JPH0687798A - 新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法 - Google Patents

新規なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法

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JPH0687798A
JPH0687798A JP5005262A JP526293A JPH0687798A JP H0687798 A JPH0687798 A JP H0687798A JP 5005262 A JP5005262 A JP 5005262A JP 526293 A JP526293 A JP 526293A JP H0687798 A JPH0687798 A JP H0687798A
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トーローク，ゾルタン
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スジンイエイ，エバ
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Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【目的】 加齢に伴う生理的変化の抑制用医薬品として
有用なフェニルプロピニルアミン誘導体の製造法を提供
する。 【構成】 （式中、Ｒ2 はＦ、又はＦに変換可能な基） 式IIのアミンをメチル化およびプロピニル化して式Ｉの
化合物を製造する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、生体内において発生す
るアミンおよびチラミンの取り込みを阻害する選択的Ｍ
ＡＯ−Ｂ阻害剤として主に作用する新しい医薬用化合物
の製造法に関する。本発明は、下式
【化５】 で表わされる生物学的に活性を有する化合物の製造法に
関する。以下本明細書においては、Ｒ2 はフッ素または
フッ素に変換可能な基を表わす。尚、フッ素に変換可能
な基にはニトロ、アミノまたはジアゾニウムを含む。
【０００２】
【従来の技術】ハンガリー特許第１５４，０６０号およ
び第１５４，６５５号明細書においては、フェニルイソ
プロピルアミン誘導体およびこれらの光学活性誘導体の
製造方法が開示され、しかもハンガリー特許第１５４，
０６０号明細書においては、これらの化合物の冠状動脈
拡張活性、幻覚誘発活性、抑制活性、精神安定活性、鎮
痛活性および減量（slimming）活性が開示されている
が、これに対して、ハンガリー特許第１５４，６５５号
明細書においては、光学活性化合物のモノアミノオキシ
ダーゼ（ＭＡＯ）阻害活性が開示されている。
【０００３】
【解決課題および解決手段】本発明は、文献未記載のＮ
−〔２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル〕−エ
チル−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−アミン、およびこ
れらの異性体および塩に関する。
【０００４】式（Ｉ）の化合物およびこれらの異性体お
よび塩は、実験データによればすぐれたＭＡＯ阻害物質
であることが判明している。これらのＭＡＯ−Ｂ遮断選
択性は良好である。これらの化合物は、また長期持続性
催淫活性をも示している。これら化合物の毒性は、非常
に低い。これらの活性に加えて、この化合物は生物体で
発生するアミンおよびチラミンの取り込みを阻害する活
性を有することは非常に重要である。前記の性質によ
り、本発明に係る製品は、老人の治療に特に適当であ
る。初老の年令においては、式（Ｉ）の化合物の投与に
より、気分要素は向上でき、性的活性は刺激でき、しか
もこの化合物を連続的に投与することによって運動性変
化は阻害でき、年配の人の生活の質を向上できる。この
製品は、脳ドーパミン濃度の年齢関連減少の結果を相殺
するために採用できる薬剤を表わす。この生成物は、シ
ナプス後ドーパミン受容体に作用することなく脳のドー
パミン作動変調を容易にし、投与の年中有効でありしか
も適度に副作用がない。
【０００５】本明細書中においては、特に特定の異性体
または塩であることに言及しない限り、本発明による生
成物は、式（Ｉ）の全異性体および塩を包含する。
