JPH0363253A - 神経循環活性を有する２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造法及びそれらを含む製薬組成物 - Google Patents

神経循環活性を有する２―アミノ―１，２，３，４―テトラヒドロナフタレン誘導体、その製造法及びそれらを含む製薬組成物

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JPH0363253A
JPH0363253A JP2168153A JP16815390A JPH0363253A JP H0363253 A JPH0363253 A JP H0363253A JP 2168153 A JP2168153 A JP 2168153A JP 16815390 A JP16815390 A JP 16815390A JP H0363253 A JPH0363253 A JP H0363253A
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methylethyl
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Kieji Paoro
パオロ　キエジ
Stefano Bongrani
ステファノ　ボングラニ
Maurizio Delcanale
マウリツィオ　デルカナレ
Vittorino Servadio
ヴィットリノ　セルヴァディオ
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Chiesi Farmaceutici SpA
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、２−アミノ−１，２，３，４−テトラヒト四
すフタレノ類に属する神経循環活性を有する化合物、そ
の製造方法及びそれらを含む製薬組成物に関する。
心不全や心臓循環不全は、全世界にわたシ主な衛生上の
問題である。
多年にわた）、この疾病の古典的治療は、強心配糖体と
利尿薬の使用に依存していた。
さらに最近では、末梢血管拡張薬も使用されるようＫな
った。
しかしながら、多くの患者は、かかる治療に対して感受
性を持たなかった）、感受性に乏しかった〕する。その
結果、心不全の製薬治療は、末だ満足すべきものではな
く、それ故、心ＩＩＩ循環不全の主な病原要因、すなわ
ち、心筋収縮力の減少や末梢血液の障害に対して作用す
る新規な心臓活性薬剤ＯＩＩＩ査が求められている。
さて、次式（１）で表わされる化合物が、心臓循環不全
の治療に有効であるように変力活性や血液拡張活性を有
することが判った。
ＯＣＲｓ ケの不斉炭素原子を持ち、本発明は、単独のエナンチオ
マー、ジアステレオアイソマー、これらの混合物、なら
びこれら全ての化合物の製薬的に許容される塩を包含す
る。
２−アミノテトラヒドロナフタレｙ（または２−アミノ
テトラリン）誘導体は、正交換神経系の異なった受容体
を結合する能力のため、興味ある薬効を発揮する化合物
群である。
２−アミノテトラリンの５．ローまたは６，７−ジヒド
ロキシ誘導体は、％に、半硬化構造で固定された、近年
多く研究努力がなされているドーパミン部分を有する。
事実、ドーパミン薬剤は、異なった治療用途を有する。
すなわち、中枢神経系（ＣＮ８）でシナプス後ドーパｉ
ｙ受容体を刺激する薬剤は、パーキンソン病く対して有
効であシ、ＣＮ８１Ｃおいて常に−ドーパミン自己受容
体の作用薬として働く薬剤は、神経安定薬として使用す
ることができる。
しかしながら、ドーパミン受容体は、末梢交換神経終結
にも存在するため、９ＩＫここ数年、末梢神経循環活性
を有するドーパミノ構造に対して多くの研究努力が払わ
れでいる。
２−アミノテトラリン誘導体にりいての構造−活性研究
が数多くなされ、その結果、重要性や、Ｃ２炭素の配置
、アミンの最適な置換、芳香１における置換基の種類と
数、ならびに多のパラメータの変化の効果について異な
った仮説がなされている。
これらの研究よ〕、２−アミノテトラリンは、その薬効
と機能のメカニズムに関する限シ、むしろ異質性のもの
であることが明らかであ）、中枢および末梢ドーパミン
受容体の他にも、後者は、−一、β一両者のアドレナリ
ン受容体を含む。
また、交換神経興奮薬の他のものに見られるように、こ
の糧のものでも、置換基のＳｍや位置、配座、受容体部
位との相互作用、代謝経路などの種との相互依存要素に
よシ、例え非常に小さな構造上の違いが活性の度合や種
類に著しい効果を如何にもたらすかを知ることが可能で
ある。
数多くの２−フミノテトラリｙｌｌ導体が公知であり、
特許や科学文献に開示されている。
本発明の化合物（Ｉ）に最も構造類似したものは、化合
物１４Ｆｉ、化合物（１）と最も構造類似したもので、
それ故、参考化合物として用いた。
ＥＰ−Ａ−２０？２７５．　］ｉ：Ｐ−Ａ−２７５０１
７、ＢＰ−Ａ−２１１７２１Ｋ開示された２−アオノテ
トラリン誘導体は、化合物（１）と比較すると構造は異
なっているが、薬効の観点では重要である。
事実、ＥＰ−ム−２０９２７５、ＥＰ−Ａ−２７３０１
７Ｏ両者は、６．７−ジヒドロキシ誘導体を開示してお
シ、後者の場合、さらに、テトラリン部分の芳香環が、
三置換された誘導体である。
ＢＰ−Ａ−２１１７’１１の化合物は、構造的にも異な
っている他にも、全く異なった薬理作用、すなわち、脂
肪分解作用を示す。
