PL150477B1 - Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine - Google Patents
Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamineInfo
- Publication number
- PL150477B1 PL150477B1 PL1985276231A PL27623185A PL150477B1 PL 150477 B1 PL150477 B1 PL 150477B1 PL 1985276231 A PL1985276231 A PL 1985276231A PL 27623185 A PL27623185 A PL 27623185A PL 150477 B1 PL150477 B1 PL 150477B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- fluorophenyl
- compound
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 57
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 36
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 5
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- -1 alkaline earth metal carbonate Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 3
- IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N prop-2-ynal Chemical compound O=CC#C IJNJLGFTSIAHEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 claims description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 2
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 claims description 2
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims 2
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims 2
- SNGJJDCJVBWFKY-UHFFFAOYSA-N 1-oxopropane-1-sulfonic acid Chemical compound CCC(=O)S(O)(=O)=O SNGJJDCJVBWFKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002585 base Substances 0.000 claims 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 claims 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 claims 1
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical compound [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 claims 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 22
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 6
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 5
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 5
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 4
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- UFGHZCOILBJHRS-UHFFFAOYSA-N ethylazanium hydroxide hydrate Chemical compound O.O.C(C)N UFGHZCOILBJHRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- XFNJYAKDBJUJAJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromopropane Chemical compound CC(Br)CBr XFNJYAKDBJUJAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRVWYRNFCAIWCV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)-n-methyl-n-prop-1-ynylpropan-2-amine Chemical compound CC#CN(C)C(C)CC1=CC=C(F)C=C1 RRVWYRNFCAIWCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTKGAPMKWJCKH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methyl-n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)N(C)C1=CC=C(Br)C=C1 IPTKGAPMKWJCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004800 4-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Br 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-methylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(C)C#CC SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003048 aphrodisiac agent Substances 0.000 description 1
- 230000002509 aphrodisiac effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002896 effect on catalepsy Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Chemical class 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000004767 nitrides Chemical class 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
RZECZPOSPOLITA OPIS PATENTOWY 150 477 POLSKA
Pierwszeństwo: 84 05 31 Węgry
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 85 05 31 (P. 276231)
Int. Cl.5 C07C 211/27
URZĄD
PATENTOWY
RP
CZY i ELNIA
P.iien*oweqo
Zgłoszenie ogłoszono: 87 02 23
Opis patentowy opublikowano: 1990 10 31
Twórca wynalazku--Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyeszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT, Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania nowej N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etylo-N-metylo-N-propynyloaminy
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]etylo-N-metylo-N-propynyloaminy, która stanowi nowy lek działający głównie jako selektywny inhibitor NAO-B wstrzymujący pobieranie z organizmu biogenicznych amin i tyraminy.
Wynalazek dotyczy nowego biologicznie czynnego związku przedstawionego wzorem 1 oraz jego soli i izomerów, które stanowią składniki aktywne w preparatach farmaceutycznych.
W węgierskim opisie patentowym nr 154 060 opisano sposób wytwarzania pochodnych p-bromofenyloizopropylometyloaminy związków, w których azot jest podstawiony grupą metylową, ale nie jest podstawiony grupą propynylową ani żadną inną nienasyconą grupą. Posiadają one 10-20 razy silniejsze działanie halucynogenne niż meskalina, uspokajające i przeciwbólowe identyczne jak tetrabenazyna. W węgierskim opisie patentowym nr 154 655 opisano sposób wytwarzania pochodnych fenyloizopropyloaminy, zwłaszcza D-O-bromofenyloizopropylometylopropynyloaminy i ich pochodnych optycznie czynnych związków, w których azot jest podstawiony grupą metylową i propynylową, a pierścień fenylowy jest podstawiony bromem w pozycji orto. Posiadają one działanie inhibitujące monoamino oksydazę (MAO-A) i MAO-B nieselektywnie dla MAO-B.
Wytwarzana sposobem według wynalazku N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etylo-N-propynyloamina jak również jej izomery i sole nie były dotychczas opisane w literaturze.
Związek o wzorze 1 oraz jego izomery i sole są, według danych uzyskanych w doświadczeniach, substancjami doskonale inhibitującymi MAO. Mają dobrą selektywność blokującą MAO-B. Mają one również długotrwałe działanie pobudzające popęd płciowy. Ich własności odnośnie toksyczności są również bardzo dobre. Bardzo ważne jest to, że poza tymi działaniami, związki te posiadają działanie inhibitujące pobieranie amin biogenicznych i tyraminy.
Z uwagi na swoje własności produkt otrzymany sposobem według wynalazku jest szczególnie przydatny w leczeniu ludzi starych. Przy podawaniu związku o wzorze 1 w starszym wieku mogą
150 477 być poprawione elementy nastroju, stymulowana aktywność seksualna i mogą być zahamowane zmiany motory czne. Przy ciągłym podawaniu związku poprawia się jakość życia ludzi starych. Produkt stanowi lek, który może być przystosowany do przeciwdziałania konsekwencjom spowodowanego wiekiem obniżenia stężenia dopaminy w mózgu. Ułatwia on dopaminergiczną modulację w mózgu bez działania postsympatycznego receptora dopaminy, jest skuteczny w czasie wieloletniego podawania i jest wyraźnie wolny od działania ubocznego.
