BG61318B2 - N-2/(4-флуорофенил)-1-метил/-2-етил-n-метил-n-пропиниламин и метод за използването му - Google Patents
N-2/(4-флуорофенил)-1-метил/-2-етил-n-метил-n-пропиниламин и метод за използването му Download PDFInfo
- Publication number
- BG61318B2 BG61318B2 BG098264A BG9826493A BG61318B2 BG 61318 B2 BG61318 B2 BG 61318B2 BG 098264 A BG098264 A BG 098264A BG 9826493 A BG9826493 A BG 9826493A BG 61318 B2 BG61318 B2 BG 61318B2
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- methyl
- formula
- compound
- pharmaceutically acceptable
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 22
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 23
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 claims description 14
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 claims description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 11
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 claims description 6
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N Tyramine Natural products NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001242 postsynaptic effect Effects 0.000 claims description 3
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 claims description 3
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 claims description 2
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 claims description 2
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 claims description 2
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 claims description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims 3
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O tyraminium Chemical compound [NH3+]CCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 claims 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 claims 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 47
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 12
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- -1 nitro, amino Chemical group 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 8
- YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N propargyl bromide Chemical compound BrCC#C YORCIIVHUBAYBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 229940125890 compound Ia Drugs 0.000 description 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 5
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O diazynium Chemical group [NH+]#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 4
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCO DZGCGKFAPXFTNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- RMXBOQCXULAXBO-UHFFFAOYSA-N 4-fluoro-n-propan-2-ylaniline Chemical compound CC(C)NC1=CC=C(F)C=C1 RMXBOQCXULAXBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- QYDUUSXJTMWSKR-UHFFFAOYSA-N O.O.C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N Chemical compound O.O.C(=O)(O)C(O)C(O)C(=O)O.C(C)N QYDUUSXJTMWSKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 2
- HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N benzaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=CC=C1 HUMNYLRZRPPJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Chemical group 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N (e)-1,2-dibromoprop-1-ene Chemical compound C\C(Br)=C/Br JVNZUEVMRPWHLF-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=C(F)C=C1 HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 2,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC(Br)=C YMFWYDYJHRGGPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHWVDLFBAPQUOT-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybutanedioic acid;dihydrate Chemical compound O.O.OC(=O)C(O)C(O)C(O)=O DHWVDLFBAPQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 2-bromoprop-1-ene Chemical compound CC(Br)=C PHMRPWPDDRGGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 4-fluoroamphetamine Chemical compound CC(N)CC1=CC=C(F)C=C1 DGXWNDGLEOIEGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000243251 Hydra Species 0.000 description 1
- 241000257303 Hymenoptera Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012404 In vitro experiment Methods 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N allyl bromide Chemical compound BrCC=C BHELZAPQIKSEDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000883 anti-obesity agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 210000000436 anus Anatomy 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229950005499 carbon tetrachloride Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000012954 diazonium Substances 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002027 dichloromethane extract Substances 0.000 description 1
- VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N dimethyl sulfate Chemical compound COS(=O)(=O)OC VAYGXNSJCAHWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000000380 hallucinogen Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004658 ketimines Chemical class 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 229960002523 mercuric chloride Drugs 0.000 description 1
- LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L mercury dichloride Chemical compound Cl[Hg]Cl LWJROJCJINYWOX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 1
- CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N methyl dihydrogen phosphate Chemical compound COP(O)(O)=O CAAULPUQFIIOTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001035 methylating effect Effects 0.000 description 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000003470 mitochondria Anatomy 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N para-ethylbenzaldehyde Natural products CCC1=CC=C(C=O)C=C1 QNGNSVIICDLXHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N phenylacetone Chemical class CC(=O)CC1=CC=CC=C1 QCCDLTOVEPVEJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N prop-2-yn-1-amine Chemical compound NCC#C JKANAVGODYYCQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
1. Съединение с формулаили негова фармацевтично приемлива, присъединителна с киселина сол.6 претенции
Description
Изобретението се отнася до ново лекарство и до метод за неговото получаване , което действа главно като селективен инхибитор на моноаминооксидазата (МАО-В инхибитор) , инхибиращ повишаването на биогенни амини и тирамини в организма.
Изобретението осигурява биологично активно съединение с формула (I)
СНз СНз ( I )
СНгСН-N-CHa С = СН
F негови соли , както и методи за получаване на активното вещество и фармацевтични състави ,съдържащи активното вещество или негови соли.
Заместителите в описанието са дефинирани^както следва: R1 означава метил , пропил или радикал , който може да бъде превърнат в метил или пропил ,R2 означава флуор или радикал , който може да бъде превърнат във флуор ,
А и В когато реагират помежду си,могат да образуват бивалентен радикал с формула
R1
I
-Nили включват този радикал.
R3 означава нитро , амино или диазониева група ,
R4 означава водород или наситена или ненаситена Сз алифатна въглеводородна група , която може да бъде заместена с халоген ,
R5 е водород или метил ,
X означава халоген или естерхта група на сулфоновата киселина.
В Унгарско патентно описание с No. 154,060 и 154,655 е описан метод за получаване на фенилизопропиламинови производни и техни оптически активни производни , като в Унгарско патентно описание No. 154,060 е разкрито , че съединенията притежават активност като коронарни делататори , халюциногени , депресанти , транквиланти , аналгитици и средства за отслабване , докато в Унгарското патентно описание No. 154,655 е разкрито , че оптически активното съединение притежава инхибираща активност спрямо моноаминооксидазата.Настоящото изобретение се отнася до ^[2-(4-флуорофенил)-1-метил]-етил^-метил-^пропиниламин , както и до негови соли и изомери , които не са описани в литературата.Според експериментални данни съединението с формула (I), както и неговите изомери и соли са отлични МАО-инхибиращи вещества.Тяхната МАО-В блокираща селективност е добра.Те също водят до дълготрайно повишаване на половото желание.Техните токсични показатели са също изключително добри.
6131'8
Много важно е , че освен изброените по-горе свойства съединеният притежават инхибиторна биогенни амини и тирамини.
активност за поглъщане на
Поради гореспоменатите свойства съединението съгласно изобретението е особено подходящо за третиране на възрастни хора. В напреднала възраст под действието на съединение с формула (I) настроението може да бъде подобрено , сексуалната активност може да бъде стимулирана и двигател ните промени могат да бъдат задържани, така че под действие на съединението качеството на живот на стари хора може да бъде подобрено. Продуктът представлява лекарство , което може да бъде приемано^за да попречи на свързаното с остаряването намаляване на допустимата концентрация на допамин в мозъка.То улеснява допамин-ергичното модулиране в мозъка, без да действа върху постсинаптичните допаминови рецептори и по същество не проявява странични ефекти.
