Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwu/podstawionych eterów fenolo¬ wych 3-amino-2-hydroksypropanu. Zwiazki te mozna stosowac jako srodki lecznicze do leczenia schorzen mózgu.Znane sa etery fenolowe 3-amino-2-hydroksy- propanu, zawierajace przy atomie azotu nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub iil-rzed. butylowy, ewentualnie podstawiony równiez rodnikami fenylowymi. Zwiazki tego ty¬ pu blokuja adrenergiczne preceptory w róznych organach, a niektóre z nich znajduja równiez zastosowanie w lecznictwie (Eharhart/Ruschig, Airz- neimittel, 2 wydanie, 1971, tom 2, str. 179, opis patentowy RFN DOS nr 2 021101). Od dluzszego czasu znane sa tez jako srodki antyhdstaminowe pochodne benzhydryloaminy (Erhairt/Ruschig, Arz- neimiittel, 2 wydanie, 1971, tom 1, str. 314).Stwierdzono, ze cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne maja nowe dwupodstawione etery fenolo¬ we 3^axnino-2-hydroksy-propanu o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja grupy alkilowe, alkeny- lowe, alkoksylowe, karbalkoksylowe lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylornetylowa lub fluorenylowa, a takze ich farmakologicznie dopuszczalne sole.Wynalazkiem objete sa równiez wszelkie mozli¬ we izomery geometryczne oraz ich mieszaniny, zwlaszcza recematy, zwiazków o ogólnych wzo¬ rach 1. 2 Wedlug wynlaazku nowe dwupodstawione ete¬ ry fenolowe 3-amino-2^hydr:oksypropanu o wzorze 1, w którym Ri R' oznaczaja grupy alkilowe, al- kenylowe, alkoksylowe, karbalkoksylowe lub ato- 5 my chloru, a R" oznacza grupe dwufenylometyilo- wa lub fluorenylowa otrzymuje sie w ten sposób, ze dwupodstawione fenole o wzorze 2, w którym R i R' maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R" 10 ma znaczenie wyzej podane, Y oznacza grupe hy¬ droksylowa, a Z oznacza reaktywna, zestryfiko- wana grupe hydroksylowa, albo Y i Z razem oznaczaja grupe epoksydowa, z tym, ze jako re¬ aktywna zesitryfikowana grupe hydroksylowa sto- 15 suje sie zwlaszcza grupe hydroksylowa zestryfi- kowana mocnym kwasem nieorganicznym lub or¬ ganicznym, korzystnie kwasem chlorowcowodoro- wytm, takim jak kwais clorowodorowy, bromówo- dorowy lub jodowodorowy, ponadto kwasem siar- 20 kowym lub mocnym organicznym kwasem sulfo¬ nowym, takim jak mocny alifatyczny lub aroma¬ tyczny kwas sulfonowy, na przyklad kwas meta- nosulfonowy, benzenosulfonowy, 4Hbromobenzeno- sulfonowy lub 4-toluenosulfonowy, a wiec Z ko- 25 rzystnie oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna w znany sposób przeprowadzac w fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Jako kwasy stosuje sie na przyklad kwas chloro- 30 wodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, 110 002110 002 3 Niispoctziewanie now4 dziafenia blokujacego nerdiczne Preceptory kazjja równiez dzia W porównaniu ze*T kwas fosforowy, kwas; metanosulfonowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy,. kwas jablkowy lub kwas winowy.Zwiazki otrzymywane: sposobem wedlug wyna¬ lazku chronia myszy przed amnezja wywolana elektrowstrzasem. Ponadito podwyzszaja one u ko¬ tów i psów po podaniu dozylnym lub doustnym ukrwienie mózgu w sposób selektywny i zalezny od dawki. Mozna tez zapobiegac zmniejszeniu Ukrwienia po niedokrwieniu u kota przez poda¬ wanie paxfilatetyicznych dawek tych substancji.Patologiczne zmiany w EBG po niedokrwieniu oraz smiertelnosc po niedokrwieniu u kotów zo¬ staj m ^ substancje nie wykazuja iib stymulujacego naadre- tiych organów. Nie wy- |ia antyhistaminowego. ajdujacyini sie w^ handlu srodkami leczniczymi chorób mózgu, takimi jak Pemoline, Bencyclan, Vdncamin, Oirmarizin, Pi- racetam i Oomiplamin, nowe zwiazki wykazuja dzialanie znacznie silniejsze i dluzej utrzymujace sie. Stanowia wiec wzbogacenie stanu techniki w dziedzinie lecznictwa.Szczególnie korzystne sa aminy o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, rodniki alifcenyaowe o 3 atoniach wegla, grupy alkoksylowe o 1—2 atomach wegla, grupy karbalkoksylowe o 2—3 atomach wegla lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylome- tyilowa lub fluorenylowa.Szczególnie interesujace sa aminy o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metoksylowa lub eto- ksylowa w polozeniu 2, R' oznacza grupe n-pro- pylowa, allilowa lub propenyiowa w polozeniu 4 lub 5 pierscienia fenylowego, a R" oznacza grupe dwufenylometylowa lub fluorenylowa, a takze zwiazki o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja atomy chloru w polozeniu 2, 4, 2,5 lub 3,4 oraz izomery geometryczne lub enancjomery wymie¬ nionych zwiazków albo ich mieszaniny, zwlaszcza racematy.Jezeli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie 2nme- toksy-4-n-jpiropylo-fenol i l-chloro-2-»hydiroksy-3- -dwufenylometyloaminopropan wzglednie dwufe- nyloaminometylo-oksiran, to przebieg reakcji moz¬ na przedstawic za pomoca podanego na rysunku schematu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku aminy o wzorze 3 sa czesciowo znane albo mozna je wytwarzac w znany sposób. Zwiazki o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza reaktywna zestryfiikowana grupe hydro¬ ksylowa, na przyklad atom chloru, otrzymuje sie droga reakcji dwufenylometyloaminy wzglednie fluorenyloaminy ,z epichlorohydryna. Z tych no¬ wych l^chloroj2Hhydiro(ksy-3^dwufenylo- wzgled¬ nie -/9-fluorenyloamino/-propanów mozna w zna¬ ny sposób za pomoca mocnych zasad odszczepic chlorowodór, otrzymujac dwufenylometyloamino- metylo- i 9-fluc^enyloaminometylo-oksirany, któ¬ rych na ogól nie wyodrebnia sie, lecz przerabia dalej jako produkty surowe. 10 15 20 25 30 35 50 55 60 W procesie wedlug wariantu; cl) (patrz' scheriiat) stosuje sie korzystnie molowe ilosci skladników reakcji w srodowisku rozcienczalnika w obecno¬ sci srodka wiazacego kwas. Jako rozcienczalniki stosuje sie wszelkie obojetne rozpuszczalnilki or¬ ganiczne, takie jak korzystnie weglowodory, na przyklad ligroina i toluen, etery, na przyklad eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu i dtólpsan, al¬ kohole, na przyklad metanol, etanole izopropanol i eter monometylowy glikolu, ketony, -na przy¬ klad aceton, metyloiiizobutyloketon, cykloheksanon i inne. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie wszel¬ kie zwykle uzywane akceptory kwasu, takie jak alkoholany metali alkalicznych, ?na rjrzyiklad me- tanolan sodu i etanolan sodu,, wodorotlenki me¬ tali alkalicznych, na przyklad wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu," oraz weglany metali al¬ kalicznych, na przyklad weglan sodu i weglan potasu. Temperatura reakcji moze zmieniac sie w szerokim,zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 30—200°C, korzystnie 50—^100°C. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym albo pod zwiekszonym cisnieniem. Korzystnie reakcje prowadzi sie pod ciisnieniem normalnym. Po za- konczenru reakcji odsysa sie nierozpuszczalne so¬ le nieorganiczne, zateza roztwór reakcyjny pod obnizonym cisnieniem, korzystnie do polowy obje¬ tosci i zakwasza, na przyklad za pomoca eterowe¬ go roztworu kwasu solnego, przy czym na ogól wykrystalizowiuja trudno rozpuszczailne chlorowo¬ dorki, które mozna oczyszczac przez przekrystali- zowanie. W niektórych przypadkach krystalizuja równiez wolne zasady po oziebieniu zatezonego roztworu reakcyjnego.W procesie wedlug wariantu c2) stosuje sie ko¬ rzystnie molowe ilosci skladników reakcji bezpo¬ srednio albo w srodowisku rozcienczalnika. Jako rozcienczalniki stosuje sie wszelkie obojetne roz¬ puszczalniki organiczne, takie jak korzystnie we¬ glowodory, na przyklad ligroina i toluen, etery na przyklad eter etylowy, eter dwumetylowy gli¬ kolu i dioksan, alkohole, na przyklad metanol, etanol, izopropanol i eter monometylowy glikolu, przy czym korzystnie reakcje prowadzi sie bez rozcienczalmilka.Temperatura reakcji moze zmieniac sie w sze¬ rokim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 50—150°, korzystnie 70—120°C.Reakcje mozna prowadzic pod normalnym cisnie¬ niem albo pod cisnieniem podwyzszonym. Korzy¬ stnie reakcje prowadzi sie pod normalnym cisnie¬ niem. Po zakonczeniu reakcji produkt rozpuszcza sie ewentualnie w odpowiednim rozcienczalniku i zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego, przy czym krystalizuja na ogól trudno rozpusz¬ czalne chlorowodorki, które mozna oczyszczac przez przekrystalizowanie. W niektórych przy¬ padkach krystalizuja równiez wolne zasady po oziebieniu zatezonego roztworu reakcyjnego.Nowe zwiazki w zaleznosci od stosowanych sub¬ stancji wyjsciowych i sposobu wytwarzania mo¬ ga wystepowac jako enancjomery lub racematy, albo jezeli zawieraja co najmniej dwa osrodki5 110002 6 10 13 30 chiralne , jako mieszaniny diastereomerycznych racematów. W przypadkach, gdy nowe zwiazki zawieraja alifatyczne wiazanie podwójne C, C o niejednakowych podstawinikach przy atomach we¬ gla, moga ponadto wystepowac izomery geome¬ tryczne wzglednie ich mieszaniny. Mieszaniny diastereomerycznych racematów i izomerów geo¬ metrycznych mozna na podstawie róznic fizyko¬ chemicznych poszczególnych skladników rozdzie¬ lac w znany sposób na obydwa czyste diastereo- meryczne racema/ty, wzglednie na izomery cis i trans, na przyklad droga chromatografii! i/lub frakcJonowanej krystalizacji.Uzyskane racemaity mozna rozkladac znanymi metodami, na przyklad przez przekrystaliizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów albo droga reakcji z optycznie czynnym kwasem tworzacym sole z racemicznym zwiazkiem i rozdzielania tak otrzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereomery, z których mozna uwolnic enan- cjamery przez dzialanie odpowiednich srodków.Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie zwlaszcza na przyklad postacie D i L kwasu winowego, kwa¬ su dwu^o-ttoludlowinowego, kwasu jablkowego, kwasu migdalowego, kwasu kamiorosulfonowego lub kwasoi chanowego.Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obydwu antypodów.Dzialanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynika z nastepujacych do¬ swiadczen na zwierzetach, przy czym badaniu poddano nastepujace substancje: chlorowodorek l-/2-etoksy-5-traiiSHpropenylofe- noksy/-2-hydroksy-3^wuifenylometyloaiminopropa- » nu = zwiazek A chlorowodorek l-/2^metoksy-4-aillilofenoksy/-2- -hydroksy-3-dwufenyloirietyloaniinop(ropanu = zwiazek B 1-/2-etoksy^S^transipTopenylofenoksy/2-hydroksy- *o -3-/9^filuorenyioamino/-piropan = zwiazek C l-/3,4^dwuchkfcrofenoksy/-2-hyidrolksy-3^dwufeny¬ lometyloaminiopropan = zwiazek D.Jako substancje porównawcze stosowano naste¬ pujace produkty handlowe: Propranolol [l-/izopro- * pyloamino/-3-i/l-naftylo(kisy/n2-propanol]. jako sro¬ dek p-blokujacy, oraz Bencyclan, Cinnariziin/1-cy- namyilo-4HdiW'Ufenylometylopiperazyna/ i Vincamin jako srodki terapeutyczne do chorób mózgu. 1. Dzialanie ochronne przed amnezja u sam¬ ców myszy Metodyka. Stasuje sie modyfikacje metodyki Taber i Banuazdzi (1966) (R. I. Taber, A. Banuazizi, CO2 — induced retrograde amnesia in one trial learning situation, Psychopharmacol. 9, 382—91, 1966).Zasada polega na tym, ze mysz uczy sie prze¬ bywac w malym pomieszczeniu klatki doswiad¬ czalnej i nie przechodzic do wiekszego pomiesz¬ czenia, poniewaz tam doznala raz elektrycznego wstrzasu lapy. Jezeli jednak po elektrycznym wstrzasie lapy aplikuje sie myszy elektrowstrzas, to zapomina ona o przezyciu wstrzasu lapy i w nastepnym doswiadczeniu zmienia pomieszczenie z mniejszego na wieksze. Nie nauczyla sie wiec, aflbo zapomina o nieprzyjemnym wstrzasie lapy. 50 55 Wywolana zostala wiec amnezja. Mozna teraz mysz potraktowac badanymi substancjami i zba¬ dac, czy substancje te wykazuja dzialanie ochron¬ ne przed wywolana amnezja. Badana substancje podaje sie trzykrotnie w odstepach 24 godzin kazdemu zwierzeciu, przy czym ostatni raz apli¬ kuje sie substancje na godzine przed pierwszym doswiadczeniem. Dla kazdego doswiadczenia two¬ rzy sie 2 grupy: 1. Grupa kontrolna z amnezja. Zwierzeta z tej grupy traktuje sie w celach kontrolnych. 2. Grupa wstepnie traktowana substancjami i leczona na amnezje.Ocena badan. Dla kazdej grupy doswiadczalnej oblicza sie srednia wartosc czasu uplywajacego do przekroczenia bariery drugiego dnia. Czas ten przyjmuje sie za miare postepów w nauce. 1 Legenda.Fig. 1. Dzialanie ochronne zwiazku A przeciw a- mnezji indukowanej elektrowstrzasem u samców myszy.Fig. 2. Dzialanie ochronne zwiazku B przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u sam¬ ców myszy.Pi(g. 3. Dzialanie ochronne zwiazku D przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u samców myszy.Fijg. 4. Dzialanie ochronne propranololu przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u sam¬ ców myszy.Fig. 5. Dzialanie ochronne winkaminy przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u sam¬ ców myszy.Wyniki. Jak wynika z fig. 1—5, substancje A, B i P, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, sa w przypadku aimnezji indukowanej elektro¬ wstrzasem u myszy znacznie bardziej czynne niz substancje porównawcze propanolol i winlkamina. 2. Wzmozenie ukrwienia imzogu u kota i psa Metodyka. Koty o wadze 1,8-^3,0 kg i psy o wadze 18—25 kg obydwu plci poddaje sie prze¬ ciwbólowemu dzialaniu Fentanylu i kurary. Spe¬ cyficzne ukrwienie szarej i bialej substancji móz¬ gowej okresla sie za pomoca krzywej wymywa¬ nia ksenonu 133.Wyniki. Jak wynika z tablic 1 i 2 oraz fig. 6 i 7 zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku A, B, Ci D podwyzszaja w tym do¬ swiadczeniu u kotów i psów ukrwienie mózigni w Tablica 1 Aplikowanie dozylne (kot) Substancja 1 zwiazek A zwiazek B zwiazek C zwiazek D Bencyclan Ctinnarizin ' ' Vincamin Dawka mg/kg 2,5 10 2,5 2,5 10 5 8 Podwyzszenie ukrwienia mózgu 0 •/• 40 '.. 48 28 77 30 30 27110 002 8 Tablica 2 .-¦;., Aplikowanie per os (kot Substancja zwiazek A . zwiazek B zwiazek C zwiazek D Bencyclan Cinnarizin Dawka mg/kg r 50. 50 25 ' 50 do 50 do 100 " Podwyzszenie ukrwienia vmózgu o % 12 '_ 10 ' 30. 44 ' '¦* ; ^ ¦¦ • 1 10 XS znaczny sposób. Przy pcdawainiu dozylnym sa przy mniejszycji dawkach bardziej czynne niz sub¬ stancje porównawcze. Przy podawaniu per os u kotów, Eencyclan i Ciinnairizin sa w dawkach 50 Wzglednie lQi0 mg/kg nieczynne, podczas gdy sub- 20 stancje A, B, C i D wykazuja jeszcze wyrazne dzialanie; przy dawce 50 wzglednie 25 mg/kg. . t 3. Zinaniejszenie unerwienia i, smiertelnosc po przejsciowym calkowitym niedokrwieniu mózgo¬ wym . (apopleksja doswia^zaflna). 25 Metodyka., Wywoluje sie 7Hminutowe calkowite niedokrwienie mózgu u kuraryizowanych kotów przez nadmuchanie mankietu zalozonego naokolo szyi. Podwyzszony poczatkowo po ponownym 9- twarciu obiegu mózgowego poziom krwi (mierzony 30 za pomoca kseoonu 133) opada silnie w eiagu kil¬ ku minut ponizej wartosci wyjsciowej, i nie osia¬ ga go tez po uplywie godzin.Wyniki. Zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug . wynalazku ^wykazuja znaczne dzialanie o- M chrpnne prize^wko opisywanemu zjawisku Non- rRefJjOWf, v U kotiów. wstepnie traktowanych zwiaz¬ kiem r^,:n;ie wystepuje po 7-minutowym niedo¬ krwieniu .mózgu; zmniejszenie ukrwlenia mózgu.Zakres dawkowania wynosi okolo 50 mg/kg per ^ os. Dla kotów nietraktowainych wstepnie lekami 7r 94^ zwierzat kontrolnych pada w ciagu 48 go¬ dzin. Sposrótd kotów traktowanych wstepnie zwiazkiem A pada tylko 33% (róznica jest zna- 45 czaca przy p0,01).Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku pódwyzsizaja Wiec nie tylko zaopatrzenie w krew zdrowego mózgu, lecz wykazuja równiez wyrazne dzialanie zapobiegawcze i lecznicze w 50 apopleksji doswiadczalnej.W doswiadczeniu tym' substancje porównawcze Vincamin i CMnrurizin sa nieczynne. ' 4, Farmakologia ogólna. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku dzialaja na izolo-r 55 wanypi przedsionku serca swimiki morsikdej do¬ datnio inotropowo w stezeniu okolo 10^* g/ml.Pomimo ito nie chodzi tu o srodki p^syinpatyko- mi/metyczfie, poniewaz dzialanie ito nie jest zno¬ szone przez ^blokujace. , eo Mozna-równiez wykluczyc dzialanie P-sympaty- kolityczne, poniewaz dzialanie p^syimpatykomjiime- tyczne izoproterenolu nie ufleiga wplywiowi zwiaz¬ ków oitrzymyiwanydh sposobem wedlug wynailaz- ku. Poniewaz rófwniez wywolany histamina skurcz 65 izolowanego jelita nie zostaje specyficznie zaha¬ mowany, nie wystepuje tu równiez dzialanie an- ty/hisitafminiowe.. Toksykologia. Wyniki badania toksykologicz¬ nego zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku oraz wyzej wymienionych substancji porównawczych zebrane sa w tablicy 3. ¦ < Tablica 3 Toksycznosc.ostra • 1 ' Zwiazek ¦ B ¦ c ¦¦ D i Propranolpl Bencyclan ] Cinnarizin 1 Yincamin DL50 mg/kg myszy dozylnie 80 43 85 76 30 .33 27 95 per os 2QO0 450 . 3000 2000 220 2000. 2000 460 « Dziedziny zastosowania w medycynie. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku pod¬ wyzszaja wydolnosc umyslowa, podwyzszaja ukrwienie mózgu i zwiekszaja odpornosc mózgu na przejsciowe calkowite niedokrwienie, Sa one wiec wskazane przy zmniejszonej . wydolnosci in¬ telektualnej w starszym, wieku, po urazach, a zwlaszcza do zapobiegania i leczenia udarów apoplektycznych. * Nowe zwiazki mozna przeprowadzac w prepa¬ raty farmaceutyczne w postaci dawek jedriostkor wych, na przyklad tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków i ampulek, w których zawar¬ tosc substancji czynnej moze stanowic ulamek lub wielokrotnosc pojedynczej dawki. Dawki jednost¬ kowe moga na przyklad zawierac 1, 2, 3 lub 4 pojedyncze dawki albo 1/2, 1/3 lub 1/4 pojedyn¬ czej dawki. Pojedyncza dawka zawiera korzystnie -taka ilosc substancji czynnej, która nalezy poda¬ wac w trakcie stosowania i która zwykle odpo¬ wiada dawce dziennej, albo 1/2, 1/3 lub 1/4 dawki dziennej.Jako nietoksyczne, obojetne, farmaceutycznie dopuszczalne nosniki stosuje sie stale/ pólstale lub ciekle rozcienczalniki, wypelniacze i substan¬ cje pomocnicze wszelkiego rodzaju.Korzystnymi preparatami farmaceutycznymi sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje.Tabletki, drazetki, (kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac substancje czynna lub substancje czynne obok zwyklych nosników, takich jak a) wypelniacze i (rozcienczalniki, na przyklad skro¬ bia, cukier mlekowy, cukier trzcinowy, glukoza, mannit i kwas krzemowy, b) srodki wiazace, na przyklad karboksymetyloceluloza, alginiany, zela¬ tyna, poiiwinylopiroMdon, c) srodki zatrzymujace wilgotnosc, na przyklad gliceryna, d) srodiki roz¬ sadzajace, na przyklad agar-agar, weglan wapnia i kwasny weglan sodu; e) srodki opózniajace roz-110 002 10 puszczanie, na przyklad parafina, f) srodki przy¬ spieszajace resorpcje, ma przyklad czwartorzedo¬ we zwiazki amoniowe, g) srodki zwilzajace, na przyklad alkohol cetylowy, monosteairynian glice¬ ryny, h) srodki adsorpcyjne, ina przyklad kaolin 5 i bentonit oraz i) srodki zwiekszajace poslizg, na przyklad talk, stearynian wapnia i magnesu i stale glikole polietylenowe, albo tez mieszaniny substancji wymienionych w punktach a)—i).Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty io moga byc zaopatrzone w powloki i otoczki ewen¬ tualnie zawierajace srodki zapewniajace nieprze- zroczystosc. Moga one tez byc tak sporzadzone, by* substancje czynna lub substancje czynne wy¬ dzielaly tylko lub zwlaszcza w okreslonej czesci 15 przewodu pokarmowego, ewentualnie z opóznie¬ niem, przy czym jajco masy do zatapiania prepa¬ ratów mozna stosowac na przyklad substancje polimeryczne i woski.Substancja czynna lub substancje czynne moga 20 wystepowac tez ewentualnie wraz z jednymi lub kilkoma wymienionymi nosnikami w postaci7 mi- krokapsulek.Czopki obok substancji: czynnej lub substancji czynnych moga zawierac zwykle rozpuszczalne w 25 wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie inosniki, takie jak glikole polietylenowe, tluszcze, na przy¬ klad .maslo kakaowe i wyzsze estry, na przyklad ester alkoholu o 14 atomach C z kwasem tluszr czowym .0 16 atomach C, lub mieszaniny tych 30 substancji.Roztwory i emulsje obok .substancji czynnej lub substancji czynnych moga zawierac zwykle nosni¬ ki, takie jak (rozpuszczalniki, srodki ulatwiajace rozpuszczanie i emulgatory, na przyklad woda, 35 alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, weglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol dwupropylenowy, glikol 1,3-buty- lenbwy, dwumetyloformamiid, oleje, zwlaszcza olej z nasion bawelny, olej z orzeszków ziemnych, olej 40 z kielków kukurydzy, oliwa, olej rycynusowy i olej sezamowy, gliceryna, gliicerynoformal, alkohol czterowodorofiurfurylowy, 'glikole polietylenowe i estry kwasów tluszczowych sioribitanu albo mie¬ szaniny' tych substancji. 45 Do podawania pozajelitowego moga roztwory i emulsje wystepowac równiez w postaci steryl¬ nej i izotonicznej w stosunku do krwi.Zawiesiny obok substancji czynnej lub sub- _i stancji czynnych moga zawierac zwykle nosniki, takie jak ciekle rozcienczalniki, na przyklad wo¬ da, alkohol etylowy, glikol propenylowy, .srodki Wytwarzajace. zawiesine, na przyklad etoksylowa- ne alkohole izosteairylowe, estry polioksyetylenowe sorbdtu i sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek, glinu, bentonit, agar-agar ivtra- gakant lub mieszaniny tych substancji. bU Powyzsze preparaty moga zawierac równiez baTWiniiki, srodki konserwujace oraz dodaitki po¬ lepszajace zapach i smak, takie jak olejek mieto¬ wy i eukaliptusowy oraz srodki slodzace, na przy¬ klad sacharyne. .ZwdazM terapeutycznie czynne w wyzej wy^ mienionych preparatach farmaceutycznych powdn- 65 55 ny, wystepowac korzystnie w stezeniu okolo 0,1— 99,5Vo wagowych, zwlaszcza okolo 0,5—95*/o wa¬ gowych calej mieszaniny.Wyzej . wymienione preparaty farmaceutyczne oprócz substancji, czynnych otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku moga zawierac rów¬ niez dalsze farmaceuityczne. substancje czynne.Wyzej . wymienione. preparaty . farmaceutyczne wytwarza sie w zwykly .sposób znanymi metoda¬ mi, na przyklad przez zmieszanie suibstancji czyn¬ nej lub substancji czynnych z jednym lub kilko¬ ma ^nosnikami.Substancje czynne otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku oraz preparaty farmaceutyczne zawierajace jedna lub kilka takich substancji czynnych mozna stosowac, w .medycynie w celach ochrony zdrowia, polepszania starta zdrowia i/lub leczenia w zakresie wyzej omówionych schorzen.Substancje czynne oraz preparaty farmaceutycz¬ ne mozna podawac miejscowo, doustnie, pozajeli- towo, sródortrzewnowo i/lub doodbytniczo, korzyst¬ nie pozajelitowo, zwlaszcza dozylnie.Na ogól w medycynie korzystnie stosuje sie substancje czynne otrzymywane sposobem wedlug wynalazku w lacznej ilosci okolo '0,1—10,0, zwlasz¬ cza 0,5—5,0 ipjg^kg wagi ciala na 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku pojedynczych dawek w celu uzyskania pozadanych wyników- Pojedyn¬ cza dawka zawiera jedna lub kilka substancji czynnych otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku korzystnie w ilosci okolo 0,05^5,0, zwlasz¬ cza 0,1—1,0 m&flkg wagi ciala. Moze okazac sie jednak pozadane przekroczenie wymienionych da¬ wek, a to w zaleznosci od rodzaju i waigi ciala leczonego obiektu, rodzaju 1 stopnia schorzenia, rodzajiu preparatu i sposobu podawania leku oraz od okresu czasu wzglednie od przerw pomiedzy podawaniem. Tak wiec/w niektórych przypad¬ kach moze okazac sie wystarczajace stosowanie mniejszej ilosci substancji czynnej, noz wyzej wy- miieriiiona,v podczas gdy w'innych przypadkach na¬ lezy stosowac wieksze ilosci. Stwierdzenie kazdo¬ razowej optymalnej dawki i sposobu apHkWainiia substancji czyninej moze jednaik byc latwo prze¬ prowadzone przez facliowca na podstawie jego wiedzy fachowej. : Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Temperatura podana 'jest w stopniach Celsjusza. ; '"¦' •- • P r z y k l a d I. Do otrzymanego z -2,3 g sodu i 100 ml etanolu roztworu etanolahu sodbwfegb wprowadza sie 17,8 g 4-trairis-pópe^ i 27,6 g 3-dwufenylometyloan^rio-S^hydiróksy-i- ^chloiropropanu ó temperaturze topnieniS 66—458°, otrzymanego przez reakcje molowych' ilosci dwu- fenylometyloaminy i epichilorohydifyny "w izopro- panolu w Temperaturze 20°: MieszaMne ogrzewa sie .w piagu 12 godzin w autoklawie w temperaturze 1Q0°? po czym odsysa sie wytracony chlorek sodu j po. (dodainiu etero¬ wego roztworu kwasu solnego otrzymuja 18,9 g (41,6°/o wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1- -/ZHetoksy-S^trans-própenylolenoksy/-2-hy)cLrofcsy-3- ^W^enylc^ertylora&i^^ postaci bez-11 110 002 12 barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 145—146° o wzorze 4.?Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie równiez nastepujace zwiazki: Przyklad. II. Z 16,6 g 2Hmetoksy-4-n-propy- loifenolu i 27,6 g lHdwufenylometyloatrnino-2-hy- -droksy-3ncMoriopiropanu otrzymuje sie 16,7 g (37,8Vq wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1- -/2Hrneto^kisy-4nn^propylO!fenotosyl/-i2-hydr ^wutfenylometyiloamdnopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 108—110°, o wzorze 5.Przyklad III. Z 16,4 g eugenolu i 27,6 g l-dwuienylom©tyloamino-2-;hydiroiksy-3Hchl'Oropro- panu otrzymuje sie 17,1 g <38y9°/« wydajnosci teo¬ retycznej) chlorowodorku l-/a-metoksy-4Hallilafe- nokBy/^2^ydrolltóy-3-dwufenylome^tyloan^iiriopropa- riu w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 143°, o wzorze 6.P t zik l a d IV. Z 16,3 g 3,4Mdwuchlorofemolu i 27,6 g lHdwufenylametyloamino-2-hydroiksy-3- -.cMoropiropaniu otrzymuje sie 14,1 g (35°/o wydaj¬ nosci teoretycznej) l-/3,4^dwuchlorofenoksyi/-2-hy- droksy-3ndwufenylomeityiloaminopropanu, który podczas odparowywania roztworu reakcyjnego wykrystalizowiuje jako wolna zasada w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 114—115°, o wzorze 7.Przyklad V. Do (roztworu 18,1 g 9-amino- fluorenu w 200 ml metanolu wprowadza sie 2 ml wody, po czym wkrapla sie w temperaturze po¬ kojowej 9,4 epichlorohydryny. Miesza sie przez noc, po czym odparowuje w prózni w tempera¬ turze lazni 40°. Pozostalosc wprowadza sie do przygotowanego roztworu 2,3 g sodu i 17,8 g 4- -trans^propenyloguetolu w 100 ml etanolu.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w autoklawie w temperaturze 100°, po czym odsysa sie wytracony chlorek sodu i zateza pod obnizo¬ nym cisnieniem w przyblizeniu do polowy obje¬ tosci. Na zimno wylkrystalizowuje 9,8 g (23,6f/o wydajnosci teoretycznej) l-/2-etoksy-5-trans-pro- penylofenoksy/H2-hydroksy-3-/9-fauorenyloam(ino/- ipropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 119—1'21°, o wzorze 8.Przyklad VI. 27,6 g lHdwufenylometyloami- no-2-hydroksy-3nchloropiropaniu rozpuszcza sie w 75 mi 2n metanolowego lugu sodowego, po czym pozostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i odsysa wydzielony chlorek sodu. Na¬ stepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni nie przekraczajacej 30°.Oleista pozostalosc miesza sie z 200 ml eteru i 50 ml wody. Fazy rozdziela sie, warstwe etero¬ wa przemywa dwukrotnie porcjami po 50 ml wo¬ dy i suszy wejglanem potasu. Po odparowaniu pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni nie przekraczajacej 30° otrzymuje sie 23,1 g dwufe- nylometyloarndnometyilooksiranu w postaci zólta¬ wego oleju, który bez oczyszczania mozna prze¬ rabiac dalej.Surowy produkt zadaje sie 17,8 g 4-4rans-pro- penyloguetolu i ogrzewa w ciagu 10 godzin w temperaturze 100°, po czym mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w 50 ml izopropanolu i zakwasza eterowym roztworem krwasu solnego. Otrzymuje sie 22,4 g (49,5% wydajnosci teoretycznej) chlo- 5 rowodorku l-/2-etoksy-5-trans-propenyloifenoksy/- -2-hydroksy-3-dwiufenylometyloaminopropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 145—146°, o wzorze 4.W ten sam sposób mozna otrzymac nastepujace zwdazM: Przyklad VII. Z 27,6 g 1-dwufenylornetylo- • amino-2-hydroksy-3-chloropropanu i 16,4 g euge¬ nolu otrzymuje sie 20,1 g (45^/o wydajnosci teo- 15 retycznej) chlorowodorku l-/2-metoksy-4-allilofe- no4^y/-2-hydrokisy^3-dwufenylometyloaminop(ropa- nu w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 143°, o wzorze 6.Przyklad VIII. Z 27,6 g 1-^iwufenylometylo- 2° iamino-2-hydrokisy^3Hchloropropanu i 16,6 g 2-me- toksy-4^n^propyloifenolu otrzymuje sie 23,1 g (52,3§/q wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1- -/2-me1»ksy-4-n-piropylo(fenoksy/-2-hydro'kBy-3- -dwufenylometyloaminopropanu w postaci bez- 25 barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 108-^110°, o wzorze 5.Przyklad IX. Z 27,6 g 1-dwufenylometylo- amino-2-hydiro/kBy-3-ch!loiropropanu i 16,3 g 3,4- 30 -dwaichJorofenplu otrzymuje sie 17,4 g (43,2*/o wy¬ dajnosci teoretycznej) l-/3,4-diwuchloro(fenoiksy/-2- -hydroksyH3-dwiutfenyionie)tyloaiminopropanu, który wykryBitalizowiuje z ochlodzonego roztworu jako wolna zasada w postaci bezbarwnych krysztalów 35 o temperaturze topnienia 114—115°, o wzorze 7.Przyklad X. 18rl g 9^aminofluorenu poddaje sie reakcji z epichlorohydryna, otrzymujac 1-/9- -fluorenyloamino/-2-hydrokisy-3-chloropropan, z którego bez oczyszczania otrzymuje sie za pomoca 40 metanolowego roztworu lugu sodowego /9-fluore- nyloamuiometyloi/-ofcsiiran. Z produktu tego droga reakcji z 17,8 g 4-trans^propenytloguetolu otrzy¬ muje sie 16,1 g (38,7% wydajnosci teoretycznej) l-/2^etotosy-5^ans--propenylofenok]sy/-2-hydiroksy- 45 -3-/9-fluorenyloamino/Hpropanu, który wykrystali¬ zowuje na zimno jako wolna zasada w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 119—121°, o wzorze 8.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych dwupodstawionych eterów fenolowych 3-amino-2^hydroksypropanu o 55 wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja rodniki al¬ kilowe, alkenylowe, grupy alkoksylowe, kartoalko- ksylowe lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylometylowa lub fluorenylowa, znamienny tym, ze dwupodstawione fenole o wzorze 2, w co którym R i R' majja znaczenie wyzej podane, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w któ¬ rym R" ma znaczenie wyzej podane, Y oznacza girupe hydroksylowa, a Z oznacza zdolna do re¬ akcji zestryfikowana grupe hydroksylowa, albo Y w i Z razem tworza grupe epoksydowa, przy czym110 002 13 jako reaktywna zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa stosuje sie zwlaszcza grupe hydroksylowa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas chlorowcowo- dotrowy, zwlaszcza kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, kwas 14 siarkowy albo mocny organiczny kwas sulfono¬ wy, zwlaszcza mocny alifatyczny lub aromatyczny kwas sulfonowy taki, jak kwas metanosulfionowy, benzenosulifonowy, 4-bromobenzenosuMonowy lub 4-toluenosulfonowy, a wiec Z korzystnie oznacza atom chloru, bromu lub jodu./ R Vo- CH2-CH-CH2-NH-R — OH WZÓR 2 Z-CH— CH-CHr NH-R Y WZÓR 3 0C2H5 OH I \ I^C-HC-CH \O/~0_CH2-CH*~CH2_NH~CH WZÓR A110 002 H7C^3 0CH3 gj_| X / (6) 0)-°-CHrCH-CH2-NH-CH WZÓR 5 ,OCH, OH H2C =HC-H2C-rO/ 0-CH^pH-CH2- NH-CH Cl \ WZÓR 6 OH Cl—^0/°-CH2-CH-CH2-NH-CH WZÓR 7 ?*"* OH. \0/-°-CH2- CH-CH2- NH- / H3C-HC=HC O "O) WZÓR 8 0-CH, / nC3H7-(O)-0H + ClCHrCH-CH2-NH-CH: /G6H5 OH Cq Hc~7 HCl O-CH, nC3H-<^^HrCH-CHrNH-CH^ OH O-CH3 / nC3H7- — 0 ^ -^6^5 "C6H5 SCHEMAT110 002 okres utajenia isek) 90- 80- 70H 50- lO 5CM hG" 30- Amnezja indukowana elektrowstrzasem 10 regresja mysz per os x zwiazek A • próba kontrolna —I— 10,0 10 0 dawka mg/kg Dkres utajenia (sek) 9CH (O 80H eoH 50- 40H 0,0001 Amnezja indukowana elektrowstrzasem 0,001 0,1 1.0 regresja mysz per os x zwiazek B • próba kontrolna —T_ ——„_—, 10,0 dawka mg/kg110 002 \a U) okres utajenia Amnezja indukowana elektrowstrzasem (sek) J 90—1 80- 70- 60 H 50- 40-1 30^ 2oJ 0,01 0,1 —1— 1,0 regresja mysz per os x zwiazek D • próba kontrolna 10,0 dawka mg/kg Okres utajenia (sek) 90-I eon 70H 60H lp 50-} A0-\ 30- 20" Amnezja indukowana elektrowstrzasem —i 1 \ 16 50 160 dawka mg/kg regresja mysz peros K propranoioi . próba kontrolna110 002 °kre(sekt)ljenia Amnezja indukowana elektrowstrzasem 9 CM 70-^ 60-^ 30-^ 20-\ 0,1 1,0 10,0 1 Ao dawka mg /kg regresjo mysz per os x winkamina - próba kontrolne Zwiazek A, pies dozylnie (analgezja fentanylowa) przeplyw mózgowy 120 100 80H 60 4 0 20H ih okres dzialania ( minuty) 60- 50- 4 0- 30- 2 0- 10' N=3 N=5 N=3 . 1 10 50 mg/kg 10 50 mg/kg fig. 6 Bencyclan, pies dozylnie (analgezja fentanylowa] przeplyw mózgowy 4 0- 30- 2 0- 10' A 1 10 mg/kg n=5 n=5 fig. 7 PL PL PL PL PL PL PL