PL110002B1 - Method of producing new two-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane - Google Patents

Method of producing new two-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane Download PDF

Info

Publication number
PL110002B1
PL110002B1 PL1976213281A PL21328176A PL110002B1 PL 110002 B1 PL110002 B1 PL 110002B1 PL 1976213281 A PL1976213281 A PL 1976213281A PL 21328176 A PL21328176 A PL 21328176A PL 110002 B1 PL110002 B1 PL 110002B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
acid
formula
dose
compound
regression
Prior art date
Application number
PL1976213281A
Other languages
English (en)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed filed Critical
Publication of PL110002B1 publication Critical patent/PL110002B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/34—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by halogen atoms, by trihalomethyl, nitro or nitroso groups, or by singly-bound oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/138—Aryloxyalkylamines, e.g. propranolol, tamoxifen, phenoxybenzamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/36—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
    • C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
    • C07C2603/06—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members
    • C07C2603/10—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings
    • C07C2603/12—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing at least one ring with less than six ring members containing five-membered rings only one five-membered ring
    • C07C2603/18—Fluorenes; Hydrogenated fluorenes

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych dwu/podstawionych eterów fenolo¬ wych 3-amino-2-hydroksypropanu. Zwiazki te mozna stosowac jako srodki lecznicze do leczenia schorzen mózgu.Znane sa etery fenolowe 3-amino-2-hydroksy- propanu, zawierajace przy atomie azotu nizszy rodnik alkilowy, zwlaszcza rodnik izopropylowy lub iil-rzed. butylowy, ewentualnie podstawiony równiez rodnikami fenylowymi. Zwiazki tego ty¬ pu blokuja adrenergiczne preceptory w róznych organach, a niektóre z nich znajduja równiez zastosowanie w lecznictwie (Eharhart/Ruschig, Airz- neimittel, 2 wydanie, 1971, tom 2, str. 179, opis patentowy RFN DOS nr 2 021101). Od dluzszego czasu znane sa tez jako srodki antyhdstaminowe pochodne benzhydryloaminy (Erhairt/Ruschig, Arz- neimiittel, 2 wydanie, 1971, tom 1, str. 314).Stwierdzono, ze cenne wlasciwosci farmakolo¬ giczne maja nowe dwupodstawione etery fenolo¬ we 3^axnino-2-hydroksy-propanu o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja grupy alkilowe, alkeny- lowe, alkoksylowe, karbalkoksylowe lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylornetylowa lub fluorenylowa, a takze ich farmakologicznie dopuszczalne sole.Wynalazkiem objete sa równiez wszelkie mozli¬ we izomery geometryczne oraz ich mieszaniny, zwlaszcza recematy, zwiazków o ogólnych wzo¬ rach 1. 2 Wedlug wynlaazku nowe dwupodstawione ete¬ ry fenolowe 3-amino-2^hydr:oksypropanu o wzorze 1, w którym Ri R' oznaczaja grupy alkilowe, al- kenylowe, alkoksylowe, karbalkoksylowe lub ato- 5 my chloru, a R" oznacza grupe dwufenylometyilo- wa lub fluorenylowa otrzymuje sie w ten sposób, ze dwupodstawione fenole o wzorze 2, w którym R i R' maja znaczenie wyzej podane, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w którym R" 10 ma znaczenie wyzej podane, Y oznacza grupe hy¬ droksylowa, a Z oznacza reaktywna, zestryfiko- wana grupe hydroksylowa, albo Y i Z razem oznaczaja grupe epoksydowa, z tym, ze jako re¬ aktywna zesitryfikowana grupe hydroksylowa sto- 15 suje sie zwlaszcza grupe hydroksylowa zestryfi- kowana mocnym kwasem nieorganicznym lub or¬ ganicznym, korzystnie kwasem chlorowcowodoro- wytm, takim jak kwais clorowodorowy, bromówo- dorowy lub jodowodorowy, ponadto kwasem siar- 20 kowym lub mocnym organicznym kwasem sulfo¬ nowym, takim jak mocny alifatyczny lub aroma¬ tyczny kwas sulfonowy, na przyklad kwas meta- nosulfonowy, benzenosulfonowy, 4Hbromobenzeno- sulfonowy lub 4-toluenosulfonowy, a wiec Z ko- 25 rzystnie oznacza atom chloru, bromu lub jodu.