最後に、有力な、選択的β−２刺激アドレナリｙ活性を
持ち、気管支拡張薬として使用し得る２−アミノテトラ
リンの５，６−ジヒドロキク誘導体は、水出原人による
ＱＢ−Ａ−２１２３４１０よシ公知である。
本発明化合物は、下記の反応式に従い、５．４−ジメト
キシ−２−テトラロン（１）を適当な一級アミン＠（ま
たはその塩）を用いて還元アきノ化する仁とによ！Ｉ製
造することができる。
Ｒ ＠　　　　　　（自） ｏｃｎｓ ｔｊ反応は、通常、ジオキサンや低級アルコール、好ま
しくは、メタノール、エタノール中、８℃乃至４０℃の
温度で、好ましくは窒素雰囲気下、ＨＣｌやＣＨｓ　Ｃ
ＯＯＨなどの酸またはトリエチルアミンやビリジｙなど
の塩基を加えるととによりてｐＨを中性付近に調整する
ことよ〕行われる。
同時に行われる還元は、アルカリ水素化物、好ましくは
、シアノ水素化硼素ナトリウム、シアノ水素化硼素リー
チラム、またはシアノ水素化硼素ナトリウムとシアノ水
素化硼素テトップチルアンモニウムの混合物（混合重量
比は、４二１乃至１：１）によ）′＆される。
或いは、　Ｐｔ　−？　Ｐｄ／Ｃなどの適当な触媒の存
在下、減圧または常圧下て水素によシ遺元を行うことも
できる。
化合物は、それ自身公知の方法で反応液よ）回収され、
通常、好ましくは塩酸を用いて鉱酸付加塩に変換され、
そのｔま晶析する。
化合物（１）　ｔｊ：、５．６−ジメトキシ−２−２−
テトラロン（２）を既知の配置のｐ　−ＯＨ−ノルエフ
ニトリｙ立体異性体によ〕縮合し、さらに必要に応じて
、晶析またはりＵマＦグラフィによって得たエピマーを
分離することによシ、単独の立体異性体または一対のエ
ピマーとして製造することができる。
化合物の製造に用いる中間体は公知であシ、もし市販さ
れていなければ、文献記載の方法に従りて調製する。Ｉ
Ｆ＃に、ｐ−ヒト四キシノルエフニドた方法によ）調製
された。
化合物（Ｉ）は、下記の反応式に示すような別の方法に
従って製造することができる。
式中、几、及び几、　＃：ｔ、　Ｈ，ＯＢ、−Ｃ，Ｈ，
，または容易に離脱し得る他の保護基を示す。
アミノテトラリンのブロモケトンによる縮合反応は、通
常、水、ジオキンや低級アルコール、好ましくは、エタ
ノール、エタノール／水混合物などの極性溶媒中、トリ
エチルアミンやピリジンなどの酸結合剤の存在下に行わ
れる。反応は、反応混合物の部分的または完全な溶融が
起こるような温度下、無溶媒で行うこともできる。引Ｒ
ｅｃｕｅｉｌＰｉ−？Ｐｄ／Ｃなどの適当な触媒の存在
下、またはアルカリ金属またはアルカリ土類金属水素化
物により水添し、次いで、水添分屏脱ベンジル化するこ
とによシ行うことができる。
この方法は、所定の配置で本発明化合物を得るのに特に
有利であることが立証された。ａ−，β−炭素原子に関
して、スレオ異性体は、例えば、Ｒ１がベンジルまたは
同様な立体障害を有する容易に離脱し得る基を示すアミ
ノテトラリンＣＭ）をブロモケトン■で縮合し、次いで
還元するととＫよシ得る仁とができる。ベンジル基また
は同様な立体障害を有する基の存在によシ、Ｙａｒｎ　
Ｄｉｊｋ　Ｊ、　ｅＭｏｅｄ　Ｈ，Ｄ、　ＯＲｅｃｕｅ
ｉｌ、　７Ｊ２２　（１９５９）に記載された方法を変
更することによシ、ア之ノアルコール（■）のスレオ体
を得るべ（アミノケトｙ（％／ｉ）の立体特異性還元を
達成することができる。α−。
β−炭素原子に関して常に、エリスロ異性体は、Ｒ，，
，）ｌであるアミノケトン（ＶＩ）の化学還元または接
触還元によ）得る。ｒ−炭素に関して所定の配置を有す
る化合物は、互変選択合成または公知の分離方法によっ
て得られる適当なアミノテトラリｙエナンチオマーＣＷ
）を出発原料として得ることができる。化合物（ＶＩ）
　＃ｉ新規化合物であ〕、本発明の他の目的であシ、化
合物（１）の製造に有用な中間体である。
次に、本発明の実施例を示すが、本発明は、これらに限
定されるものではない。
実施例１ エリスｏ−５，４−ジメトキシー！−［（２−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−ヒドロキク−１−メチルエチ
ル］アミノ］　−１，２，Ｓ、４−テトラヒドロナフタ
レン塩酸塩（エリの合成： ５％ＫＯＨでｐＨ約７に調整した、（±）−４−ヒドロ
キクノル工フエドリｙ塩酸塩ｆｆｉ　５　ｆ　（０，１
２２モル）をメタノール！！２４ｍに溶解した溶液を、
窒素雰囲気下、約１２℃に冷却した、５，６−ジメト＊
ｙ−２−テトｙ口ｙｓｓ、ａ１ｔ　（ａ、１ｙ１モｚ）
をメタノール３４６ｄに溶解した溶液に徐々に加える。
反応混合物を、室温で約２０時間、窒素雰囲気下に攪拌
する。その後、温度を３０℃未満に保ちながら、ＮａＢ
ＨｌＣＮ　１ｔ１１４　ｆと（Ｃ，）１．）４ＮＢＨ，
ＣＮｓｓｔｔの混合物を約２時間にわ危り加える。混合
物を、窒素雰囲気下、約２０時間攪拌し、濃ＨＣｊで散
性としてｐＨ約１とした後、蒸発乾固する。
残置を無水エタノール２５０５ｄにとシ、エチルエーテ
ル２，７５０ｄを加え、得られた固体管ろ別した後、水
にとシ、弱塩基性（ｐＨ約９．５）に調節し、クロロホ
ルムでくり返し抽出する。クロロホルム溶液を集め、水
で洗浄して中性化し、Ｎ　町８０４で乾そうした後、蒸
発乾固する。残置をメタノール５０ローにとシ、Ｈｅｎ
で飽和し、活性炭で脱色し、ろ別し、無水エタノールＳ
ｏｄにとシ、無水エチルエーテルで沈澱する。沈澱物を
ろ別し、４０℃で真空乾そうする。その結果、←）（α
Ｓ、β凡ｅｒＴＬ）＊（−）（ａＲ，β８ｅｒ８Ｌ（＋
）（ａｎ、ｓβ８．ｒＲ）と（−）（αＳ、βＲ，ｒ８