Доколкото не е посочено нещо друго в описанието за специални изомери или соли, продуктът съгласно изобретението включва всички изомери и соли на съединение с формула (I).
Настоящото изобретение се основава на приемането , че в съединения от групата на И-алкил-Н-фенилалкидамините мястото на заместителя във фениловия пръстен и видът на заместителя в молекулата оказват влияние , поради което обобщения могат да доведат до грешки.Така специалната биологична активност , за която става дума в изобретението , не може да се очаква на базата на съединения , които са били познати от известното ниво на техниката и които са били изцяло разкрити .
В съгласие с по-нататъшните особености на настоящото . 61318изобретение е необходима уговорката , че методът за получаване на Ь1-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]-етил-М-метил-1Ч-пропиниламин и неговите изомери и соли включва реакция
2-фенилизопропилно производно с формула (II)
СНз (II) между
Вг и съединение с формула (III),където
В - R1 (
R1 означава метил , пропил или група , превърне в метил или прйпил ,
R2 означава флуор или група , която може да се превърне във флуор ,
А и В представляват групи , които мог-ат да образуват бивалентна група
R1
I —N—
III ) която може да се при реакция помежду си с обща формула или включват посочената бивалентна група и А може да бъде прикрепена към въглероден атом посредством единична или двойна връзка, като в последния случай той не може да запази водорода , и ако е необходимо в амин с формула(У)
СВзСНз
I I
CHjCH-N-CHj С = СН (V)
Вг
R2 групата се превръща във флуор;
и/или ако е необходимо ?се получава амин с формула (IV)
СВз СНз
Й2 (IV) чрез вкарване на пропинилна група в един или и/или няколко етапа съединение с формула (XIII)
СВз В (XIII)
CH2CH-N-CH2C = СН
в която R2 има посочените по-горе значения^се подлага на Nметилиране; при което последните три етапа могат да се проведат в подходяща последователност и при желание пропиниламинът с формула (I) се превръща в сол с неорганична или органична киселина или от получена сол се освобождава свободната база.
Съгласно един от начините за осъществяване на метода съгласно изобретението амин с формула (VIII)
RS (VIII)
I
HN-R4 в която R4 означава водород или в даден случай заместен с ха логен наситен или ненаситен алифатен въглеводород с 3 въглеродни атома и R5 е водород или метил взаимодейства фенил-ацетоново производно с формула (IX)
СЩСО-СНз (IX)
Ва в което R2 има значенията, посочени по-горе. При тази реакция се получават съответните кетимини или оксиамини като междинни продукти, които след това се редуцират. Редукцията може да се провведе по познатите начини. Може да се използва каталитично хидрогениране или насцентен водород. В така полученото съединение групата R4 се превръща в пропинилна група и\или групата R5 се превръща в метилна, ако тов^а е необходимо. Описаните реакции могат да се провведат в подходяща последователност.
При един друг начин за осъществяване на метода съгласно изобретението амин с формула (X)
(X) в която R2 има посоченото по-горе значение и X е халоген или естерна група на сулфоновата киселина. Когато X е халоген, той може да бъде за предпочитане хлор, бром или йод. Когато X е естерна група на сулфоновата киселина, тя е за предпочитане алкилсулфонилокси \напр. метилсулфонилокси\ или арилсулфонилокси \за предпочитане бензенсулфонилокси р-толуенсулфонилокси или р-бромосулфонилокси и т.н.\. Реакцията може да се проведе за предпочитане в присъствие на средство, свързващо киселината. Ако е необходимо, в така полученото съединение R2 може да се превърне във флуор и\ или R4 в пропинил^и\или R5 в метил. Описаните реакции могат да се проведат в подходяща последователност.
При друг начин за осъществяване на метода съгласно изобретението амин с формула (XI)
(XI) в който R2 има посочените по-горе значения се подлага на метилиране или в него се вкарва пропинилна група. Посочените реакции се провеждат в подходяща последователност.
Вкарването на пропинилна група може да се осъществи в няколко етапа чрез първоначално въвеждане на халогенпропилна или пропенилна група в молекулата.
Това може да се осъществи при взаимодействие на амин с формула (XI) с 1,2-дибромопропен и превръщане на така полученото 2-бромопропенилно производно в желаното пропинилно производно чрез отцепване на бромоводород. Тази реакция може да се проведе при взаимодействие на 2-бромопропенилното производно с база или чрез подлагането му на топлинна обработка.
Метилирането може да се проведе съгласно изобретението при взаимодействие на амин с формула (XIII), в която R2 има посоченото по-горе значение с формалдехид или мравчена киселина. Реакцията може да се да се проведе също при взаимодействие на амина с формула (XIII) с метилестер. Като метилиращи агенти могат да се използват метилхалогениди, \като метилбромид\, диметилсулфат, метилсулфат или три метил фосфат.
Съгласно друг вариант за осъществяване на метода съгласно изобретението в съединения, които не съдържат флуор се въвежда флуор във всеки подходящ етап на синтезата. Може също така да се използва съединение с формула (VI)
СНз СНз
I I
CHiCH-N-CBaC = СН (И)
или (XII)
СНз
I I СЩСЕ-N-IU (XII)
R3 като изходно вещество, където R3 означава нитро, амино или диазониева група и R4 и R5 имат посочените по-горе значения. Реакцията може да се проведе чрез редукция на нитро групата в амино^група, диазотиране на амино^групата, превръ гцане на диазониевата група в диазониев флуороборат, чрез който се въвежда флуорният заместител.
Методът съгласно изобретението включва получаването на съединение с формула (I) в рацемична и оптически активна форма. Ако се цели получаването на оптически активната форма, етапът на разделяне може да се осъществи във всеки подходящ етап на синтезата. Разделянето може да се проведе в първоначалния етап на метода чрез разделяне на изходните вещества. В този случай се използват ляво- или дясно^въртящите форми на изходните вещества с формули (II), (IV), (V), (VII), или (XIII)
CHs СНз
CH2CH-N-R4
Rs за провеждане на синтезата [С.А. 14 (1920) 745; Унгарски патентни описания 154,635 и 169,844].
Може също така на разделяне да се подложи съединение с формула (I) или (VI). Разделянето може да се осъществи по познати методи чрез образуване на диастереомерна двойка от соли, при използване на подходяща оптически активна киселина \напр. винена киселина или дибензоилвинена киселина\.
