0,227 mola) bromku propargilu. Temperatura mieszaniny wzrosła z 26° do 40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temepraturze 55°C przez 6 i pół godziny, przesączono, przemyto acetonem i przesącz acetonowy odparowano. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 80 Pa. W ten sposób otrzymano 16,25 g /±/-N-metylo-N-propynylo- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy z wydajnością 41,2%. Temperatura wrzenia 90-92°C.
Przykład IV. 7,4g(0,0443mola)/-/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy /[α]ο = -3,44° etanol/ rozpuszczono w 60 ml acetonu, po czym dodano 28,9 g (0,21 mola) węglanu potasu i w trakcie mieszania wkroplono 60% toluenowy roztwór 7,56 g (0,045 mola) bromku propargilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 35-40°C przez 3-4 ;godziny, odsączono, przemyto acetonem i przesącz acetonowy odparowano. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 265 Pa. W ten sposób otrzymano 3,3 g/-/-N-metylo-N-propynylo-[2-/4-fluorofenylo/l-metylo]-etyloaminy o temperaturze wrzenia 120-122°C, no = 1,5052. Temperatura topnienia chlorowodorku 169-171°C, [a]t? =-6,2° (etanol, c = 2,4), [σ]20° = -10,58° (woda, c = 2,9).
Przykład V. Wodny roztwór 10 g (0,028mola) dwuwodzianu /+/-winianu /-/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/- l-metylo]-etyloaminy (t.t. 88-91°C) zalkalizowano 40% wodnym roztworem
150 477 wodorotlenku sodu (pH 12-13). Roztwór wyekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt dichlorometanowy osuszono nad siarczanem sodu.
Do powyższego roztworu dichlorometanowego dodano 22,5 g (0,16 mola) węglanu potasu, po czym wkroplono 60% roztwór toluenowy 5,96 g bromku propargilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, przesączono i przesącz wyekstrahowano pierwszych 4 razy po 25 ml 20% kwasu octowego, a następnie 4 razy po 25 ml 10% kwasu solnego. Ekstrakty w kwasie solnym zalkalizowano 40% roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy osuszono i wprowadzono gazowy chlorowodór. Po dodaniu eteru naftowego otrzymano 2,38 g chlorowodorku /-/-N-metylo-N-propynylo-[2-/4fluorofenylo/ -l-metylo]-etyloaminy o temperaturze topnienia 168-170°C, [ff]2p =-10,89° (woda, c = 2,5). Wydajność 47,1%.
Przykład VI. Z 10 g (0,028 mola) dwuwodzianu /+/-winianu /-/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy uwolniono zasadą opisaną w przykładzie V, po czym odparowano roztwór dichlorometanowy. Pozostałość rozpuszczono w 60 ml acetonu, dodano 22,5 g (0,16 mola) węglanu potasu i wkroplono 60% roztwór toluenowy 5,96 g bromku propargilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i wyekstrahowano 10% kwasem solnym. Ekstrakt wodny zalkalizowano 40% roztworem wodorotlenku sodu do pH 12-13 i wyekstrahowano toluenem. Roztwór toluenowy osuszono i zakwaszono 31% etanolowym roztworem chlorowodoru do pH 3. Wytrącony produkt krystaliczny przesączono, przemyto zimnym acetonem i osuszono. W ten sposób uzyskano 2,05 g produktu identycznego ze związkiem według przykładu V. Wydajność 40,6%.
Przykład VII. Do 10 g (0,038mola) dwuwodzianu /+/-winianu /-/-N-metylo-[2-/4fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy według przykałdu V dodano roztwór 7,5 g wodorotlenku sodu w 25 ml wody i 17 ml toluenu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut. Rozdzielono fazy i warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy po 6 ml toluenu.
Tak otrzymany roztwór toluenowy dodano do roztworu 1,37 g wodorotlenku sodu i 0,04 g chlorku benzylotrietyloamoniowego w 5 ml wody. Do mieszaniny wkroplono 4,1 g bromku propargilu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Rozdzielono fazy, warstwę toluenową dwukrotnie wyekstrahowano po 7 ml 5% kwasu octowego i dwukrotnie po 10 ml 10% kwasu solnego. Kwaśny ekstrakt wodny zalkalizowano przez dodanie 40% roztworu wodorotlenku sodu i następnie wyekstrahowano toluenem. Po osuszeniu roztworu toluenowego zakwaszono go do pH 3 za pomocą 31% etanolowego roztworu chlorowodoru. Produkt krystaliczny przesączono, przemyto zimnym acetonem i osuszono. W ten sposób otrzymano 2,72 g produktu identycznego z produktem według przykładu V.