）の４ヶの立体異性体よ）なる混合物ｔｔ５ｆ（収率３
０％）を得る。ｍ、ｐ、ｘ２０２−２１０℃、ＭＦ＝Ｃ
□Ｈ，，ＮＯ４・ＨＣｊ　、　ＭＷ＝３９五９２元素分
析、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトルは一致する。
実施例２ （α８．βＲ）−５，４−ジメトキシー２−（（２−（
４−ｋ　Ｖ口中ジフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メ
チルエチル〕アミノ］　−１，２ｊ、４−テトラヒト胃
すフタレン塩酸塩（Ｉｂ）の合成：１０℃乃至１５℃の
温度に維持した５、６−ジメトキクー２−テト・うａｙ
３ｔ７２ｆ（ａ１５４−ｒ−ル）を無水エタノール４２
８ｄに溶解した溶液に、窒素雰囲気下、（→（α８．／
Ｒ）４−ヒドロキクノルエフェドリン１五？９Ｆ　（（
ＬＯＩＩ４モル）を無水エタノール２２５ｄに溶解した
溶液を徐々に加え、氷酢酸でｐＨ約２８Ｋｍ１節する。
混合物を、室温で約２時間、窒素雰囲気下に攪拌する。
１０　’ｆｋ　Ｐｄ　／Ｃ４，５１ｔを加え、混合物を
、室温でＳｏ　ｐ、ｓ、ｉ、の圧力下２０時間、パー（
Ｐａｒｒ）システムにて水添する。
反応混合物をろ別し、）ＩＣｊにてｐｉ　１まで駿性と
した後、蒸発乾固する。残置を水２．０［・−にと〕、
ＣＨＣｊｓテ洗浄す！、水相を１０　ｓＫＯＨＫテｐＨ
１２に調節し、ＣＨＣｊｌで（シ返し抽出する。集めた
有機相を水で洗浄して中性化し、　Ｎａ＠８０４で乾そ
うし、蒸発乾固する。残査をメタノールにと）、活性炭
で脱色した後、ろ別し、真空蒸留する。得られた固体を
無水エタノール約１００ｓｄにと）、無水エチルエーテ
ル約２５０−を加えて沈澱させ、無水エタノール／エチ
ルエーテル（ＳＯ：！ｉｏ　）テ晶析する。その結果、
（−）　（ａ８−．　ＩＦＬ　、　ｒ　８　）と（＋）
（８８゜／Ｒ，ｒＲ）の２ケのジアステレオアイソｉ−
よ）なる混合物１４１８Ｆ（収率４５％）を得る。
ｍ、ｐ、＝２１４−２１８℃、ＭＦ　卑ＭＷＨＨ１ｙＮ
Ｏ４・ＨＣｊ　。
ＭＷ＝５９！Ｌ９ｆｔ 〔α）ｊ’　−１＆４４＠　（ｃｘｔｓｙ　ＩＩ、メタ
ノール中〕元素分析、ＮＭＲスペクトル、ＩＲスペクト
ルは一致する。
５．６−ジメトキシ−２−テトラミノと（＋）　（”几
。
７８）−４−ヒト四キシノルエフェドリンを出発原料と
する以外は、上記手順に従い、下記化合物を得る。
（＋）　（”　Ｒ＃　／　ｓ　ｅ　ｒ　Ｒ）と←）（ａ
Ｒ，β８．ｒ８）０ｄ７ステレオアイツマ−の混合物か
ら成る（αＩＢ、／８）−５，６−ジメトキシー！−（
（！−（４−ヒドロキシフェニル］−２−とド四キシ−
１−メチルエチル〕アミノ）−１，２，ｓ、４−テトラ
ヒドロナフタνノ塩酸塩（ＩＣ） ｍ−ｐ、＝２１９−１２１℃ ＭＰ−Ｃ，□Ｈ，，ＮＯ４・ＨＣｊ ＭＷ＝５９！Ｌ９２ （ａ　）　ｎ”　−４７，４８＠（ｃｗｚｏ　０２　ｆ
ｌｋ　、／　／　／　　”中） 実施例３ エリスロー５，６−ジメトキシー！−（（！−（４−ヒ
ドロキシフェニル］−２−ヒドロキシ−１ーメチルエチ
ル〕アミノ）　−１，！、！！、４−テトラヒドーロナ
フタレン塩歳塩（Ｉｓ）　Ｏ合威：リ　５．６−ジメト
キシー！−（［２−（４−ベンジルオキシフェニル）−
２−オキソ−１−メチルエチル］アミノ］　−１，！、
！！、４−テトラヒドロナフタレン塩識塩の合成： ５．６−ジメトキシ−２−ア電ノテトラヒドロナ７ｐＶ
７（式（ｉ／）中、Ｒ１−Ｈ）　２ｔ１０１　（ａｏ　
８２　％ル）、２−プａモー（４−ベンジルオキシ）−
１−プロピオフェノン（％Ｆ）２４２ｆ（ａ０８２モル
）およびトリエチルアきン１１　ｆ　（ａＯ？モル）を
？５ｓ無水エタノール８２−に溶解した溶液を、窒素雰
囲気下、６時間攪拌しながら還流する。反応の終点にお
いて、溶液を真空蒸留し、残置を攪拌下エチルエーテル
５００ｄにとる。生成した固体をろ別し、１５　％　ｘ
、ｃｏｓ水溶液５００ｓ＃にとシ、３００　ｄの酢酸エ
チルで３回抽出する。有機溶液を水で洗浄し、Ｎ−８０
４で乾そうし、ろ別後、工　チル／ＨＣｊｉ＆合溶液を
加え、塩酸塩として生成物を沈澱させる。
この沈澱物をろ別後、エタノール／鳳テール混合溶媒（
ｓｏ：ｓｏ　）で再結晶する。その結果、０（ｇＲ，ｒ
ＩＬ）Ｉ（−）（ｇ８９ｒ８Ｌ　（−）（ａｌｒＢ）と
（＋）（α８．ｒＩＬ）の４ヶの配置の立体異性体の混
合物２１１８ｆ（ｊ［率ｙｓ饅）を得ル、　ＭＷ＝４１
１１０２゜Ｍｒｆｉｃ、、Ｈ，，Ｎｏ４−　ＨＣｊ、ｍ
、ｐ、＝２７０−２７５℃元素分析と工几スペクＦ＃は
一致する。
ｂ）エリスロー５．６−ジメトキシー２−（（２−（４
−ヒト警キシフェニル）−２−とド四キシ−１−メチル
エチル〕アミノ］　−１，２，！！、４−テトラヒトｉ
ナフタレン塩酸塩（Ｉａ）の合成＝１０　％　Ｐｄ／Ｃ
’Ａ　ｆ　ｌ、５．６−ジ／）＋シー２−（（！−（４
−ベンジルオキシフェニル）−２−オキツー１−メチル
エチル〕アミノ）−１，！ｊ。
４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（式（％％）中、Ｒ
１；Ｈ，Ｒ＠＝ＣＨＩＣ＠Ｈ＠　）１１０　ｆ　（１０
２５モＪｋ　）　ｔ？　５１ｊＣＨＩＯＨ４００ｍｌＫ
溶解した溶液に加え、パー（Ｐａｒｔ　）装置中、室温
下Ｓ　５　ｐ、ｓ、ｉ、ノ圧力でｓｏ分間水添を行う。
混合物をろ別し、蒸発乾固し、酢駿エチル中で十分にす
）砕いた後、固形物をろ別し、真空乾そうし、エタノー
ル／エーテル混合溶媒（ｃＥＲｓｏ　）で再結晶して実