Jeśli nie zaznaczono, że chodzi o określony izomer lub sól, w całym opisie produkt otrzymany sposobem według wynalazku obejmuje wszystkie izomery i sole o wzorze 1.
Wynalazek bazuje na rozpoznaniu, że w związku z grupy N-alkilo-N-fenyloalkiloamin pozycja podstawników pierścienia fenylowego i jakość podstawników wpływa na własności cząsteczki w takim zakresie, że uogólnienia odnośnie działania farmakologicznego związków mogą prowadzić do błędów. Tak więc szczególna aktywność biologiczna stwierdzona dla związków otrzymanych sposobem według wynalazku nie mogła być oczekiwana na podstwie znanych związków, które zostały uprzednio opisane.
Sposobem według wynalazku N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etylo-N-metylo-N-propynyloaminę jej izomery i sole wytwarza się poddając konwersji grupą aminową związku o wzorze 2 lub jego optycznie czynne postaci na drodze dwuazowania w obecności kwasu fluoroborowego do fluoroboranu i diazonafluoroboran poddaje się konwersji do fluorku na drodze ogrzewania, a tak wytworzony związek ewentualnie wydziela się i poddaje rozdziałowi oraz reakcji z bromkiem propargilowym albo estrem propionylowym kwasu sulfonowego albo formaldehydem i równocześnie z acetylenem albo aldehydem propargilowym albo pochodnymi chlorowco-propylu lub chlorowco-propenylu i ewentualnie tak otrzymaną propynyloaminę o wzorze 1 przekształca się w sól z kwasem organicznym lub mineralnym albo uwalnia zasadę z jego soli.
Propenylowanie przeprowadza się w wodno organicznym układzie dwufazowym w obecności katalizatora transferu faz albo pod nieobecność rozpuszczalnika.
Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie związku o wzorze 1 w postaci racemicznej i w postaci optycznie czynnej. Jeśli wytwarza się optycznie jednolite antypody, etap rozdzielania na izomery optyczne przeprowadza się w dowolnym odpowiednim momencie syntezy. Rodzielanie można przeprowadzić na początkowym etapie syntezy, na materiałach wyjściowych. W tym przypadku w syntezie stosuje się lewo lub prawoskrętny materiał wyjściowy o wzorze ogólnym 2 [C.A. 14 (1920) 745, węgierskie opisy patentowe nr nr 154635 i 169844],
Można również rozdziałowi poddać związek o wzorze ogólnym 1. Reakcję prowadzi się znanymi metodami per se, przez tworzenie pary diastereoizomerów soli, stosując odpowiedni kwas optycznie czynny (np. kwas winowy lub kwas dibenzoilowinowy).
Oleiste, rozpuszczalne w lipidach związki otrzymane sposobem według wynalazku można przekształcać w sole rozpuszczalne w wodzie albo z soli można wydzielać wolne zasady. Tak więc, można sporządzać sole z kwasem solnym, bromowodorem, z kwasem siarkowym, fosforowym, octowym, mrówkowym, maleinowym, winowym, mlekowym, 3,5-dinitrobenzoesowym, cytrynowym lub szczawiowym. W medycynie ludzkiej odpowiednie są sole biologicznie obojętne lub dopuszczalne, bądź wolne zasady.
Ze związków o wzorze 1 otrzymanych sposobem według wynalazku można sporządzać preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 lub ich sole.
Preparaty farmaceutyczne można sporządać znanymi sposobami w postaci tabletek, drażetek, czopków, kapsułek, roztworów, emulsji, zastrzyków z dodatkiem ewentualnym nośników, środków poślizgowych i wypełniaczy.
Związki fluoro podstawione, nie były dotychczas opisane w literaturze a skrótowy sposób ich wytwarzania ujawniono w przykładach.
Preparaty farmaceutyczne sporządzono ze związków otrzymanych sposobem według wynalazku, można dorosłym podawać następująco: jako lek geriatryczny 1-5 mg, jako wstrzymujący pobór antydeprosant 20-50 mg i jako lek przeciwko chorobie Parkinsona 5-10 mg na dzień.
Badania farmakologiczne. W badaniach tych stosowano następujące symbole:
IA = chlorowodorek /±/-N-metylo-N-[/2- propynylo/2-/4- fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy,
150 477 3
IB = chlorowodorek/-/-N-metylo-N-[/2- propynylo/2-/4- fluorofenylo/-l-metylo]-etyloamipClP = chlorowodorek /+/-N-mctylo-N-[/2-propynylo/-2- /4-chlorofenylo/-l-metylo]-etylo-aminy, pBrP = chlorowodorek /+/-N-metylo-N-[/2-propynylo/-2- /4-bromofenylo/-l-metylo]-etyloaminy.
1. Aktywność inhibitująca monoamino-oksydazę (MAO).
1.1. w badaniach in vitro. 1.1.1. Pomiaru dokonywano na wolnym od jąder homogenizacie szczurzego mózgu i wątroby.
Sposób: Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417 i 1978, 27, 1739.
Substraty: MAO-B: 14C-PEA: 0,2mm, aktywność widma 0,5pCi/ml. MAO-A: 14C-5RT: 5,0 mm, aktywność widma 0,25^Ci/ml.
Narząd | IB | IA | pBrP | |
IDso | mózg | 0,104 | 0,076 | 5,61 |
MAO-B | wątroba | 0,772 | 0,292 | 8,85 |
/mg/kg/ | ||||
Wskaźnik | wątroba | 148,8 | 168,6 | 13,33 |
selekt. |
Wskaźnik selekt. — ^50 MAO A IDso MAO-B
Po podawaniu trwającym 21 dni (dawka dzienna 0,25 mg/kg podskórnie związku o wzorze IA/ hamowanie MAO—B wynosiło 92-94% wyrażone w %% próby kontrolnej a hamowanie MAO-A wynosiło 0%.
2. Aktywność inhibitowania poboru tyraminy w tętnicy płucnej królików. Badania prowadzono na królikach obu płci o wadze 2-4 kg. Zwierzęta uśmiercano ciosem w szyję i natychmiast wypreparowywano serce, które umieszczano w natlenianym roztworze Krebsa. Skład roztworu Krebsa /mmole/litr/: NACI 111, KC1 4,7, CaCl2 2,52, MgSO4 1,63, NaHCO3 25, KH2PO4 1,2, glukoza 11. Naczynie krwionośne oczyszczano z tkanki łączącej i wycięto z niego spiralę o szerokości 1,5 mm. Otrzymany w ten sposób odcinek naczynia krwionośnego umieszczono w 5 ml kąpieli do narządów, stanowiącej roztwór Krebsa, przez który przepuszczano mieszaninę gazową zawierającą 95% O2 i 5% CO2, utrzymywany w termostacie w temperaturze 37°C. Własności mechaniczne rejestrowano kompensografem semiizometrycznym, stosując wstępne obciążenie 1 g.
Dobór tyraminy przez powyższy preparat był inhibitowany związkiem o wzorze IB, w zależności od dawki IC50 — 4,5x10’® m.
Wyniki:
Narząd | IB | IA | pCIP | pBrP | |
IC50 MAO-B | mózg wątroba | 4,57x10’® 1,98x10’8 | 4,17x10’® 1,19x10® | l,48xl0’7 lxl0”7 | 3,98xl0'7 l,64xl0’7 |
Wskaźnik selekt. | wątroba | 238,38 | 580,67 | 43,47 | 51,28 |
, , iit IC50 MAO-A wskaźnik selekt. = _
IC50 MAO-B
150 477
1.1.2. Pomiaru dokonywano na mitochandrii mózgu szczura. Sposób: Mitochandrie preparowano w następujący sposób: z mózgu szczurów CPY płci męskiej o wadze 200-250 g: po dekapitacji sporządzano homogenizat tkankowy w 0,25 m roztworze sacharozy. Wirowano go przez 10 minut z szybkością 1000 g, a supermatant wirowano dalej przez 15 minut przy 9000 g i otrzymany osad rozcieńczono 0,25 m roztworem sacharozy.
Substraty: MAO-A: 6xl0'4m 5HT; MAO-B: 2xl0'5m PEA; Wyniki: IC50 - wartości w m dla związku o wzorze IA; MAO-A: 5xl0-5; MAO-B: 3xl0-8.
1.2. W badaniach in vivo mierzono wolny od jąder homogenizat szczurzego mózgu i wątroby. Sposób: szczurom podawano domięśniowo różne dawki tych substancji, a po 4 godzinach po podaniu substancji wypreparowano narządy i aktywność MAO mierzono w sposób opisany w punkcie 1.1.1.
3. Inhibitowanie poboru amin biogenicznych. (Sposób: J.Pharm.Exp.Ther. /1969/, 165, 78-86)
Ligand | Stężenie liganda /m/ | Obszar | IA /m/ IC50 |
NA | 5xl0'8 | podwzgórze | 8x10'® |
5HT | lxl0'7 | hyppecampus | 6xl0'4 |
DA | lxl0'7 | ciało prążkowane | 2xl0’7 |
NA: 3N-noradrenalina 5HT: 3H-5-hydroksytryptamina DA: 3H-dopamina
4. Zdolność stymulowania aktywności zewnętrznej fenetyloaminy (PEA) (in vivo MAO-B).
4.1. Zdolność stymulowania drgań błony u uśpionych kotów. Drgająca błona kurczy się po podaniu dożylnym dawki zależnej od PEA. Krzywa aktywności skurczą się dawkami oznaczonymi w kierunku na lewo po dożylnym podaniu związku o wzorze IA w dawce 0,1 lub 0,25 mg/kg.
4.2. Wzrost zachowań stereotypowych wywołanych PEA. Sposób: Arzmeimittol Forsch. (Badanie leków) 22, 1178 (1972)
Wyniki:
Związek | mg/kg | Maksymalny zapis | Zapis łączny |
Próba kontrolna | — | 0,5 ±0,22 | l,17±0,54 |
IA | 0,25 | 2,17±0,31 | 8,17±0,87 |
0,1 | l,67±0,21 | 5,67±0,49 | |
0,05 | 1,0 ±0,37 | 2,83±l,01 |
Aktywność 40 mg/kg PEA wzmaga związek o wzorze IA w dawce 0,05-0,25 mg/kg podawany podskórnie, zależnie od dawki.