Przykład VIII. Z 10g(0,028mola)dwuwodzianu/+/-winianu/-/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy wydzielono zasadę tak jak w przykładzie VII. Do osuszonego roztworu toluenowego dodano 24,7 g (0,17 mola) węglanu potasu, po czym wkroplono 60% roztwór toluenowy 3,66g (0,03 mola) bromku propargilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i przesączono. Przesącz toluenowy dwukrotnie wyekstrahowano po 7 ml 5% kwasu octowego i dwukrotnie po 10 ml 10% kwasu solnego. Kwaśny ekstrakt wodny przerobiono tak jak w przykładzie VII. W ten sposób otrzymano 2,6 g produktu identycznego ze związkiem otrzymanym w przykładzie.
Przykład IX. Do roztworu 8,3 g (0,05 mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]etyloaminy w temperaturze 20-30°C porcjami dodano 5,4 g (0,1 mola) aldehydu propargilowego i lOOml 96% etanolu, 3g folii aluminiowej aktywowanej chlorkiem rtęci. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 10% kwasie solnym, wyekstrahowano benzenem, zalkalizowano 40¾ roztworem wodorotlenku sodu i ponownie wyekstrahowano benzenem. Roztwór benzenowy osuszono i odparowno. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 265 Pa. W ten sposób otrzymano 5,6 g /-±/-N-metylo-N-propynylo-/N-metylo-N-propynylo- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]etyloaminy o temperaturze wrzenia 120-123°C/265 Pa, no = 1,5055. Temepratura topnienia chlorowodorku: 130-132°C.
Przykład X. Do roztworu 6,0 g (0,036 mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]etyloaminy i 60 ml acetonu dodano 33,6 g (0,24 mola) węglanu potasu, po czym mieszając w
150 477
Ί temperaturze 24-30°C w przeciągu 20-25 minut wkroplono 7,45 g (0,037 mola). 2,3-dibromopropanu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu przez 6 godzin, przesączono i odparowano. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 5,3-5,7 hPa. W ten sposób otrzymano 6,52 /±/-N-metylo-N-/2-bromopropenylo-3/- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy z wydajnością 63,3%. Temperatura wrzenia 142-143°C, n2o = 1,5234.
2,5 g powyższego produktu rozpuszczono w 35 ml etanolu, po czym dodano 5 ml 50% roztworu wodorotlenku potasu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu przez 16 godzin, po czym odparowano. Pozostałość rozprowadzono w wodzie i wyekstrahowano benzenem. Po osuszeniu roztwór benzenowy zakwaszono etanolowym roztworem chlorowodoru. Wytrącony produkt odsączono i osuszono. W ten sposób otrzymano 2,2 g chlorowodorku /±/-N-metylo-Npropynylo- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy o temperaturze topnienia 131-133°C.
Przykład XI. 16,7g/±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminyrozpuszczono w 150 ml acetonu i mieszając dodano 69,2 g węglanu sodu. Dodano 13,3 g bromku allilu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną we wrzeniu przez 8 godzin, po czym ochłodzono i odsączono. Przesącz odparowano i przedestylowano pod próżnią. Otrzymano 15,2 g /±/-N-metylo-N-/2propenylo-/ [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy. Produkt ten rozpuszczono w 100 ml czterochlorku węgla i wkroplono 11,8 g bromu. Mieszano przez 8 godzin, po czym roztwór odparowano a pozostałość rozpuszczono w 400 ml etanolu. Dodano 10 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez 20 godzin. Odparowano etanol, dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano benzenem. Roztwór benzenowy wyekstrahowano 2 n kwasem solnym i po dodaniu roztworu wodorotlenku sodu powtórzono ekstrakcję benzenem. Ekstrakt benzenowy osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Po przedestylowaniu pozostałości pod próżnią otrzymano 5,6 g /±/-N-metylo-N-/2-propynylo/- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminę o temperaturze wrzenia 90-93°C/80 Pa.