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna w znany sposób przeprowadzac w fizjo¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami.Jako kwasy stosuje sie na przyklad kwas chloro- 30 wodorowy, kwas bromowodorowy, kwas siarkowy, 110 002110 002 3 Niispoctziewanie now4 dziafenia blokujacego nerdiczne Preceptory kazjja równiez dzia W porównaniu ze*T kwas fosforowy, kwas; metanosulfonowy, kwas octowy, kwas mlekowy, kwas bursztynowy, kwas maleinowy, kwas fumarowy,. kwas jablkowy lub kwas winowy.Zwiazki otrzymywane: sposobem wedlug wyna¬ lazku chronia myszy przed amnezja wywolana elektrowstrzasem. Ponadito podwyzszaja one u ko¬ tów i psów po podaniu dozylnym lub doustnym ukrwienie mózgu w sposób selektywny i zalezny od dawki. Mozna tez zapobiegac zmniejszeniu Ukrwienia po niedokrwieniu u kota przez poda¬ wanie paxfilatetyicznych dawek tych substancji.Patologiczne zmiany w EBG po niedokrwieniu oraz smiertelnosc po niedokrwieniu u kotów zo¬ staj m ^ substancje nie wykazuja iib stymulujacego naadre- tiych organów. Nie wy- |ia antyhistaminowego. ajdujacyini sie w^ handlu srodkami leczniczymi chorób mózgu, takimi jak Pemoline, Bencyclan, Vdncamin, Oirmarizin, Pi- racetam i Oomiplamin, nowe zwiazki wykazuja dzialanie znacznie silniejsze i dluzej utrzymujace sie. Stanowia wiec wzbogacenie stanu techniki w dziedzinie lecznictwa.Szczególnie korzystne sa aminy o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja rodniki alkilowe o 1—3 atomach wegla, rodniki alifcenyaowe o 3 atoniach wegla, grupy alkoksylowe o 1—2 atomach wegla, grupy karbalkoksylowe o 2—3 atomach wegla lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylome- tyilowa lub fluorenylowa.Szczególnie interesujace sa aminy o wzorze 1, w którym R oznacza grupe metoksylowa lub eto- ksylowa w polozeniu 2, R' oznacza grupe n-pro- pylowa, allilowa lub propenyiowa w polozeniu 4 lub 5 pierscienia fenylowego, a R" oznacza grupe dwufenylometylowa lub fluorenylowa, a takze zwiazki o wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja atomy chloru w polozeniu 2, 4, 2,5 lub 3,4 oraz izomery geometryczne lub enancjomery wymie¬ nionych zwiazków albo ich mieszaniny, zwlaszcza racematy.Jezeli jako zwiazki wyjsciowe stosuje sie 2nme- toksy-4-n-jpiropylo-fenol i l-chloro-2-»hydiroksy-3- -dwufenylometyloaminopropan wzglednie dwufe- nyloaminometylo-oksiran, to przebieg reakcji moz¬ na przedstawic za pomoca podanego na rysunku schematu.Stosowane w sposobie wedlug wynalazku aminy o wzorze 3 sa czesciowo znane albo mozna je wytwarzac w znany sposób. Zwiazki o wzorze 3, w którym Y oznacza grupe hydroksylowa, a Z oznacza reaktywna zestryfiikowana grupe hydro¬ ksylowa, na przyklad atom chloru, otrzymuje sie droga reakcji dwufenylometyloaminy wzglednie fluorenyloaminy ,z epichlorohydryna. Z tych no¬ wych l^chloroj2Hhydiro(ksy-3^dwufenylo- wzgled¬ nie -/9-fluorenyloamino/-propanów mozna w zna¬ ny sposób za pomoca mocnych zasad odszczepic chlorowodór, otrzymujac dwufenylometyloamino- metylo- i 9-fluc^enyloaminometylo-oksirany, któ¬ rych na ogól nie wyodrebnia sie, lecz przerabia dalej jako produkty surowe. 10 15 20 25 30 35 50 55 60 W procesie wedlug wariantu; cl) (patrz' scheriiat) stosuje sie korzystnie molowe ilosci skladników reakcji w srodowisku rozcienczalnika w obecno¬ sci srodka wiazacego kwas. Jako rozcienczalniki stosuje sie wszelkie obojetne rozpuszczalnilki or¬ ganiczne, takie jak korzystnie weglowodory, na przyklad ligroina i toluen, etery, na przyklad eter etylowy, eter dwumetylowy glikolu i dtólpsan, al¬ kohole, na przyklad metanol, etanole izopropanol i eter monometylowy glikolu, ketony, -na przy¬ klad aceton, metyloiiizobutyloketon, cykloheksanon i inne. Jako srodki wiazace kwas stosuje sie wszel¬ kie zwykle uzywane akceptory kwasu, takie jak alkoholany metali alkalicznych, ?na rjrzyiklad me- tanolan sodu i etanolan sodu,, wodorotlenki me¬ tali alkalicznych, na przyklad wodorotlenek sodu i wodorotlenek potasu," oraz weglany metali al¬ kalicznych, na przyklad weglan sodu i weglan potasu. Temperatura reakcji moze zmieniac sie w