施例１と同じ立体異性体よル成る生成物に６ｊ（収率８
１５）を得る。
実施例４ スレオ−５，６−ジメトキシー２−（（２ｊ（４−ヒド
ロキシフェニル）−２−ヒドロキク−１−メチルエチル
〕アミノ）　−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
ン塩酸塩（工ｄ）の合成： １）　　５，６−ジメトキシー２−（（２ｊ（４−ベン
ジルオキシフェニル）−２−オキソ−１−メ４−テトラ
ヒドロナフタレンアミノ］−Ｌ”ｔ３．４−テトラヒド
ロナフタレン（式（Ｖｌ）中、Ｒ１１，Ｒ，Ｗ　Ｃ）１
雪−ＣｓＨｉ）の合成：２−プロモー（４−ベンジルオ
キシ）−１−プロピオフェノンＣｖ）！２．１ｆト）リ
エチルアミン１４ｙｄｆ、Ｓ、６−ジメトキク−２−ベ
ンジルアミノ−１，２ｊ、４−テトラヒドロナフタレン
（式（ＶＩ）中、ｎ、１＝　ＯＲ，−Ｃ，）ｌ、　）　
２９．７　ｔ　Ｑ　無水ｘｌ）−に９０ｍＫ溶解した溶
液に加える。反応混合物を８時間還流し、トリエチルア
ミフ２０ｄを徐々に加えた後、冷却し、ろ別し、残置を
エタノールとエーテルで洗浄する。溶液を蒸発乾固し、
メタノール性水酸化ナトリウムでｐＨａ２に調節し、蒸
発乾固し、クロロホルム２００１！ｊにと〕、水で洗浄
し、Ｎａ２８０４で乾そうし、ろ別した後、蒸発乾固し
て生成物ｓＯｆを得、これをさらにりｐマドグラフィ（
溶出剤二ヘキサン／酢酸エチル（７０：３０　））Ｋて
精製する。
かくして、生成物２５ｔ（収率４０囁）を得る。
ｂ）スレオ−５，６−ジメトキシーｚ−（（ｚ−（４−
ベンジルオキシフェニル〕−２−ヒドロキシ−１−メチ
ルエチル）−Ｎ−ベンジルアンノ”Ｊ−Ｅ、２，５．４
−テト２ヒンロナフタレン塩置塩（式（■）中、Ｒ１，
Ｒ，＝　Ｃ）ｌ、−Ｃ，Ｈ，）の合成： ５．６−ジメトキシ−！−（（２ｊ（４−ベンジルオキ
シフェニル）−一一オキン−１−メチルエチル）−Ｎ−
ベンジルアミノ）−１，２，３，４−テトラヒドロナフ
タレン（式（Ｖｌ）中、Ｒ１，Ｒ，＝ＣＨｓ−ＣｓＨｓ
）　Ａ　ｌ　ｔをテトラヒト０フラン１２０−に溶解し
た溶液を、リチウムアルミニウムハイドライド［１３２
Ｆをテトラヒドロフラン６０−に溶解した懸濁液に攪拌
しながら窒素雰囲気下、２５’Ｃ未満の温度にて加える
。反応混合物を室温下ｓＯ分間攪拌した後、酢識エチル
１ｄを加え、５分間攪拌した後、混合物をセライト■を
通してろ別し、エーテル７１４ＣＩ混合溶液約２０’ｍ
を清澄な溶液に加えて沈澱物を得、次いで、これをろ別
し、５０℃で減圧乾そうして生成物１７Ｆ（収率９７囁
）を得る。
６）スレオ−５，６−ジメトキシー２−（［２ｊ（４−
ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエ
チル］アミノ］　−１，２，３，４−テトラヒトミすフ
タレン塩酸塩（Ｉｃ）の合成：２◎饅Ｐｄ／ＣＺ　ｓ　
ｔを、ジスＬ／　；ｊ　−５，６−ジメトキシ−２−［
Ｎ−（２−Ｃ４−ベンジルオキシフェニル）−２−ヒド
ロキシ−１−メチルエチル〕−Ｎ−ベンジルアミノ）−
１，２，３，４−テトラヒトｎすフタレン塩酸塩（式（
■）中、Ｒ，，Ｒ，：Ｃｌ（，−Ｃ，Ｈ，）　４　フ　
Ｆを無水エタノール２００ｄＫ溶解した溶液に加え、バ
ー（Ｐａｒｒ　）装置中、室温下５５　ｐ、ｓ、ｉ、　
　の圧力で６時間水添を行う。混合物をろ別し、約６０
−にまで濃縮し、エチルエーテル約４００ｍを加えて沈
澱を完了する。得られた固形物をア七トンで再結晶して
、（α８．／８．ｒ８）。
（α几、βＢｅ　ｒＲ）　ｙ　Ｃａｓ、ｐｓ、　ｒｎ）
と（（ＥＲ，／Ｒ。
ｒＳ）の４ヶの配置の立体異性体の混合物１２Ｆ（収率
６８５）を得る。ｍ、ｐ、＝２００−２０１℃元素分析
、ＩＲスペクトルとＮＭＲスペクトルは一致する。
実施例５ （−）　（ｃＥＲ，／８　．　ｒＳ）　−５，ｂ−ジメ
ト＊シー　２−［（！−（４−ヒドロキシフェニル）−
２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アミノ］　””　
’ｅ”ｖ”ｅ４−テトラヒドロナフタレン塩酸塩（Ｉｅ
）の合成：←）（ａＲｔ／８ｅｒ８）と（＋）（ａ几、
／８．ｒＲ）０２ケのジアステレオアイソマーの混合物
よ）成る化合物（Ｉｃ）　１．５　Ｆをメタノールに溶
解する。溶媒を蒸発させて固体発泡体を得、これをメタ
ノール１５ｄにと）、得られた懸濁液を４時間還流する
。混合物を６０℃に冷却し、固形物をろ別し、ジエチル
エーテルで洗浄した後、６０℃で真空乾そうする。
かくして、白色の結晶性固体ａ５Ｆを得る。
（ｇ）　　　　−４ａｆｆｉ７＠（Ｃ＝１，００８．メ
タノール中）ｓＳ！ （ａ）　　　　−４ｆＬ２１＠（Ｃ＝＄００８．　Ｊ　
ｊｌ　／　−ル中）０、Ｌ、Ｃ，分析： （−）（ｍＬ／ｓｓｒｓ）９１５％ （＋）（ａＲ，，／ｓｔｒａ）　　ｔｓｓｆｊＪＩｌｌ
Ｋ　Ｌテ、（＋）（’８−／Ｒ，ｒＲ）と←）（ｇ８゜
βＲ，ｒ８）の２ケの立体異性体の混エタノール原料と
して、（＋）（α８．／Ｒ，ｒＲ）−５，４−ジメトキ
シー２−（（２−（４−ヒトｐキシフェニル）−２−ヒ
ト四キシ−１−メチルエチル〕アミノ〕−１，２，５，
４−テトラヒドセすフタレノ塩酸塩を得る。
ｍ、ｐ、ｔ＝’ｌＮＯ−４１１℃ 〔α〕：：ｔ　　＋３五８５°（Ｃ＝ＬＯＯ，メタノー
ル中）〔α〕七、　　＋４５．．５２°（Ｃ冨ｔｏｏ、
メタノール中）Ｇ、Ｌ、Ｃ，分析： （＋）（ａ８．／Ｒ，ｒＲ）　　ｔｚｓ＠（−）（ａ８
ｗ／Ｒ，ｒａ）　　　ｙ、ｒｓｑｓ実施例６ （＋）（（ＥＲ，β８．ｒＲ）−５，６−ジメト＊ｙ−
２−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロ
キシ−１−メチルエチル〕アミノ）−’ｅ”ｔｓ＊４−
テトラヒドロナフタレン塩酸塩の合成：１）（→（ａｎ
、ｒ’ｌ！＆）−５，４−ジメトキシー２−［（２−（
４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ−１−メチ
ルエチル］アミノ）”’ｔ２．３．４−テトラヒドロナ
フタレン塩酸塩の合成： （→＠−５，６−ジメトキシー２−アミノテトラヒドロ
ナフタレｙｔｚｔと２−プロモー（４−ベンジルオキシ
〕−１−プレビオフェノン１１１をエタノール１１ｄｌ
Ｃ溶解し、トリエチルア（ｙａｓｆを加えた後、４時間
還流する。
一晩放置後、（→（ａ８．ｒＲ）シアメチレオアイツマ
−よ）成る固体をろ別する。°ろ液を蒸発させ、残置を
エタノール５ｄに溶解し、１０−）リエチルアミン・Ｈ
ＣＪのエタノール溶液ＬＳｍを加え。
混合物を１時間攪拌し、４℃に２日間維持した後、固形
物をろ別し、ろ液を蒸発させ、残置をエタノ−ｓ＝ｓＯ
ＩＩ＃に溶解し、１１ＪｏＨＣｊのメタノール溶液を加
えた後、混合物を２′ｉ関放置する。
沈澱した固体をろ別し、エタノールとエーテルで順次洗
浄した後、４０℃で真空乾そうする。
得られた固体をエタノール／メタノール（４：４）還流
混合溶媒２５　ｄＫ　１時間懸濁する。念時間放置後、
混合物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄後、４０℃で
真空乾そうする。
かくして、ジアステレオアイソマー純度約９０係の（＋
）（”　Ｒ＃　ｒ　Ｒ）立体異性体よ〕なる白色の固体
を得る。
ｍ、ｐ、　＝　２４５−ｆ１６ｓｃ　（分解）ｂ） （４３（ａＢ、／８．ｒＲ）−ｓ、ｂ−ジシト＄シー　
！　−（（２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒト
ルキシー１−メチルエチル〕アミノ〕−１゜ｆｆｉ、３
．４−？）ラヒド口ｊフタレン塩酸塩の合成： （＋）（ａＲ，ｒＲ）−５，４−ジメトキシー！−［［
２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキノー１
−メチルエチル］アミノ］　−１，２，Ｓ；、４−テト
ラヒドロナフタレン塩酸塩（Ｌ４ｆをメタノール２５Ｗ
ｌｌｌＣ懸濁する。５１１　Ｐｄ／Ｃ（Ｌ　１　ｆ　ヲ
加、ｊＪ後、混合物を攪拌下５５　ｐ、ｓ、ｉ、の圧力
で水添する。
触媒をろ別し、溶媒を蒸発させ、固体発泡体を温アセト
ン１０―に溶解し、固体残査をろ別し、攪拌下、室温κ
冷却する。
一晩放置後、固形物をろ別し、ジエチルエーテルで洗浄
後、１０℃で２４時間真空乾そうする。
かくして、（→（ｇＲＩ／８．ｒＲ）異性体（Ｌ２？＠
得る。
〔６）ｓａｔ　　＋５ｔ４５°（Ｃ，ＬＯ３４，メタノ
ール中）（ｄ）、４．　　＋４（Ｌ？１＠（Ｃ＝ｔＯ！
４．　）Ｉ／　−に中】Ｇ、Ｌ、Ｃ，分析： （＋）　（ａｍ　、β８．ｒＲ）９ａ４？慢（＋）（ａ
８．／Ｒ，ｒＲ）　　　　１５１％同様にして、←＞＠
−ｓｅ６−ジメトキシ−２−アミノテトラヒドロナフタ
レンと２−プロモー（４−ペンジルオキク）−１−プ目
ビオフェノンを出発原料として、下記化合物を得る。
工〕←）（ａ８，１Ｂ　）−５，６−ジメトキシー２−
（（２−（４−ベンジルオキシフェニル）−２−オキソ
−１−メチルエチル〕アミノ］−’ｗ２．３．４−テト
ラヒドロナフタレン塩酸塩ｂ）←）（（Ｅ８．βＲ，ｒ
８）−ｓ、６−ジメトキシー２−［［２−（４−ヒドロ
キシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル］
アミノ］−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン塩
酸塩（Ｉｈ） 〔α］：：、　　−４９，０３°（Ｃ＝１．０５．メタ
ノール中〕Ｇ、Ｌ、Ｃ，分析： ←》（α８，７Ｒ，ｒ８）９に９％ ０）（ａＲ，βＢ、ｒｓ）　　４１５ 本発明の化合物（エリの変力効果と変調期効果を、分離
したラットの左心房と右心房を用いてインビトｐで決定
した。
心房に［Ｌ５Ｆの初期張力をかけ、５２℃に保った９５
％Ｏ，と５％Ｃ０鵞よシ成る通気したタレブス液を含有
する浴に懸濁した。調剤を、５Ｘ１０　　秒のパルスを
有する４　Ｈｚの周波数で刺激した。収縮力を等尺性変
換器で検知し、ミクロダイナモメータで記録した。
右心房：変調期活性 上記と同様の方法、同様の条件で調剤を調製したが、電
気的刺激は加えなかった。周波数をカルジオタコグラフ
で検知した。
結果を、試験開始時に決定したイソプロテレノールの最
大投与量（１０Ｍ）で得られる応答の百分率として表わ
した。効力（ＥＣ，・二最大効果の５０１５を誘起する
有効濃ｆ）と相対固有活性ごα′で表わし、イソプロテ
レノールの値を１とする）ｔ−ａ！１表に示す。
化合物（Ｉｎ）と対照化合物の他にも、２ヶの２−アミ
ノテトラリン誘導体（［）、　（Ｋ）もこれらの試験に
供した。これらの化合物は、この種の化合物の所望の活
性を起こすのに必要な構造特性を定義するために行われ
る構造−活性研究の範囲で調製した。
第１表 く分離したラットの左心房と右心房における２−アミノ
テトラリン誘導体の効力（ＥＣ，・）と固有活性（ロ）
−一ドーパミンとの比較−一カツコ内は信頼限界を示す
） 以下、省略の目的のため、上記表に示した実股略記（Ｃ
ＨＦ）によ〕化合物を示す。
第１表に報告されたデータから判るように、ＣＨＦ１２
５５は、ドーパ１７中参考化合物として用い九〇）ｌＦ
１０２４に匹敵する効力で心臓刺激活性を調剤に与える
ことが立証された。
しかしながら、対照化合物と比較すると、ＣＨＦ１２５
５１１１低い固有活性を示す。それ故、後述から明らか
なように、その活性が／−１１１激の種類であることに
基づいて、／−１アドレナリン受容体の部分作用薬とし
て考えるべきである。この挙動は、他の動物種ＣＩＩや
モルモット）の分離した左心房でもさらＫｌｉ臆され、
その中で、この化合物が、イソプロテレノールの４５−
３１１　％の変力活性を示す。／−１アドレナリン受容
体に対する凹１２５５の部分的作用は、化合物の特性決
定にとって非常に重賢である。
事実、長期にわた〕、部分的作用性を有するｌ−１刺激
性分子の合成と開発に関する数多（の研究努力が払われ
ている。この推測に基づき、プレナルチロール、さらに
最近では、キサモテロールが作られてーる。後者は、効
果は低い（イソプロテリ〕−ルの作用性の４０％）が、
耐薬性に優れている。
部分的作用薬による治療の有理性は、変調し得るｌ−作
用効果の誘起Ｅｌｌ連する。事実、作用薬ならびに拮抗
阻害薬の両者として機能するこれら化合物は、休止また
は低運動状態において、心不全に病む患者に対して、阻
害された心臓機能を刺激するものである。
一方、交換神経トーヌスが高い運動中には、これら化合
倫社、その効果を拮抗阻害しながらアドレナリン性過多
刺激に対して心臓を保護することができる。
第１表から判るもうーツの重要な事実は、ＣＨＦ１２９
６とＣｕｒｌ！？７が全く不活性である仁とが証明され
たことであ）、これによシ、最小の構造上の変更でも、
この種の化合物においては、活性上重要な役割をはたす
ことが確認され元ことである。
ＣＨＰ１２ＳＳｌｌＣ）いては、変力活性のメカニズム
を研究するため、引き続き一連の試験を行なった。
前述の如く、この活性が、ｌ−１アドレナリン受容体の
刺激によるものであることを示すことができた。
別の実験モデルで行なった研究により、心臓刺激作用が
、カテコールアミンの放出、α−アドレナリン心臓受容
体の刺激、あるいは、ヒスタミンＨ１，Ｈ，受容体の刺
激によるものであるとの可能性が全く否定された。
また、ＣＨＦ１２５５の心臓刺激が、ホスホジェステラ
ーゼ阻害によるものであるとの可能性も全く否定された
。
β−１アドレナリン受容体との親和性を、前述のラット
の左心房で評価した。
この試験では、選択性／−１阻害剤であるアテノロール
の不存在下ならびに増量（１０〜５×一丁 １０　　Ｍ）Ｌ＆［ＯＣ１１Ｆ１２ＳＳＯ投４１１−応
答曲線を記録した。
β−１阻害剤による前処理は、ＣＨＦ１２５５の投与量
−応答曲線の右側（投与量依存方向）Ｋシフトシ、それ
故、この化合物が、β−１アドレナリン受容体にとって
競争型の相互作用を示した。
この相互作用の選択性を、ＣＨＦ１０２４を参考化合物
として使用して、モルモットの分離した気管でのｌ−２
アドレナリン受容体に対する効果を評価することによシ
検討した。
気管ストリップを、Ｅｍｅｒｓｏｎ　Ｊ　ｅ　Ｍａｃｋ
ａｙ　Ｄの記載された方法に従って分離、調製し、９５
％０゜とＳ　＠　ＣＯ，よシ成るケレプス液（３７℃）
Ｋ浸漬し。
“１ｆの初期張力を加え、カルバコニル（３ｘｌＯ−’
Ｍ）で収縮した。
ＣＨＦ１２５５とＣ１４Ｆ１０２６の投与量−応答曲線
を、作用薬としてのプロプラノロール（１０Ｍ）Ｏ不存
在下ならびにカルバコールで刺激する前の浴に加えた際
に記録した。
得られた結果を第２表に示すが、表は、効力（投４量−
応答曲線から計算されるＥＣ，・）と固有活性（αで示
すが、イソプロテレノールのそれを１とする）を表わす
。
両化合物とも、カルバカール誘起収縮の投４量依存阻害
を示すが、プロプラノ四−ルが存在しない場合、競争作
用機能を示す、ＣＨＦ１０２４の投４量−応答白線が右
側に平行シフトするが、ＣＨＦ１２５５の効果は、変化
せずに残る。
これらの結果ｊＪ）、ＣＨＦ１２５１ｄ、ＣＨＦ１０２
６とは異な！）、１１−２アドレナリン受容体を刺激す
ること社ないと言うことがてきる。弛緩効果は、プロプ
ラノロールの高い投与量でも競争的に作用しないので、
たぶん他のメカニズムによるものと思われる。
アドレナ９ｙｌｌ−１受容体に対しす選択的作用活性ノ
タメ、ＣＨＦ　１０２４　トａ異ｔ、９、ＣＨＦｌｚｓ
ｓは、ｌ−２受容体の刺激による頻脈活性や不璽脈活性
を持た’ｊｋ　ｇＡ＠ ＣＨＦ１２５５の活性を、他の作用メカニズムを有する
、近年開発された２ヶの薬剤、すなわち、キサモテロー
ル７７シートとアムリノンと比較した。
前者は、アドレナリン／−１受容体の部分作用薬で６６
、後者は、ホスホジエステラーボの阻害剤である。
化合物の効果を、前述した方法−従い、ラットの分離し
た心房で評価した。
結果を第３表κ報告する。
最大効果（収縮力の増加）のＳＱ％ｌｌＣ達する濃度と
して表わすＣＨＦ１２５５の効力は、アふりノンの約１
０倍高く、キサモテロールの約３００倍低い。
こζで、　ＣＨＦ　１２５５の変調期効果が、キサモテ
ロールのそれよシ著しく低い仁とに留意すべきである。
変力薬剤は、心拍数の過大な増加をきたしてはならない
ので、このことは非常Ｋ１ｍ１である。
Ｃ）ｌＦ１２５５は、キサモテロールとは異なプ、重要
な血行動態作用を誘起する。
ラットの潅流後ＨＤ血管拡張作用 ＣＨＦ１２５５の血管拡張効果を、一定の流量でタレブ
ス液を潅流した動脈血のラットの後４分の１において評
価した。
動脈血抵抗の増加は、Ｋ　−リッチ溶液（４０ｍＭ）、
ノルアドレナリン（５Ｘ１０　　Ｍ）とセロトニン（５
Ｘ１０　　Ｍ）により誘起した。
有力なα−阻害血管拡張剤であるパパヴエリンとプラグ
シンを、参考化合物として使用した。
結果を第４表に報告する。
第　　４　　表 く異なった薬剤によるラットの後４分のＩＫ誘起された
動脈血抵抗の低減における供試化合物の効力（ＥＤ４・
）と効果（→） ＣＨＦ１２５５１．５ｘ１０　４６１．２ｘ１０　　９
４　＆５ｘｌＯ６０バパヴエリｙ　＆５ｘ１０　　９０
４５ｘ１０　　９５　ＮＯｘ１０　　９０プラゾシン　
不活性　　　ｔｓｘｌｏ　　　ｔ４　　不活性ここで、
　ＥＤ４・とは、作用薬によシ誘起される収縮が４０％
減少する投与量（モル）を示し、１０６饅とは、収縮が
完全に減少した仁とを示す。
ＣＨＦ１２５５ｉｊ、種との薬剤に対して活性を示すが
、別の実験条件では同じＨＤ、・を示す／々ノ（ヴエリ
ンとは異なシ、ノルエフェドリンによシ誘起される収１
７ｍＫ対して％に活性を示す仁とが証明された。
この効果は、α−阻害活性によるもので、ナトリウムま
たはセロトニン誘起の収縮に対する活性は、β−２受容
体では媒介されない、分離されたモルモットの気管に対
する弛緩活性であるとさせ説明し得るような特殊のメカ
ニズムにたぶんよるものである。
　　ＣＨＦ１２５５のα−阻害活性は、ノルエフェドリ
ン投与量−応答曲線の競争的阻害によって、ウサギの分
離された大動脈で確認された。
この興味あるＣＨＦ１１５５血行動態性状は、生体内で
麻酔をかけた犬において確認された。
ピーグル大ヲ、ベントパルピトールナトリウム（ｓｏｑ
／ｋｙｉマ）で麻酔をかけ、開胸し、心臓循環パラメー
タ記録用の器具をつけた。
ＣＨＦ１２５５および参考のための大川のアふりノンと
キサモチｐ−ルは、塊で投与した。
ａ３−１−３μモル／−轟、マ、の投与量で、ＣＨＦ１
２５５は、血行動態パラメータを変化する上で活性のあ
ることが確認された。
事実、その効果が無視し得るキサモチロールとは異な１
４ｃＩｉＦ１２ｓｓは、重大な拍出量の増加（１０，１
４，２１）と心臓出力の増加（１７饅、２８−．Ｓ４饅
）とともに、良好な降圧作用（−１７９１、−２２饅、
−３１９１）と著しい全身性動脈血抵抗の減少（−２８
９１、−５１％、−４５１５）を有する。
こむで、血行動態効果が、アふりノン（ト４−１６μモ
ル／Ｉｇｆ　ｔ、マ、）のそれより関連することに留意
すべきである。
また、ＣＨＦ１２５５は、心機能を評価する上において
有用である、ｄＰ／ｄＴ指数（大動脈流の第１の誘導体
のベータＨｍ７ｍ　　）を増加する著しい変力活性効果
を示した。
それ故、ＣＨＦ１２５５ｉｊ、非常に興味ある薬効プロ
フィルを有し、変力活性と血管拡張活性の画者を備える
ため、変力剤に属するものと考えるべきである。
その活性は、たぶん、カテコール−〇−メチルトツスフ
ェラーゼ（ＣＯＭＴ）Ｋよる代謝不活を容易に受けず、
また、カテコール基のメチル化によ）長期に及ぶもので
ある。
我々は、また、ジアステレオティツマ−混合物（ｄ８．
βＢ　）　（ＣＨＦ　１３１８９　）　、！：　シ１ｘ
ｆＶ＃７４ソｉ−混合物（ｇＲ，β８）（ＣＨＦ１１１
８１１）を用いて試験を行い、ＣＨＦｔｚｓｓの薬効が
特別の異性体によるものか否かを検討した。
ＣＨＦ１１８９は、ラットの分離された左心房にお−て
、ＣＨＦ１２５５と同様に効果的であることが証明され
たが゛、ＣＨＦＩＪＳ８８は、変力活性を何部示さなか
りた。
一方、ＣＨＦ１２５ｇの血管拡張活性は、主Ｋ　ＣＨＦ
１３１１８によるものである。
ＣＨＦ１２５５（化合物（Ｉす〕の総合活性は、それ故
、独立した治療用途を立証するような夫々が特殊な活性
を有する２ヶのジアステレオアイソマー混合物によ）も
たらされる効果の相乗的な相互作用によるもので多る・ 急性毒性の評価 結果をｇｓ＊κ示す。
第３表 本発明は、有効成分として、式（１）の化合物またはそ
の異性体の１ケをそのまま、ｔたは製薬的に許容される
塩の形で含み、さらＥｊｌ薬的に許容される賦形剤を組
み合せた製薬組成物に関する。かかる組成物は、神経循
環治療、特に変力剤として使用することができる。
組成物は、夫々カプセルや錠剤または小びんの形で、好
ましくは経口また非経口経路で投与する。
単位投寿量当シの経口投与用製薬組成物は、有効成分と
、乳糖、シｌ糖、ソルビトール、マンニトール、ポテト
、穀粒、トウモロコシ澱粉、アミロペクチン、七ルａ−
ス、ゼラチン誘導体等の固体粉末賦形剤、さらに必ｌ！
に応じて、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステア
リン酸カルシウム、ポリエチレングリコール、シリカ等
の滑剤を混合することによシ調製することができる。
錠剤は、公知の製薬技術に従い、種との形でコートする
ことができる。硬質ゼラチンカプセルは、有効成分の果
粒とともに、乳糖、シ璽糖、ソルビトール、マンニトー
ル、上記の澱粉、セルロース、ゼラチン誘導体等の固体
粉末賦形剤を含むことができ、また、ステアリン酸、ス
テリン酸マグネシウムやメルクも含むことができる。上
記調剤の単位投与量は、有効成分で１０乃至１００岬の
範囲である。
非経口用注射調剤の場合、賦形剤は、水やポリビニルピ
ロリドン水溶液等の製薬的に許容される滅菌液、さらに
必要に応じて、殺菌所をよび／または緩衝剤である。
有効成分は、小びんに分配する前に、液に溶解し、フィ
ルター殺菌することができる。また、直接凍結乾そうす
ることもできる。この場合、注入用液体を含む小びんを
パッケージにこん包し、使用前に溶液を回復する。
本発明化合物の投与にあたシ、もう１ツの特に有利な方
法は、皮膚に適用することができる接着性マトリックス
よ〕成る経皮性システムによ）与えられる。かかるシス
テムでは、有効成分を適当な濃度で配合し、皮膚を介し
て徐々に放出し、血液サイクルに入る。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 （１）下記の式で表わされる化合物、その立体異性体、
    ならびに１ケまたはそれ以上の立体異性体の混合物、及
    びその製薬的に許容される塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （２）エリスロ−５，６−ジメトキシ−２−〔〔２−（
    ４−ヒドロキシフエニル）−２−ヒドロキシ−１−メチ
    ルエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナ
    フタレン；スレオ−５，６−ジメトキシ−２−〔〔２−
    （４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メ
    チルエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロ
    ナフタレン；（αＲ，βＳ）−５，６−ジメトキシ−２
    −〔〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒドロキ
    シ−１−メチルエチル〕アミノ〕−１，２，３，４−テ
    トラヒドロナフタレン；（αＳ，βＲ）−５，６−ジメ
    トキシ−２−〔〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−２
    −ヒドロキシ−１−メチルエチル〕アミノ〕−１，２，
    ３，４−テトラヒドロナフタレン；（−）（αＲ，βＳ
    ，γＳ）−５，６−ジメトキシ−２−〔〔２−（４−ヒ
    ドロキシフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチ
    ル〕アミノ〕−１，２，３，４−テトラヒドロナフタレ
    ン；（＋）（αＳ，βＳ，γＲ）−５，６−ジメトキシ
    −２−〔〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒド
    ロキシ−１−メチルエチル〕アミノ〕−１，２，３，４
    −テトラヒドロナフタレン；（−）（αＲ，βＳ，γＳ
    ）−５，６−ジメトキシ−２−〔〔２−（４−ヒドロキ
    シフェニル）−２−ヒドロキシ−１−メチルエチル〕ア
    ミノ〕−１，２，３、４−テトラヒドロナフタレン；お
    よび（−）（αＳ、βＲ、γＳ）−５，６−ジメトキシ
    −２−〔〔２−（４−ヒドロキシフェニル）−２−ヒド
    ロキシ−１−メチルエチル〕アミノ〕−１，２，３，４
    −テトラヒドロナフタレンから成る群より選択される特
    許請求の範囲第１項に記載された化合物。 （３）式（II）で表わされる５，６−ジメトキシ−２−
    テトラロンを、式（III）で表わされるアミンで還元ア
    ミノ化することを特徴とする特許請求の範囲第１項に記
    載された化合物の製造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （４）還元アミノ化を金属水素化物を用いて行う特許請
    求の範囲第３項に記載された方法。 （５）金属水素化物として、シアノ水素化硼素ナトリウ
    ム、またはシアノ水素化硼素ナトリウムとシアノ水素化
    硼素化テトラブチルアンモニウムとの混合物（混合重量
    化が４：１乃至１：１）を用いる特許請求の範囲第４項
    に記載された方法。 （６）式（VI）で表わされる化合物を還元することを特
    徴とする特許請求の範囲第１項に記載された化合物の製
    造方法。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、水素、ベンジル基、また
    は同様の立体障害を有する基を表わし、これらの基は、
    次いでそれ自身公知の方法で除去することができるもの
    である。）（７）特許請求の範囲第１項に記載された化
    合物の製造における中間体としての式（VI）で表わされ
    る化合物。 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （但し、Ｒ＿１及びＲ＿２は、水素、ベンジル基、また
    は同様の立体障害を有する基を表わし、これらの基は、
    次いでそれ自身公知の方法で除去することができるもの
    である。）（８）単位投与量あたり１０乃至１００ｍｇ
    の量の特許請求の範囲第１項または第２項に記載された
    化合物を有効成分として含有する、心不全などの神経循
    環疾病の治療用の製薬組成物。 （９）神経循環活性を有する医薬の調製に特許請求の範
    囲第１項または第２項に記載された化合物を使用する方
    法。
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