Przykład XII. Roztwór 8,2 g (0,05mola) /+/-N-metylo-2-/4-aminofenylo/-l-metyloetyloaminy (węgierski opis patentowy nr 154060) w 30 ml 56% kwasu fluoroborowego i 3,5 g (0,051 mola) azotku sodu w 25 ml wody równocześnie wkroplono do 100 ml 56% kwasu fluoroborowego w trakcie mieszania i chłodzenia w temperaturze -5 do -7°C tak, że w trakcie dodawania utrzymywano niewielki nadmiar roztworu azotku w mieszaninie reakcyjnej. Mieszaninę mieszano następnie przez dalsze 30 minut w temperaturze -5 do -7°C i dodano do roztworu małymi porcjami
2,5 g świeżo sporządzonego chlorku miedzi (I). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i przez 2 godziny w temperaturze 80-90°C. Po ochłodzeniu mieszaninę wyekstrahowano eterem, warstwę wodną zalkalizowano stężonym wodorotlenkiem amonu i wyekstrahowano benzenem. Ekstrakt benzenowy odparowano po osuszeniu i pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 13,3 MPa. Jako główną funkcję otrzymano 5,6g /±/-N-metylo- 2-/4-iluorofenylo/-lmetylo -etyloaminy (t. wrz. 87-90°C/13,3 MPa), którą poddano reakcji sposobem według przykładu II, z bromkiem propargilu i przerabiano dalej tak jak w przykładzie II. Otrzymano 3,8 g /±/-N-metylo-N-propynylo-2-/4-fluorofenylo/-l-metylo-etyloaminy o temperaturze wrzenia 120123°C/265Pa, ni- 1,5054.

Claims (6)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowej N-[2-/4-fluorofenylo/-1 -metylo]-etylo-N-metylo-N-propynyloaminy oraz jej izomerów i soli o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, że poddaje się konwersji grupę aminową związku o wzorze 2 lub jego optycznie czynnej postaci na drodze dwuazowania w obecności kwasu fluoroborowego do fluoroboranu i fluoroboran diazoniowy poddaje się konwersji do fluorku na drodze ogrzewania, a tak wytworzony związek ewentualnie wydziela się i poddaje rozdziałowi oraz reakcji z bromkiem propargilowym albo estrem propionylowym kwasu sulfonowego albo formaldehydem i równocześnie z acetylenem albo aldehydem propargilowym albo pochodnymi chlorowcopropylu lub chlorowco-propenylu i ewentualnie tak otrzymaną propynyloaminę o wzorze 1 przekształca się w sól z kwasem organicznym lub mineralnym albo uwalnia zasadę z jego soli.
    150 477
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że propynylowanie przeprowadza się w wodnoorganicznym układzie dwu-fazowym albo w obecności organicznego rozpuszczalnika w obecności katalizatora transferu faz albo pod nieobecność katalizatora.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik stosuje się organiczne węglowodany, chlorowcowane węglowodory, ketony i alkohole, zwłaszcza benzen, toluen, dichlorometan, aceton, cykloheksanon i dimetyloformamid.
  4. 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że powyższą reakcję prowadzi się w zakresie temperatur począwszy od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas, zwłaszcza wodorotlenku metalu alkalicznego, węglanu metali alkalicznych albo ziem alkalicznych albo organicznej zasady.
  6. 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w sól stosując kwas mineralny albo organiczny, zwłaszcza kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, mrówkowy, maleinowy, winowy, mlekowy, 3,5-dinitrobenzoesowy, cytrynowy albo kwas szczawiowy.
    WZ0R1 i l
    NH2
    WZÓR 2
    Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.