szerokim,zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 30—200°C, korzystnie 50—^100°C. Reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem normalnym albo pod zwiekszonym cisnieniem. Korzystnie reakcje prowadzi sie pod ciisnieniem normalnym. Po za- konczenru reakcji odsysa sie nierozpuszczalne so¬ le nieorganiczne, zateza roztwór reakcyjny pod obnizonym cisnieniem, korzystnie do polowy obje¬ tosci i zakwasza, na przyklad za pomoca eterowe¬ go roztworu kwasu solnego, przy czym na ogól wykrystalizowiuja trudno rozpuszczailne chlorowo¬ dorki, które mozna oczyszczac przez przekrystali- zowanie. W niektórych przypadkach krystalizuja równiez wolne zasady po oziebieniu zatezonego roztworu reakcyjnego.W procesie wedlug wariantu c2) stosuje sie ko¬ rzystnie molowe ilosci skladników reakcji bezpo¬ srednio albo w srodowisku rozcienczalnika. Jako rozcienczalniki stosuje sie wszelkie obojetne roz¬ puszczalniki organiczne, takie jak korzystnie we¬ glowodory, na przyklad ligroina i toluen, etery na przyklad eter etylowy, eter dwumetylowy gli¬ kolu i dioksan, alkohole, na przyklad metanol, etanol, izopropanol i eter monometylowy glikolu, przy czym korzystnie reakcje prowadzi sie bez rozcienczalmilka.Temperatura reakcji moze zmieniac sie w sze¬ rokim zakresie. Na ogól reakcje prowadzi sie w temperaturze okolo 50—150°, korzystnie 70—120°C.Reakcje mozna prowadzic pod normalnym cisnie¬ niem albo pod cisnieniem podwyzszonym. Korzy¬ stnie reakcje prowadzi sie pod normalnym cisnie¬ niem. Po zakonczeniu reakcji produkt rozpuszcza sie ewentualnie w odpowiednim rozcienczalniku i zakwasza eterowym roztworem kwasu solnego, przy czym krystalizuja na ogól trudno rozpusz¬ czalne chlorowodorki, które mozna oczyszczac przez przekrystalizowanie. W niektórych przy¬ padkach krystalizuja równiez wolne zasady po oziebieniu zatezonego roztworu reakcyjnego.Nowe zwiazki w zaleznosci od stosowanych sub¬ stancji wyjsciowych i sposobu wytwarzania mo¬ ga wystepowac jako enancjomery lub racematy, albo jezeli zawieraja co najmniej dwa osrodki5 110002 6 10 13 30 chiralne , jako mieszaniny diastereomerycznych racematów. W przypadkach, gdy nowe zwiazki zawieraja alifatyczne wiazanie podwójne C, C o niejednakowych podstawinikach przy atomach we¬ gla, moga ponadto wystepowac izomery geome¬ tryczne wzglednie ich mieszaniny. Mieszaniny diastereomerycznych racematów i izomerów geo¬ metrycznych mozna na podstawie róznic fizyko¬ chemicznych poszczególnych skladników rozdzie¬ lac w znany sposób na obydwa czyste diastereo- meryczne racema/ty, wzglednie na izomery cis i trans, na przyklad droga chromatografii! i/lub frakcJonowanej krystalizacji.Uzyskane racemaity mozna rozkladac znanymi metodami, na przyklad przez przekrystaliizowanie z optycznie czynnego rozpuszczalnika, za pomoca mikroorganizmów albo droga reakcji z optycznie czynnym kwasem tworzacym sole z racemicznym zwiazkiem i rozdzielania tak otrzymanych soli, na przyklad na podstawie ich róznej rozpuszczalnosci, na diastereomery, z których mozna uwolnic enan- cjamery przez dzialanie odpowiednich srodków.Jako optycznie czynne kwasy stosuje sie zwlaszcza na przyklad postacie D i L kwasu winowego, kwa¬ su dwu^o-ttoludlowinowego, kwasu jablkowego, kwasu migdalowego, kwasu kamiorosulfonowego lub kwasoi chanowego.Korzystnie wyodrebnia sie bardziej czynny z obydwu antypodów.Dzialanie zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku wynika z nastepujacych do¬ swiadczen na zwierzetach, przy czym badaniu poddano nastepujace substancje: chlorowodorek l-/2-etoksy-5-traiiSHpropenylofe- noksy/-2-hydroksy-3^wuifenylometyloaiminopropa- » nu = zwiazek A chlorowodorek l-/2^metoksy-4-aillilofenoksy/-2- -hydroksy-3-dwufenyloirietyloaniinop(ropanu = zwiazek B 1-/2-etoksy^S^transipTopenylofenoksy/2-hydroksy- *o -3-/9^filuorenyioamino/-piropan = zwiazek C l-/3,4^dwuchkfcrofenoksy/-2-hyidrolksy-3^dwufeny¬ lometyloaminiopropan = zwiazek D.Jako substancje porównawcze stosowano naste¬ pujace produkty handlowe: Propranolol [l-/izopro- * pyloamino/-3-i/l-naftylo(kisy/n2-propanol]. jako sro¬ dek p-blokujacy, oraz Bencyclan, Cinnariziin/1-cy- namyilo-4HdiW'Ufenylometylopiperazyna/ i Vincamin jako srodki terapeutyczne do chorób mózgu. 