5. Badania centralnego układu nerwowego.
5.1. Zmodyfikowany test drgań (MjT). Związek o wzorze IA nie hamuje odruchu unikania u szczurów w dawce 15 mg/kg. (metoda Knolla 1963).
5.2. Ocena metabolizmu. Związek o wzorze IA w dawce 5 mg/kg nie powoduje zwiększenia metabolizmu u szczurów, (metoda: Issekutz 1942).
5.3. Badanie aktywności po pobraniu pożywienia. Badania prowadzono po 96 godzinnym głodzeniu szczurów (n = 10-13). Po podskórnym podaniu związku o wzorze IA w dawce 5 mg/kg znacznie spadło główne pobieranie pożywienia w ciągu 1 godziny, a przy dawkach (10-15 mg/kg podskórnie) pobór pożywienia w ciągu 5 godzin znacznie zmalał.
5.4. Wpływ na katalepsję. Katatonię wywołaną dawką 3 mg/kg tetrabenazyny hamowano w zależności od dawki, zarówno związkiem o wzorze IA jak i o wzorze IB. ED50-IA = 2,6 mg/kg; ED50-IB = 2,9 mg/kg.
150 477
6. Badanie aktywności seksualnej na szczurach płci męskiej. Wobec ospałych szczurów płci męskiej, związek o wzorze Al okazał się być silnym i długotrwałym stymulatorem. Aktywność afrodyzjakową jednej pojedynczej dawki (0,1 mg/kg i 0,25 mg/kg) znacznie podwyższa liczbę ejakulacji w stosunku do próby kontrolnej. (Sposób: Medical Science 33, 179-180, 1982).
7. Toksyczność. Badania prowadzono na szczurach płci męskiej i żeńskiej o wadze 100-120 g. Związki podawano dożylnie i obserwowano zwierzęta w ciągu 48 godziny.
IA | IB | pCIP | |
LD50 | 60 | 64 | 35 mg/kg |
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. 8,28 g (0,0495 mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy(J. Chem. Soc. 68, 1009-1011) rozpuszczono w 45 ml toluenu. Do roztworu dodano 0,078 g chlorku benzylotrietyloamoniowego i równolegle w ciągu 5 minut wkroplono mieszając 6,48 g (0,0545 mola) bromku propargilu i roztworu 2,17 g (0,0543 mola) wodorotlenku sodu w 7,5 ml wody. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła z 23°C do 26°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 26-28°C przez 20 godzin, po czym rozdzielono dwie fazy, warstwę toluenową oznaczono nad bezwodnym siarczanem sodu i odparowano. Pozostałość przedestylowano w temperaturze 80-82°C/13,3 Pa. W ten sposób otrzymano 5,05 g/±/-N-metylo-N-propynylo-[2-/4fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaininy, ni? = 1,5050. Temperatura topnienia chlorowodorku 132133°C (z etanolu i eteru).
Analiza elementarna dla wzoru C13H17HCIF obliczono: C 65,59, H 7,09, H 5,79, Cl 14,66, F 7,85 znaleziono: C 65,00, H 6,97, H 5,95, Cl 14,90, F 8,01
Przykład II. 3,38 g (0,022 mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy rozpuszczono w 35 ml acetonu, po czym dodano 19 g (0,14 mola) węglanu potasu i wkroplono w ciągu 10 minut, mieszając, 2,95 g (0,025 mola) destylowanego bromku propargilu. Temperatura mieszaniny reakcyjnej wzrosła z 22°C do 25°C. Mieszaninę reakcyjną ogrzewano w temperaturze 55°C przez 3 i pół godziny cały czas mieszając. Następnie odstawiono mieszaninę reakcyjną na noc, odsączono, przemyto 3 razy po 25 ml acetonu i przesącz acetonowy odparowano. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 265 Pa. W ten sposób otrzymano 2,28 g /±/-N-metylo-Npropynylo- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminę z wydajnością 51,7%. Temperatura wrzenia 120-122°C/265 Pa, no° ,= 1,5050.
Przykład III. 30,97 g (0,197mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy rozpuszczono w 310 ml acetonu, po czym dodano 174,5 g (1,26 mola) węglanu potasu i w trakcie mieszania wkroplono przez 20 minut 68% roztwór toluenowy 39,7 g (0,227 mola) bromku propargilu. Temperatura mieszaniny wzrosła z 26° do 40°C. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temepraturze 55°C przez 6 i pół godziny, przesączono, przemyto acetonem i przesącz acetonowy odparowano. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 80 Pa. W ten sposób otrzymano 16,25 g /±/-N-metylo-N-propynylo- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy z wydajnością 41,2%. Temperatura wrzenia 90-92°C.