【０００６】本発明者らの本発明は、Ｎ−アルキル−Ｎ
−フェニルアルキルアミンの化合物群において、フェニ
ル環の置換基の位置および置換基の質が一般化は誤差を
もたらし得る程度に分子に影響するという認識に基づい
ている。従って、本発明者らの発明に見られる特別の生
物活性は、先行技術の実態から既知でありかつ明瞭に開
示された化合物に基づいては到底予測しうるものではな
い。
【０００７】本発明の方法は下式で表わされる
【化６】 化合物を下式で表わされるアミン
【化７】 （式中、Ｒ2 は前記の通りである）をメチル化およびプ
ロピニル化することにより製造する方法に関する。前記
のメチル化及びプロピニル化反応は、任意の順序で実施
できる。プロピニル化は臭化プロパルギルを用いて直接
プロピニル基を導入するか、または、まずハロプロピル
またはプロペニル基を分子内に導入することによって段
階的に行うこともできる。
【０００８】段階的に行う場合には、式（ＸＩ）で表わ
されるアミンを１，２−ジブロモ−プロペンと反応さ
せ、次いで臭化水素を分離放出させるか又は臭化アリル
と反応させることにより、得られた２−ブロモ−プロペ
ニル誘導体を所望のプロピニル誘導体に変換すればよ
い。この反応は、２−ブロモ−プロペニル誘導体を塩基
と反応させるかまたはこの２−ブロモ−プロペニル誘導
体を熱処理に供すればよい。また、ホルムアルデヒドと
アセチレンを用いてプロピニル基を導入してもよい。
【０００９】本発明において、メチル化反応は式（Ｘ
Ｉ）で表わされるアミンか又は同アミンに予じめプロピ
ニル基が導入された下式
【化８】 （式中、Ｒ2 は前記と同じ意味を有する）で表わされる
アミンをホルムアルデヒドおよびギ酸と反応させること
によって実施できる。また、式（ＸＩＩＩ）で表わされ
るアミンをメチルエステルと反応させることによっても
進行し得る。メチル化剤としては、ハロゲン化メチル
（例えば臭化メチル）、硫酸ジメチル、メチル硫酸また
はリン酸トリメチルを使用できる。本発明の方法の、別
の実施態様によればフッ素を含有しない化合物へのフッ
素原子の導入は、合成の任意の適当な段階においてなし
うる。また、出発原料として式（ＸＩ）で表わされアミ
ンを用いる場合は後でプロピニル基を導入すればよい。
【００１０】尚、Ｒ2 がフッ素に変換可能な基の場合に
は、常法によりフッ素に変換すればよい。即ち、下式
【化９】 （式中、Ｒ2 は前記と同じ）で表わされる化合物をジア
ゾカップリング反応に供すればよい。例えば、ニトロ基
をアミノ基に還元し、アミノ基をジアゾ化し、ジアゾニ
ウム基をフルオロホウ酸ジアゾニウムに変換し、次いで
後者の基を経てフッ素置換基を形成することによって実
施できる。
【００１１】本発明の方法は、ラセミ体および光学活性
形の式（Ｉ）で表わされる化合物の製造をも包含する。
光学的に均一な対掌体を製造する場合は、分割工程は合
成の任意の適当な段階において行われる。分割は、出発
原料についての合成の初期段階において行うことができ
る。式（Ｉ）の化合物を分割に供することによっても進
行できる。この反応は、適当な光学活性酸（例えば酒石
酸またはジベンゾイル酒石酸）を用いることによって、
塩のジアステレオマー対を形成することによってそれ自
体既知の方法によって実施できる。
【００１２】本発明による油性類脂質可溶性化合物は、
水溶性塩に変換できるかまたは遊離塩基は塩から遊離で
きる。従って、塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、
ギ酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸、３，５−ジニトロ安
息香酸、クエン酸、シュウ酸をもって形成された塩を製
造できる。生物学的不活性または許容し得る塩あるいは
遊離塩基は医薬品として使用するのに適している。本発
明に係る式（Ｉ）で表わされる化合物は、式（Ｉ）の化
合物およびその塩を含有する医薬用組成物を提供する。
医薬組成物は、錠剤、糖剤、坐剤、カプセル剤、液剤、
乳剤、注射剤の形でそれ自体既知の方法によって製造で
き、しかも任意に添加剤、担体、滑沢剤および充てん剤
を添加できる。
【００１３】出発原料の１部、主としてフルオロ置換誘
導体は文献から知られておらず、従ってこれらの化合物
の製造は、例に簡単に開示されている。本発明により製
造される化合物は、成人について下記老人病医薬品とし
て１ｍｇ〜５ｍｇ、取り込み阻害抗うつ剤として２０ｍ
ｇ〜５０ｍｇ、およびパーキンソン氏病に対する医薬品
として５ｍｇ〜１０ｍｇを一日当たりで使用するのよう
に投与できる。
【００１４】以下実施例を挙げて、本発明を説明する。例 １ （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチルアミン〔ジャーナル・オブ
・アメリカン・ケミカル・ソサイティ（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈ
ｅｍ．Ｓｏｃ．）、６８ １００９−１０１１〕８．２
８ｇ（０．０４９５モル）をトルエン４５ｍｌに溶解し
た。この溶液に、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム
０．０７８ｇを加え、次いで臭化プロパルギル６．４８
ｇ（０．０５４５モル）および水７．５ｍｌ中の水酸化
ナトリウム２．１７ｇ（０．０５４３モル）を、攪拌し
ながら５分以内に並行して滴加する。反応混合物の温度
は２３℃から２６℃に上昇する。この反応混合物を２６
℃〜２８℃において２０時間攪拌し、次いで２相を分離
し、トルエン層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し次に蒸
発する。残留物を８０℃／０．１ｍｍＨｇ〜８２℃／
０．１ｍｍＨｇにおいて蒸留する。このようにして
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−〔２−（４−フ
ルオロ−フェニル）−１−メチル〕−エチルアミン、ｎ
D 20＝１．５０５０、５．０５ｇが得られる。塩酸塩は
１３２℃〜１３３℃（エタノールおよびエーテルから）
において融解する。 分析 ：式Ｃ13Ｈ17ＮＣｌＦについて 計算値 ：Ｃ％＝６５．５９、Ｈ％＝７．０９、Ｎ％＝
５．７９、Ｃｌ％＝１４．６６、Ｆ％＝７．８５、 実測値 ：Ｃ％＝６５．００、Ｈ％＝６．９７、Ｎ％＝
５．９５、Ｃｌ％＝１４．９０、Ｆ％＝８．０１
【００１５】例 ２ （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチルアミン３．３８ｇ（０．０
２２モル）をアセトン３５ｍｌに溶解し、次いで炭酸カ
リウム１９ｇ（０．１４モル）を加え、次に攪拌しなが
ら１０分以内に蒸留臭化プロパルギル２．９５ｇ（０．
０２５モル）を滴加する。混合物の温度は２２℃から２
５℃に上昇する。反応混合物を、攪拌しながら５５℃に
３時間半加熱する。反応混合物を一夜放置し、ろ過し、
アセトン各々２５ｍｌをもって３回洗浄し、次いでアセ
トンろ液を蒸発する。残留物を２ｍｍＨｇにおいて蒸留
する。このようにして、（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロ
ピニル−〔２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチ
ル〕−エチルアミン２．２８ｇが得られる。収率５１．
７％、沸点：１２０℃／２ｍｍＨｇ〜１２２℃／２ｍｍ
Ｈｇ、ｎD 20＝１．５０５０。
【００１６】例 ３ （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチルアミン３０．９７ｇ（０．
１９７モル）をアセトン３１０ｍｌに溶解し、次いで炭
酸カリウム１７４．５ｇ（１．２６モル）を加え、次に
臭化プロパルギル（３９．７ｇ、０．２２７モル）の６
８％トルエン溶液を、攪拌しながら２０分以内に滴加す
る。混合物の温度は２６℃から４０℃に上昇する。反応
混合物を５５℃において６時間半攪拌し、ろ過し、アセ
トンをもって洗浄し次いでアセトンろ液を蒸発する。残
留物を０．６ｍｍＨｇにおいて蒸留する。このようにし
て（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−〔２−（４−
フルオロ−フェニル）−１−メチル〕−エチルアミン１
６．２５ｇが得られる。収率：４１．２％、沸点：９０
℃〜９２℃。
【００１７】例 ４ （−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチルアミン（〔α〕D 20＝−
３．４４°エタノール）７．４ｇ（０．０４４３モル）
をアセトン６０ｍｌに溶解し、次いで炭酸カリウム２
８．９ｇ（０．２１モル）を加え、次に臭化プロパルギ
ル７．５６ｇ（０．０４５モル）の６０％トルエン溶液
を攪拌しながら滴加する。反応混合物を３５℃〜４０℃