Съединенията съгласно изобретението ^които са във вид на масла и са липофилни, могат да се превърнат във водоразтворими соли или могат да се използват свободните бази. Водоразтворимите соли се образуват със солна, бромоводородна
613IS сярна, фосфорна, оцетна мравчена, малеинова. винена, млечна 3.5-дипитробеизоепа. лимонена, оксалова или друга подходяща киселина. За използване в хуманната медицина са подходящи биологически инертни или приемливи соли или свободните бази
Освен до съединенията с формула (I) изобретениетСсе отнася и до фармацевтични състави, които съдържат съединения с формула (I) и техни соли.
фармацевтичните състави могат да се получат по познати методи във форма на таблети, дражета, супозптории. капсули, разтвори, емулсии, инжекции, в даден случай при използване на добавки, носители, мазилни вещества и пълнители.
Част от изходните вещества, предимно флуор^съдържащите производни,не са описани в литературата, поради което получаването на тези съединения е по-подробно описано в приме
рите.
фармацевтичните състави съгласно изобретението се прилагат при възрастни в следните дозировки: в гериатрията в дози от 1 до 5 mg. за повишаването на инхибирането на антидепресанти в дози от 20 до 50 mg и като лекарство срещу заболяването на Паркинсон в доза 5 до 10 mg на ден.
Пример 1
8.28 g (0.0495 mol) от (±)-М-метил-[2-(4-флуорофенил)-1метил]-етиламин (J. Am. Chem.Soc. 68, 1009-1011)се разтварят в 45 ml толуен.Към получения разтвор се прибавя 0.078 g бензилтриетиламониев хлорид , заедно с което на капки и при разбъркване в продължение на 5 min се прибавя 6.48 g (0.0545 mol) пропаргил бромид и разтвор на 2.17 g (0.0543 mol) натриев хидроксид в 7.5ml вода , при което температурата на реакционната смес се покачва до 23-26°С. Сместа се бърка и
при 2ο·24 С в продължение на 20 к.при което се разделя на две фази. Толуеновият слой се суши над безводен натриев сулфат и се изпарява Остатъкът се дестилира при 8О-82°С 0.1 Hgmm Получават се 5.05g (±)-Х-метил-Х-пропини л-[2-( 4-флуорофенил )-1 - метил]-етиламин; ηр>= 1.5050.Хидрохлоридът се топи при 132-133 С. из етанол или етер/.
Анализ: Изчислено по формулата C13H17NC1F : С%· = 65.59 . Н % = 7. и 9 , N % = 5.7 9 . СI % = 14.6 6 , F % = 7.8 5 : Опит н о определено : С % = 6 5.0 0 . Н % = 6.9 7 . N С7с = 5.95 . СI % = 14.9 0 . F% = 8.01.
Пример 2.
3.38 g (0.022mol) (х)-Х-метил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин се разтварят в 35 ml ацетон , прибавят се 19 g (0.14 mol) калиев карбонат и на капки при разбъркване в продължение на 10 min се прибавят 2.95 g (0.025 mol) дестилиран пропаргил бромид. Температурата на сместа се покачва до 2225°С. Нагрява се при 55°С и се бърка три часа и половина. Сместа се оставя да престои една нощ, филтрува се, промива се три пъти с по 25 ml ацетон и ацетоновият филтрат се изпарява. Остатъкът се дестилира при 2 Hgmm , при което се получават 2.28 g (±)-М-метил-М-пропинил-[2-(4-флуорофенил)-
1-метил]-етиламин ; добив 51.7%; точка на кипене 120-122°С/2 Hgmm, ηρ)20 = ι 5050.
Пример 3,
30.97 g (0.197 mol) (х)-Х-метил-[2-(4-флуорофенил)-1метил]-етиламин се разтваря в 310 ml ацетон, прибавя се 174.5 g (1.26 mol) калиев карбонат и 68 % разтвор на пропаргил бромид в толуен (39.7 g., 0.227 mol) се прибавя на капки при разбъркване в продължение на 20 min , Температурата на сместа се повишава от 26 до 40°С. Реакционната смес се бърка при 55 С в продължение на 6 h и 30 min , филтрира се, промива се с ацетон и ацетоновият филтрат се изпарява. Остатъкът се дестилира при 0.6 Hgmm. Така се получава 16.25 g ( т )-Х-метил-М-пропини л-[2-( 4-ф луорофенил ) -1-ме ти л ]ети ламин с добив 41.2 %, точка на кипене 90-92 С.
Пример 4.
7.4 g (0.0443 mol) (- )-N-ме тил-[2-( 4-флуорофенил 1-1-метил ]етиламин ί[α]ρ)^θ = - 3.44°, етанол) се разтваря в 60 ml ацетон^, прибавя се 28.9 g (0.21 mol) калиев карбонат и на капки при разбъркване се прибавя 60 % толуенов разтвор на 7.56 g (0.045 mol) пропаргилбромид. Реакционната смес се бърка в продължение на 3-4 || при 35- 40° С. филтрира се, промива се с ацетон и ацетоновият филтрат се изпарява. Остатъкът се дестилира при 2 Hgmm. Така се получава 3.3 g (-)-М-метил-Хпропннил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин с точка на кипене 120-122°С, пр)20 = 1.5052. Хидрохлоридната сол се топи при 169-171°С. [α]ρ)-θ =-6.2° (етанол, с = 2.4); [а]р)20 = _ю .98° (вода, с = 2.9).
Пример 5,
Воден разтвор на 10 g (0.028 mol) (-)-Ь-метил-[2-(4-флуорофенил-1-метил]етиламин-( + )тартарат-дихидрат (т.т. 88-91°С) се алкализира с 40% воден разтвор на натриев хидроксид (pH 12-13). Разтворът се екстрахира с дихлорметан и дихлорметановият екстракт се суши над натриев сулфат.
Към така получения дихлорметанов разтвор се прибавя 22.5 g (0.16 mol) калиев карбонат, след което се прибавя на капки 60% толуенов разтвор на 5.96 g пропаргилбромид Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 5 k , филтрира се и филтратът се екстрахира първоначално четири пъти с по 25 ml 20% оцетна киселина и след това четири пъти с по 2 5 ml 10% солна киселина Водните со.днокисе ли екстракти се а л к а л п тп р а г с 40% разтвор на налриева основа и се екстрахира! с дих дормедаи
Дихлорметановияз раздвор се суши и се въвежда хлороводород , След прибавяне на петролев етер се получава 2.38 g (-)-Х-ме1 и л - X - п р ο п и н и л - [ 2 - ( 4 - ф л у ο р о ф е н и л ) -1 - м е т и л ] е т и л а м и н хидрохлорид с т.т. 168-170JC. [а]р)20 = -10.89° (вода. с = 2.5). Добив: 47.1%.
II р и м е р 6
От 10 g (0.028 mol) (-)-Х-метил-[2-( 4-флуорофенил )-1мегил]етиламин-( + (тартарат дихидрат се освобождава свободната база по начина, описан в Пример 5,и тогава дихлорметановият разтвор се изпарява. Остатъкът се разтваря в 60 ml ацетон, прибавя се 22.5 g (0.16 mol) калиев карбонат и на капки се прибавя 60% толуенов разтвор на 5.96 g пропаргилбромид Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 3 k , филтрира се и се изпарява. Остатъкът се разтваря в толуен и се екстрахира с 10% солна киселина. Водният киселинен екстракт се алкализира с 40% разтвор на натриев хидроксид до pH 12-13 и се екстрахира с толуен. Толуеновият разтвор се суши и подкислява с 31% етанолна солна киселина до pH 3. Утаилият се кристален продукт се филтрира, промива се с изстуден ацетон и се суши. По този начин се получава 2.05 g продукт, който е идентичен с продукта, получен съгласно Пример 5. Добив 40.6%.
Пример 7,
Към 10 g (0.028 mol) (-)-Х-метил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин-( + )тартарат-дихидрат по начина, описан в пример 5}се прибавя разтвор на 7.5g натриев хидроксид в 25 ml вода и 17 ml толуен. Сместа се бърка ЗС min фазите се
14' 61318 рачделя ί и водният слой се екстрахира трикратно с по 6 ml το ί уен
Полученияi по точи начин толуенов разтвор се прибавя към разтвор на 1.37 g натриев хидроксил, 0 04 g бензилтристиламониев хлорид и 5 ml вола. Към сместа се прибавя на капки 4 lg пропаргилбромид и реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 15 й . Получените фази се разделят и толуеновият слой се екстрахира двукратно с по 7 ml 5% оцетна кисе лина и след това два пъти с по 10 ml от 10% разтвор на солна киселина. Водно-киселият екс1рак т се алкализира чрез прибавяне на 40% -.разтвор на натриев хидроксил и след това се екстрахира с толуен. След изсушаване толуеновият разтвор се подкислява до pH 3 с 31% етанолна солна киселина. Кристалният продукт се филтрира, промива се със студен ацетон и се суши. По този начин се получава 2.72 g продукт, който е идентичен с продукта, получен съгласно Пример 5.
Пример 8·
От 10 g (0.028 mol) (-)-М-метил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин-( + )-тартарат дихидрат се освобождава базата по начина, описан в Пример 7. Към изсушения толуенов разтвор се прибавя 24.7 g (0.17 mol) калиев карбонат и след това на капки се прибавя 60% толуенов разтвор на 3.66 g (0.03 mol) пропаргилбромид. Реакционната смес се бърка при стайна температура и се филтрира. Толуеновият филтрат се екстрахира двукратно с по 7 ml 5% оцетна киселина и след това двукратно с по 10 ml 10% разтвор на солна киселина Водно-киселият екстракт се разработва по начина, описан в Пример 7. Така се получава 2.6 g продукт, който е идентичен със съединението, получено съгласно Пример 5.
15.
[ р и м е р 9 -
Klu paii cop на $.3 а iu.(i5 mob ι~ι-Ν-Μυΐΐίΐ-|2-ί4-φπ\οροф е η н j j -1 - м с i и л ] е i и π а м и н. 5.4 ц to.l mol ι пропаргиллллехиτ и tOO ml 9 6% етанол се прибавя на порции 3 g алуминиево фо лио активирано с меркурихлорид при 2О-ЗО’С. Реакционната смес се бърка при стайна температура в продължение на 24 k .. филтрира се и филтратът се изпарява. Остатъкът се разтваря в 10%. екстрахира се с бензен. алкализира се е 4о с разтвор на натриев хилроксид и отново се екстрахира с бензен, Бензеновият разтвор се суши и изпарява. Остатъкът се отлестилира във вакуум при 2 Hgmm. Така се получава 5.6 g(±)М-метил-М-пропинил-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин с точка на кипене 120-123°С / 2 Hgmm., ηρ)2θ = 1.5055. Температурата на топене на хидрохлоридната сол е 130-132':С.
Пример 10.
g (0.065 mol) 4-флуорофенил ацетон и 5.3 g (0.097 тоП пропаргиламин се разтварят в 55 ml 96% алкохол. Разтворът се бърка час и половина при 60°С и след това се прибавя 1.75 g алумениево фолио, активирано с меркурихлорид. Реакционната смес се оставя да престои една нощ и тогава се добавя 15 ml 40% разтвор на натриев хидроксид. алкохолът се отдестилира и остатъкът се екстрахира с бензен. Бензеновият разтвор се екстрахира с 10% солна киселина, водната киселинна фаза се алкализира и се екстрахира с бензен. След изсушаване бензеновата фаза се изпарява и остатъкът се дестилира във вакуум. Така се получава 4.9 g (±)-М-пропинил-[2-(4-флуорофенил )-1-метил ]етиламин с добив 36%. Точка на кипене 134-140°С / 17 Hgmm., nD 20= 1.5031.
g от по-горе полученото съединение се разтварят в 25 ml ацетон и след това се добавят 4 g калиев карбонат и 4 g ме тилйодид. Реакционната смес се кипи в продължение на ?h филтрира се и се изпарява Остатъкът сс разтваря в 1бУ солна киселина, избистря се. филтрира сс, алкализпра се с 40% разтвор на натриев хидроксид и се екстрахира с толуен След изсушаване голуеновият разтвор се подкиселява с етанолна солна киселина и утаилият се продукт се отделя чрез филтриране и се суши. По този начин се получава 3.1 g м е т и л - N - π р ο п и н и л - [ 2 - ( 4 - ф л у ο р о ф е н и л ) -1 - м е т и л ] е т и л а м и н хидрохлорид с т.т. 131-13 3':С.
Пример 11»
Към разтвор на 6.0 g (0.036 mol) (± J-N-мети л-[2-(4-флуорофенил)-1-метил]етиламин и 60 ml ацетон се прибавя 33.6 g (0.24 mol) калиев карбонат и след това се прибавя на капки
7.45 g (0 037 mol) 2,3-дибромопропен в продължение на 20-25 min при разбъркване и температура 25-ЗО°С. Реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 6 || филтрира се и се изпарява. Остатъкът се дестилира във вакуум при 4-5 Hgmm Така се получава 6.52 g (±)-Кт-метил-К(2-бром о пропей и л-3 )-[2-(4-флуорофе ни л )-1 -метил ]ети л амин с добив 63.3% Точка на кипене 142-143°С, ηρ)20=ι.5234.
2.5 g от получения по-горе продукт се разтваря в 35 ml етанол и тогава се прибавя 5 ml 50% разтвор на калиев хидроксид. Реакционната смес се кипи под обратен хладник в продължение на 16 |$ и се изпарява. Остатъкът се разтваря с вода и се екстрахира с бензен. След изсушаване бензеновият разтвор се подкиселява с етанолна солна киселина. Утаилият се продукт се филтрира и суши. Получава се 2.2 g (±)-Nметил->%пропинил-[2-(4-флуорофенил)-1- метил]етиламин хидрохлорид с т.т. 131-133°С.
фармакологпчии οпиιп
И : п - лιва г се следните си м вοт п
IΛ = ι = i - \ - м с ι и ι - X - [ ι 2 - п репинил j-2-< 4- ф л уо р о ф е н π ι ι - 1 - м е тил] е т и ла ми и хидр охл ори д;
IВ = ι -; - \ - м е г и л - X - [ (2 - π р ο п и н и л ) - 2 -1 4 - ф л у о р о ф е н и л ι -1 - м е т и л ] етиламин хидрохлорид:
рС1Р = ι ± )-Хт-метил-М-[( 2-пропинил )-2-( 4-хлорофенил )-1мети л]етиламин хидрохлорид:
рВгР = ι' - j-Х-мегил-\-[( 2-пропинил )-2-( 4-бромофе нил -1метил]егиламин хидрохлорид.
Моноамин-оксидазна (МАО) инхибираша активност
1.1. Опити ин витро
1.1.1. Измерване в несъдържащи ядра хомогенати на мозък и черен дроб на плъх
Методът е описан в Biochem. Pharmacol. 1963, 12, 1417; 1978, 27, 1739.
Субстрати:
МАО-В: l^C-PEА(фенетиламин): 0.2 тМ; спец.активност:
0.5 цС1,т1.
МАО-А: 14с-5НТ(Н-5-хидрокситриптамин): 5.0 тМ; спец, активност 0.25 μϋΐ/ιηΐ.
Резултати:
| орган | IB | ΙΑ | pCIP | рВгР | ||||
| -8 | -8 | -7 | _ γ | |||||
| IC50 | МОЗЪК | 4.57 х | 10 | 4.17 х | 10 | 1.48 х 10 | 3.98 x | 10 |
| -8 | -8 | -7 | - / | |||||
| МАО-В | черен | 1.98 х | 10 | 1.19 х | 10 | 1 х 10 | 1.64 x | 10 |
| uM) | Дроб | |||||||
| селект. | черен | 238.38 | 580.67 | 43.47 | 51.28 | |||
| индекс | дроб |
селект .индекс=
ICsoMAO-A
ICsoMAO-B
I 1.2 Измерване на митохондрия в мозък на плъх
Метод: От мозъка на мъжки CTY плъхове е тегло 2*.н.)-25’’ g се приготвя хомогенат от тъканта в 0 25М захароза. Гой се центрофугира про 1000 g в продължение на 10 min - след това супернатанта се центрофугира още веднаж при όϋΟιι g в продължение на 15 min и утайката се разрежда с О.25М захароза
Субстрати:
МАО-А: 6х10‘4М 5ΗΊ
МАО-В: 2х10-5М РЕА
Резултати: IC50 стойност |М) па съединение IA: МАО-А: 5x10-5. МАО-В: ЗхЮЛ
1.2. Опити с плъхове ин виво и измерване в мозъчен и чернодробен хомогенизат , свободен от ядра
Метод: плъховете се инжектират подкожно с различни дози от веществата и 4 след приложението на веществата органите се изваждат и
МАО-инхибирашата активност се измерва по начина, описан в 1.1.1.
| Орган | IB | ΙΑ | рВгР | |
| ID 50 | мозък | 0.104 | 0.076 | 5.61 |
| МАО-В | черен | 0.772 | 0.292 | 8.85 |
| (mg/kg) | Дроб | |||
| се л ект. | черен | 148.8 | 168.6 | 13.33 |
| индекс | Дроб |
сел ект .индекс=
IDsoMAO-A
IDsoMAO-B
След третиране в продължение на 21 дни \дневна доза 0.25 mg/kgs с 1А\ МАО-В инхибирането е 92-94%, изразено в проценти спрямо контролата и МАО-А инхибирането е 0 %.
2. Инхибиторна активност спрямо поглъщането на гирамин в артерия путмоналис на тайни.
При този опит се използват тапии от двата пола е гегло 2-4 kg. Животните се убиват чрез удар във врата, сърцето се изважда веднага и се поставя в окислен разтвор на Кребс Съдържаииею на разтвора на Кребс е следното < mmol/ί у NaCl 111. КС1 4.7, CaClo 2.52. MgSO4 1.64. NaHCO3 25. KH?PC>4 1.2. глюкоза 11. Кръвоносният съд се изчиства от свързващата тъкан и от него се отрязва спирала, широка 15 mm. Така полученият отрязък от кръвоносния съд се поставя в получената по-горе баня, съдържаща органа и разтвора на Кребс^и се пропуска газова смес, съдържаща 95% СН и 5% ССН, която е с температура 37°С. Механическата активност се регистрира върху семи-изомерен компексограф при използване на 1 g предварително натоварване.
Понижаването на тирамин се инхибира в описания по-горе препарат от съединение 1В в зависимост от дозата 1С50 = 4.5х10'^М.
3. Инхибиране на поглъщането на биогенни амини (МетодЕ Pharm. Exp. Ther. (1969) 165, 78-86)
| Лиганд | Концентрация на лиганда (М) | Зона | ΙΑ ICso(M) | |
| -8 | - 6 | |||
| ΝΑ | 5 х 10 | хипоталамус | 8 | х 10 |
| 5НТ | _ 7 1 х 10 | хипкампус | 6 | -4 х 10 |
| DA | 1 х 10 | стриатум | 7 | . 7 х 10 |
ΝΑ: 3Η -норадреналин
5НТ: 3Н-5 -хидрокситриптамин
DA: 3Н -допамин
4. Стимулиране на активността на външен фене ι иламин ( Р Е А) ( и н в и в ο М А О - В )
1 Стимулиране на активността на мпга тетнί5 ι мембрана на анас те тиран и котки
Мигателната пипа се свива чрез интравенозно прилагане на доза от РЕА. Кривите на активността на свиване при приложение на РЕА в зависимост от дозата се изместват на ляво при интравенозно приложение на съединение IA в доза от 0 1 или 0.25 mg kg
4.2 Усилване на с т е р е о с п е п и ф и ч н ο т о поведение, предизвикано от РЕА
Метод: Arzneimittel Forsch.iDrug Research) 22,1178(1972).
Резултати:
| Съединение | mg/kg | Макс резултат | Обш резултат |
| Контрола | - | 0.5 4-0.22 | 1.17 + 0.54 |
| ΙΑ | 0.25 | 2.17 + 0.31 | 8.17 + 0.87 |
| 0.1 | 1.67 + 0.21 | 5.67 + 0.49 | |
| 0.05 | 1.0 + 0.37 | 2.83 + 1.01 |
Активността на 40 mg/kg РЕА се постига от съединение IA при дози 0.05-0.25 mg/kg в зависимост от дозата.
5. Опити върху централната нервна система
5.1. Модифициран тест на скачане
Съединението IA не може да инхибира рефлекса на плъховете за бягане при доза 15 mg/kg.(метод на Кнол от 1963 г).
5.2 Метаболични възможности
Съединението IA при доза от 5 mg/kg не повишава метаболизма на плъхове (метод на Issekutz от 1942 г).
5.3 Изследване на активността спрямо поемане на храна
Опитите се провеждат след 96 h гладуване на плъховете! η = 10-13).
При подкожно приложение и а съединение П\ в доза 5 тя кц шачигелно <с понижава поемане ю на храна в рамките на 1 k . а когато се използва! по-големи дози ilU-15 mg kg подкожно ),значително се намалява поемането на в продължение на 5 h
5.4 Ефект на ката тепе пя
Кататония, предизвикана от 3 mg kg тетрабеназин;се инхиf бира и от двете съединения 1А и IB
EDyp-lA = 2.6 mg kg.
EDyQ-IB = 2.9 mg/kg.
Изследване на сексуалната активност на мъжки плъхове Приложено върху бездейни мъжки плъхове съединението IA осигурява те да бъдат силно и дълготрайно стимулирани. Половата активност при приложение на единични дози (0.1 mg/kg и 0.25 mg/kg) значително увеличава броя на еякулациите в рамките на 24 k , както и респективно 2, 3 и 4 седмици след приложението, в сравнение с контролата. (Метод: Medical science 33, 179-180. 1982.
с
7. Токсичност
Опитите се извършват върху мъжки и женски бели плъхове от вида CFY, с тегло 100-120 g Съединенията се прилагат интра^венозно и животните се наблюдават в продължение на 48 k фармацевтични състави
IA IB рС1Р
LD50 60 64 35 mg/kg
Пример A
Използват се следните компоненти за приготвяне на .61318 фармацевтичен състав:
1U g I r I - N - м ·. i и s \ р - п .ф г и j - | 2 - t 4 - ψ г. срифс н и I I -1 - м е ги 1] е г и т а м и а хидри х л о р и д g т а л к g магнезиев сте араг g подивидон
0 g н и ш е с 1 е
160 g лактоза
Компонентите се смесват и хомогенизират и от сместа се пресоват 1000 таблети.
Пример В
Смесват се следните съставки:
110 g (-)-М-метил-Кт-пропаргил-[2-(4-фдуорофенил)-1-метил]е т и л а м и н х и д р ο х л о р и д • 7 g талк g магнезиев стеарат g поливидон
100 g картофено нишесте
150 g лактоза
Съставките се хомогенизират и от тях се пресоват 1000 таблетки
Пример 12
16.7 g (±)-Ν-Μ6τιι л-[2-(4-ф луорофен и л)-1-метил] етил амин се разтваря в 150 ml ацетон и към разтвора се прибавя при разбъркване 69.2 g натриев карбонат. След прибавяне на 13.3 g алилбромид реакционната смес се кипи под обратен хладник 8 k , охлажда се и се филтрира, филтратът се изпарява и остатъкът се дестилира под вакуум. Получава се 15.2 g (±)-Nметил-М-(2-пропенил)-[2-(4-флуорофенил)-1-метнл]етиламин Продуктът се разтваря в 100 ml тетрахлорметан и се прибавя на капки 11.8 g бром ('лед бъркане в продължение на 8 ft разтворът се подлага на изпаряване и оиагъкъг се разтваря в 4!hi ml ci iiio i. Прибавят се 100 ml от ^О^.обемни воден разтвор на натриева основа и реакционната смес се кипи под образен хладник в продължение на 20 h . След изпаряване на станела се прибавя вода и сместа се екстрахира с бе нзе н Бензеновият разтвор се екстрахира с 2N солна киселина и след прибавяне на разтвор на натриева основа екстракцията с бензен се повтаря Бензеновият екстракт се суши над натриев сулфат, филтрира се и се изпарява. След дестилация на остатъка във вакуум се получава 5.6 g ( = )-N-MeTnn-N-(2-nponnн и л ) - [ 2 - ( 4 - ф л у ο ρ о ф е н и л I -1 - м е т τι л ] е т и л а м и н с точка на к и п е н е (0.6 Hgmm) 90°-93°С.
Пример 13 е 4-флуорофенилацетон и 6.9 g N-метилпропаргиламин се разтварят в 60 ml 96% етанол. Прибавя се при температура 60°С 1.8 g алуминиево фолио, (активирано с меркурихлорид) и реакционната смес се бърка в продължение на 10 k след което се филтрира и изпарява. Остатъкът се разтваря в 10% солна киселина и се екстрахира с бензен. Водният слой се алкалпзира и екстрахира с бензен и тогава бензеновият екстракт се суши и изпарява. Остатъкът се дестилира във вакуум. Получава се 5.1 g (±)-Х-метпл-\-(2-пропинил)-(2-(4флуорофенил)-1-метил]етиламин. Температура на кипене (2 Hgmm) = 120-123°С. nD 20= 1.5058.
Пример 14
72 g 1-(4-флуорофенил)-2-хлорпропан [Acta Chim Acad. Sci = Hung. 79 (1973) 433] и 1.4 g N-метилпропаргиламин се загряват в затворен съд в продължение на 5 k .. Реакционната смес се разтваря в 30% воден етанол, съдържащ солна кисе липа и се подлага на изпаряване От остатъка се получава 0.35 g ί ii-N-'.ie ί π τ - X -i 2 - п рои и нил )-| 2 -('4-φ ι уорофеп и л )-1-ме ι и л ]ei ил а'ли и а πμί р · > х : ор и ί с i г 130-! 3 2 ’ е'
Пример 15
Разтвор на 8.2 g (0.05 mol ) (= )-\-метил-2-( 4-ампноф< пил »-
1-мс ι пл-етиламин (HU-PS 154.060 ) в 30 ml флуороборна киселина и 3 5 g (0.051 mol) натриев нитрит в 25 ml вода се прибавят едновременно на капки към 100 ml 5б'-д флуороборна киселина при разбърквано и охлаждане при -5 -(- )С така, че по време на прибавянето в реакционната смес да се поддържа слаб излишък от нитрптния разтвор. След това реакционната смес се бърка в продължение на 30 min при -5 -ι- )С и към разтвора се прибавя на малки порции свежо приготвен
2.5 g ме ден( 1)хлорид. Сместа се бърка 2 |1 при стайна температура и след това още два часа при 80 -90 С. След охлаждане сместа се екстрахира с етер и водно-киселият слой се алкализира с концентриран амониев хидроксид и се екстрахира с бензен. Бензеновият екстракт се подлага на изпаряване и след изсушаване остатъкът се дестилира при 10 mmHg. Като основна фракция се получава 5.6 g (± )-М-метил-2-( 4-флуорофенпл1-метил-етиламин (точка на кипене 87°-90°С 10 mmHg) който взаимодейства по начина, описан в Пример 2 с пропаргилбромид до получаване на 3 8 g (= )-М-метил-Х-пропинил-2( 4-флуорофенил)- 1-метил-етиламин с точка на кипене 120°123СС / 2 mmHg, ηρ)^θ= 1.5054.
Пример 16
Към 7.65 g (0.05 mol) (±)-2-(4-флуорофенил)-1-метил-етиламин (Be-PS 609 630) в 25 ml бензен се прибавя 5.3 g (0.05 mol) дестилиран бензалдехид и разтворът се оставя да престои една нощ и се суши. Към изсушения разтвор се прибавя 6.3 g (0.05 mol) димс ги лсулфаг и сместа се оставя ла кипи пол '></]·;ιίοιι c.jajHiiK в кродъ.пд пп ' на ?h и i· i «\ i t.t ΐ ιτ· при оърканс се прибавя раивор на 2 ml концентрирана солна киселина в 50 ml вода Кърка се в продължение на 1 |ι и след това двата слоя се разделят и волно-кисе лият слои се алкализира с натриев хидроксид и се екстрахира с бензен. Гснзеновияг извлек се суши и изпарява и остатъкът се дестиζ- лира във вакуум Главната фракция (4.15 g с точка на кипене
7 -90“С '10 mmHg) се разтваря в 40 ml толуен и след прибавяне на 23.5 g (0.17 mol) калиев карбонат към сместа се прибавя на капки разтвор на 3.65 g (0.031 mol ) пропарги лброммд в 6 ОП толуен и сместа се бърка в продължение на 14 h при етапна температура. След това сместа се филтрира и филтратът се подкислява с 31С етанол. съдържащ HCI до рН= 3. Кристалният продукт се филтрира и се прекристализира из смес на етанол и етер. Получава се 2.1 g ( ±)-N-метил-Ν-προпиния-2(4-флуорофенил)-1-метил-1-етиламин с температура на кипене 130-132°С.
Claims (6)
1. Съединение с формула (1)
CHj СПз
F (1) или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол
2. (±)-\-2[(4-флуорофенил) -1-метил ]-2-етил-\-ме ти л-Nпропиниламин или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол съгласно претенция 1.
3 (- )-\-2[( 4-флуорофени л ) -1 - ме гил]-2-етиπ-Ν-метил-\пропиниламин или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол съгласно претенция 1
4. фармацевтичен състав за противодействие на последиците от понижаване на допаминовата концентрация в мозъка и за улесняване на допаминергичната модулация в мозъка, без да се въздейства на постсинаптичните допамин-репептори, който притежава и селективна инхибираша моноаминооксидазата от В-тип (МАО-В) активност, едновременно с инхибираща активност спрямо понижаването на допамина и тирамина, характеризиращ се с това, че съдържа терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I)
СНз СНз - I f
F или негова фармацевтично приемлива киселинна присъедините τ?υι сот е комбинация с фармацевтично приемлив инертен Н О С и Г V Л.
5. Метод за лечение на бозайници за ирог и годействие на понижаването на допаминовата концентрация в мозъка и за улесняване на допаминергичната модулация в мозъка, без да се въздейства на постсинаптичннте лопамин-рецептори. чрез селективно инхибиране на моноаминооксидазния ензим от Втин, при което също така се забавя понижаването на тирамина и допамина, характеризиращ се с това, че се състои в прилагане върху бозайника, който се нуждае от такова лечение.на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (1)
СНз СНз (I ) ch2ch-n-cii2c = СН
F или на негова фармацевтично приемлива сол.
6. Метод за лечение съгласно претенция 5. характеризиращ се с това, че на бозайника се прилага съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива киселинна присъединителна сол в дози от 0.05 до 0.25 mg'kg телесно тегло.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842124A HU207282B (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| BG61318B2 true BG61318B2 (bg) | 1997-05-30 |
Family
ID=10957881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| BG098264A BG61318B2 (bg) | 1984-05-31 | 1993-12-02 | N-2/(4-флуорофенил)-1-метил/-2-етил-n-метил-n-пропиниламин и метод за използването му |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008292A (bg) |
| EP (1) | EP0186680B1 (bg) |
| JP (2) | JPS61502259A (bg) |
| AT (1) | AT394552B (bg) |
| AU (1) | AU588757B2 (bg) |
| BG (1) | BG61318B2 (bg) |
| CH (1) | CH671574A5 (bg) |
| CS (1) | CS271313B2 (bg) |
| DD (1) | DD235065A5 (bg) |
| DE (2) | DE3590241C2 (bg) |
| DK (1) | DK166018C (bg) |
| ES (2) | ES8609204A1 (bg) |
| FI (1) | FI92053C (bg) |
| GB (1) | GB2171694B (bg) |
| GE (3) | GEP19970818B (bg) |
| HU (1) | HU207282B (bg) |
| IL (1) | IL75358A (bg) |
| MX (1) | MX9203090A (bg) |
| PL (2) | PL150477B1 (bg) |
| PT (1) | PT80574B (bg) |
| SE (1) | SE463261B (bg) |
| SU (3) | SU1487810A3 (bg) |
| WO (1) | WO1985005617A1 (bg) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3582060D1 (de) * | 1984-11-22 | 1991-04-11 | Sandoz Ag | Homopropargylamine. |
| US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| US5767164A (en) * | 1991-04-04 | 1998-06-16 | Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| IL112819A (en) * | 1991-10-16 | 2001-11-25 | Teva Pharma | Fluorinated 1-aminoindan compounds and a process for their preparation |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| US5169536A (en) * | 1992-04-28 | 1992-12-08 | Betz Laboratories, Inc. | Detoxification agents for surfactant based biocides |
| IES940271A2 (en) * | 1993-12-16 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | "A process for producing pharmaceutical compounds" |
| US5516747A (en) * | 1994-04-18 | 1996-05-14 | Henkel Corporation | Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates |
| EP0762877B1 (en) * | 1994-06-03 | 2001-03-21 | THEJMDE Trust | Meta substituted arylalkylamines and therapeutic and diagnostic uses thereof |
| HU218927B (hu) * | 1994-11-22 | 2000-12-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
| JPH10513455A (ja) | 1995-02-10 | 1998-12-22 | ザ ユニバーシティ オブ トロント イノベーションズ ファウンデーション | 緑内障治療用のデプレニル化合物 |
| JP3087891B2 (ja) | 1998-03-31 | 2000-09-11 | 東洋紡績株式会社 | 電解質測定用試薬組成物 |
| HUP9902482A2 (hu) * | 1999-07-22 | 2002-04-29 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására |
| AU2006265639A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CN102180798B (zh) * | 2011-03-18 | 2013-11-06 | 湖北汉星化工新材料有限公司 | 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法 |
| WO2015087094A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Semmelweis Egyetem | New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1311843A (fr) * | 1961-09-06 | 1962-12-14 | Abbott Lab | Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines |
| US3142554A (en) * | 1961-10-10 | 1964-07-28 | Monsanto Co | Controlling vegetation with aryl thioalkylamines |
| GB1027611A (en) * | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| NO121501B (bg) * | 1965-02-08 | 1971-03-08 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | |
| US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
| US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
| US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
| US3689504A (en) * | 1970-12-24 | 1972-09-05 | Abbott Lab | N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4105695A (en) * | 1975-12-11 | 1978-08-08 | Bristol-Myers Company | 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
| US4200654A (en) * | 1978-11-24 | 1980-04-29 | Abbott Laboratories | Ovicides |
| FR2486074A1 (fr) * | 1979-12-14 | 1982-01-08 | Lafon Labor | Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-05-31 HU HU842124A patent/HU207282B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-30 CS CS853895A patent/CS271313B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PL PL1985276231A patent/PL150477B1/pl unknown
- 1985-05-31 EP EP85902626A patent/EP0186680B1/en not_active Expired
- 1985-05-31 DE DE3590241A patent/DE3590241C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-31 AU AU44375/85A patent/AU588757B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 AT AT0901585A patent/AT394552B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 ES ES544400A patent/ES8609204A1/es not_active Expired
- 1985-05-31 JP JP60502561A patent/JPS61502259A/ja active Granted
- 1985-05-31 PL PL1985253737A patent/PL149288B1/pl unknown
- 1985-05-31 DE DE19853590241 patent/DE3590241T/de active Pending
- 1985-05-31 WO PCT/HU1985/000035 patent/WO1985005617A1/en active IP Right Grant
- 1985-05-31 IL IL75358A patent/IL75358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 DD DD85276869A patent/DD235065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 GB GB08602394A patent/GB2171694B/en not_active Expired
- 1985-05-31 PT PT80574A patent/PT80574B/pt not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-09 FI FI860101A patent/FI92053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SU SU864015073A patent/SU1487810A3/ru active
- 1986-01-30 DK DK045786A patent/DK166018C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SE SE8600413A patent/SE463261B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-02-28 ES ES552827A patent/ES8704445A1/es not_active Expired
- 1986-05-31 CH CH209/86A patent/CH671574A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 SU SU864027653A patent/SU1609443A3/ru active
- 1986-06-16 SU SU864027666A patent/SU1549477A3/ru active
-
1987
- 1987-11-25 US US07/129,342 patent/US5008292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-15 US US07/311,436 patent/US4960797A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203090A patent/MX9203090A/es unknown
-
1993
- 1993-01-14 JP JP5005262A patent/JPH0819057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-12 GE GEAP19931403A patent/GEP19970818B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931396A patent/GEP19970786B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931392A patent/GEP19960459B/en unknown
- 1993-12-02 BG BG098264A patent/BG61318B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG61318B2 (bg) | N-2/(4-флуорофенил)-1-метил/-2-етил-n-метил-n-пропиниламин и метод за използването му | |
| US4235919A (en) | 1-(Indol-4-yloxy)-3-(2-substituted amino)-2-propanols and pharmaceutical use thereof | |
| EP0168013B1 (en) | Fluoroallylamine derivatives | |
| US4699928A (en) | Fluoroallylamine derivatives | |
| EP0062596A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'aminoéthoxy-4 isopropyl-5 méthyl-2 phénol, leur méthode de préparation et leur emploi en tant que médicaments | |
| CA1193597A (fr) | Procede de preparation de nouvelles triazoloquinazolones et de leurs sels | |
| CH542177A (fr) | Procédé de préparation d'amino-alcools et de leurs sels | |
| US4434176A (en) | Use of 4-(2-benzoyloxy-3-tert-butylaminopropoxy)-2-methyl-indole for inducing beta-adrenoceptor blocade | |
| JP2010516787A (ja) | 代謝症候群および関連障害の処置のための可溶性エポキシドヒドロラーゼ阻害剤 | |
| FR2541275A1 (fr) | Nouveaux derives de la piperazine et leurs sels, leur procede de preparation et leur application en therapeutique | |
| EP0150139A2 (fr) | Dérivés de l'indole éthénylphénol, leurs sels, procédé de préparation, application à titre de médicaments,et compositions les renfermant | |
| FR2646349A1 (fr) | Derives du 4-phenylmethyl lh-indole, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant | |
| EP0209435A1 (fr) | Dérivés de l'hydroxy alkoxy 4-phénylpropyl indole, leurs sels, procédé et intermédiaires de préparation, application à titre de médicaments et compositions les renfermant | |
| EP0518769B1 (fr) | Nouveaux dérivés de benzoate d'éthanolamine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| JPH06340626A (ja) | 新規なピペリジン化合物、その製造法およびその製剤組成物 | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| KR820001235B1 (ko) | 알킬티오페녹시프로파놀아민의 제조방법 | |
| FR2568878A1 (fr) | Nouveaux derives de (phenylpiperazinylethylamine ethoxy)-4 phenol, leur methode de preparation et leur application therapeutique | |
| FR2692894A1 (fr) | Aryl-1-(o-alcoxy-phényl-4-pipérazinyl-1)-2, 3- ou 4-alcanols, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de médicaments. | |
| CS271341B2 (en) | Method of n-/4-fluorphenyl/-1-methyl/ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| BE856055A (fr) | Derives de 4-hydroxyphenylalcanolamine et leur preparation | |
| CH617688A5 (en) | Process for the preparation of new acetamidoxime derivatives | |
| FR2608601A2 (fr) | Nouveaux derives de l'indole carboxamide, leurs sels, procede et intermediaires de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant |