FI67075B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav Download PDF

Info

Publication number
FI67075B
FI67075B FI763010A FI763010A FI67075B FI 67075 B FI67075 B FI 67075B FI 763010 A FI763010 A FI 763010A FI 763010 A FI763010 A FI 763010A FI 67075 B FI67075 B FI 67075B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
hydroxy
group
acid
Prior art date
Application number
FI763010A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI763010A (fi
FI67075C (fi
Inventor
Rudolf Hiltmann
Arend Heise
Stanislav Kazda
Friedrich Hoffmeister
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of FI763010A publication Critical patent/FI763010A/fi
Publication of FI67075B publication Critical patent/FI67075B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI67075C publication Critical patent/FI67075C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/36—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)

Description

ESr^I ΓβΊ ««kuulutusjulkaisu ,7η9- äTL m C11) utlAggningsskript 6/075 Äg C (45) Pitontti ziysnn: ity 10 01 1905
Ns*v—' (51) KMfc/tata.3 C 07 C 93/06 SUOMI —FINLAND (21) PK^ttawkwnut-Ptterwmefcnlni 763010 (22) Hik»mllpl>»t—An>ftknlnpd«| 21.10.76 (23) AMwpUvt—GIW(lMtada( 21.10.76 (41) Tullut {tilUMfcri — Bihrlt affamllf 24.04.77
Patentti- ja rekisterihallitut (44) NlhtMMp»·*Jek-ΙφΛ— pvm.- ' *0)
Patent- och ragieteretjrrelean Arneka»utfagdodi«UkrPUn puMieand 28.09.84 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeu*—prior** 23.10.75
Saksan Li ί ttotasavaita-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2547524.5 (71) Bayer Aktiengesel1schaft, Leverkusen, Saksan Liittotasavalta-Förbunds-republiken Tyskland(DE) (72) Rudolf Hiltmann, Wuppertal, Arend Heise, Wuppertal, Stanislav Kazda, Wuppertal, Friedrich Hoffmeister, Wuppertal, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubl i ken Tyskland(DE) (74) Oy Koister Ab (54) Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amino-2-hydroksi-propaanin disubstituoitujen fenolieetterien ja niiden suolojen valmistamiseksi - Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt använd-bara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter därav
Keksinnön kohteena on menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-amino-2-hydroksipropaanin disubstituoitujen fenolieetterien valmistamiseksi, joilla on kaava I
—SR ^c,h /Π\ - ' 65
Γ ')-O-CH -CH-CH -NH-CH I
R OH 6 5 jossa R on C^^-alkoksi tai kloori ja R' on C^_3~alkyyli tai C£_3-alkenyyli, sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.
Uudet 3-amino-2-hydroksipropaanin disubstituoidut fenoli-eetterit sekä niiden suolat ovat käyttökelpoisia aivolääkkeinä.
2 67075 3-amino-2-hydroksipropaanin fenolieettereitä, joiden typpi-atomiin on liittynyt alempi alkyyliryhmä, edullisesti isopropyyli-tai t-butyyliryhmä, joka voi olla myös substituoitu fenyyliryhmällä, on kuvattu suuri joukko. Tämänkaltaiset yhdisteet salpaavat /^-reseptorit eri elimissä, ja joitakin niistä on käytetty myös lääkkeinä (Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, 2. painos 1971, osa 2, s. 179, DE-hakemusjulkaisu 2 021 101). Toisaalta antihistamiineina on jo kauan ollut kaupan difenyylimetyyliamiinin johdannaisia. (Ehrhart/Ruschig, Arzneimittel, 2. painos 1971, osa 1, s. 314).
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että
a) yhdiste, jolla on kaava III
R
(O)—0-CH«-CH-CH~-Z III
r./A-V 2 jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin yllä, Y on hydroksyyliryhmä ja Z on reaktiokykyinen, esteröity hydroksyyliryhmä, tai Y ja Z merkitsevät yhdessä epoksiryhmää, saatetaan reagoimaan difenyylimetyyliamiinin kanssa, jolloin reaktiokykyinen esteröity hydroksyyliryhmä tarkoittaa varsinkin vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, edullisesti halogeenivetyhapolla, tai rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella sulfonihapolla esteröityä hydrok syy liryhmää , ja Z on varsinkin kloori, bromi tai jodi, tai
b) amiini, jolla on kaava IV
(O)-0-CH2-CH-CH2-NH2 IV
R' ' OH
jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ^-C6H5
Z-CH
^C6H5 3 67075 jossa Z merkitsee samaa kuin yllä, tai
c) disubstituoitu fenoli, jolla on kaava VI
R
{o)—0H vi R'
jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII
,/C6H5
Z-CH0-CH-CH--NH-CH ' VII
δ ; £ \ k C6H5 jossa Y ja Z merkitsevät samaa kuin yllä, tai d) yhdisteestä, jossa kaavan I mukaisen yhdisteen amino-ryhmän typpiatomiin ja/tai hydroksiryhmään on liittyneenä lohkaistavissa oleva ryhmä, lohkaistaan tämä ryhmä tai nämä ryhmät, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suo-lakseen.
Keksinnön mukaisesti valmistetut kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa tavallisella tavalla fysiologisesti hyväksyttäviksi happoadditiosuoloiksi. Sopivia happoja ovat esimerkiksi kloorivetyhappo, bromivetyhappo, rikkihappo, fosforihappo, me-taanisulfonihappo, etikkahappo, maitohappo, meripihkahappo, ma-leiinihappo, fumaarihappo, omenahappo tai viinihappo.
Keksinnön mukaan valmistetut yhdisteet suojaavat hiiriä sähköshokilla aiheutettua muistinmenetystä vastaan. Lisäksi ne kissoilla ja koirilla intravenöösin tai oraalin lääkeannon jälkeen kohottavat selektiivisesti ja annoksesta riippuen aivojen verivirtaa. Verettömyystilan jälkeinen alentunut aivoverivirta kissalla voidaan estää näiden aineiden profytaktisella annolla. ESGrssä havaitut verettömyystilan jälkeiset patologiset muutokset sekä verettömyystilan aiheuttama kuolleisuus kissoilla alenevat suuresti.
Tällöin uudet aineet eivät yllättäen kuitenkaan osoita minkäänlaista salpaavaa tai stimuloivaa vaikutusta eri elimien adrenergisiin /^-salpaajiin. Niillä ei myöskään ole antihistamiini-vaikutusta .
67075
Verrattuina nykyisin kaupallisesti saataviin aivolääkkei-siin, joita ovat esim. pemoliini, bensyklaani, vinkamiini, kin-naritsiini, pirasetaami ja komplamiini, keksinnön mukaan valmistetuilla yhdisteillä on vahvempi ja kauemmin säilyvä vaikutus.
Ne edistävät siten lääketiedettä.
Erityisen edullisia ovat sellaiset kaavan I mukaiset amiinit, joissa R on metoksi- tai etoksiryhmä, R' on fenyylirenkaan 4- tai 5-asemassa oleva n-propyyli-, allyyli- tai propenyyli-ryhmä.
Lohkaistavissa olevia ryhmiä ovat varsinkin solvolyysin avulla lohkaistavat ryhmät.
Solvolyysin avulla lohkaistavat ryhmät ovat varsinkin hyd-rolyysin tai ammonolyysin avulla lohkaistavia ryhmiä.
Hydrolyysin avulla lohkaistavia ryhmiä ovat esimerkiksi asyyliryhmät, kuten mahdollisesti funktionaalisesti muutetut kar-boksyyliryhmät, esimerkiksi oksikarbonyyliryhmät, kuten alkoksi-karbonyyliryhmät, esim. tert-butoksikarbonyyliryhmä tai etoksi-karbonyyliryhmä, aralkoksikarbonyyliryhmät, kuten fenyylialempi-alkoksikarbonyyliryhmät, esim. karbobentsoksiryhmä, halogeeni-karbonyyliryhmät, esim. kloorikarbonyyliryhmä, edelleen aryyli-sulfonyyliryhmät, kuten tolueenisulfonyyli- tai bromibentseeni-sulfonyyliryhmät, mahdollisesti halogenoidut, kuten fluoratut alemmat alkanoyyliryhmät, esim. formyyli-, asetyyli- tai trifluo-riasetyyliryhmä, bentsoyyliryhmä tai myös syaaniryhmät tai silyyli-ryhmät, kuten trimetyylisilyyliryhmä tai asetaaliryhmä.