において３時間〜４時間攪拌し、ろ過し、アセトンをも
って洗浄し、次いでアセトンろ液を蒸発する。残留物を
２ｍｍＨｇにおいて蒸留する。このようにして、（−）
−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−〔２−（４−フルオロ
−フェニル）−１−メチル〕−エチル−アミン３．３ｇ
が得られる。沸点：１２０℃〜１２２℃、ｎD 20＝１．
５０５２。塩酸塩は１６９℃〜１７１℃において融解す
る。〔α〕D 20＝−６．２°（エタノール、Ｃ＝２．
４）。〔α〕D 20＝−１０．９８°（水、Ｃ＝２．
９）。
【００１８】例 ５ （−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチルアミン（＋）−酒石酸塩−
二水塩（融点：８８℃〜９１℃）１０ｇ（０．０２８モ
ル）の水溶液を４０％水酸化ナトリウム水溶液（pH１２
〜１３）をもってアルカリ性にする。溶液をジクロロメ
タンをもって抽出し、次いでジクロロメタン抽出物を硫
酸ナトリウム上で乾燥する。前記ジクロロメタン溶液
に、炭酸カリウム２２．５ｇ（０．１６モル）を加え、
次いで臭化プロパルギル５．９６ｇの６０％トルエン溶
液を滴加する。反応混合物を室温において５時間攪拌
し、ろ過し、次にろ液をまず２０％酢酸各々２５ｍｌを
もって４回抽出し、次いで１０％塩酸各々２５ｍｌをも
って４回抽出する。水性塩酸抽出物を４０％水酸化ナト
リウム溶液をもってアルカリ性にし、次いでジクロロメ
タンをもって抽出する。ジクロロメタン溶液を乾燥し、
次いで気体状塩化水素を導入する。石油エーテルを添加
すると、（−）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−〔２−
（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル〕−エチルア
ミン塩酸塩２．３８ｇが得られる。融点：１６８℃〜１
７０℃。〔α〕D 20＝−１０．８９°（水、Ｃ＝２．
５）。収率：４７．１％。
【００１９】例 ６ （−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチルアミン−（＋）−酒石酸塩
二水塩１０ｇ（０．０２８モル）から、塩基を例５に記
載のように遊離し、次いでジクロロメタン溶液を蒸発す
る。残留物をアセトン６０ｍｌに溶解し、炭酸カリウム
２２．５ｇ（０．１６モル）を加え、次いで臭化プロパ
ルギル５．９６ｇの６０％トルエン溶液を滴加する。反
応混合物を室温において３時間攪拌し、ろ過し、次いで
溶媒を蒸発させる。残留物をトルエンに溶解し、次に１
０％塩酸溶液をもって抽出する。水性酸性抽出物を４０
％水酸化ナトリウム溶液をもってｐＨ１２〜１３にアル
カリ性にし、次いでトルエンをもって抽出する。トルエ
ン溶液を乾燥し、次いで３１％エタノール性塩化水素を
もってｐＨ３に酸性化する。沈殿した結晶性生成物をろ
過し、冷アセトンをもって洗浄し、次いで乾燥する。こ
のようにして、例５によって製造された化合物と同一の
生成物２．０５ｇが得られる。収率：４０．６％。
【００２０】例 ７ 例５による（−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ
−フェニル）−１−メチル〕−エチルアミン（＋）−酒
石酸塩−二水塩１０ｇ（０．０２８モル）に、水２５ｍ
ｌ中の水酸化ナトリウム７．５ｇの溶液およびトルエン
１７ｍｌを加える。混合物を３０分攪拌する。相分離
し、次いで水性層を、トルエン各々６ｍｌをもって３回
抽出する。このようにして得られたトルエン溶液を水酸
化ナトリウム１．３７ｇ、塩化ベンジルトリエチルアン
モニウム０．０４ｇおよび水５ｍｌの溶液に加える。こ
の混合物に、臭化プロパルギル４．１ｇを滴加し、次い
で反応混合物を室温において１５時間攪拌する。相を分
離し、トルエン層を５％酢酸各々７ｍｌをもって２回抽
出し、次に１０％塩酸各々１０ｍｌをもって２回抽出す
る。４０％水酸化ナトリウム溶液を加えることによっ
て、水性酸性抽出物をアルカリ性にし、その後トルエン
をもって抽出する。乾燥後、トルエン溶液を、３１％エ
タノール性塩化水素をもってｐＨ３に酸性化する。結晶
性生成物をろ過し、冷アセトンをもって洗浄し、次いで
乾燥する。このようにして、例５によって製造された化
合物と同一の生成物２．７２ｇが得られる。