Przykład IV. 7,4g(0,0443mola)/-/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy /[α]ο = -3,44° etanol/ rozpuszczono w 60 ml acetonu, po czym dodano 28,9 g (0,21 mola) węglanu potasu i w trakcie mieszania wkroplono 60% toluenowy roztwór 7,56 g (0,045 mola) bromku propargilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze 35-40°C przez 3-4 ;godziny, odsączono, przemyto acetonem i przesącz acetonowy odparowano. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 265 Pa. W ten sposób otrzymano 3,3 g/-/-N-metylo-N-propynylo-[2-/4-fluorofenylo/l-metylo]-etyloaminy o temperaturze wrzenia 120-122°C, no = 1,5052. Temperatura topnienia chlorowodorku 169-171°C, [a]t? =-6,2° (etanol, c = 2,4), [σ]20° = -10,58° (woda, c = 2,9).
Przykład V. Wodny roztwór 10 g (0,028mola) dwuwodzianu /+/-winianu /-/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/- l-metylo]-etyloaminy (t.t. 88-91°C) zalkalizowano 40% wodnym roztworem
150 477 wodorotlenku sodu (pH 12-13). Roztwór wyekstrahowano dichlorometanem i ekstrakt dichlorometanowy osuszono nad siarczanem sodu.
Do powyższego roztworu dichlorometanowego dodano 22,5 g (0,16 mola) węglanu potasu, po czym wkroplono 60% roztwór toluenowy 5,96 g bromku propargilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 5 godzin, przesączono i przesącz wyekstrahowano pierwszych 4 razy po 25 ml 20% kwasu octowego, a następnie 4 razy po 25 ml 10% kwasu solnego. Ekstrakty w kwasie solnym zalkalizowano 40% roztworem wodorotlenku sodu i wyekstrahowano dichlorometanem. Roztwór dichlorometanowy osuszono i wprowadzono gazowy chlorowodór. Po dodaniu eteru naftowego otrzymano 2,38 g chlorowodorku /-/-N-metylo-N-propynylo-[2-/4fluorofenylo/ -l-metylo]-etyloaminy o temperaturze topnienia 168-170°C, [ff]2p =-10,89° (woda, c = 2,5). Wydajność 47,1%.
Przykład VI. Z 10 g (0,028 mola) dwuwodzianu /+/-winianu /-/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy uwolniono zasadą opisaną w przykładzie V, po czym odparowano roztwór dichlorometanowy. Pozostałość rozpuszczono w 60 ml acetonu, dodano 22,5 g (0,16 mola) węglanu potasu i wkroplono 60% roztwór toluenowy 5,96 g bromku propargilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 3 godziny, przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w toluenie i wyekstrahowano 10% kwasem solnym. Ekstrakt wodny zalkalizowano 40% roztworem wodorotlenku sodu do pH 12-13 i wyekstrahowano toluenem. Roztwór toluenowy osuszono i zakwaszono 31% etanolowym roztworem chlorowodoru do pH 3. Wytrącony produkt krystaliczny przesączono, przemyto zimnym acetonem i osuszono. W ten sposób uzyskano 2,05 g produktu identycznego ze związkiem według przykładu V. Wydajność 40,6%.
Przykład VII. Do 10 g (0,038mola) dwuwodzianu /+/-winianu /-/-N-metylo-[2-/4fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy według przykałdu V dodano roztwór 7,5 g wodorotlenku sodu w 25 ml wody i 17 ml toluenu. Mieszaninę mieszano przez 30 minut. Rozdzielono fazy i warstwę wodną wyekstrahowano 3 razy po 6 ml toluenu.
Tak otrzymany roztwór toluenowy dodano do roztworu 1,37 g wodorotlenku sodu i 0,04 g chlorku benzylotrietyloamoniowego w 5 ml wody. Do mieszaniny wkroplono 4,1 g bromku propargilu i mieszaninę reakcyjną mieszano przez 15 godzin w temperaturze pokojowej. Rozdzielono fazy, warstwę toluenową dwukrotnie wyekstrahowano po 7 ml 5% kwasu octowego i dwukrotnie po 10 ml 10% kwasu solnego. Kwaśny ekstrakt wodny zalkalizowano przez dodanie 40% roztworu wodorotlenku sodu i następnie wyekstrahowano toluenem. Po osuszeniu roztworu toluenowego zakwaszono go do pH 3 za pomocą 31% etanolowego roztworu chlorowodoru. Produkt krystaliczny przesączono, przemyto zimnym acetonem i osuszono. W ten sposób otrzymano 2,72 g produktu identycznego z produktem według przykładu V.
Przykład VIII. Z 10g(0,028mola)dwuwodzianu/+/-winianu/-/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy wydzielono zasadę tak jak w przykładzie VII. Do osuszonego roztworu toluenowego dodano 24,7 g (0,17 mola) węglanu potasu, po czym wkroplono 60% roztwór toluenowy 3,66g (0,03 mola) bromku propargilu. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej i przesączono. Przesącz toluenowy dwukrotnie wyekstrahowano po 7 ml 5% kwasu octowego i dwukrotnie po 10 ml 10% kwasu solnego. Kwaśny ekstrakt wodny przerobiono tak jak w przykładzie VII. W ten sposób otrzymano 2,6 g produktu identycznego ze związkiem otrzymanym w przykładzie.