    Cena 1500 zł
PL1985276231A 1984-05-31 1985-05-31 Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine PL150477B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HU842124A HU207282B (en) 1984-05-31 1984-05-31 Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL150477B1 true PL150477B1 (en) 1990-05-31

Family

ID=10957881

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985253737A PL149288B1 (en) 1984-05-31 1985-05-31 Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine
PL1985276231A PL150477B1 (en) 1984-05-31 1985-05-31 Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1985253737A PL149288B1 (en) 1984-05-31 1985-05-31 Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine

Country Status (23)

Country Link
US (2) US5008292A (pl)
EP (1) EP0186680B1 (pl)
JP (2) JPS61502259A (pl)
AT (1) AT394552B (pl)
AU (1) AU588757B2 (pl)
BG (1) BG61318B2 (pl)
CH (1) CH671574A5 (pl)
CS (1) CS271313B2 (pl)
DD (1) DD235065A5 (pl)
DE (2) DE3590241C2 (pl)
DK (1) DK166018C (pl)
ES (2) ES8609204A1 (pl)
FI (1) FI92053C (pl)
GB (1) GB2171694B (pl)
GE (3) GEP19970786B (pl)
HU (1) HU207282B (pl)
IL (1) IL75358A (pl)
MX (1) MX9203090A (pl)
PL (2) PL149288B1 (pl)
PT (1) PT80574B (pl)
SE (1) SE463261B (pl)
SU (3) SU1487810A3 (pl)
WO (1) WO1985005617A1 (pl)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3582060D1 (de) * 1984-11-22 1991-04-11 Sandoz Ag Homopropargylamine.
US5225446A (en) * 1990-08-31 1993-07-06 Deprenyl Animal Health, Inc. Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions
US5844003A (en) * 1991-04-04 1998-12-01 Innovations Foundation Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function
US5444095A (en) * 1991-04-04 1995-08-22 University Of Toronto, Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
US5767164A (en) * 1991-04-04 1998-06-16 Innovations Foundation Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells
IL99759A (en) * 1991-10-16 1997-06-10 Teva Pharma Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HUT63579A (en) * 1991-12-20 1993-09-28 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes
US5169536A (en) * 1992-04-28 1992-12-08 Betz Laboratories, Inc. Detoxification agents for surfactant based biocides
IES61604B2 (en) * 1993-12-16 1994-11-16 Russinsky Ltd A process for producing pharmaceutical compounds
US5516747A (en) * 1994-04-18 1996-05-14 Henkel Corporation Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates
WO1995033455A1 (en) 1994-06-03 1995-12-14 Elmaleh David R Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof
HU218927B (hu) * 1994-11-22 2000-12-28 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására
AU723047B2 (en) 1995-02-10 2000-08-17 University Of Toronto Innovations Foundation, The Deprenyl compounds for treatment of glaucoma
JP3087891B2 (ja) 1998-03-31 2000-09-11 東洋紡績株式会社 電解質測定用試薬組成物
HUP9902482A2 (hu) * 1999-07-22 2002-04-29 Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására
CA2616918A1 (en) * 2005-07-01 2007-01-11 Jenrin Discovery Mao-b inhibitors useful for treating obesity
EP2053033A1 (en) * 2007-10-26 2009-04-29 Bayer Schering Pharma AG Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors
CN102180798B (zh) * 2011-03-18 2013-11-06 湖北汉星化工新材料有限公司 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法
WO2015087094A1 (en) * 2013-12-10 2015-06-18 Semmelweis Egyetem New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1311843A (fr) * 1961-09-06 1962-12-14 Abbott Lab Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines
US3142554A (en) * 1961-10-10 1964-07-28 Monsanto Co Controlling vegetation with aryl thioalkylamines
GB1027611A (en) * 1962-01-04 1966-04-27 May & Baker Ltd Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof
GB1031425A (en) * 1962-03-30 1966-06-02 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet New aralkylamines and their preparation
DE1227447B (de) * 1962-03-30 1966-10-27 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen
GB1121857A (en) * 1965-01-05 1968-07-31 Science Union & Cie New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives
CH551943A (en) * 1965-02-08 1974-07-31 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet N-(Lower alkyl)-phenylisopropylamines
US3485874A (en) * 1966-05-04 1969-12-23 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines
US3496195A (en) * 1966-05-11 1970-02-17 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts
US4137328A (en) * 1970-07-18 1979-01-30 Pfizer Inc. Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants
US3689504A (en) * 1970-12-24 1972-09-05 Abbott Lab N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines
US4314081A (en) * 1974-01-10 1982-02-02 Eli Lilly And Company Arloxyphenylpropylamines
US4105695A (en) * 1975-12-11 1978-08-08 Bristol-Myers Company 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes
US4156017A (en) * 1977-02-22 1979-05-22 Schering Aktiengesellschaft Pesticides
US4200654A (en) * 1978-11-24 1980-04-29 Abbott Laboratories Ovicides
FR2486074A1 (fr) * 1979-12-14 1982-01-08 Lafon Labor Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique

Also Published As

Publication number Publication date
DD235065A5 (de) 1986-04-23
SE8600413D0 (sv) 1986-01-30
DK45786A (da) 1986-01-30
PL149288B1 (en) 1990-01-31
AT394552B (de) 1992-05-11
FI92053C (fi) 1994-09-26
CS389585A2 (en) 1989-12-13
GB8602394D0 (en) 1986-03-05
CS271313B2 (en) 1990-09-12
ATA901585A (de) 1991-10-15
SU1609443A3 (ru) 1990-11-23
JPH0564942B2 (pl) 1993-09-16
SU1549477A3 (ru) 1990-03-07
FI860101A (fi) 1986-01-09
EP0186680A1 (en) 1986-07-09
AU4437585A (en) 1985-12-31
US4960797A (en) 1990-10-02
DK45786D0 (da) 1986-01-30
DE3590241T (de) 1986-06-26
EP0186680B1 (en) 1988-03-30
HUT37385A (en) 1985-12-28
SU1487810A3 (ru) 1989-06-15
ES544400A0 (es) 1986-09-01
SE463261B (sv) 1990-10-29
US5008292A (en) 1991-04-16
DK166018B (da) 1993-03-01
JPS61502259A (ja) 1986-10-09
HU207282B (en) 1993-03-29
MX9203090A (es) 1992-07-01
DK166018C (da) 1993-07-12
GEP19970786B (en) 1997-01-20
WO1985005617A1 (en) 1985-12-19
PT80574A (en) 1985-06-01
AU588757B2 (en) 1989-09-21
DE3590241C2 (pl) 1991-08-01
GB2171694B (en) 1987-12-09
JPH0819057B2 (ja) 1996-02-28
GB2171694A (en) 1986-09-03
CH671574A5 (pl) 1989-09-15
PL253737A1 (en) 1987-02-23
SE8600413L (sv) 1986-01-30
FI92053B (fi) 1994-06-15
JPH0687798A (ja) 1994-03-29
GEP19970818B (en) 1997-01-30
ES8704445A1 (es) 1987-04-16
IL75358A (en) 1988-10-31
PT80574B (pt) 1987-08-19
ES552827A0 (es) 1987-04-16
GEP19960459B (en) 1996-07-15
FI860101A0 (fi) 1986-01-09
ES8609204A1 (es) 1986-09-01
BG61318B2 (bg) 1997-05-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL150477B1 (en) Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine
US4476136A (en) Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof
KR840002021B1 (ko) 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법
PL151642B1 (en) Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines
JPH02167253A (ja) フェニルアルキルアミノサリチルアミド及びその製造方法
FR2636625A1 (fr) Benzylamines disubstituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese
LU85747A1 (fr) Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives
EP0314725A1 (en) 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamines, their preparation and use as pharmaceutical
JPS6033424B2 (ja) フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬
JPH10168065A (ja) イミダゾリン化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
CA1256453A (en) Fluoroallylamine derivatives
CH542177A (fr) Procédé de préparation d'amino-alcools et de leurs sels
DK174505B1 (da) Benzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne
US4699928A (en) Fluoroallylamine derivatives
McClure et al. Antihypertensive. beta.-adrenergic blocking agents: N-aralkyl analogs of 2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanopyridine
FR2817257A1 (fr) Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant
CA1218076A (en) Spasmolytically active ( )s-enantiomer of secoverine
KR19990029070A (ko) 벤젠술폰아미드 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료학적 사용
CA1245673A (en) Medicine and its preparation
US4992459A (en) Dopamine-β-hydroxylase inhibitors
CS271341B2 (en) Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production
SU1494863A3 (ru) Способ получени @ -аминоалкил- @ -алкилфенилацетонитрильных производных или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей
NZ227299A (en) Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions
NZ221427A (en) 2-mercaptoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
CS164891A3 (en) N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof