PL149288B1 - Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine - Google Patents
Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamineInfo
- Publication number
- PL149288B1 PL149288B1 PL1985253737A PL25373785A PL149288B1 PL 149288 B1 PL149288 B1 PL 149288B1 PL 1985253737 A PL1985253737 A PL 1985253737A PL 25373785 A PL25373785 A PL 25373785A PL 149288 B1 PL149288 B1 PL 149288B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- methyl
- acid
- compound
- propynylamine
- formula
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 31
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 19
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 11
- ZCDJJOJOTMYFDP-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CNC#CC ZCDJJOJOTMYFDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 4
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 claims description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 claims description 3
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 claims description 3
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N prop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN RTWCHRMHGXBETA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- -1 metal complex hydride Chemical class 0.000 claims 1
- LDYUIVOAQFHBIO-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CC#CN(C)C LDYUIVOAQFHBIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 claims 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N sulfonic acid Chemical compound OS(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 23
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 8
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 8
- DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N tyramine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C=C1 DZGWFCGJZKJUFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 6
- HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N n-methylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CNCC#C HQFYIDOMCULPIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 229960003732 tyramine Drugs 0.000 description 4
- ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-fluorophenyl)propan-2-one Chemical compound CC(=O)CC1=CC=C(F)C=C1 ZUEKIIWSVFBTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 108090001145 Nuclear Receptor Coactivator 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100022883 Nuclear receptor coactivator 3 Human genes 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N Phenethylamine Chemical compound NCCC1=CC=CC=C1 BHHGXPLMPWCGHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 2
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N mescaline Chemical compound COC1=CC(CCN)=CC(OC)=C1OC RHCSKNNOAZULRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N (3S,11bS)-9,10-dimethoxy-3-isobutyl-1,3,4,6,7,11b-hexahydro-2H-pyrido[2,1-a]isoquinolin-2-one Chemical compound C1CN2C[C@H](CC(C)C)C(=O)C[C@H]2C2=C1C=C(OC)C(OC)=C2 MKJIEFSOBYUXJB-HOCLYGCPSA-N 0.000 description 1
- HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloropropyl)-4-fluorobenzene Chemical compound CC(Cl)CC1=CC=C(F)C=C1 HQZMAPWJJFPNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPTKGAPMKWJCKH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-n-methyl-n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)N(C)C1=CC=C(Br)C=C1 IPTKGAPMKWJCKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N N-ethyl-N-methylprop-1-yn-1-amine Chemical compound CCN(C)C#CC SQYSLJVVDYDRJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 1
- 229940035678 anti-parkinson drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940082992 antihypertensives mao inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000003048 aphrodisiac agent Substances 0.000 description 1
- 230000002509 aphrodisiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 206010007776 catatonia Diseases 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M chloromercury Chemical compound [Hg]Cl RCTYPNKXASFOBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000003291 dopaminomimetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002896 effect on catalepsy Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N ethanamine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCN XWBDWHCCBGMXKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000003400 hallucinatory effect Effects 0.000 description 1
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N n-propan-2-ylaniline Chemical class CC(C)NC1=CC=CC=C1 FRCFWPVMFJMNDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229940117803 phenethylamine Drugs 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 230000036316 preload Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 1
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 125000002130 sulfonic acid ester group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229960005333 tetrabenazine Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
- C07C211/01—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C211/26—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C211/29—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to acyclic carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by halogen atoms or by nitro or nitroso groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Description
POLSKA
RZECZPOSPOLITA
LUDOWA
URZĄD
PATENTOWY
PRL
OPIS PATENTOWY 149 288
Patent dodatkowy do patentu nr--Zgłoszono: 85 05 31 (Ρ. 253737)
Pierwszeństwo: 84 05 31 Węgry
Zgłoszenie ogłoszono: 87 02 23
Opis patentowy opublikowano: 90 07 31
Int. Cl? C07C 87/28 czytelnia
Urzędu Patentowego
Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Chinoin Gyógyszer es Vegyeszeti Termekek Gyara RT, Budapeszt (Węgry)
Sposób wytwarzania nowej N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo] -etylo-N-metylo-N-propynyloaminy
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowej N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]etylo-N-metylo-N-propynyloaminy, która stanowi nowy lek działający głównie jako selektywny inhibitor NAC-B wstrzymujący pobieranie z ogranizmu biogenicznych amin i tyraminy.
Wynalazek dotyczy nowego biologicznie czynnego związku przedstawionego wzorem 1 oraz jego soli i izomerów, które stanowią składniki aktywne w preparatach farmaceutycznych.
W poniższym opisie poszczególne podstawniki mają następujące znaczenie: A oznacza grupę o wzorze > C=O albo = CH-X, w którym X oznacza atom chlorowca albo grupę estrową kwasu sulfonowego.
W węgierskim opisie patentowym nr 154060 opisano sposób wytwarzania pochodnych pbromofenyloizopropylometyloaminy związków, w których azot jest podstawiony grupą metylową ale nie jest podstawiony grupą propynylową ani żadną inną nienasyconą grupą. Posiadają one 10-20 razy silniejsze działanie halucynogenne niż meskalina, uspokajające i przeciwbólowe identyczne jak tetrabenzyna. W węgierskim opisie patentowym nr 154655 opisano sposób wytwarzania pochodnych fenyloizopropyloaminy zwłaszcza D-O-bromofenyloizopropylometylopropynyloaminy i ich pochodnych optycznie czynnych związków, w których azot jest podstawiony grupą metylową i propynylową, a pierścień fenylowy jest podstawiony bromem w pozycji orto. Posiadają one działanie inhibitujące monoamino oksydazę (MAO-A) i MAO-B nieselektywnie dla MAO-B.
Wytwarzana sposobem według wynalazku N-[2-/4-fłuorofenylo/-l-metylo]-etylo-N-propynyloamina jak również jej izomery i sole nie były dotychczas opisane w literaturze.
Związek o wzorze 1 oraz jego izomery i sole są, według danych uzyskanych w doświadczeniach, substancjami doskonale inhibitującymi MAO. Mają dobrą selektywność blokującą MAO-B. Mają one również długotrwałe działanie pobudzające popęd płciowy. Ich własności odnośnie toksyczności są również bardzo dobre. Bardzo ważne jest to, że poza tymi działaniami, związki te posiadają działanie inhibitujące pobieranie amin biogenicznych i tyraminy.
149 288
Z uwagi na swoje własności produkt otrzymany sposobem według wynalazku jest szczególnie przydatny w leczeniu ludzi starych, Przy podawaniu związku o wzorze 1 w starszym wieku mogą być poprawione elementy nastroju, stymulowana aktywność seksualna i mogą być zahamowane zmiany motoryczne. Przy ciągłym podawaniu związku poprawia się jakość życia ludzi starych. Produkt stanowi lek, który może być przystosowany do przeciwdziałania konsekwencjom spowodowanego wiekiem obniżenia stężenia dopaminy w mózgu. Ułatwia on dopaminergiczną modulację w mózgu bez działania postsympatycznego receptora dopaminy, jest skuteczny w czasie wieloletniego podawania i jest wyraźnie wolny do działania ubocznego.
Jeśli nie zaznaczono, że chodzi o określony izomer lub sól, w całym opisie produkt otrzymany sposobem według wynalazku obejmuje wszystkie izomery i sole o wzorze 1.
Wynalazek bazuje na rozpoznaniu, że w związku z grupy N-alkilo-N-fenyloalkiloamin pozycja podstawników pierścienia fenylowego i jakość podstawników wpływa na własności cząsteczki w takim zakresie, że uogólnienia odnośnie działania farmakologicznego związków mogą prowadzić do błędów.
Tak więc szczególna aktywność biologiczna stwierdzona dla związków otrzymanych sposobem według wynalazku nie mogła być oczekiwana na podstawie znanych związków, które zostały uprzednio opisane.
Sposobem według wynalazku N-[2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etylo-N-metylo-N-propyloaminę, jej izomery i sole wytwarza się poddając reakcji związek o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza grupę o wzorze > C= albo > CH-X, w którym X oznacza atom chlorowca albo grupę estrową kwasu sulfonowego, z N-metylo-N-propynyloaminą i ewentualnie otrzymaną propynyloaminę o wzorze 1 przeprowadza się w sól tworzoną z kwasem nieorganicznym bądź organicznym lub wydziela się wolną zasadę z jej soli.
Reakcję związku o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupę =C=O z N-metylo-Npropynylo-aminą prowadzi się w obecności alkoholu albo mieszaniny woda-alkohol, z zastosowaniem katalitycznego wodorowania, albo kompleksowym wodorkiem metalu albo wodorem in statu nascendi. i
Reakcję związku o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupę CH-X z N-metylo-Npropynyloaminą prowadzi się bez rozpuszczalnika albo w obecności rozpuszczalnika, zwłaszcza ketonów, chlorowanych węglowodorów, dimetyloformamidu, dimetylosulfotlenku albo eterów, w temperaturze 20-120°C, korzystnie 70-100°C. Reakcję prowadzi się w zatopionej rurze.
Sposób według wynalazku obejmuje wytwarzanie związku o wzorze 1 w postaci racemicznej i w postaci optycznie czynnej. Jeśli wytwarza się optycznie jednolite antypody, etap rozdzielania na izomery optyczne przeprowadza się w dowolnym odpowiednim momencie syntezy. Rodzielanie można przeprowadzić na początkowym etapie syntezy, na materiałach wyjściowych. W tym przypadku w syntezie stosuje się lewo lub prawoskrętny materiał wyjściowy o wzorze ogólnym 2 [C.A. . 14 /1920./ 745, węgierskie opisy patentowe nr nr 15-4635 i 169844].
Można również rozdziałowi poddać związek o wzorze ogólnym 1. Reakcję prowadzi się znanymi metodami per se, przez tworzenie pary diasteroomerów soli, stosując odpowiedni kwas optycznie czynny /np. kwas winowy lub kwas dibenzoilowinowy/.
Oleiste, rozpuszczalne w lipidach związki otrzymane sposobem według wynalazku można przekształcać w sole rozpuszczalne w wodzie albo z soli można wydzielać wolne zasady. Tak więc, można sporządzać sole z kwasem solnym, bromwodorem, z kwasem siarkowym, fosforowym, octowym, mrówkowym, maleinowym, winowym, mlekowym, 3,5-dinitrobenzoesowym, cytrynowym lub szczawiowym. W medycynie ludzkiej odpowiednie są sole biologicznie obojętne lub dopuszczalne, bądź wolne zasady.
Ze związków o wzorze 1 otrzymanych sposobem według wynalazku można sporządzać preparaty farmaceutyczne zawierające związki o wzorze 1 lub ich sole.
Preparaty farmaceutyczne można sporządzać znanymi sposobami w postaci tabletek, drażetek, czopków, kapsułek, roztworów, emulsji, zastrzyków z dodatkiem ewentualnym nośników, środków poślizgowych i wypełniaczy.
Preparaty farmaceutyczne sporządzone ze związków otrzymanych sposobem według wynalazku można dorosłym podawać następująco: jako lek geriatryczy 1-5 mg, jako wstrzymujący pobór antydeprosant 20-50 mg i jako lek przeciw chorobie Parkinsona 5-10 mg na dzień.
149 288
Badania farmakologiczne. W badaniach tych stosowano następujące symbole: IA = chlorowodorek /+/-N-metylo-N-[/2-propynylo/-2-/4-fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy, IB = Chlorowodorek /-/-N-metylo-N-[/2-propynylo/-2-/4-fluoroecnylo/-l-metylo]-etyloaminy, pClP = Chlorowodorek /±/-N-metylo-N-[/2-propynylo/-2-/4-chlorofenylo/---metylo]-etyloammy, pBrP — Chlorowodorek /+/-N-metylOlN-[/2-propylo/-2-/4-bromo-enylo/-1 -metyloj-etyloami ny.
1. Aktywność inhibitująca monoamino-oksydazę /MAO/.
1.1. w badaniach in vitro. 1.1.1. Pomiaru dokonywano na wolnym od jąder homogenizacie szczurzego mózgu i wątroby. Sposób: Biochem. Pharmacol. 1963, 1-, 1417 i 1978, 27, 1739.
Substraty: MAO-B: ^C-PEA: 0,2 mm, aktywność widma 0,5pCi/ml.
MAO-A ^C^RT: 5,0 mm, aktywność widma 0,25-zCi/ml.
Wyniki:
| Narząd | IB | IA | pBrP | |
| ID5o | mózg | 0,10/ | 0,076 | 5,61 |
| MAO-B | wątroba | 0,772 | 0,292 | 8,85 |
| /mg/kg- | ||||
| Wskaźnik | wątroba | 148,8 | 168,6 | 13,33 |
| selekt. |
wskaźnik sekkt. = IDs°MAO A ID50 MAO—B
Po podawaniu trwającym 21 dni /dawka dzienna 0,25 mg/kg podskórnie związku o wzorze IA/ hamowanie MAO-B wynosiło 92-9/% wyrażone w %% próby kontrolnej a hamowanie MAO-A wynosiło 0%.
2. Aktywność inhibitowania poboru tyraminy w tętnicy płucnej królików. Badania prowadzono na królikach obu płci o wadź' 2-/ kg. Zwierzęta uśmiercano ciosem w szyję i natychmiast wypreparowywano serce, które umieszczano w natlenianym roztworze Krebsa. Skład roztworu Krebsa /mmole/litr/: NaCl 111, KC1 /,7, CaCk 2,52, MgSO/ 1,63, NaHCOa 25, KH^O/ 1,2, glukoza 11. Naczynie krwionośne oczyszczano z tkanki łączącej i wycięto z niego spiralę o szerokości 1,5 mm. Otrzymany w ten sposób odcinek naczynia krwionośnego umieszczono w 5 ml kąpieli do narządów, stanowiącej roztwór Krebsa, przez który przepuszczano mieszaninę gazową zawierającą 95% O2 i 5% CO2, utrzymywany w termostacie w temperaturze 37°C. Własności mechaniczne rejestrowano kompensografem semiizometrycznym, stosując wstępne obciążenie 1 g.
Dobór tyraminy przez powyższy preparat był inhibitowany związkiem o wzorze IB, w zależności od dawki IC50 = /,5 X 10-5 m.
Wyniki:
| Narząd | IB | IA | pCIP | pBrP | |
| IC50 | mózg | /,57 X 10'8 | /,17X10'8 | 1 ,/8 Χ10-7 | 3,98 Χ10'7 |
| MAO-B | wątroba | 1,98 X10'8 | 1.19Χ10’8 | 1X 107 | 1,6/ Χ10'7 |
| Wskaźnik | wątroba | 238,38 | 580,67 | /3,/7 | 51,28 |
| selekt. |
wsk^mk; sekkt. = ^50 MAO A IC50 MAO-B
1.1.2 Pomiaru dokonywano na mitochandrii mózgu szczura. Sposób: Mitochandrie preparowano w następujący sposób z mózgu szczurów CPY płci męskiej o wadze 200-250 g: po dekapitacji sporządzano homogenizat tkankowy w 0,25 m roztworze sacharozy. Wirowano go przez 10 minut z szybkością 1000 g a supermatant wirowano dalej przez 15 minut przy 9000 g i otrzymany osad rozcieńczono 0,25 m roztworem sacharozy.
Substraty: MAO-A: 6X 1CT4m 5HT; MAO-B: 2X 105m PEA.
Wyniki: IC50 — wartości w m dla związku o wzorze IA MAO-A: 5 X 105; MAO-B: 3 X 10-8.
149 288
1.2. W badaniach in vivo mierzono wolny od jąder homogenizat szczurzego mózgu i wątroby. Sposób: szczurom podawano domięśniowo różne dawki tych substancji a po 4 godzinach po podaniu substancji wypreparowano narządy i aktywność MAO mierzono w sposób opisany w punkcie 1.1.1.
3. Inhibhowanie poboru amin biogenicznych /Sposób: J. Pharm. Exp. Ther. /1969/, 165, 78-86/
| Ligand | Stężenie liganda /m/ | Obszar | IA IC50 /m/ |
| Na | 5 X 10’8 | podwzgórze | 8Χ1Ό6 |
| 5HT | 1 X KT7 | hyppcampus | 6Χ10’4 |
| DA | 1 X 10’7 | ciało prążkowane | 2Χ10'7 |
Na: 3N-poradrenalina; 5HT: 3H-5-hydroksytryptamina; DA: 3H-dopamina.
4. Zdolność styniulowaniaaktywności zewnętrznej fenetyloaminy '/PEA//in νίνο MAO-B/.
4.1. Zdolność stymulowania drgań błony u uśpionych kotów. Drgająca błona kurczy się po podaniu dożylnym dawki zależnej od PEA. Krzywa aktywności skurczą się dawkami oznaczonymi w kierunku na lewo po dożylnym podaniu związku o wzorze IA w dawce 0,1 lub 0,25 mg/kg.
4.2. Wzrost zachowań stereotypowych wywołanych PEA.
Sposób: Arzmeimitteł Forsch. /Badanie leków/ 22, 1178 /1972/.
Wyniki:
| Związek | mg/kg | Maksymalny zapis | Zapis łączny |
| Próba | |||
| kontrolna | — | 0,5 ±0,22 | l,17±0,54 |
| IA | 0,25 | 2,17±0,31 | 8,17±0,87 |
| 0,1 | 1,67 ±0^1 | 5,67 ±0,49 | |
| 0,05 | 1,0 ±0,37 | 2,83 ± 1,01 |
Aktywność 40 mg/kg PEA wzmaga związek o wzorze IA w dawce 0,05-0,25 mg/kg podawany podskórnie, zależnie od dawki.
5. Badania centralnego układu nerwowego.
5.1. Zmodyfikowany test drgań/MjT/
Związek o wzorze IA nie hamuje odruchu unikania u szczurów w dawce 15 mg/kg. /metoda Knolla 1963/.
5.2. Ocena metabolizmu. Związek o wzorze IA w dawce 5 mg/kg nie powoduje zwiększenia metabolizmu u szczurów. /Metoda : Issekutz 1942/.
5.3. Badanie aktywności po pobraniu pożywienia. Badania prowadzono po 96 godzinnym głodzeniu szczurów /n = 10-13/. Po podskórnym podaniu związku o wzorze IA w dawce 5 mg/kg znacznie spadło główne pobieranie pożywienia w ciągu 1 godziny, a przy dawkach /10-15 mg/kg podskórnie/ pobór pożywienia w ciągu 5 godzin znacznie zmalał.
5.4. Wpływ na katalepsję. Katatonię wywołaną dawką 3 mg/kg tetrabenazyny hamowano w zależności od dawki, zarówno związkiem o wzorze IA jak i o wzorze IB. ED50-IA = 2,6 mg/kg, ED50-IB = 2,9 mg/kg.
6. Badanie aktywności seksualnej na szczurach płci męskiej. Wobec ospałych szczurów płci męskiej, związek o wzorze Al okazał się być silnym i długotrwałym stymulatorem. Aktywność afrodyzjakową jednej pojedyńczej dawki /0,1 mg/kg i 0,25 mg/kg/ znacznie podwyższa liczbę ejakulacji w stosunku do próby kontrolnej. /Sposób: Medical Science 33, 179-180, 1982/.
7. Toksyczność. Badania prowadzono na szczurach albinosach płci męskiej i żeńskiej o wadze 100-120 g. Związki podawano dożylnie i obserwowano zwierzęta w ciągu 48 godzin.
IA IB pCIP
LD50
35 mg/kg
149 288
Poniższe przykłady ilustrują sposób według wynalazku.
Przykład I. 8,34g surowego l-/4’-fluorofenylo/-2-propylo-p-toluenosulfonia.nu (Org. Synth. Col, tom III, str. 30) i 10,35 g N-metylo-prepargiloaminy poddaje się reakcji w zatopionej rurze, w czasie 5 godzin, w temperaturze 110°C. Mieszankę reakcyjną rozpuszcza się w benzenie i ekstrahuje wodnym roztworem kwasu solnego. Wodną warstwę alkalizuje się i ekstrahuje benzenem, po czym ekstrakt benzenowy suszy się i oddestylowuje. Pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem, otrzymując 2,46g (±) -N-metylo-N-propynylo-/2-/4-fluorofenylo/-l-mety-lo/-etyloaminy o temperaturze wrzenia 120°C/l,96133.10Pa, Λ = 1,5050.
Przykładu. 10 g 4-fluorofenyloacetonu i 6,9 g N-metylopropargiloaminy rozpuszczono w 60 ml 96% etanolu. Dodano 1,8 g blachy aluminiowej (aktywowanej chlorkiem rtęci) w temperaturze 60°C i mieszaninę mieszano przez 10 godzin, przesączono i odparowano. Pozostałość rozpuszczono w 10% kwasie solnym i wyekstrahowano benzenem. Warstwę wodną zalkalizowano i wyekstrahowano benzenem, po czym ekstrakt benzenowy osuszono i odparowano. Pozostałość przedestylowano pod próżnią, otrzymano 5,1 g/+/-N-mely-o-N-22-p-opyny-o/-[2-44fflu-oeenylo/— l-metylo]-etyloaminy o temperaturze wrzenia 120-123°C/265Pa, η2% = 1,5058.
Przykład III. 1 ,H g l-/4-fluorofenylo/2-chloropropanu /Acta Chim. Acad. Sci. Hang, 79 /1973/ 433// i 1,4 g N-metylo-propargiloaminy ogrzewano w zamkniętym naczyniu przez 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną rozpuszczono w 30% wodnoalkoholowym roztworze kwasu solnego i odparowano. Z pozostałości otrzymano 0,35 g chlorowodorku /dz/N4mieylk^^N-,^2^^pi^op^ynylo/-[2-/4fluorofenylo/-l-metylo]-etyloaminy o temperaturze topnienia 130-132°C.
Przykład IV. Dg /0,065 mola/ 4-fluorofenyloacetonu poddaje się reakcji z 6,9g Nmetylopropargiloaminą w 100 ml metanolu, w czasie 30 minut. Po czym dodano do mieszaniny reakcyjnej 5,19 /0,137 mol^/ borowodorku sodu. Reakcję prowadzi się dalej w ciągu 24 godzin, w temperaturze pokojowej. Całość przenosi się do 150 ml 10% kwasu solnego przy chłodzeniu lodem i ekstrahuje benzenem. Fazę wodną alkalizuje się i wytrząsa z benzenem. Fazę benzenową suszy się, sączy i zatęża. Pozostałość destyluje i otrzymuje się 8,3 g N-mety^^^:^^j^i^^p^i^^^^^/'2-/^4-fluorofenylo/-l-metylo/-etyloaminy o temperaturze wrzenia 120°C, η2%= 1,5052.
PrzykładV. lOg /0,065 mola/ 4-fluorofenyloacetonu poddaje się reakcji z 6,9 g /0,1 mola/ · N-metylopropargiloaminą w 100 ml metanolu, w czasie 30 minut. Po czym dodaje się 2 g palladu na węglu i wodorowanie prowadzi się pod atmosferycznym ciśnieniem. Po zakończeniu wodorowania odsącza się katalizator, a przesącz zatęża. Pozostałość frakcjonuje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 8,1 g N-mftylo-N-propynylo-/2-/4-fluorometylo/-l-metylo/-etyloaminy, o temperaturze wrzenia 120-122°C η2% = 1,5045.
Przykład VI. 8,34g/0,03mola/l-44-fluirofenylo/-2-propylo-p-toluenosulfonianu/otrzymanego według Org, Synth. Col. tom III str. 306/i 10,35g/0,15 mola/N-m^^t^ylopi^^f^a^i^^iloaminy rozpuszczonej w 20 ml diglinu poddaje się reakcji w zatopionej rurze w temperaturze 110°C w czasie 5 godzin. Mieszaninę reakcyjną przenosi się do wody i ekstrahuje benzenem. Fazę organiczną wytrząsa się z wodnym roztworem kwasu solnego. Wodną warstwę alkalizuje się i wytrząsa z benzenem, po czym ekstrakt benzenowy suszy się, sączy i oddestylowuje. Pozostałość destyluje się pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymuje się 3,8 g N-metylQ-N-propynylo-/2-/-4-OuoroOenylo/-ll metylo/-ftyloaminy, o temperaturze wrzenia 120-122°C, n2°D= 1,5050.
Claims (7)
- Zastrzeżenia patentowe1. Sposób wytwarzania nowej N-[2-/4lfluoro0enylo/-1 -metylo]letylo-N-mftylo-N-propynyloaminy oraz jej izomerów i soli o wzorze ogólnym 1, znamienny tym, że poddaje się reakcji związek o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupę o wzorze > C=O albo > CH-X, w którym X oznacza chlorowiec albo grupę estrową kwasu sulfonowego z N-metylo-N-propynyloaminą i ewentualnie otrzymaną propynyloaminę o wzorze 1 przeprowadza się w sól tworzoną z kwasem nieorganicznym bądź organicznym lub wydziela się wolną zasadę z jej soli.
- 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o wzorze ogólnym 2, w którym A oznacza grupę > C=O z N-mftylo-N-propynyloaminą prowadzi się w obecności alkoholu albo mieszaniny woda-alkohol.149 288
- 3. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję związku o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza grupę 5 C=O z N-metylo-N-propynyloaminą prowadzi się z zastosowaniem katalitycznego wodorowania albo kompleksowym wodorkiem metalu albo z wodorem in statu nascendi.
- 4. Sposób według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że reakcję związku o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza grupę > CH-X z N-metylo-N-propynyloaminą prowadzi się bez rozpuszczalnika, albo w obecności rozpuszczalnika zwłaszcza ketonów, chlorowanych węglowodorów, dimetyloformamidu, dimetylosulfotlenku, albo eterów.
- 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję związku o ogólnym wzorze 2, w którym A oznacza grupę > CH-X z N-metylo-N-propynyloaminą prowadzi się w temperaturze 20-120°C, korzystnie 7O-10o°C.
- 6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję prowadzi się w zatopionej rurze.
- 7. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze 1 przekształca się w sól tworzoną z kwasem nieorganicznym lub organicznym, korzystnie z kwasem solnym, bromowodorem, kwasem siarkowym, kwasem fosforowym, kwasem winowym, kwasem azotowym, kwasem mrówkowym, kwasem mlekowym, kwasem 3,5-dinitrobenzoesowym, kwasem cytrynowym lub kwasem szczawiowym.CHo CHWZÓR 1CH3Φ'CH2 —AWZOR 2Pracownia Poligraficzna UP RP. Nakład 100 egz.Cena 1500 zł
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU842124A HU207282B (en) | 1984-05-31 | 1984-05-31 | Process for producing phenyl-alkyl-amine derivatives and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL253737A1 PL253737A1 (en) | 1987-02-23 |
| PL149288B1 true PL149288B1 (en) | 1990-01-31 |
Family
ID=10957881
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985276231A PL150477B1 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine |
| PL1985253737A PL149288B1 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1985276231A PL150477B1 (en) | 1984-05-31 | 1985-05-31 | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5008292A (pl) |
| EP (1) | EP0186680B1 (pl) |
| JP (2) | JPS61502259A (pl) |
| AT (1) | AT394552B (pl) |
| AU (1) | AU588757B2 (pl) |
| BG (1) | BG61318B2 (pl) |
| CH (1) | CH671574A5 (pl) |
| CS (1) | CS271313B2 (pl) |
| DD (1) | DD235065A5 (pl) |
| DE (2) | DE3590241T (pl) |
| DK (1) | DK166018C (pl) |
| ES (2) | ES8609204A1 (pl) |
| FI (1) | FI92053C (pl) |
| GB (1) | GB2171694B (pl) |
| GE (3) | GEP19970786B (pl) |
| HU (1) | HU207282B (pl) |
| IL (1) | IL75358A (pl) |
| MX (1) | MX9203090A (pl) |
| PL (2) | PL150477B1 (pl) |
| PT (1) | PT80574B (pl) |
| SE (1) | SE463261B (pl) |
| SU (3) | SU1487810A3 (pl) |
| WO (1) | WO1985005617A1 (pl) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3582060D1 (de) * | 1984-11-22 | 1991-04-11 | Sandoz Ag | Homopropargylamine. |
| US5225446A (en) * | 1990-08-31 | 1993-07-06 | Deprenyl Animal Health, Inc. | Use of 1-deprenyl for retention of specific physiological functions |
| US5767164A (en) * | 1991-04-04 | 1998-06-16 | Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| US5844003A (en) * | 1991-04-04 | 1998-12-01 | Innovations Foundation | Use of deprenyl compounds to maintain, prevent loss, or recover nerve cell function |
| US5444095A (en) * | 1991-04-04 | 1995-08-22 | University Of Toronto, Innovations Foundation | Use of deprenyl to rescue damaged nerve cells |
| IL99759A (en) * | 1991-10-16 | 1997-06-10 | Teva Pharma | Mono-fluorinated derivatives of n-propargyl-1-aminoindan, their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| HUT63579A (en) * | 1991-12-20 | 1993-09-28 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Process for producing double-phase pharmaceutical compositions suitable for treating diseases occurring during neurodegenerative processes |
| US5169536A (en) * | 1992-04-28 | 1992-12-08 | Betz Laboratories, Inc. | Detoxification agents for surfactant based biocides |
| IES61604B2 (en) * | 1993-12-16 | 1994-11-16 | Russinsky Ltd | A process for producing pharmaceutical compounds |
| US5516747A (en) * | 1994-04-18 | 1996-05-14 | Henkel Corporation | Pesticidal surfactant mixtures comprising alkyl polyglycosides and alkyl naphthalene sulfonates |
| PT762877E (pt) * | 1994-06-03 | 2001-08-30 | Thejmde Trust | Arilalquilaminas meta-substituidas e suas aplicacoes terapeuticas e de diagnostico |
| HU218927B (hu) * | 1994-11-22 | 2000-12-28 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | Eljárás propargil-ammónium-klorid-származékok előállítására |
| CA2212412A1 (en) | 1995-02-10 | 1996-08-15 | The University Of Toronto Innovations Foundation | Deprenyl compounds for treatment of glaucoma |
| JP3087891B2 (ja) | 1998-03-31 | 2000-09-11 | 東洋紡績株式会社 | 電解質測定用試薬組成物 |
| HUP9902482A2 (hu) * | 1999-07-22 | 2002-04-29 | Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt. | P-fluoro-selegilin alkalmazása neuroprotektív gyógyszerkészítmények előállítására |
| AU2006265639A1 (en) * | 2005-07-01 | 2007-01-11 | Jenrin Discovery | MAO-B inhibitors useful for treating obesity |
| EP2053033A1 (en) * | 2007-10-26 | 2009-04-29 | Bayer Schering Pharma AG | Compounds for use in imaging, diagnosing and/or treatment of diseases of the central nervous system or of tumors |
| CN102180798B (zh) * | 2011-03-18 | 2013-11-06 | 湖北汉星化工新材料有限公司 | 一步法催化合成n,n-二乙基丙炔胺的方法 |
| WO2015087094A1 (en) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | Semmelweis Egyetem | New arylalkenylpropargylamine derivatives exhibiting neuroprotective action for the treatment of neurodegenerative diseases |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR1311843A (fr) * | 1961-09-06 | 1962-12-14 | Abbott Lab | Procédé de préparation de nu-halobenzyl-nu-méthyl-2-propynylamines |
| US3142554A (en) * | 1961-10-10 | 1964-07-28 | Monsanto Co | Controlling vegetation with aryl thioalkylamines |
| GB1027611A (en) * | 1962-01-04 | 1966-04-27 | May & Baker Ltd | Phenoxy- and phenylthio-alkylamines and acid addition salts thereof |
| DE1227447B (de) * | 1962-03-30 | 1966-10-27 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von Phenylisopropylaminen |
| GB1031425A (en) * | 1962-03-30 | 1966-06-02 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | New aralkylamines and their preparation |
| GB1121857A (en) * | 1965-01-05 | 1968-07-31 | Science Union & Cie | New phenylisopropylamine derivatives and process for their preparation and pharmaceutical preparations of such derivatives |
| CH491855A (de) * | 1965-02-08 | 1970-06-15 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Verfahren zur Herstellung von neuen Phenylisopropyl-Derivaten |
| US3485874A (en) * | 1966-05-04 | 1969-12-23 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | Ortho and para bromophenyl isopropyl methylamines |
| US3496195A (en) * | 1966-05-11 | 1970-02-17 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | D-o-bromo-phenyl-isopropyl-methylpropinylamine and its salts |
| US4137328A (en) * | 1970-07-18 | 1979-01-30 | Pfizer Inc. | Phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives as heart stimulants |
| US3689504A (en) * | 1970-12-24 | 1972-09-05 | Abbott Lab | N-substituted -alpha-methyl-3,4-(methylenedioxy) phenethylamines |
| US4314081A (en) * | 1974-01-10 | 1982-02-02 | Eli Lilly And Company | Arloxyphenylpropylamines |
| US4105695A (en) * | 1975-12-11 | 1978-08-08 | Bristol-Myers Company | 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-butanes |
| US4156017A (en) * | 1977-02-22 | 1979-05-22 | Schering Aktiengesellschaft | Pesticides |
| US4200654A (en) * | 1978-11-24 | 1980-04-29 | Abbott Laboratories | Ovicides |
| FR2486074A1 (fr) * | 1979-12-14 | 1982-01-08 | Lafon Labor | Derives de fluorophenacyl-amine, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-05-31 HU HU842124A patent/HU207282B/hu not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-05-30 CS CS853895A patent/CS271313B2/cs not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 DE DE19853590241 patent/DE3590241T/de active Pending
- 1985-05-31 DE DE3590241A patent/DE3590241C2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-05-31 ES ES544400A patent/ES8609204A1/es not_active Expired
- 1985-05-31 EP EP85902626A patent/EP0186680B1/en not_active Expired
- 1985-05-31 GB GB08602394A patent/GB2171694B/en not_active Expired
- 1985-05-31 JP JP60502561A patent/JPS61502259A/ja active Granted
- 1985-05-31 IL IL75358A patent/IL75358A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PL PL1985276231A patent/PL150477B1/pl unknown
- 1985-05-31 DD DD85276869A patent/DD235065A5/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 PL PL1985253737A patent/PL149288B1/pl unknown
- 1985-05-31 AT AT0901585A patent/AT394552B/de not_active IP Right Cessation
- 1985-05-31 WO PCT/HU1985/000035 patent/WO1985005617A1/en active IP Right Grant
- 1985-05-31 AU AU44375/85A patent/AU588757B2/en not_active Ceased
- 1985-05-31 PT PT80574A patent/PT80574B/pt not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-01-09 FI FI860101A patent/FI92053C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SE SE8600413A patent/SE463261B/sv not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 DK DK045786A patent/DK166018C/da not_active IP Right Cessation
- 1986-01-30 SU SU864015073A patent/SU1487810A3/ru active
- 1986-02-28 ES ES552827A patent/ES8704445A1/es not_active Expired
- 1986-05-31 CH CH209/86A patent/CH671574A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1986-06-16 SU SU864027653A patent/SU1609443A3/ru active
- 1986-06-16 SU SU864027666A patent/SU1549477A3/ru active
-
1987
- 1987-11-25 US US07/129,342 patent/US5008292A/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-02-15 US US07/311,436 patent/US4960797A/en not_active Expired - Fee Related
-
1992
- 1992-06-22 MX MX9203090A patent/MX9203090A/es unknown
-
1993
- 1993-01-14 JP JP5005262A patent/JPH0819057B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-08-12 GE GEAP19931396A patent/GEP19970786B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931392A patent/GEP19960459B/en unknown
- 1993-08-12 GE GEAP19931403A patent/GEP19970818B/en unknown
- 1993-12-02 BG BG98264A patent/BG61318B2/bg unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL149288B1 (en) | Method of obtaining novel n-/2-(4-fluorophenyl)-1-methyl/-ethyl-n-methyl-n-propynylamine | |
| FI61875B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara trifluormetylfenon-0-(2-aminoetyl)-oximer | |
| US4476136A (en) | Aminomethyl-5 oxazolidinic derivatives and therapeutic use thereof | |
| US4234595A (en) | 3-Indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| JPH02167253A (ja) | フェニルアルキルアミノサリチルアミド及びその製造方法 | |
| WO1998031677A1 (fr) | Nouvelles amines aromatiques derivees d'amines cycliques utiles comme medicaments | |
| US20040039014A1 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders | |
| CA1256453A (en) | Fluoroallylamine derivatives | |
| JPS6033424B2 (ja) | フェニルエチルアミンの誘導体、その製造方法およびフェニルエチルアミンの誘導体を有効成分とする高血圧および心臓血管病の治療薬 | |
| CA1265818A (en) | Nonaromatic fluoroallylamine mao inhibitors | |
| US4699928A (en) | Fluoroallylamine derivatives | |
| CH542177A (fr) | Procédé de préparation d'amino-alcools et de leurs sels | |
| EP0174242A2 (fr) | Dérivés de 1-(aminophényl)-2-amino-propanone, leur utilisation en thérapeutique et leur procédé de préparation | |
| WO1997028139A1 (fr) | Nouvelles naphtylpiperazines derivees de cycloazanes substitues, ainsi que leur procede de preparation, les compositions pharmaceutiques et leur utilisation comme medicaments | |
| CA1245673A (en) | Medicine and its preparation | |
| IE883785L (en) | 5-n-methylamino-3-heptanone derivative | |
| CS271342B2 (en) | Method of n-/2-/4-fluorphenyl/-1-methyl-ethyl-n-methyl-n-propinylamine production | |
| HU180644B (en) | Process for preparing 1-/2-propynyl-oxy-/2-amino-3-propanol esters | |
| Chakraborty et al. | SYNTHESIS AND BIOLOGICAL EVALUATION OF SOME NEW ARYLOXYPROPANOLAMINES DERIVATIVES | |
| CS244675B2 (cs) | Způsob výroby (1 -arylcyklobutyllalkylaminů | |
| EP1790337A2 (en) | Methods and compounds for treating depression and other disorders |