【００２１】例 ８ （−）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチルアミン（＋）−酒石酸塩二
水塩１０ｇ（０．０２８モル）から、塩基を例７に記載
のように遊離する。乾燥したトルエン溶液に、炭酸カリ
ウム２４．７ｇ（０．１７モル）を加え、次いで臭化プ
ロパルギル３．６６ｇ（０．０３モル）の６０％トルエ
ン溶液を滴加する。反応混合物を室温において攪拌し、
次いでろ過する。トルエンろ液を、５％酢酸各々７ｍｌ
をもって２回抽出し、次いで１０％塩酸各々１０ｍｌを
もって２回抽出する。水性酸性抽出物を例７によって処
理する。このようにして、例５によって製造された化合
物と同一の生成物２．６ｇが得られる。
【００２２】例 ９ （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチルアミン６．０ｇ（０．０３
６モル）およびアセトン６０ｍｌの溶液に、炭酸カリウ
ム３３．６ｇ（０．２４モル）を加え、次いで２，３−
ジブロモ−プロペン７．４５ｇ（０．０３７モル）を攪
拌しながら２５℃〜３０℃において２０分〜２５分以内
に滴加する。反応混合物を６時間還流し、ろ過し、次い
で蒸発する。残留物を４ｍｍＨｇ〜５ｍｍＨｇにおいて
減圧蒸留する。このようにして、（±）−Ｎ−メチル−
Ｎ−（２−ブロモ−プロペニル−３）−〔２−（４−フ
ルオロ−フェニル）−１−メチル〕−エチルアミン６．
５２ｇが得られる。収率６３．３％。沸点：１４２℃〜
１４３℃、ｎD 20＝１．５２３４。前記生成物２．５ｇ
をエタノール３５ｍｌに溶解し、次いで５０％水酸化カ
リウム溶液５ｍｌを加える。反応混合物を１６時間還流
し、次いで蒸発する。残留物を水に溶解し、次いでベン
ゼンをもって抽出する。乾燥後、ベンゼン溶液をエタノ
ール性塩化水素をもって酸性化する。沈殿した生成物を
ろ過し次いで乾燥する。このようにして、（±）−Ｎ−
メチル−Ｎ−プロピニル−〔２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−１−メチル〕−エチルアミン塩酸塩２．２ｇが
得られる。融点：１３１℃〜１３３℃。
【００２３】例 １０ （±）−Ｎ−メチル−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチル−アミン１６．７ｇをアセ
トン１５０ｍｌに溶解し、次いで攪拌しながら炭酸ナト
リウム６９．２ｇを加える。臭化アリル１３．３ｇを添
加すると直ちに、反応混合物を８時間還流、冷却し、次
いでろ過する。ろ液を蒸発し次いで減圧蒸留する。
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−（２−プロペニル）−〔２−
（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル〕−エチルア
ミン１５．２ｇが得られる。生成物を四塩化炭素１００
ｍｌに溶解し、次いで臭素１１．８ｇを滴加する。８時
間攪拌後、溶液を蒸発し、次いで残留物をエタノール４
００ｍｌに溶解する。５０重量％水酸化ナトリウム水溶
液１００ｍｌを加え、次いで反応混合物を２０時間還流
する。エタノールを蒸発すると、水を加え、次いで混合
物をベンゼンをもって抽出する。ベンゼン溶液を２Ｎ塩
酸をもって抽出し、水酸化ナトリウム溶液を添加すると
直ちにベンゼンによる抽出を繰り返す。ベンゼン抽出物
を硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過し、次いで蒸発する。
残留物を減圧蒸留すると、（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−
（２−プロピニル）−〔２−（４−フルオロ−フェニ
ル）−１−メチル〕−エチル−アミン５．６ｇが得られ
る。沸点（０．６ｍｍＨｇ）９０℃〜９３℃。
【００２４】例 １１ ベンゼン２５ｍｌ中（±）−２−（４−フルオロ−フェ
ニル）−１−メチル−エチル−アミン（ベルギー特許第
６０９６３０号明細書）７．６５ｇ（０．０５モル）
に、蒸留ベンズアルデヒド５．３ｇ（０．０５モル）を
加え、次いで溶液を一夜放置し、次に乾燥する。この乾
燥した溶液に、硫酸ジメチル６．３ｇ（０．０５モル）
を加え、次いで混合物を３時間還流下に沸騰させ、次に
攪拌しながら冷却後に、水５０ｍｌ中濃塩酸２ｍｌの溶
液を加える。１時間攪拌後、２層を分離し、次いで水性
−酸性層を水酸化ナトリウムをもってアルカリ性にし、