Przykład IX. Do roztworu 8,3 g (0,05 mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]etyloaminy w temperaturze 20-30°C porcjami dodano 5,4 g (0,1 mola) aldehydu propargilowego i lOOml 96% etanolu, 3g folii aluminiowej aktywowanej chlorkiem rtęci. Mieszaninę reakcyjną mieszano w temperaturze pokojowej przez 24 godziny, przesączono i przesącz odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 10% kwasie solnym, wyekstrahowano benzenem, zalkalizowano 40¾ roztworem wodorotlenku sodu i ponownie wyekstrahowano benzenem. Roztwór benzenowy osuszono i odparowno. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 265 Pa. W ten sposób otrzymano 5,6 g /-±/-N-metylo-N-propynylo-/N-metylo-N-propynylo- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]etyloaminy o temperaturze wrzenia 120-123°C/265 Pa, no = 1,5055. Temepratura topnienia chlorowodorku: 130-132°C.
Przykład X. Do roztworu 6,0 g (0,036 mola) /±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]etyloaminy i 60 ml acetonu dodano 33,6 g (0,24 mola) węglanu potasu, po czym mieszając w
150 477
Ί temperaturze 24-30°C w przeciągu 20-25 minut wkroplono 7,45 g (0,037 mola). 2,3-dibromopropanu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu przez 6 godzin, przesączono i odparowano. Pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 5,3-5,7 hPa. W ten sposób otrzymano 6,52 /±/-N-metylo-N-/2-bromopropenylo-3/- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy z wydajnością 63,3%. Temperatura wrzenia 142-143°C, n2o = 1,5234.
2,5 g powyższego produktu rozpuszczono w 35 ml etanolu, po czym dodano 5 ml 50% roztworu wodorotlenku potasu. Mieszaninę reakcyjną utrzymywano we wrzeniu przez 16 godzin, po czym odparowano. Pozostałość rozprowadzono w wodzie i wyekstrahowano benzenem. Po osuszeniu roztwór benzenowy zakwaszono etanolowym roztworem chlorowodoru. Wytrącony produkt odsączono i osuszono. W ten sposób otrzymano 2,2 g chlorowodorku /±/-N-metylo-Npropynylo- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy o temperaturze topnienia 131-133°C.
Przykład XI. 16,7g/±/-N-metylo-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminyrozpuszczono w 150 ml acetonu i mieszając dodano 69,2 g węglanu sodu. Dodano 13,3 g bromku allilu i utrzymywano mieszaninę reakcyjną we wrzeniu przez 8 godzin, po czym ochłodzono i odsączono. Przesącz odparowano i przedestylowano pod próżnią. Otrzymano 15,2 g /±/-N-metylo-N-/2propenylo-/ [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy. Produkt ten rozpuszczono w 100 ml czterochlorku węgla i wkroplono 11,8 g bromu. Mieszano przez 8 godzin, po czym roztwór odparowano a pozostałość rozpuszczono w 400 ml etanolu. Dodano 10 ml 50% wodnego roztworu wodorotlenku sodu i mieszaninę utrzymywano we wrzeniu przez 20 godzin. Odparowano etanol, dodano wody i mieszaninę wyekstrahowano benzenem. Roztwór benzenowy wyekstrahowano 2 n kwasem solnym i po dodaniu roztworu wodorotlenku sodu powtórzono ekstrakcję benzenem. Ekstrakt benzenowy osuszono nad siarczanem sodu, przesączono i odparowano. Po przedestylowaniu pozostałości pod próżnią otrzymano 5,6 g /±/-N-metylo-N-/2-propynylo/- [2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminę o temperaturze wrzenia 90-93°C/80 Pa.
Przykład XII. Roztwór 8,2 g (0,05mola) /+/-N-metylo-2-/4-aminofenylo/-l-metyloetyloaminy (węgierski opis patentowy nr 154060) w 30 ml 56% kwasu fluoroborowego i 3,5 g (0,051 mola) azotku sodu w 25 ml wody równocześnie wkroplono do 100 ml 56% kwasu fluoroborowego w trakcie mieszania i chłodzenia w temperaturze -5 do -7°C tak, że w trakcie dodawania utrzymywano niewielki nadmiar roztworu azotku w mieszaninie reakcyjnej. Mieszaninę mieszano następnie przez dalsze 30 minut w temperaturze -5 do -7°C i dodano do roztworu małymi porcjami
2,5 g świeżo sporządzonego chlorku miedzi (I). Mieszaninę mieszano przez 2 godziny w temperaturze pokojowej i przez 2 godziny w temperaturze 80-90°C. Po ochłodzeniu mieszaninę wyekstrahowano eterem, warstwę wodną zalkalizowano stężonym wodorotlenkiem amonu i wyekstrahowano benzenem. Ekstrakt benzenowy odparowano po osuszeniu i pozostałość przedestylowano pod ciśnieniem 13,3 MPa. Jako główną funkcję otrzymano 5,6g /±/-N-metylo- 2-/4-iluorofenylo/-lmetylo -etyloaminy (t. wrz. 87-90°C/13,3 MPa), którą poddano reakcji sposobem według przykładu II, z bromkiem propargilu i przerabiano dalej tak jak w przykładzie II. Otrzymano 3,8 g /±/-N-metylo-N-propynylo-2-/4-fluorofenylo/-l-metylo-etyloaminy o temperaturze wrzenia 120123°C/265Pa, ni- 1,5054.
Claims (6)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowej N-[2-/4-fluorofenylo/-1 -metylo]-etylo-N-metylo-N-propynyloaminy oraz jej izomerów i soli o ogólnym wzorze 1, znamienny tym, że poddaje się konwersji grupę aminową związku o wzorze 2 lub jego optycznie czynnej postaci na drodze dwuazowania w obecności kwasu fluoroborowego do fluoroboranu i fluoroboran diazoniowy poddaje się konwersji do fluorku na drodze ogrzewania, a tak wytworzony związek ewentualnie wydziela się i poddaje rozdziałowi oraz reakcji z bromkiem propargilowym albo estrem propionylowym kwasu sulfonowego albo formaldehydem i równocześnie z acetylenem albo aldehydem propargilowym albo pochodnymi chlorowcopropylu lub chlorowco-propenylu i ewentualnie tak otrzymaną propynyloaminę o wzorze 1 przekształca się w sól z kwasem organicznym lub mineralnym albo uwalnia zasadę z jego soli.150 477
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że propynylowanie przeprowadza się w wodnoorganicznym układzie dwu-fazowym albo w obecności organicznego rozpuszczalnika w obecności katalizatora transferu faz albo pod nieobecność katalizatora.
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że jako organiczny rozpuszczalnik stosuje się organiczne węglowodany, chlorowcowane węglowodory, ketony i alkohole, zwłaszcza benzen, toluen, dichlorometan, aceton, cykloheksanon i dimetyloformamid.
- 4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że powyższą reakcję prowadzi się w zakresie temperatur począwszy od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w obecności środka wiążącego kwas, zwłaszcza wodorotlenku metalu alkalicznego, węglanu metali alkalicznych albo ziem alkalicznych albo organicznej zasady.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze ogólnym 1 przeprowadza się w sól stosując kwas mineralny albo organiczny, zwłaszcza kwas solny, bromowodorowy, siarkowy, fosforowy, octowy, mrówkowy, maleinowy, winowy, mlekowy, 3,5-dinitrobenzoesowy, cytrynowy albo kwas szczawiowy.WZ0R1 i lNH2WZÓR 2Zakład Wydawnictw UP RP. Nakład 100 egz.Cena 1500 zł
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU842124A HU207282B (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL150477B1 true PL150477B1 (en) | 1990-05-31 |
Family
ID=10957881
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1985253737A PL149288B1 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine |
PL1985276231A PL150477B1 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL1985253737A PL149288B1 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US5008292A (pl) |
EP (1) | EP0186680B1 (pl) |
JP (2) | JPS61502259A (pl) |
AT (1) | AT394552B (pl) |
AU (1) | AU588757B2 (pl) |
BG (1) | BG61318B2 (pl) |
CH (1) | CH671574A5 (pl) |
CS (1) | CS271313B2 (pl) |
DD (1) | DD235065A5 (pl) |
DE (2) | DE3590241C2 (pl) |
DK (1) | DK166018C (pl) |
ES (2) | ES8609204A1 (pl) |
FI (1) | FI92053C (pl) |
GB (1) | GB2171694B (pl) |
GE (3) | GEP19970786B (pl) |
HU (1) | HU207282B (pl) |
IL (1) | IL75358A (pl) |
MX (1) | MX9203090A (pl) |
PL (2) | PL149288B1 (pl) |
PT (1) | PT80574B (pl) |
SE (1) | SE463261B (pl) |
SU (3) | SU1487810A3 (pl) |
WO (1) | WO1985005617A1 (pl) |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3582060D1 (de) * | 1984-11-22 | 1991-04-11 | Sandoz Ag | Homopropargylamine. |
US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
US5767164A (en) * | 1991-04-04 | 1998-06-16 | Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
US5169536A (en) * | 1992-04-28 | 1992-12-08 | Betz Laboratories, Inc. | Detoxification agents for surfactant based biocides |
IES61604B2 (en) * | 1993-12-16 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | A process for producing pharmaceutical compounds |
US5516747A (en) * | 1994-04-18 | 1996-05-14 | Henkel Corporation | Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates |
WO1995033455A1 (en) | 1994-06-03 | 1995-12-14 | Elmaleh David R | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof |
HU218927B (hu) * | 1994-11-22 | 2000-12-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
AU723047B2 (en) | 1995-02-10 | 2000-08-17 | University Of Toronto Innovations Foundation, The | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
JP3087891B2 (ja) | 1998-03-31 | 2000-09-11 | 東洋紡績株式会社 | 電解質測定用試薬組成物 |
HUP9902482A2 (hu) * | 1999-07-22 | 2002-04-29 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására |
CA2616918A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | Mao-b inhibitors useful for treating obesity |
EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
CN102180798B (zh) * | 2011-03-18 | 2013-11-06 | 湖北汉星化工新材料有限公司 | 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法 |
WO2015087094A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Semmelweis Egyetem | New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR1311843A (fr) * | 1961-09-06 | 1962-12-14 | Abbott Lab | Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines |
US3142554A (en) * | 1961-10-10 | 1964-07-28 | Monsanto Co | Controlling vegetation with aryl thioalkylamines |
GB1027611A (en) * | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
CH551943A (en) * | 1965-02-08 | 1974-07-31 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | N-(Lower alkyl)-phenylisopropylamines |
US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
US3689504A (en) * | 1970-12-24 | 1972-09-05 | Abbott Lab | N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines |
US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
US4105695A (en) * | 1975-12-11 | 1978-08-08 | Bristol-Myers Company | 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes |
US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
US4200654A (en) * | 1978-11-24 | 1980-04-29 | Abbott Laboratories | Ovicides |
FR2486074A1 (fr) * | 1979-12-14 | 1982-01-08 | Lafon Labor | Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-05-31 HU HU842124A patent/HU207282B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-30 CS CS853895A patent/CS271313B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PT PT80574A patent/PT80574B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 DE DE3590241A patent/DE3590241C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-31 DD DD85276869A patent/DD235065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 EP EP85902626A patent/EP0186680B1/en not_active Expired
- 1985-05-31 DE DE19853590241 patent/DE3590241T/de active Pending
- 1985-05-31 AU AU44375/85A patent/AU588757B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 IL IL75358A patent/IL75358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PL PL1985253737A patent/PL149288B1/pl unknown
- 1985-05-31 AT AT0901585A patent/AT394552B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 ES ES544400A patent/ES8609204A1/es not_active Expired
- 1985-05-31 WO PCT/HU1985/000035 patent/WO1985005617A1/en active IP Right Grant
- 1985-05-31 PL PL1985276231A patent/PL150477B1/pl unknown
- 1985-05-31 JP JP60502561A patent/JPS61502259A/ja active Granted
- 1985-05-31 GB GB08602394A patent/GB2171694B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-01-09 FI FI860101A patent/FI92053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SU SU864015073A patent/SU1487810A3/ru active
- 1986-01-30 SE SE8600413A patent/SE463261B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 DK DK045786A patent/DK166018C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 ES ES552827A patent/ES8704445A1/es not_active Expired
- 1986-05-31 CH CH209/86A patent/CH671574A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 SU SU864027666A patent/SU1549477A3/ru active
- 1986-06-16 SU SU864027653A patent/SU1609443A3/ru active
-
1987
- 1987-11-25 US US07/129,342 patent/US5008292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-15 US US07/311,436 patent/US4960797A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203090A patent/MX9203090A/es unknown
-
1993
- 1993-01-14 JP JP5005262A patent/JPH0819057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-12 GE GEAP19931396A patent/GEP19970786B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931392A patent/GEP19960459B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931403A patent/GEP19970818B/en unknown
- 1993-12-02 BG BG098264A patent/BG61318B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL150477B1 (en) | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine | |
US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
KR840002021B1 (ko) | 트랜스-4-페닐-1, 2, 3, 4-테트라하이드로-1-나프탈렌아민 유도체의 제조방법 | |
PL151642B1 (en) | Method for manufacturing new derivativesof phenylalkylamines | |
JPH02167253A (ja) | フェニルアルキルアミノサリチルアミド及びその製造方法 | |
FR2636625A1 (fr) | Benzylamines disubstituees, leur procede de preparation, leur utilisation comme medicament et leurs intermediaires de synthese | |
LU85747A1 (fr) | Derives d'imidazole leur preparation et utilisation ainsi que les compositions pharmaceutiques contenant des derives | |
EP0314725A1 (en) | 2-(3,4-dihydroxyphenyl)ethylamines, their preparation and use as pharmaceutical | |
JPS6033424B2 (ja) | フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬 | |
JPH10168065A (ja) | イミダゾリン化合物、その製造方法およびそれを含む医薬組成物 | |
CA1256453A (en) | Fluoroallylamine derivatives | |
CH542177A (fr) | Procédé de préparation d'amino-alcools et de leurs sels | |
DK174505B1 (da) | Benzenderivater og fremgangsmåde til fremstilling deraf samt farmaceutiske midler indeholdende derivaterne | |
US4699928A (en) | Fluoroallylamine derivatives | |
McClure et al. | Antihypertensive. beta.-adrenergic blocking agents: N-aralkyl analogs of 2-[3-(tert-butylamino)-2-hydroxypropoxy]-3-cyanopyridine | |
FR2817257A1 (fr) | Cyclohexyl(alkyl)-propanolamines, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant | |
CA1218076A (en) | Spasmolytically active ( )s-enantiomer of secoverine | |
KR19990029070A (ko) | 벤젠술폰아미드 유도체, 그것의 제법 및 그것의 치료학적 사용 | |
CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
US4992459A (en) | Dopamine-β-hydroxylase inhibitors | |
CS271341B2 (en) | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
SU1494863A3 (ru) | Способ получени @ -аминоалкил- @ -алкилфенилацетонитрильных производных или их кислотно-аддитивных фармацевтически приемлемых солей | |
NZ227299A (en) | Hydroxy- or keto-amine derivatives and pharmaceutical compositions | |
NZ221427A (en) | 2-mercaptoimidazole derivatives and pharmaceutical compositions | |
CS164891A3 (en) | N-arylalkyl derivatives of 2-aminomethyl-1,4-benzodioxan, and process forpreparing thereof |