Myös hydrolyysin avulla hydroksiryhmästä lohkaistavina ryhminä tulevat edellä mainituista kysymykseen varsinkin oksikarbonyyliryhmät ja alemmat alkanoyyliryhmät tai bentsoyyliryhmä.
Aminoryhmästä hydrolyysin avulla lohkaistavina ryhminä tulevat kysymykseen mainittujen lisäksi kaksoissidoksella liittyneet ryhmät, esim. alkylideeni- tai bentsylideeniryhmä tai fosforyli-deeniryhmä, kuten trifenyylifosforylideeniryhmä, jolloin typpiato-milla on positiivinen varaus.
yhdisteitä, joista voidaan hydrolyysin avulla lohkaista ryhmiä, ovat esimerkiksi yhdisteet, joilla on kaava VIII b 67075 5
R
V. Vo-CH2-CH-CH
R' o l - CH<^ 6 5 VIII b V ^ c6h5 jossa kaavassa R ja R' merkitsevät samaa kuin yllä.
Ammonolyysin avulla lohkaistavia ryhmiä ovat varsinkin ha-logeenikarbonyyliryhmät, kuten kloorikarbonyyliryhmä.
Jos menetelmävaihtoehdossa a,l) käytetään lähtöaineina (2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksimetyyli)-oksiraania tai vastaavasti menetelmävaihtoehdossa a,2) 1-(2-etoksi-5-trans-propenyyli-fenoksi)-2-hydroksi-3-klooripropaania ja difenyylimetyyliamiinia, niin reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: a, 1) O-C-H.
, / Z b C,Hc
( O 0-CH--CH-CH,, + NH0-CH
2 \/2 2 ^ ch=ch-ch3
a'2) (O / —O-CH^-CH-CHp-NH-CH
3s '"CL
ch=ch-ch3 b b
0-C2H5 A
Γγ-<^ _^C6H5 f < CJ >-0-CH -CH-CH0C1 + NH„-CH \ ---------1 2 Ah 2 2 \A-“ 6 5 ch=ch-ch3 6 67075
Jos menetelmävaihtoehdossa b) käytetään lähtöaineina 1—(2 — metoksi-4-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-aminopropaania ja difenyyli-metyylibromidia, niin reaktion kulkua voidaan esittää seuraavalla reaktiokaaviolla: .°-CH3
f O J
b) CH2=CH-CH2-/0 V 0_CH2-<j'H_CH2"NH2 +
'-' OH X
0—CH., VH
-HBr ^^C6H5 ^ CH2=CH-CH2-^Q \-o-ch2-ch-ch2-nh-ch c" '-' OH "C6H5
Jos menetelmävaihtoehdossa 0,1) käytetään lähtöaineina 2-metoksi-4-n-propyylifenolia ja l-kloori-2-hydroksi-3-difenyyli-metyyliaimonopropaania tai vastaavasti menetelmävaihtoehdossa c,2) difenyyliaminometyylioksiraania, voidaan reaktion kulkua kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: A- r°'CH3 C6H5
c,l) nC3H7-/(V)-OH + ClCH0-CH-CH0-NH-CH
/ 2 I 2 \ OH " ccHc -7 -HCl
6 5 S
f—^0-CH3 .C,H.
nC3H7 \O )-0-CH2-CH-CH2-NH-CH
OH "'C6H5 *
r> u \ O O
c,Z) nL3H__/ ^ 0H + CH0-CH-CH0-NH-CH'T _________-> \ / \ Δ / Δ
\/ 'cfiH
o 65
Jos reaktiovaihtoehdossa d) käytetään lähtöaineena l-(2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksi)-2-(tetrahydropyran-2-yylioksi)- 3-difenyy1imetyy1iaminopropaania, niin reaktion kulkua voidaan kuvata seuraavalla reaktiokaaviolla: 7 67075 O-C-Hj. 0 /—\ ^ 6 5 -----------—-—-—Ψ d) /0 yjD-CH2-CH-CH2-NH-CH\^ \—* Ο " Ο,Η.
/ 6 5 ch=ch-ch3 ζ 0 / 0_C2H5 -'C6H5 /P)V-0-CHo-CH-CH_-NH-CH \ ys in 2 CH=CH-CH3
Keksinnön mukaan käytettävät kaavan III mukaiset disubsti-tuoidut fenolieetterit ovat osaksi uusia. Sellaisia kaavan III mukaisia yhdisteitä, joissa Y ja X muodostavat epoksiryhmän, valmistetaan tunnetuilla menetelmillä saattamalla vastaavasti di-substituoidut kaavan VI mukaiset fenolit reagoimaan epiklocrihyd-riinin kanssa käyttäen reaktiossa vähintään molaarista määrää emäksistä kondensointiainetta. Kaavan III mukaisia disubstituoi-tuja fenolieettereitä, joissa Y on hydroksiryhmä ja Z reaktiokyky inen esteröity hydroksyyliryhmä, esimerkiksi kloori, voidaan valmistaa vastaavista kaavan III mukaisista epoksideista reaktiossa esimerkiksi kloorivetyhapon kanssa. Edelleen kaavan VI mukaiset disubstituoidut fenolit voidaan saattaa reagoimaan epikloorihydriinin kanssa käyttäen reaktiossa katalyyttisesti riittävää määrää emästä, esim. piperidiiniä.
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan IV mukaiset amiinit ovat osaksi uusia. Niitä voidaan valmistaa yksinkertaisella tavalla saattamalla vastaavat kaavan III mukaiset epoksidit reagoimaan ammoniakin kanssa autoklaavissa.
Keksinnön mukaisesti käytettävät kaavan VII mukaiset amiinit ovat osaksi tunnettuja tai niitä voidaan valmistaa tunnetuin menetelmin. Sellaisia kaavan VII mukaisia yhdisteitä, joissa Y on hydroksyyliryhmä ja Z on reaktiokykyinen esteröity hydroksyyliryhmä, esimerkiksi kloori, valmistetaan saattamalla difenyylime-tyyliamiini reagoimaan epikloorihydriinin kanssa. Näistä uusista l-kloori-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaaneista voidaan tunnetulla tavalla vahvojen emästen avulla lohkaista kloorivety, δ 67075 jolloin saadaan difenyylimetyyliaminometyylioksiraaneja, joita ei tavallisesti eristetä, vaan käytetään jatkoreaktioihin raa-katuotteina.
Menetelmävaihtoehdossa d) käytettävät hydroksyyli- tai/ja aminoryhmässä suojatut lähtöaineet ovat osaksi tunnettuja tai voidaan valmistaa tavallisin menetelmin liittämällä menetelmä-vaihtoehdoissa a) - c) tarvittavien lähtöaineiden esiasteeseen haluttu suojaryhmä tai halutut suojaryhmät.
Menetelmävaihtoehdon a,l) suorituksessa reaktiokomponent-teja käytetään edullisesti molaariset määrät laimennusaineessa. Laimennusaineina tulevat kysymykseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet.
Näitä ovat edulliset hiilivedyt, kuten ligroiini ja to-lueeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, glykolidimetyylieette-ri ja dioksaani, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, glykolimonometyylieetteri, halogeenihiilivedyt, kuten kloroformi, metyleenikloridi ym. Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä työskennellään noin 20 - noin 120°C:ssa, edullisesti 60 - 100°C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa normaali-paineessa tai myös korotetussa paineessa. Edullisesti työskennellään normaalipaineessa. Reaktion päätyttyä reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä edullisesti noin puoleen tilavuuteen ja tehdään kloorivedyn eetteriliuoksella kongo-happameksi. Tällöin vaikea-liuokoiset hydrokloridit saostuvat ja voidaan puhdistaa uudelleen kiteyttämällä. Joissakin tapauksissa myös vapaat emäkset kiteytyvät väkevöidystä reaktioliuoksesta kylmässä.
Menetelmävaihtoehdon a,2) suorituksessa käytetään reaktio-komponentteja edullisesti molaariset määrät emäksisen kondensoin-tikatalysaattorin läsnäollessa laimennusaineessa. Sopivia emäksisiä kondensointiaineita ovat esimerkiksi alkalimetallihydrok-sidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, alkalikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, ja alkalimetallialkoholaatit, kuten nat-riummetylaatti, kaliumetylaatti ja kalium-tert.-butylaatti.
Laimennusaineina tulevat kysymykseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näitä ovat edullisesti hiilivedyt, kuten ligroiini ja tolueeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, glykoli-dimetyylieetteri ja dioksaani, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, glykolimonoetyylieetteri ym. Reaktiolämpötiloja voi- 9 67075 daan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä työskennellään noin 60 - 200°C:ssa, edullisesti 100 - 130°C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa sekä myös korotetussa paineessa. Edullisesti työskentelypaine on sellainen, että käytetyn laimen-nusaineen kiehumapisteestä riippuen saavutetaan edullinen reak-tiolämpötila noin 100 - noin 130°C. Reaktion päätyttyä epäorgaaniset suolat suodatetaan. Sitten saadut amiinit saostetaan esim. kloorivedyn eetteriliuoksella vaikealiuokoisina hydroklo-rideina. Joissakin tapauksissa myös vapaat emäkset kiteytyvät väkevöidystä reaktioliuoksesta kylmässä.
Menetelmävaihtoehdon b) suorituksessa käytetään edullisesti molaarisia määriä reaktiokomponentteja emäksisen kondensointiai-neen läsnäollessa laimennusaineessa. Sopivia emäksisiä kondensoin-tiaineita ovat esimerkiksi alkalimetallihydroksidit, kuten natrium- tai kaliumhydroksidi, alkalikarbonaatit, kuten kaliumkarbonaatti, ja alkalimetallialkoholaatit, kuten natriummetylaatti, kaliumetylaatti ja kalium-tert.-butylaatti.
Laimennusaineina tulevat kysymykseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näitä ovat edullisesti hiilivedyt, kuten lig-roiini ja tolueeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, glykolidi-metyylieetteri ja dioksaani, alkoholi, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli, glykolimonoetyylieetteri ym. Reaktiolämpötilat voivat vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä työskennellään noin 60 - 200°C:ssa, edullisesti 100 - 130°C.ssa. Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa tai myös korotetussa paineessa. Edullisesti työskennellään sellaisissa paineissa, joissa käytetyn lai-mennusaineen kiehumapisteestä riippuen saavutetaan edullinen reaktiolämpötila noin 100 - noin 130°C. Reaktion päätyttyä epäorgaaniset suolat suodatetaan. Sitten saadut amiinit saostetaan esim. kloorivedyn eetteriliuoksella vaikealiukoisina hydroklo-rideina. Joissakin tapauksissa myös vapaat emäkset kiteytyvät väkevöidystä reaktioliuoksesta kylmässä.
Suoritettaessa menetelmävaihtoehtoa c,l) käytetään edullisesti molaarisia määriä reaktiokomponentteja laimennusaineessa happoa sitovan aineen läsnäollessa. Laimennusaineena tulevat kysymykseen kaikki inertit orgaaniset liuottimet. Näitä ovat edullisesti hiilivedyt, kuten ligroiini ja tolueeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, glykolidimetyylietteri ja dioksaani, alkoholit, 67075 10 kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja glykolimonoetyylieetteri, ketonit, kuten asetoni, metyyli-isobutyyliketoni, sykloheksanoni ym. Happoa sitovina aineina voidaan käyttää kaikkia tavallisia happoa sitovia aineita. Näitä ovat edullisesti alkalimetallial-koholaatit, kuten natriummetylaatti ja natriumetylaatti, alkali-metallihydroksidit, kuten natriumhydroksidi ja kaliumhydroksidi, ja alkalimetallikarbonaatit, kuten natriumkarbonaatti ja kalium-karbonaatti. Reaktiolämpötiloja voidaan vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä työskennellään noin 30 - noin 200°C:ssa, edullisesti 50 - 100°C:ssa. Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa tai korotetussa paineessa. Edullisesti työskennellään normaali-paineessa. Reaktion päätyttyä liukenemattomat epäorgaaniset suolat suodatetaan, reaktioliuos haihdutetaan tyhjössä edullisesti puoleen tilavuuteensa ja tehdään happameksi esim. kloorivedyn eet-teriliuoksella. Tällöin yleensä vaikealiukoiset hydrokloridit kiteytyvät ja voidaan puhdistaa kityettämällä uudelleen. Joissakin tapauksissa myös vapaat emäkset kiteytyvät väkevöidystä reak-tioliuoksesta kylmässä.
Suoritettaessa menetelmävaihtoehtoa c,2) käytetään reaktio-komponentteja edullisesti molaarisina määrinä joko sellaisenaan tai laimennusaineessa. Laimennusaineina tulevat kysymykseen kaikki inertit, orgaaniset liuottimet. Näitä ovat edullisesti hiilivedyt, kuten ligroiini ja tolueeni, eetterit, kuten dietyylieetteri, glykolidimetyylieetteri ja dioksaani, alkoholit, kuten metanoli, etanoli, isopropanoli ja glykolimonometyylieetteri. Edullisesti työskennellään ilman laimennusainetta.
Reaktiolämpötilat voivat vaihdella laajoissa rajoissa. Yleensä työskennellään noin 50 - noin 150°C:ssa, edullisesti 70 -120°C. Reaktio voidaan suorittaa normaalipaineessa tai korotetussa paineessa. Edullisesti se suoritetaan normaalipaineessa. Reaktion päätyttyä reaktioseos voidaan liuottaa sopivaan laimennus-aineeseen ja liuos tehdä happameksi kloorivedyn eetteriliuoksella. Tällöin vaikealiukoiset hydrokloridit yleensä kiteytyvät ja voidaan puhdistaa kiteyttämällä uudestaan. Joissakin tapauksissa myös vapaat emäkset kiteytyvät väkevöidystä reaktioliuoksesta kylmässä.
Reaktiovaihtoehdossa d) käytetty solvolyysi suoritetaan tavallisella tavalla joko hydrolyysinä tai ammonolyysinä.
11 67075
Hydrolyysi voidaan suorittaa esimerkiksi käyttäen hydrolysoivaa ainetta, kuten hapanta ainetta, esim. laimeata mineraali-happoa, kuten rikkihappoa, tai emäksistä ainetta, kuten alkali-hydroksidia, esim. natriumhydroksidia.
Oksikarbonyyliryhmät, aryylisulfonyyliryhmät ja syaani-ryhmät voidaan sopivasti lohkaista happamen aineen avulla, kuten halogeenivetyhapolla, tarkoituksenmukaisesti bromivetyhapolla. Lohkaisuun käytetään edullisesti laimeata bromivetyhappoa mahdollisesti seoksena etikkahapon kanssa. Syaaniryhmät lohkaistaan edullisesti bromivetyhapolla korotetussa lämpötilassa, kuten kiehuvassa bromivetyhapossa "bromisyaanimenetelmällä" (Braun1n menetelmä) . Edelleen esim. tert.-butoksikarbonyyliryhmä voidaan lohkaista käsittelemällä sopivalla hapolla, kuten trifluorietik-kahapolla.
Ammonolyysillä lohkaistavia ryhmiä ovat varsinkin halogee-nikarbonyyliryhmät. Ammonolyysi voidaan suorittaa tavallisella tavalla, esimerkiksi amiinilla, joka sisältää ainakin yhden typ-piatomiin liittyneen vetyatomin, kuten mono- tai dialempialkyyli-amiinilla, esimerkiksi metyyliamiinilla tai dimetyyliamiinilla, tai varsinkin ammoniakilla ja edullisesti korotetussa lämpötilassa. Ammoniakin sijasta voidaan käyttää myös ammoniakkia kehittävää ainetta, kuten heksametyleenitetramiinia.
Uudet yhdisteet voivat lähtöaineiden ja työskentelytavan valinnasta riippuen olla enantiomeereina tai rasemaatteina tai, milloin niissä on vähintään 2 kiraalikeskusta, diastereomeeristen rasemaattien seoksina. Niissä tapauksissa, joissa uusissa yhdisteissä onalifaattinen C,C-kaksoissidos, ja C-atomien substituentit ovat erilaiset, voi lisäksi esiintyä geometrisia isomeerejä ja näiden seoksia. Diastereomeeristen rasemaattien seokset ja geometristen isomeerien seokset voidaan aineosien fysikaaliskemial-listen eroavaisuuksien perusteella tunnetulla tavalla, esimerkiksi kromatografiän ja/tai jakokiteytyksen avulla jakaa puhtaksi diaste-romeerisiksi rasemaateiksi tai vastaavasti cis- ja trans-isomee-reiksi.
Saadut rasemaatit voidaan jakaa tunnetuin menetelmin esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä optisesti aktiivisesta liuotti-mesta, mikro-organismien avulla tai saattamalla reagoimaan rasee- 12 67075 misen yhdisteen kanssa suoloja muodostavan optisesti aktiivisen hapon kanssa ja erottamalla tällä tavoin saadut suolat esim. erilaisen liukoisuuden perusteella diastereomeereiksi, joista enan-tiomeerit voidaan sopivan aineen vaikutuksesta vapauttaa. Erityisen sopivia optisesti aktiivisia happoja tähän tarkoitukseen ovat esim. viinihapon, di-o-toluyyliviinihapon, omenahapon, manteli-hapon, kamferisulfonihapon tai kiinahapon D- ja L-muodot.
Edullisesti molemmista antipodeista eristetään vaikuttavampi .
Keksinnön mukaisten yhdisteiden vaikutus ilmenee seuraavis-ta eläinkokeista. Seuraavat keksinnön mukaiset yhdisteet tutkittiin : esimerkin 1 mukainen 1-(2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksi)-2-hyd-roksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridi = yhdiste A, esimerkin 3 mukainen 1-(2-metoksi-4-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridi = yhdiste B.
Vertailuvalmisteina kokeissa käytettiin seuraavia kaupallisia tuotteita: /'-salpaajana propranololia , ja aivolääkkeinä bensyklaani, sinna-ritsiinia++ ja vinkamiinia.
+) 1-(isopropyyliamino)-3-(1-naftyylioksi)-2-propanoli ++) l-kinnamyyli-4-difenyylimetyylipiperatsiini 1) Suojavaikutus muistinmenetykseen uroshiirillä
Menetelmä Käytetään Taber'in ja Banuazizi'n (1966) menetelmän muunnosta: (R.I. Taber, A. Banuazizi: CC^-induced retrograde amnesia in one trial learning situation. Psychopharmacol. 9, 382-91, 1966) .
Menetelmän periaatteena on, että hiiri oppii pysymään koe-häkin pienessä osastossa eikä siirry suurempaan osastoon, koska se on saanut siellä kerran sähköiskun jalkoihin. Jos hiirelle kuitenkin jalkoihin annetun sähköiskun jälkeen annetaan sähkökramp-pishokki, niin se unohtaa jalkasähköiskun ja siirtyy kokeen myöhemmässä suorituksessa pienemmästä osastosta suurempaan. Se ei siis ole oppinut, tai se on unohtanut epämiellyttävän jalkasähköiskun. On siis saatu aikaan muistinmenetys. Hiiriä voidaan nyt esikäsitellä keksinnön yhdisteillä ja kokeilla, vaikuttavatko nä- 13 67075 mä suojaavasti aikaansaatuun muistinmenestykseen. Yhdistettä annetaan kullekin hiirelle 3 kertaa 24 tunnin väliajoin, viimeisen kerran tuntia ennen ensintnäistä koetta. Kutakin koetta varten muodostetaan 2 ryhmää: 1. Kontrolliryhmä, jonka eläimillä on muistinmenetys. Tämän ryhmän eläimiä käytetään kontrolleina.
2. Ryhmä, joka on saanut lääke-esikäsittelyn ja muistinmenetyskä-sittelyn.
Kokeiden arviointi
Kussakin koeryhmässä mitataan aika, joka kuluu tämän esteen poistumisen toisena päivänä. Aikojen keskiarvoa pidetään oppimisen mittana. Saadut tulokset ilmenevät oheistetuista kuvioista 1-4:
Kuvio 1: Yhdisteen A suojavaikutus sähköshokilla aiheutettua muistinmenetystä vastaan uroshiirillä.
Kuvio 2: Yhdisteen B suojavaikutus sähköshokilla aiheutettua muistinmenetystä vastaan uroshiirillä.
Kuvio 3: Propranololin suojavaikutus sähköshokilla aiheutettua muistinmenetystä vastaan uroshiirillä.
Kuvio 4: Vinkamiinin suojavaikatus sähköshokilla aiheutettua muistinmenetystä vastaan uroshiirillä.
Tulokset
Kuten kuvioista 1-4 ilmenee, keksinnön mukaiset yhdisteet A ja B ovat sähköshokilla aiheutetussa muistinmenetyksessä hiirellä olennaisesti vaikuttavampia kuin vertailuvalmisteet propra-nololi ja vinkamiini.
2. Aivoverivirran kohoaminen kissalla ja koiralla Menetelmä
Kumpaakin sukupuolta olevat kissat (1,8-3,0 kg) ja koirat (18-25 kg) nukutetaan fentanyylillä ja käsitellään kurarella. Omi- naisverivirta harmaassa ja valkoisessa aivoaineessa määritetään 13 3 ksenonin poispesukäyrän avulla.
67075 14
Taulukko 1: Suonensisäinen anto (kissa)
Aine Annos Aivoverivirran kohoaminen __. mg/kg %;eina_
Yhdiste A 2,5 40
Yhdiste B__10__48_
Bensyklaani 10 30
Kinnaritsiini 5 30
Vinkamiini__8_l_27_!
Taulukko 2: Qraali anto (kissa)
Aine Annos Aivoverivirran kohoaminen __mg/kg_% :eina_
Yhdiste A 50 12
Yhdiste B__50__10 __
Bensyklaani aina 50:een 0 asti
Kinnaritsiini aina 100:aar| 0
j_ asti_|_I
Tulokset
Kuten taulukoista 1 ja 2 ja kuvioista 5 ja 6 ilmenee, kohottavat keksinnön mukaiset yhdisteet A ja B tässä koejärjestelyssä merkitsevästi aivoverivirtaa. Ne vaikuttavat intravenöösis-sä annossa pienemmällä annoksilla vahvemmin kuin vertailuaineet. Oraalissa annossa kissalle bensyklaani ja kinnaritsiini ovat 50 ja vastaavasti 100 mg/kg annoksella tehottomia, kun taas keksinnön mukaiset yhdisteet A ja B vielä annoksella 50 mg/kg tehoavat selvästi.
3. Lyhytaikaisen täydellisen aivojen verettömyyden jälkeinen (kokeellinen aivohalvaus) vähäisempi verenvuoto ja kuolleisuus Menetelmä
Kurare-käsittellyille kissoille aikaansaadaan täydellinen 7 minuutin aivoverettömyys puhaltamalla kaulan ympäri pantu pu-ristusrengas täyteen. Aivoverenkierron jälkeen alkaessa verivirta 133 15 67075 aluksi kohoaa (mitattiin ksenon-clearance), mutta laskee joidenkin minuuttien kuluttua vahvasti alle alkuarvon eikä saavuta tätä uudelleen useammankaan tunnin kuluessa.
Tulokset
Keksinnön mukaisilla yhdisteillä on merkitsevä suojavaikutus kuvattua non-reflow-imiötä vastaan. Yhdisteellä A esikäsittelyillä kissoilla ei 7 minuutin aivoverettömyyden jälkeen esiintynyt minkäänlaista aivoverenkierron alenemista. Vaikuttava an-nostaso on 50 mg/kg p.o.
Lääkkeillä käsittelemättömille kissoille 7 minuutin aivo-verettömyys on kuolettava: 94 % kaikista koe-eläimistä kuolee 48 tunnin kuluessa. Yhdisteellä A esikäsitellyistä kissoista kuoli vain 33 % (erotus on merkitsevä, kun p>0,01).
Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ainoastaan tämän perusteella korota terveiden aivojen verensaantia, vaan vaikuttavat myös selvästi ennaltaehkäisevästi ja parantavasti kokeellisesti aikaansaadussa aivoverettömyydessä.
Tässä koejärjestelyssä vertailuaineet vinkamiini ja kinna-ritsiini ovat tehottomia.
4. Yleinen farmakologia
Keksinnön mukaiset yhdisteet vaikuttavat eristettyihin mar- _4 sun sydäneteisiin pitoisuudella noin 10 g/ml positiivisesti su-pistavasti. Tästä huolimatta ei ole kysymyksessä/^-sympatomimeet-ti, koska /1 -salpaajat eivät kumoa vaikutusta. Myös /^-sympatiko-lyyttinen vaikutus voidaan sulkea pois, koska keksinnön mukaiset yhdisteet eivät vaikuta isoproterenolin /^-sympatomimeettiseen vaikutukseen. Lisäksi koska yhdisteet eivät spesifisesti ehkäise eristetyssä suolessa histamiinilla aikaansaatua kouristusta, kysymyksessä ei ole antihistamiinivaikutus.
5. Myrkyllisyys
Keksinnön mukaisten yhdisteiden sekä yllä käytettyjen ver-tailuyhdisteiden toksikologisen tutkimuksen tulokset on koottu seuraavaan taulukkoon: 67075 16
Taulukko 3; Akuutti myrkyllisyys
Yhdiste D^50 mg/kg i.v. oraalisti A 80 2000 B 43 450 propranololi 30 220 bensyklääni 33 2000 kinnaritsiini 27 2000 vinkamiini 95 460 Käyttöalueet ihmislääketieteessä
Keksinnön mukaiset yhdisteet parantavat henkistä suorituskykyä, kohottavat aivoverivirtaa ja korottavat aivojen kestokykyä ohimenevän täydellisen verettömyyden suhteen. Niiden indikaatiot ovat siten: alentunut älyllinen suorituskyky vanhuudessa ja vaurioiden jälkeen ja erityisesti ennaltaehkäisy ja lääkintä aivo-verettömyysvaurioissa.
Keksinnön mukaisista yhdisteistä voidaan valmistaa farmaseuttisia valmisteita, jotka sisältävät myrkyttömien, inerttien farmaseuttisesti sopivien kantaja-aineiden ohella yhtä tai useampaa keksinnön mukaista tehoainetta, tai jotka koostuvat yhdestä tai useammasta keksinnön mukaisesta tehoaineesta.
Myrkyttömillä, inerteillä farmaseuttisesti sopivilla kantaja-aineilla tarkoitetaan kaikenlaatuisia kiinteitä, puolikiin-teitä tai nestemäisiä laimennusaineita, täyteaineita ja valmistuksessa tarvittavia apuaineita.
Edullisista farmaseuttisista valmisteista mainittakoon tabletit, drageet, kapselit, pillerit, rakeet, suppositorit, liuokset, suspensiot ja emulsiot.
Terapeuttisesti vaikuttavia yhdisteitä tulisi farmaseuttisissa valmisteissa olla noin 0,1-99,5, edullisesti 0,5-95 paino-% koko seoksesta.
Tehoaineita tai farmaseuttisia valmisteita voidaan käyttää paikallisesti, oraalisti, parenteraalisti, intraperitoneaalisti ja/tai rektaalisti, edullisesti parenteraalisti, varsinkin intra-venöösisti.
17 67075
Yleensä on ihmislääketieteessä osoittautunut edulliseksi haluttujen tulosten saamiseksi antaa keksinnön mukaista tehoainetta tai tehoaineita 24 tunnissa kokonaismäärä noin 0,1 - noin 10,0, edullisesti 0,5 - 5,0 mg/kg kehonpaino-kg, mahdollisesti useampana yksittäisantona. Yksi yksittäisanto sisältää keksinnön mukaista tehoainetta tai tehoaineita edullisesti noin 0,05 -noin 5,0, varsinkin 0,1 - 1,0 mg/kehonpaino-kg. Saattaa kuitenkin olla tarpeen poiketa mainituista annoksista riippuen käsiteltävän potilaan laadusta ja kehonpainosta, valmisteen laadusta lääkeaineen antotavasta sekä ajasta tai aikavälistä, jolla lääkeanto tapahtuu. Siten joissakin tapauksissa voi riittää yllä mainittua pienempi tehoainemäärä, kun taas toisissa tapauksissa mainittu tehoainemäärä on ylitettävä. Kulloinkin tarvittavan tehoaineen optimiannoksen ja antotavan voi ammattimies helposti ammattitieto jensa perusteella määrätä.
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on lisävalaista keksintöä. Lämpötilat on ilmoitettu Celsius-asteina.
Esimerkki 1 (menetelmä a,l)
00,,11(. [O J
/r\ ° 1
\XJ )-0-CH2-CH-CH2-NH-CH H3C-HC=CH O
117 g (2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksimetyyli)-oksiraa-nia liuotetaan 400 ml:aan isopropanolia. Lisätään 91,5 g difenyy-limetyyliamiinia ja kuumennetaan 5 tuntia palautusjäähdyttäen. Reaktioseoksen jäähdyttyä se haihdutetaan tyhjössä noin puoleen tilavuuteen ja tehdään kongohappameksi kloorivedyn eetteriliuok-sella. Lisättäessä vielä kuivaa eetteriä kiteytyy 166 g l-(2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyli-aminopropaanihydrokloridia (73 % teoreettisesta) värittöminä kiteinä, jotka uudelleenkiteytettyinä metanoli/vesiseoksesta sulavat 145 - 146°:ssa.
Ammoniakin vesiliuoksella saatu kiteinen emäs sulaa uudel-leenkiteytettynä petrolieetteristä 75-76°:ssa.
67075 18 Lähtöaineena tarvittava (2-etoksi-5-trans-propenyylifenok-simetyyli)-oksiraani, sp. 68-69°/ saadaan 4-propenyyliguetolin ja epikloorihydriinin välisessä reaktiossa vesipitoisessa kalium-hydroksidissa .
Esimerkki 2 OCH- /-< ?H v
n-H7C3--/O /"0-CH2"CH_CH2_NH“CH
(s) 13,3 g:sta (2-metoksi-4-n-propyylifenoksimetyyli)-oksiraa-nia (sp. 41-43°) ja 11 g:sta difenyylimetyyliamiinia saadaan 21,9 g 1-(2-metoksi-4-n-propyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyyii-metyyliaminopropaanihydrokloridia, saanto 82,5 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 108-110° (etikkaesteri/petrolieetteristä).
Esimerkki 3 (o)
OCH
/--\ ?H 1 H2C=HC-H2C-(' O Vo-ch2-ch-ch2-nh-ch & 33,0 g:sta (2-metoksi-4-allyylifenoksimetyyli)-oksiraania (sp. 37-38,5° ja 27,4 g:sta difenyylimetyyliamiinia saadaan 53,2 g 1-(2-metoksi-4-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliamino-propaanihydroklodia, saanto 80,6 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 143° (metanoli/vedestä).
67075 19
Esimerkki 4 ^ OH ^ h3c-hc=hc— 7q\_o-ch2-(!:h-ch2-nh-ch 20 g:sta (2-metoksi-4-cis-propenyylifenoksimetyyli)-oksi-raania (kpQ 5 148-152°) ja. 16,7 g:sta difenyylimetyyliamiinia saadaan 35 g 1-(2-metoksi-4-cis-propenyylifenoksi)-2-hydroksi-3-di-fenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia, saanto 87,4 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 133-136°.
Esimerkki 5 ©
/0CH3 OH Y
h3c-hc=hc.^Q^_ o-ch2-(!:h-ch2-nh-ch (S) 30 g:sta (2-metoksi-4-trans-propenyylifenoksimetyyli)-oksi-raania (sp. 55-58°) ja 24,9 g:sta difenyylimetyyliamiinia saadaan 46,7 g 1-(2-metoksi-4-trans-propenyylifenoksi)-2-hydroksi-3-di-fenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia, saanto 78 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 129-132° (isopropanoli/eetteristä).
Esimerkki 6 OC2H5
/ΤΛ ?H I
(O Vo-CH^-CH-CH^-NH-CH
w 2 2 r H7C3 (O) 14,2 g:sta (2-etoksi-5-n-propyylifenoksimetyyli)-oksiraania (kpg ^ 148-154°, sp. 48-52°) ja 11 g:sta difenyylimetyyliamiinia saadaan 18,8 g 1-(2-etoksi-5-n-propyylifenoksi)-2-hydroksi-3-dife- 20 67075 nyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia, saanto 68,7 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 111-113° (isopropanoli/eetteristä). Esimerkki 7 OCH (O^
_/ 3 OH
A
H3C-HC=HC [OJ
22 g:sta (2-metoksi-5-trans-propenyylifenoksimetyyli)-oksi-raania (kpQ 3 146-151°, sp. 58-59°) ja 18,3 g:sta difenyylimetyy-liainiinia saadaan 37,9 g 1-(2-metoksi-5-trans-propenyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia, saanto 86 % teoreettisesta, värittömiä kiteitä, sp. 163-165° (etanolista). Esimerkki 8 (8) OCH o
r-< f I
(O )-o-ch2-0h-ch2-nh-ch 'SCH2-CH=CH2 jgj 33,0 g:sta (2-metoksi-6-allyylifenoksimetyyli)-oksiraania (kpQ 114-121°) ja 27,4 g:sta difenyylimetyyliamiinia saadaan 48,6 g 1-(2-metoksi-6-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylime-tyyliaminopropaanihydrokloridia, saanto 73,6 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 167-170° (metanolia/vedestä).
Esimerkki 9 ©
OC H
r-*r 2H5 OH |
(O Vo-CH2-0H-CH2-NH-CH
' ^ CH0-CH=CH- © 21 67075 35,1 g:sta (2-etoksi-6-allyylifenoksimetyyli-oksiraania (kpQ qq 120-127°) ja 27,5 g:sta difenyylimetyyliaraiinia saadaan 44,8 g 1-(2-etoksi-6-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyy-liaminopropaanihydrokloridia, saanto 65,8 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, sp. 136-138° (isopropanoli/eetteristä).
Esimerkki 10 (menetelmä a,2) 17,8 g:aan 4-trans-propenyyliguetolia lisätään 200 ml epi-kloorihydriiniä ja 0,5 ml piperidiiniä, ja seosta kuumennetaan tämän jälkeen 10 tuntia 100°:ssa. Sitten ylimääräinen epikloori-hydriini tislataan pois tyhjössä, ja jäännös liuotetaan 50 ml:aan isopropanolia. Lisätään 18,3 g difenyylimetyyliamiinia ja 30 g kaliumkarbonaattia ja seosta kuumennetaan 10 tuntia autoklaavissa 120°:ssa. Reaktion päätyttyä epäorgaaniset suolat suodatetaan pois ja saatu reaktioliuos tehdään kloorivedyn eetteriliuoksella kon-gohappameksi. Tällöin liuoksesta kiteytyy 1-(2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaani-hydrokloridi, joka uudellenkiteytettynä metanoli/vesiseoksesta sulaa 145-146°:ssa. Tuote on identtinen esimerkissä 1 saadun kanssa. Saanto 16,3 g (35,9 % teoreettisesta) värittömiä kiteitä.
Esimerkissä 10 kuvatulla menetelmällä valmistetaan seuraa-vat yhdisteet:
Esimerkki 11 16,4 g:sta eugenolia, 200 ml:sta epikloorihydriiniä, 0,5 g:sta piperidiiniä ja 18,3 g:sta difenyylimetyyliamiinia saadaan 10,9 g 1-(2-metoksi-4-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyyli-metyyliaminopropaanihydrokloridia (saanto 24,8 % teoreettisesta) värittöminä kiteinä, sp. 143°. Tuote on identtinen esimerkissä 3 saadun kanssa.
Esimerkki 12 16,6 g:sta 2-metoksi-4-n-propyylifenolia, 200 ml:sta epi-kloorihydriiniä, 0,5 g:sta piperidiiniä ja 18,3 g:sta difenyyli-metyyliamiinia saadaan 13,3 g 1-(2-metoksi-4-n-propyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia (saanto 30,1 % teoreettisesta) värittöminä kiteinä, sp. 108-110°. Tuote on identtinen esimerkissä 2 saadun kanssa.
67075 22
Esimerkki 13 (menetelmä b)
Liuos, jossa on 22,2 g (2-metoksi-4-n-propyylifenoksime-tyyli)-oksiraania 200 mlrssa isopropanolia, kyllästetään ammo-niakkikaasulla ja seosta kuumennetaan sitten 4 tuntia autoklaavissa 100°:ssa. Tämän jälkeen saatu reaktioliuos haihdutetaan noin puoleen tilavuuteen, siihen lisätään 30 g kaliumkarbonaattia ja 20,2 g difenyylimetyylikloridia ja sitä kuumennetaan 10 tuntia 120°:ssa. Epäorgaanisten suolojen erottamisen jälkeen saatu reaktioliuos tehdään kongohappameksi kloorivedyn eetteriliuoksella, jolloin saadaan 161,1 g 1-(2-metoksi-4-n-propyylifenoksi)-2-hyd-roksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia, saanto 36,4 % teoreettisesti. Värittömiä kiteitä, sp. 108-110°, jotka ovat identtisiä esimerkissä 2 kuvatun tuotteen kanssa.
Esimerkissä 13 kuvatulla menetelmällä valmistetaan:
Esimerkki 14 22 g:sta (2-metoksi-4-allyylifenoksimetyyli)-oksiraania, ammoniakista ja 20,2 g:sta difenyylimetyylikloridia saadaan 15,0 g 1-(2-metoksi-4-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliamino-propaanihydrokloridia, saanto 34,1 % teoreettisesta. Värittömiä kiteitä, jotka ovat identtisiä esimerkissä 3 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 15 23,4 g:sta (2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksimetyyli)-oksiraania, ammoniakista ja 20,2 g:sta difenyylimetyylikloridia saadaan 19,6 g 1-(2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia (43,1 % teoreettisesta) värittöminä kiteinä, sp. 145-146°. Tuote on identtinen esimerkissä 1 saadun kanssa.
Esimerkki 16 (menetelmä c,l) 2,3 g:sta natriumia ja 100 ml:sta etanolia valmistettuun natriumetylaattiliuokseen lisätään 17,8 g 4-trans-propenyyligue-tolia ja 27,6 g 3-difenyylimetyyliamino-2-hydroksi-l-klooripropaa-nia (sp. 66-68°), joka on saatu difenyylimetyyliamiinin ja epi-kloorihydriinin (molaariset määrät) reaktiossa isopropanolissa 20°:ssa. Seosta kuumenentaan autoklaavissa 100°:ssa 12 tuntia.
Sitten erottunut natriumkloridi suodatetaan, suodokseen lisätään kloorivedyn eetteriliuosta, jolloin saadaan värittömiä kiteitä 18,9 g (41,6 % teoreettisesta) 1-(2-etoksi-5-transpropenyylife- 23 67075 noksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia, sp. 145-146°. Tuote on identtinen esimerkissä 1 saadun kanssa.
Esimerkissä 16 kuvatulla tavalla valmistetaan seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 17 16.6 g:sta 2-metoksi-4-n-propyylifenolia ja 27,6 g:sta 1- difenyylimetyyliamino-2-hydroksi-3-klooripropaania saadaan 16,7 g (37,8 % teoreettisesta) 1-(2-metoksi-4-n-propyylifenoksi)- 2- hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia värittöminä kiteinä, sp. 108-110°. Tuote on identtinen esimerkissä 2 saadun kanssa.
Esimerkki 18 16,4 g:sta eugenolia ja 27,6 g:sta 1-difenyylimetyyliamino-2-hydroksi-3-klooripropaania saadaan 17,1 g (38,9 % teoreettisesta) 1-(2-metoksi-4-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliamino-propaanihydrokloridia värittöminä kiteinä, sp. 143°. Tuote on identtinen esimerkissä 3 saadun kanssa.
Esimerkki 19 (menetelmä c,2) 27.6 g l-difenyylimetyyliamino-2-hydroksi-3-klooripropaania liuotetaan 75 ml:aan 2-n natriumhydroksidin metanoliliuosta. 1 tunnin seisotuksen jälkeen huoneen lämpötilassa erottunut natrium-kloridi suodatetaan ja suodos haihdutetaan tyhjössä korkeintaan 30°:een haudelämpötilassa. öljymäinen jäännös sekoitetaan 200 ml:aan eetteriä ja 50 ml:aan vettä. Faasit erotetaan, eetterikerros pestään vielä 2 kertaa 50 ml:11a vettä ja kuivataan kaliumkarbonaatilla. Liuos haihdutetaan tyhjössä (haudelämpötila korkeintaan 30°), jolloin saadaan 23,1 g difenyylimetyyliaminometyylioksiraania kellertävänä Öljynä, jota käytetään puhdistamattomana raakatuotteena jatkossa. Lisätään 17,8 g 4-trans-propenyyliguetolia ja kuumennetaan 10 tuntia 100°:ssa. Sitten reaktioseos liuotetaan 50 ml:aan isopropanolia ja tehdään happameksi kloorivedyn eetteriliuoksella. Saadaan 22,4 g (49,5 % teoreettisesta) 1-(2-etoksi-5-trans-prop-penyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydro-kloridia värittöminä kiteinä, sp. 145-146°. Tuote on idettinen esimerkissä 1 saadun kanssa.
Samalla menetelmällä valmistetaan: 67075 24
Esimerkki 20 27/6 g:sta l-difenyylimetyyliamino-2-hydroksi-3-kloori-propaania ja 16,4 g:sta eugenolia saadaan 20,1 g (45,7 % teoreettisesta) 1-(2-metoksi-4-allyylifenoksi)~2-hydroksi-3-difenyyli-metyyliaminopropaanihydrokloridia värittöminä kiteinä, sp. 143°. Tuote on identtinen esimerkissä 3 saadun kanssa.
Esimerkki 21 27,6 g:sta 1-difenyylimetyyliamino-2-hydroksi-3-klooripro-paania ja 16,6 g:sta 2-metoksi-4-n-propyylifenolia saadaan 23,1 g (52,3 % teoreettisesta) 1-(2-metoksi-4-n-propyylifenoksi)-2-hyd-roksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridia värittöminä kiteinä, sp. 108-110°. Tuote on identtinen esimerkissä 2 saadun kanssa.
Esimerkki 22 (menetelmä d)
Esimerkin 10 mukaan 17,8 g:sta 4-trans-propenyyliguetolia, 200 ml:sta epikloorihydriiniä ja 0,5 ml:sta piperidiiniä valmistettuun 3-(2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksi)-2-hydroksi-l-kloo-ripropaaniin, johon on sekoitettu katalyyttinen määrä p-toluee-nisulfonihappoa, tiputetaan 20-25°:ssa hitaasti 9,6 g dihydropy-raania. Lämmitetään 30 minuuttia 40°:ssa, liuotetaan 150 ml:aan isopropanolia ja liuokseen lisätään 18,3 g difenyylimetyyliamii-nia ja 30 g kaliumkarbonaattia. Sitten kuumennetaan 10 tuntia autoklaavissa 120°:ssa. Reaktion päätyttyä epäorgaaniset suolat suodatetaan, suodokseen lisätään 50 ml kloorivetyhappoa ja kuumennetaan 15 minuuttia 80°:ssa. Sitten haihdutetaan kuiviin tyhjössä ja kiinteä jäännös kiteytetään uudelleen metanoli/vedestä. Saadaan 17,5 g (38,5 % teoreettisesta) 1-(2-etoksi-5-trans-prope-nyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyyliaminopropaanihydrokloridia, sp. 145-146°, joka on esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa identtinen .
Esimerkissä 22 kuvatulla menetelmällä valmistetaan seuraa-vat yhdisteet:
Esimerkki 23 1-(2-metoksi-4-n-propyylifenoksi)-2-(tetrahydropyran-2-yyli-oksi)-3-difenyylimetyyliaminopropaanista, jota ei eristetä, saadaan 1-(2-metoksi-4-n-propyyli fenoksi)-2-hydroksi-3-difenyyli-metyyliaminopropaanihydrokloridia, sp. 108-110°, joka on identtinen esimerkissä 2 saadun tuotteen kanssa.
67075 25
Esimerkki 24 1-(2-metoksi-4-allyylifenoksi)-2-(tetrahydropyran-2-yyIloksi) -3-difenyylimetyyliaminopropaanista, jota ei eristetä, saadaan 1-(2-metoksi-4-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyy-liaminopropaanihydrokloridia, sp. 143°, joka on identtinen esimerkissä 3 saadun tuotteen kanssa.
Esimerkki 25 (menetelmä c ja d)
Seosta, jossa on 27,6 g l-difenyylimetyyliamino-2-hydroksi- 3-klooripropaania, 10 ml 37-%:ista formaldehydiliuosta ja 200 ml bentseeniä, kuumennetaan palautusjäähdyttäen ja samalla jatkuvasti erottaen vettä. Sitten seos haihdutetaan tyhjössä-, jolloin saadaan 3-difenyylimetyyli-5-kloorimetyylioksatsolidiinia kellertävänä öljynä, jota puhdistamatta kuumennetaan yhdessä esimerkin 16 mukaisesti 2,3 g:sta natriumia, 100 ml:sta etanolia ja 17,8 g:sta 4-trans-propenyyliguetolia saadun reaktioliuoksen kanssa 12 tuntia autoklaavissa 100°:ssa. Jäähdyttyä seoksesta suodatetaan erottunut natriumkloridi. Saatuun 3-difenyylimetyyli-5-(2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksimetyyli)-oksatsolidiinin alko-holiliuokseen lisätään 50 ml 4-n kloorivetyhappoa ja liuoksen annetaan seistä 4 tuntia huoneen lämpötilassa.
Sitten saostunut 1-(2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanikloridi suodatetaan. Se on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen kanssa. Sp. 145-146°. Saanto 15,1 g = 33,3 % teoreettisesta.
Samalla menetelmällä valmistetaan seuraavat yhdisteet:
Esimerkki 26 3-difenyylimetyyli-5-kloorimetyylioksatsolidiinista ja 2-metoksi-4-n-propyylifenoli-natriumista saadaan 3-difenyyli-metyyli-5-(2-metoksi-4-n-propyylifenoksimetyyli)-oksatsolidiini, joka hydrolysoidaan kloorivetyhapon alkoholivesiliuoksella l-(2-metoksi-4-n-propyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliamino-propaanihydrokloridiksi, sp. 108-110°.
Esimerkki 27 3-difenyylimetyyli-5-kloorimetyylioksatsoiidiinista ja eugenolinatriumista saadaan 3-difenyylimetyyli-5-(2-metoksi-4-allyylifenoksimetyyli)-oksatsolidiini, joka hydrolysoidaan kloorivetyhapon alkoholivesiliuoksella 1-(2-metoksi-4-allyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydrokloridiksi, sp. 143°.

Claims (3)

67075 26
1. Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 3-ami-no-2-hydroksipropaanin disubstituoitujen fenolieetterien valmistamiseksi, joilla on kaava I / R O/ C H / 6H5 — 0-CHo-CH-CHo-NH-CH^ T 2 Γ 2 'n. x R’ OH ^C6H5 jossa R on C^_3-alkoksi tai kloori ja R' on C^_3~alkyyli tai C2_3-alkenyyli sekä niiden farmakologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava III / R O-CH2-QH-CH2-z III R' Y jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin yllä, Y on hydroksyyliryhmä ja Z on reaktiokykyinen, esteröity hydroksyyliryhmä, tai Y ja Z merkitsevät yhdessä epoksiryhmää, saatetaan reagoimaan difenyyli-metyyliamiinin kanssa, jolloin reaktiokykyinen esteröity hydroksyyliryhmä tarkoittaa varsinkin vahvalla epäorgaanisella tai orgaanisella hapolla, edullisesti halogeenivetyhapolla, tai rikkihapolla tai vahvalla orgaanisella sulfonihapolla esteröityä hyd-roksyyliryhmää, ja Z on varsinkin kloori, bromi tai jodi, tai b) amiini, jolla on kaava IV (O /-0-CH2-CH-CH2-NH2 IV R " jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava ^-C6H5 Z-CH<^ ^C6H5 jossa Z merkitsee samaa kuin yllä, tai 67075 27 c) disubstituoitu fenoli, jolla on kaava VI R 45>-oh vi R' jossa R ja R' merkitsevät samaa kuin yllä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jolla on kaava VII ^-C6H5 Z-CH2-CH-CH2-NH-CH VII t ^C6H5 jossa Y ja Z merkitsevät samaa kuin yllä, tai d) yhdisteestä, jossa kaavan I mukaisen yhdisteen aminoryh-män typpiatomiin ja/tai hydroksiryhmään on liittyneenä lohkaistavissa oleva ryhmä, lohkaistaan tämä ryhmä tai nämä ryhmät, ja haluttaessa saatu kaavan I mukainen yhdiste muutetaan suo-lakseen.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä 1-(2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopro-paanin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (2-etoksi-5-trans-propenyylifenoksimetyyli)-oksiraani saatetaan reagoimaan difenyylimetyyliamiinin kanssa, ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan suolakseen.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaaan 1-(2-etoksi-5-trans-prope-nyy1ifenoksi)-2-hydroksi-3-difenyylimetyyliaminopropaanihydro-kloridia. 67075 28 Patentkray
FI763010A 1975-10-23 1976-10-21 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav FI67075C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752547524 DE2547524A1 (de) 1975-10-23 1975-10-23 Disubstituierte phenolaether des 3-amino-2-hydroxypropans, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel
DE2547524 1975-10-23

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI763010A FI763010A (fi) 1977-04-24
FI67075B true FI67075B (fi) 1984-09-28
FI67075C FI67075C (fi) 1985-01-10

Family

ID=5959934

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI763010A FI67075C (fi) 1975-10-23 1976-10-21 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4110472A (fi)
JP (1) JPS5935387B2 (fi)
AT (2) AT344682B (fi)
AU (1) AU502167B2 (fi)
BE (1) BE847541A (fi)
BG (2) BG27732A3 (fi)
CA (1) CA1085417A (fi)
CH (2) CH623562A5 (fi)
CS (2) CS191344B2 (fi)
DD (1) DD128555A5 (fi)
DE (1) DE2547524A1 (fi)
DK (1) DK480376A (fi)
ES (1) ES452616A1 (fi)
FI (1) FI67075C (fi)
FR (1) FR2328458A1 (fi)
GB (1) GB1497500A (fi)
GR (1) GR61598B (fi)
HU (1) HU174097B (fi)
IE (1) IE43745B1 (fi)
IL (1) IL50732A (fi)
LU (1) LU76057A1 (fi)
NL (1) NL7611683A (fi)
NO (1) NO143844C (fi)
PL (2) PL110007B1 (fi)
PT (1) PT65737B (fi)
RO (1) RO76883A (fi)
SE (1) SE432926B (fi)
SU (2) SU639443A3 (fi)
ZA (1) ZA766303B (fi)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1223395B (it) * 1987-12-01 1990-09-19 Simes Composti ad attivita' cardiovascolare
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
CA2681850C (en) 2007-04-20 2013-07-23 Acucela Inc. Styrenyl derivative compounds for treating ophthalmic diseases and disorders
FR3030514A1 (fr) * 2014-12-18 2016-06-24 Centre De Coop Int En Rech Agronomique Pour Le Dev (Cirad) Dimeres polyaromatiques
EP3144289A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-22 Evonik Technochemie GmbH [(2-ethoxy-5-trans-1-propen-1-yl)-phenoxyl]-terminated compounds
JP7034152B2 (ja) * 2016-10-05 2022-03-11 ユニバーシティ オブ ピッツバーグ －オブ ザ コモンウェルス システム オブ ハイヤー エデュケイション 小分子ａｍｐｋ活性化剤

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758583A (en) * 1971-01-21 1973-09-11 Syntex Corp 2-(2-hydroxy-3-aminopropyl-1-yloxy)-1,6-dilfuoro-and-1,6-methano-{8 10{9 annulenes and the salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
FR2328458B1 (fi) 1979-03-02
JPS5251352A (en) 1977-04-25
DE2547524A1 (de) 1977-04-28
PL110007B1 (en) 1980-06-30
CH630058A5 (de) 1982-05-28
AT344682B (de) 1978-08-10
NO143844B (no) 1981-01-12
NO143844C (no) 1981-04-22
DK480376A (da) 1977-04-24
BE847541A (fr) 1977-04-22
HU174097B (hu) 1979-11-28
JPS5935387B2 (ja) 1984-08-28
FI763010A (fi) 1977-04-24
PL110002B1 (en) 1980-06-30
SE7611686L (sv) 1977-04-24
NL7611683A (nl) 1977-04-26
AU1879776A (en) 1978-04-27
PT65737B (en) 1978-04-20
CS191322B2 (en) 1979-06-29
GB1497500A (en) 1978-01-12
NO763442L (fi) 1977-04-26
AT345792B (de) 1978-10-10
ZA766303B (en) 1977-09-28
BG31796A3 (en) 1982-03-15
BG27732A3 (en) 1979-12-12
FI67075C (fi) 1985-01-10
IE43745B1 (en) 1981-05-20
ATA784476A (de) 1977-12-15
ATA606377A (de) 1978-02-15
SU664559A3 (ru) 1979-05-25
IE43745L (en) 1977-04-23
RO76883A (ro) 1981-08-30
LU76057A1 (fi) 1977-05-31
DD128555A5 (de) 1977-11-23
FR2328458A1 (fr) 1977-05-20
AU502167B2 (en) 1979-07-12
GR61598B (en) 1978-12-02
IL50732A0 (en) 1976-12-31
US4110472A (en) 1978-08-29
ES452616A1 (es) 1978-01-16
IL50732A (en) 1979-12-30
SU639443A3 (ru) 1978-12-25
SE432926B (sv) 1984-04-30
CA1085417A (en) 1980-09-09
CH623562A5 (fi) 1981-06-15
CS191344B2 (en) 1979-06-29
PT65737A (en) 1976-11-01
PL193206A1 (pl) 1979-03-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FR2479825A1 (fr) Benzodioxanne 1,4 methoxy-2 propanolamines, leur preparation et leur application en tant que medicaments
FR2496102A1 (fr) Benzopyranes 7-substitues, leur preparation et leur application en tant que medicaments
JP2656594B2 (ja) ジアミン化合物、その製法及び該化合物を含有する高血圧症及び炎症を治療するための医薬
US5082847A (en) Carbostyril compounds connected via an oxyalkyl group with a piperidine ring and having pharmaceutical utility
KR100545474B1 (ko) 페닐아미노알킬카르복실산 유도체 및 그것을 함유하는의약조성물
FI67075B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara disubstituerade fenoletrar av 3-amino-2-hydroxipropan och salter daerav
NZ196086A (en) 1-phenyl-2-cyclohexene-1-alkylamine derivatives and pharmaceutical compositions
CZ300389B6 (cs) Derivát aminoethylfenoxyoctové kyseliny, farmaceutický prostredek s jeho obsahem
FI73206C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara alkyltiofenoxipropylaminer.
JP2012505166A (ja) １‐ブチル‐２‐ヒドロキシアラルキルピペラジン誘導体およびその抗鬱剤としての使用
EP0426804B1 (en) 2-(2-hydroxy-3-phenoxypropylamino)-ethoxybenzene derivatives
IL43218A (en) 2-n-phenyl-n-aminoalkyl-aminoindanes their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPS6360750B2 (fi)
HU178147B (en) Process for producing hexahydro-1,4-oxazepines
WO2009023757A1 (en) Therapeutic compounds
JPH0522704B2 (fi)
FI61871B (fi) Analogifoerfarande foer framstaellning av antidepressivt verkande trifluormetylsubstituerade aralkylestrar av alanin
IE902313A1 (en) 2-amino-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives with¹cardiovascular activity, process for their preparation and¹pharmaceutical compositions containing them
JPH02258749A (ja) ポリヒドロキシベンジルオキシプロパノールアミン
JP3070812B2 (ja) 新規オキサゾリジン
KR820001447B1 (ko) 3-인돌릴-3급 부틸아미노프로판올의 제조방법
FI71724B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara geminalt disubstituerade indenfoereningar
FI79296C (fi) Foerfarande foer framstaellning av 1-(2,4- diklorfenoxi)-3-(3,4-dimetoxi- -fenetylamino)-propanol-(2).
IE54987B1 (en) Benzhydrylsulfinylethylamine derivatives
CS239947B2 (en) Processing of new benzazepin derivatives

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: BAYER AKTIENGESELLSCHAFT