次にベンゼンをもって抽出する。ベンゼン溶液を乾燥
し、次いで蒸発し、次に残留物を減圧蒸留する。主留分
（４．１５ｇ、沸点：８７℃／１０ｍｍＨｇ〜９０℃／
１０ｍｍＨｇ）をトルエン４０ｍｌに溶解し、炭酸カリ
ウム２３．５ｇ（０．１７モル）を添加後、この混合物
に、６０％トルエン中の臭化プロパルギル３．６５ｇ
（０．０３１モル）を滴加し、次いでこれを室温におい
て１４時間攪拌する。混合物を、次いでろ過し、次にろ
液をｐＨが３になるまでＨＣｌを含有する３１％エタノ
ールをもって酸性化する。結晶性生成物をろ過し、次い
でエタノールとエーテルの混合物から再結晶する。
（±）−Ｎ−メチル−Ｎ−プロピニル−２−（４−フル
オロ−フェニル）−１−メチル−１−エチル−アミン塩
酸塩２．１ｇが得られる。融点：１３０℃〜１３２℃。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/135 ＡＡＵ (72)発明者 クノール，ヨズセフ ハンガリア国，エツチ − 1137，ブダペ スト，ヤスザイ エム．テル，４／ビー (72)発明者 ソムフエイ，エバ ハンガリア国，エツチ − 1014，ブダペ スト，タンクシクス エム．ユー．，８ (72)発明者 トーローク，ゾルタン ハンガリア国，エツチ − 1043，ブダペ スト，ビラグ ユー．，23 (72)発明者 スジンイエイ，エバ ハンガリア国，エツチ − 1062，ブダペ スト，ルダス エル．ユー．，85 (72)発明者 モズソリクス，カロリイ ハンガリア国，エツチ − 9400，ソプロ ン，スゼケンイ テル，12

Claims (10)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 【化１】 （式中、Ｒ2 はフッ素またはフッ素に変換可能な基を示
    す）で表わされるアミンをメチル化およびプロピニル化
    に供し、前記２反応は任意の順序で実施することおよび
    必要に応じＲ2 をフッ素に変換することを特徴とする下
    式 【化２】 で表わされる化合物の製造法。
  2. 【請求項２】 上記プロピニル化を一般式（ＸＩ）で表
    わされるアミン又はそのメチル誘導体をホルムアルデヒ
    ドおよびアセチレンと反応させることにより行う請求項
    １に記載の製造法。
  3. 【請求項３】 上記プロピニル化をハロプロピル化およ
    びプロペニル化を経て段階的に実施することよりなる請
    求項１に記載の製造法。
  4. 【請求項４】 上記プロピニル化を、一般式（ＸＩ）で
    表わされるアミン又はそのメチル誘導体を１，２−ジブ
    ロモ−プロペンと反応させ、次いで得られた２−ブロモ
    −プロピニル誘導体を熱作用または塩基による処理に供
    して行うことよりなる請求項３に記載の製造法。
  5. 【請求項５】 上記メチル化を、一般式（ＸＩ）で表わ
    されるアミン又はそのＮ−プロピニル誘導体をメチルエ
    ステル又はホルムアルデヒド及びギ酸と反応させること
    により行う請求項１に記載の製造法。
  6. 【請求項６】 上記メチル化を硫酸ジメチル、ハロゲン
    化メチル、硫酸メチル又はりん酸トリメチルを用いて行
    う請求項１に記載の製造法。
  7. 【請求項７】 下式 【化３】 （式中Ｒ2 はフッ素又はフッ素に変換可能な基を表わ
    す）において、Ｒ2 がフッ素以外の場合に、Ｒ2 をジア
    ゾカップリング反応を用いてフッ素に変換することより
    なる請求項１ないし６に記載の製造法。
  8. 【請求項８】 下式 【化４】 （式中、Ｒ2 はフッ素又はフッ素に変換可能な基を表わ
    す。）で表わされる化合物を常法に従って分割すること
    よりなる請求項１ないし７に記載の製造法。
  9. 【請求項９】光学活性酸と反応させ塩のジアステレオマ
    ー対を形成させ、次いで分割を行うことよりなる請求項
    ８に記載の製造法。
  10. 【請求項１０】式（Ｉ）の化合物を、鉱酸または有機
    酸、好ましくは塩酸、臭化水素、硫酸、リン酸、酢酸、
    ギ酸、マレイン酸、酒石酸、乳酸、３，５−ジニトロ−
    安息香酸、クエン酸またはシュウ酸をもって形成された
    塩に変換することを特徴とする、請求項１〜９の何れか
    に記載の製造法。
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