1. Dzialanie ochronne przed amnezja u sam¬ ców myszy Metodyka. Stasuje sie modyfikacje metodyki Taber i Banuazdzi (1966) (R. I. Taber, A. Banuazizi, CO2 — induced retrograde amnesia in one trial learning situation, Psychopharmacol. 9, 382—91, 1966).Zasada polega na tym, ze mysz uczy sie prze¬ bywac w malym pomieszczeniu klatki doswiad¬ czalnej i nie przechodzic do wiekszego pomiesz¬ czenia, poniewaz tam doznala raz elektrycznego wstrzasu lapy. Jezeli jednak po elektrycznym wstrzasie lapy aplikuje sie myszy elektrowstrzas, to zapomina ona o przezyciu wstrzasu lapy i w nastepnym doswiadczeniu zmienia pomieszczenie z mniejszego na wieksze. Nie nauczyla sie wiec, aflbo zapomina o nieprzyjemnym wstrzasie lapy. 50 55 Wywolana zostala wiec amnezja. Mozna teraz mysz potraktowac badanymi substancjami i zba¬ dac, czy substancje te wykazuja dzialanie ochron¬ ne przed wywolana amnezja. Badana substancje podaje sie trzykrotnie w odstepach 24 godzin kazdemu zwierzeciu, przy czym ostatni raz apli¬ kuje sie substancje na godzine przed pierwszym doswiadczeniem. Dla kazdego doswiadczenia two¬ rzy sie 2 grupy: 1. Grupa kontrolna z amnezja. Zwierzeta z tej grupy traktuje sie w celach kontrolnych. 2. Grupa wstepnie traktowana substancjami i leczona na amnezje.Ocena badan. Dla kazdej grupy doswiadczalnej oblicza sie srednia wartosc czasu uplywajacego do przekroczenia bariery drugiego dnia. Czas ten przyjmuje sie za miare postepów w nauce. 1 Legenda.Fig. 1. Dzialanie ochronne zwiazku A przeciw a- mnezji indukowanej elektrowstrzasem u samców myszy.Fig. 2. Dzialanie ochronne zwiazku B przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u sam¬ ców myszy.Pi(g. 3. Dzialanie ochronne zwiazku D przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u samców myszy.Fijg. 4. Dzialanie ochronne propranololu przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u sam¬ ców myszy.Fig. 5. Dzialanie ochronne winkaminy przeciw amnezji indukowanej elektrowstrzasem u sam¬ ców myszy.Wyniki. Jak wynika z fig. 1—5, substancje A, B i P, otrzymywane sposobem wedlug wynalazku, sa w przypadku aimnezji indukowanej elektro¬ wstrzasem u myszy znacznie bardziej czynne niz substancje porównawcze propanolol i winlkamina. 2. Wzmozenie ukrwienia imzogu u kota i psa Metodyka. Koty o wadze 1,8-^3,0 kg i psy o wadze 18—25 kg obydwu plci poddaje sie prze¬ ciwbólowemu dzialaniu Fentanylu i kurary. Spe¬ cyficzne ukrwienie szarej i bialej substancji móz¬ gowej okresla sie za pomoca krzywej wymywa¬ nia ksenonu 133.Wyniki. Jak wynika z tablic 1 i 2 oraz fig. 6 i 7 zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wy¬ nalazku A, B, Ci D podwyzszaja w tym do¬ swiadczeniu u kotów i psów ukrwienie mózigni w Tablica 1 Aplikowanie dozylne (kot) Substancja 1 zwiazek A zwiazek B zwiazek C zwiazek D Bencyclan Ctinnarizin ' ' Vincamin Dawka mg/kg 2,5 10 2,5 2,5 10 5 8 Podwyzszenie ukrwienia mózgu 0 •/• 40 '.. 48 28 77 30 30 27110 002 8 Tablica 2 .-¦;., Aplikowanie per os (kot Substancja zwiazek A . zwiazek B zwiazek C zwiazek D Bencyclan Cinnarizin Dawka mg/kg r 50. 50 25 ' 50 do 50 do 100 " Podwyzszenie ukrwienia vmózgu o % 12 '_ 10 ' 30. 44 ' '¦* ; ^ ¦¦ • 1 10 XS znaczny sposób. Przy pcdawainiu dozylnym sa przy mniejszycji dawkach bardziej czynne niz sub¬ stancje porównawcze. Przy podawaniu per os u kotów, Eencyclan i Ciinnairizin sa w dawkach 50 Wzglednie lQi0 mg/kg nieczynne, podczas gdy sub- 20 stancje A, B, C i D wykazuja jeszcze wyrazne dzialanie; przy dawce 50 wzglednie 25 mg/kg. . t 3. Zinaniejszenie unerwienia i, smiertelnosc po przejsciowym calkowitym niedokrwieniu mózgo¬ wym . (apopleksja doswia^zaflna). 25 Metodyka., Wywoluje sie 7Hminutowe calkowite niedokrwienie mózgu u kuraryizowanych kotów przez nadmuchanie mankietu zalozonego naokolo szyi. Podwyzszony poczatkowo po ponownym 9- twarciu obiegu mózgowego poziom krwi (mierzony 30 za pomoca kseoonu 133) opada silnie w eiagu kil¬ ku minut ponizej wartosci wyjsciowej, i nie osia¬ ga go tez po uplywie godzin.Wyniki. Zwiazki otrzymywane sposobem we¬ dlug . wynalazku ^wykazuja znaczne dzialanie o- M chrpnne prize^wko opisywanemu zjawisku Non- rRefJjOWf, v U kotiów. wstepnie traktowanych zwiaz¬ kiem r^,:n;ie wystepuje po 7-minutowym niedo¬ krwieniu .mózgu; zmniejszenie ukrwlenia mózgu.Zakres dawkowania wynosi okolo 50 mg/kg per ^ os. Dla kotów nietraktowainych wstepnie lekami 7r 94^ zwierzat kontrolnych pada w ciagu 48 go¬ dzin. Sposrótd kotów traktowanych wstepnie zwiazkiem A pada tylko 33% (róznica jest zna- 45 czaca przy p0,01).Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku pódwyzsizaja Wiec nie tylko zaopatrzenie w krew zdrowego mózgu, lecz wykazuja równiez wyrazne dzialanie zapobiegawcze i lecznicze w 50 apopleksji doswiadczalnej.W doswiadczeniu tym' substancje porównawcze Vincamin i CMnrurizin sa nieczynne. ' 4, Farmakologia ogólna. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku dzialaja na izolo-r 55 wanypi przedsionku serca swimiki morsikdej do¬ datnio inotropowo w stezeniu okolo 10^* g/ml.Pomimo ito nie chodzi tu o srodki p^syinpatyko- mi/metyczfie, poniewaz dzialanie ito nie jest zno¬ szone przez ^blokujace. , eo Mozna-równiez wykluczyc dzialanie P-sympaty- kolityczne, poniewaz dzialanie p^syimpatykomjiime- tyczne izoproterenolu nie ufleiga wplywiowi zwiaz¬ ków oitrzymyiwanydh sposobem wedlug wynailaz- ku. Poniewaz rófwniez wywolany histamina skurcz 65 izolowanego jelita nie zostaje specyficznie zaha¬ mowany, nie wystepuje tu równiez dzialanie an- ty/hisitafminiowe.. Toksykologia. Wyniki badania toksykologicz¬ nego zwiazków otrzymywanych sposobem wedlug wynalazku oraz wyzej wymienionych substancji porównawczych zebrane sa w tablicy 3. ¦ < Tablica 3 Toksycznosc.ostra • 1 ' Zwiazek ¦ B ¦ c ¦¦ D i Propranolpl Bencyclan ] Cinnarizin 1 Yincamin DL50 mg/kg myszy dozylnie 80 43 85 76 30 .33 27 95 per os 2QO0 450 . 3000 2000 220 2000. 2000 460 « Dziedziny zastosowania w medycynie. Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wynalazku pod¬ wyzszaja wydolnosc umyslowa, podwyzszaja ukrwienie mózgu i zwiekszaja odpornosc mózgu na przejsciowe calkowite niedokrwienie, Sa one wiec wskazane przy zmniejszonej . wydolnosci in¬ telektualnej w starszym, wieku, po urazach, a zwlaszcza do zapobiegania i leczenia udarów apoplektycznych. * Nowe zwiazki mozna przeprowadzac w prepa¬ raty farmaceutyczne w postaci dawek jedriostkor wych, na przyklad tabletek, drazetek, kapsulek, pigulek, czopków i ampulek, w których zawar¬ tosc substancji czynnej moze stanowic ulamek lub wielokrotnosc pojedynczej dawki. Dawki jednost¬ kowe moga na przyklad zawierac 1, 2, 3 lub 4 pojedyncze dawki albo 1/2, 1/3 lub 1/4 pojedyn¬ czej dawki. Pojedyncza dawka zawiera korzystnie -taka ilosc substancji czynnej, która nalezy poda¬ wac w trakcie stosowania i która zwykle odpo¬ wiada dawce dziennej, albo 1/2, 1/3 lub 1/4 dawki dziennej.Jako nietoksyczne, obojetne, farmaceutycznie dopuszczalne nosniki stosuje sie stale/ pólstale lub ciekle rozcienczalniki, wypelniacze i substan¬ cje pomocnicze wszelkiego rodzaju.Korzystnymi preparatami farmaceutycznymi sa tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki, granulaty, czopki, roztwory, zawiesiny i emulsje.Tabletki, drazetki, (kapsulki, pigulki i granulaty moga zawierac substancje czynna lub substancje czynne obok zwyklych nosników, takich jak a) wypelniacze i (rozcienczalniki, na przyklad skro¬ bia, cukier mlekowy, cukier trzcinowy, glukoza, mannit i kwas krzemowy, b) srodki wiazace, na przyklad karboksymetyloceluloza, alginiany, zela¬ tyna, poiiwinylopiroMdon, c) srodki zatrzymujace wilgotnosc, na przyklad gliceryna, d) srodiki roz¬ sadzajace, na przyklad agar-agar, weglan wapnia i kwasny weglan sodu; e) srodki opózniajace roz-110 002 10 puszczanie, na przyklad parafina, f) srodki przy¬ spieszajace resorpcje, ma przyklad czwartorzedo¬ we zwiazki amoniowe, g) srodki zwilzajace, na przyklad alkohol cetylowy, monosteairynian glice¬ ryny, h) srodki adsorpcyjne, ina przyklad kaolin 5 i bentonit oraz i) srodki zwiekszajace poslizg, na przyklad talk, stearynian wapnia i magnesu i stale glikole polietylenowe, albo tez mieszaniny substancji wymienionych w punktach a)—i).Tabletki, drazetki, kapsulki, pigulki i granulaty io moga byc zaopatrzone w powloki i otoczki ewen¬ tualnie zawierajace srodki zapewniajace nieprze- zroczystosc. Moga one tez byc tak sporzadzone, by* substancje czynna lub substancje czynne wy¬ dzielaly tylko lub zwlaszcza w okreslonej czesci 15 przewodu pokarmowego, ewentualnie z opóznie¬ niem, przy czym jajco masy do zatapiania prepa¬ ratów mozna stosowac na przyklad substancje polimeryczne i woski.Substancja czynna lub substancje czynne moga 20 wystepowac tez ewentualnie wraz z jednymi lub kilkoma wymienionymi nosnikami w postaci7 mi- krokapsulek.Czopki obok substancji: czynnej lub substancji czynnych moga zawierac zwykle rozpuszczalne w 25 wodzie lub nierozpuszczalne w wodzie inosniki, takie jak glikole polietylenowe, tluszcze, na przy¬ klad .maslo kakaowe i wyzsze estry, na przyklad ester alkoholu o 14 atomach C z kwasem tluszr czowym .0 16 atomach C, lub mieszaniny tych 30 substancji.Roztwory i emulsje obok .substancji czynnej lub substancji czynnych moga zawierac zwykle nosni¬ ki, takie jak (rozpuszczalniki, srodki ulatwiajace rozpuszczanie i emulgatory, na przyklad woda, 35 alkohol etylowy, alkohol izopropylowy, weglan etylu, octan etylu, alkohol benzylowy, benzoesan benzylu, glikol dwupropylenowy, glikol 1,3-buty- lenbwy, dwumetyloformamiid, oleje, zwlaszcza olej z nasion bawelny, olej z orzeszków ziemnych, olej 40 z kielków kukurydzy, oliwa, olej rycynusowy i olej sezamowy, gliceryna, gliicerynoformal, alkohol czterowodorofiurfurylowy, 'glikole polietylenowe i estry kwasów tluszczowych sioribitanu albo mie¬ szaniny' tych substancji. 45 Do podawania pozajelitowego moga roztwory i emulsje wystepowac równiez w postaci steryl¬ nej i izotonicznej w stosunku do krwi.Zawiesiny obok substancji czynnej lub sub- _i stancji czynnych moga zawierac zwykle nosniki, takie jak ciekle rozcienczalniki, na przyklad wo¬ da, alkohol etylowy, glikol propenylowy, .srodki Wytwarzajace. zawiesine, na przyklad etoksylowa- ne alkohole izosteairylowe, estry polioksyetylenowe sorbdtu i sorbitanu, mikrokrystaliczna celuloza, metawodorotlenek, glinu, bentonit, agar-agar ivtra- gakant lub mieszaniny tych substancji. bU Powyzsze preparaty moga zawierac równiez baTWiniiki, srodki konserwujace oraz dodaitki po¬ lepszajace zapach i smak, takie jak olejek mieto¬ wy i eukaliptusowy oraz srodki slodzace, na przy¬ klad sacharyne. .ZwdazM terapeutycznie czynne w wyzej wy^ mienionych preparatach farmaceutycznych powdn- 65 55 ny, wystepowac korzystnie w stezeniu okolo 0,1— 99,5Vo wagowych, zwlaszcza okolo 0,5—95*/o wa¬ gowych calej mieszaniny.Wyzej . wymienione preparaty farmaceutyczne oprócz substancji, czynnych otrzymywanych spo¬ sobem wedlug wynalazku moga zawierac rów¬ niez dalsze farmaceuityczne. substancje czynne.Wyzej . wymienione. preparaty . farmaceutyczne wytwarza sie w zwykly .sposób znanymi metoda¬ mi, na przyklad przez zmieszanie suibstancji czyn¬ nej lub substancji czynnych z jednym lub kilko¬ ma ^nosnikami.Substancje czynne otrzymywane sposobem we¬ dlug wynalazku oraz preparaty farmaceutyczne zawierajace jedna lub kilka takich substancji czynnych mozna stosowac, w .medycynie w celach ochrony zdrowia, polepszania starta zdrowia i/lub leczenia w zakresie wyzej omówionych schorzen.Substancje czynne oraz preparaty farmaceutycz¬ ne mozna podawac miejscowo, doustnie, pozajeli- towo, sródortrzewnowo i/lub doodbytniczo, korzyst¬ nie pozajelitowo, zwlaszcza dozylnie.Na ogól w medycynie korzystnie stosuje sie substancje czynne otrzymywane sposobem wedlug wynalazku w lacznej ilosci okolo '0,1—10,0, zwlasz¬ cza 0,5—5,0 ipjg^kg wagi ciala na 24 godziny, ewentualnie w postaci kilku pojedynczych dawek w celu uzyskania pozadanych wyników- Pojedyn¬ cza dawka zawiera jedna lub kilka substancji czynnych otrzymywanych sposobem wedlug wy¬ nalazku korzystnie w ilosci okolo 0,05^5,0, zwlasz¬ cza 0,1—1,0 m&flkg wagi ciala. Moze okazac sie jednak pozadane przekroczenie wymienionych da¬ wek, a to w zaleznosci od rodzaju i waigi ciala leczonego obiektu, rodzaju 1 stopnia schorzenia, rodzajiu preparatu i sposobu podawania leku oraz od okresu czasu wzglednie od przerw pomiedzy podawaniem. Tak wiec/w niektórych przypad¬ kach moze okazac sie wystarczajace stosowanie mniejszej ilosci substancji czynnej, noz wyzej wy- miieriiiona,v podczas gdy w'innych przypadkach na¬ lezy stosowac wieksze ilosci. Stwierdzenie kazdo¬ razowej optymalnej dawki i sposobu apHkWainiia substancji czyninej moze jednaik byc latwo prze¬ prowadzone przez facliowca na podstawie jego wiedzy fachowej. : Nastepujace przyklady blizej wyjasniaja sposób wedlug wynalazku. Temperatura podana 'jest w stopniach Celsjusza. ; '"¦' •- • P r z y k l a d I. Do otrzymanego z -2,3 g sodu i 100 ml etanolu roztworu etanolahu sodbwfegb wprowadza sie 17,8 g 4-trairis-pópe^ i 27,6 g 3-dwufenylometyloan^rio-S^hydiróksy-i- ^chloiropropanu ó temperaturze topnieniS 66—458°, otrzymanego przez reakcje molowych' ilosci dwu- fenylometyloaminy i epichilorohydifyny "w izopro- panolu w Temperaturze 20°: MieszaMne ogrzewa sie .w piagu 12 godzin w autoklawie w temperaturze 1Q0°? po czym odsysa sie wytracony chlorek sodu j po. (dodainiu etero¬ wego roztworu kwasu solnego otrzymuja 18,9 g (41,6°/o wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1- -/ZHetoksy-S^trans-própenylolenoksy/-2-hy)cLrofcsy-3- ^W^enylc^ertylora&i^^ postaci bez-11 110 002 12 barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 145—146° o wzorze 4.?Postepujac w sposób opisany w przykladzie I otrzymuje sie równiez nastepujace zwiazki: Przyklad. II. Z 16,6 g 2Hmetoksy-4-n-propy- loifenolu i 27,6 g lHdwufenylometyloatrnino-2-hy- -droksy-3ncMoriopiropanu otrzymuje sie 16,7 g (37,8Vq wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1- -/2Hrneto^kisy-4nn^propylO!fenotosyl/-i2-hydr ^wutfenylometyiloamdnopropanu w postaci bez¬ barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 108—110°, o wzorze 5.Przyklad III. Z 16,4 g eugenolu i 27,6 g l-dwuienylom©tyloamino-2-;hydiroiksy-3Hchl'Oropro- panu otrzymuje sie 17,1 g <38y9°/« wydajnosci teo¬ retycznej) chlorowodorku l-/a-metoksy-4Hallilafe- nokBy/^2^ydrolltóy-3-dwufenylome^tyloan^iiriopropa- riu w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 143°, o wzorze 6.P t zik l a d IV. Z 16,3 g 3,4Mdwuchlorofemolu i 27,6 g lHdwufenylametyloamino-2-hydroiksy-3- -.cMoropiropaniu otrzymuje sie 14,1 g (35°/o wydaj¬ nosci teoretycznej) l-/3,4^dwuchlorofenoksyi/-2-hy- droksy-3ndwufenylomeityiloaminopropanu, który podczas odparowywania roztworu reakcyjnego wykrystalizowiuje jako wolna zasada w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 114—115°, o wzorze 7.Przyklad V. Do (roztworu 18,1 g 9-amino- fluorenu w 200 ml metanolu wprowadza sie 2 ml wody, po czym wkrapla sie w temperaturze po¬ kojowej 9,4 epichlorohydryny. Miesza sie przez noc, po czym odparowuje w prózni w tempera¬ turze lazni 40°. Pozostalosc wprowadza sie do przygotowanego roztworu 2,3 g sodu i 17,8 g 4- -trans^propenyloguetolu w 100 ml etanolu.Mieszanine ogrzewa sie w ciagu 12 godzin w autoklawie w temperaturze 100°, po czym odsysa sie wytracony chlorek sodu i zateza pod obnizo¬ nym cisnieniem w przyblizeniu do polowy obje¬ tosci. Na zimno wylkrystalizowuje 9,8 g (23,6f/o wydajnosci teoretycznej) l-/2-etoksy-5-trans-pro- penylofenoksy/H2-hydroksy-3-/9-fauorenyloam(ino/- ipropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 119—1'21°, o wzorze 8.Przyklad VI. 27,6 g lHdwufenylometyloami- no-2-hydroksy-3nchloropiropaniu rozpuszcza sie w 75 mi 2n metanolowego lugu sodowego, po czym pozostawia sie w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i odsysa wydzielony chlorek sodu. Na¬ stepnie odparowuje sie pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni nie przekraczajacej 30°.Oleista pozostalosc miesza sie z 200 ml eteru i 50 ml wody. Fazy rozdziela sie, warstwe etero¬ wa przemywa dwukrotnie porcjami po 50 ml wo¬ dy i suszy wejglanem potasu. Po odparowaniu pod obnizonym cisnieniem w temperaturze lazni nie przekraczajacej 30° otrzymuje sie 23,1 g dwufe- nylometyloarndnometyilooksiranu w postaci zólta¬ wego oleju, który bez oczyszczania mozna prze¬ rabiac dalej.Surowy produkt zadaje sie 17,8 g 4-4rans-pro- penyloguetolu i ogrzewa w ciagu 10 godzin w temperaturze 100°, po czym mieszanine reakcyjna rozpuszcza sie w 50 ml izopropanolu i zakwasza eterowym roztworem krwasu solnego. Otrzymuje sie 22,4 g (49,5% wydajnosci teoretycznej) chlo- 5 rowodorku l-/2-etoksy-5-trans-propenyloifenoksy/- -2-hydroksy-3-dwiufenylometyloaminopropanu w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 145—146°, o wzorze 4.W ten sam sposób mozna otrzymac nastepujace zwdazM: Przyklad VII. Z 27,6 g 1-dwufenylornetylo- • amino-2-hydroksy-3-chloropropanu i 16,4 g euge¬ nolu otrzymuje sie 20,1 g (45^/o wydajnosci teo- 15 retycznej) chlorowodorku l-/2-metoksy-4-allilofe- no4^y/-2-hydrokisy^3-dwufenylometyloaminop(ropa- nu w postaci bezbarwnych krysztalów o tempe¬ raturze topnienia 143°, o wzorze 6.Przyklad VIII. Z 27,6 g 1-^iwufenylometylo- 2° iamino-2-hydrokisy^3Hchloropropanu i 16,6 g 2-me- toksy-4^n^propyloifenolu otrzymuje sie 23,1 g (52,3§/q wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku 1- -/2-me1»ksy-4-n-piropylo(fenoksy/-2-hydro'kBy-3- -dwufenylometyloaminopropanu w postaci bez- 25 barwnych krysztalów o temperaturze topnienia 108-^110°, o wzorze 5.Przyklad IX. Z 27,6 g 1-dwufenylometylo- amino-2-hydiro/kBy-3-ch!loiropropanu i 16,3 g 3,4- 30 -dwaichJorofenplu otrzymuje sie 17,4 g (43,2*/o wy¬ dajnosci teoretycznej) l-/3,4-diwuchloro(fenoiksy/-2- -hydroksyH3-dwiutfenyionie)tyloaiminopropanu, który wykryBitalizowiuje z ochlodzonego roztworu jako wolna zasada w postaci bezbarwnych krysztalów 35 o temperaturze topnienia 114—115°, o wzorze 7.Przyklad X. 18rl g 9^aminofluorenu poddaje sie reakcji z epichlorohydryna, otrzymujac 1-/9- -fluorenyloamino/-2-hydrokisy-3-chloropropan, z którego bez oczyszczania otrzymuje sie za pomoca 40 metanolowego roztworu lugu sodowego /9-fluore- nyloamuiometyloi/-ofcsiiran. Z produktu tego droga reakcji z 17,8 g 4-trans^propenytloguetolu otrzy¬ muje sie 16,1 g (38,7% wydajnosci teoretycznej) l-/2^etotosy-5^ans--propenylofenok]sy/-2-hydiroksy- 45 -3-/9-fluorenyloamino/Hpropanu, który wykrystali¬ zowuje na zimno jako wolna zasada w postaci bezbarwnych krysztalów o temperaturze topnienia 119—121°, o wzorze 8.Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych dwupodstawionych eterów fenolowych 3-amino-2^hydroksypropanu o 55 wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja rodniki al¬ kilowe, alkenylowe, grupy alkoksylowe, kartoalko- ksylowe lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylometylowa lub fluorenylowa, znamienny tym, ze dwupodstawione fenole o wzorze 2, w co którym R i R' majja znaczenie wyzej podane, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w któ¬ rym R" ma znaczenie wyzej podane, Y oznacza girupe hydroksylowa, a Z oznacza zdolna do re¬ akcji zestryfikowana grupe hydroksylowa, albo Y w i Z razem tworza grupe epoksydowa, przy czym110 002 13 jako reaktywna zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa stosuje sie zwlaszcza grupe hydroksylowa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas chlorowcowo- dotrowy, zwlaszcza kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, kwas 14 siarkowy albo mocny organiczny kwas sulfono¬ wy, zwlaszcza mocny alifatyczny lub aromatyczny kwas sulfonowy taki, jak kwas metanosulfionowy, benzenosulifonowy, 4-bromobenzenosuMonowy lub 4-toluenosulfonowy, a wiec Z korzystnie oznacza atom chloru, bromu lub jodu./ R Vo- CH2-CH-CH2-NH-R — OH WZÓR 2 Z-CH— CH-CHr NH-R Y WZÓR 3 0C2H5 OH I \ I^C-HC-CH \O/~0_CH2-CH*~CH2_NH~CH WZÓR A110 002 H7C^3 0CH3 gj_| X / (6) 0)-°-CHrCH-CH2-NH-CH WZÓR 5 ,OCH, OH H2C =HC-H2C-rO/ 0-CH^pH-CH2- NH-CH Cl \ WZÓR 6 OH Cl—^0/°-CH2-CH-CH2-NH-CH WZÓR 7 ?*"* OH. \0/-°-CH2- CH-CH2- NH- / H3C-HC=HC O "O) WZÓR 8 0-CH, / nC3H7-(O)-0H + ClCHrCH-CH2-NH-CH: /G6H5 OH Cq Hc~7 HCl O-CH, nC3H-<^^HrCH-CHrNH-CH^ OH O-CH3 / nC3H7- — 0 ^ -^6^5 "C6H5 SCHEMAT110 002 okres utajenia isek) 90- 80- 70H 50- lO 5CM hG" 30- Amnezja indukowana elektrowstrzasem 10 regresja mysz per os x zwiazek A • próba kontrolna —I— 10,0 10 0 dawka mg/kg Dkres utajenia (sek) 9CH (O 80H eoH 50- 40H 0,0001 Amnezja indukowana elektrowstrzasem 0,001 0,1 1.0 regresja mysz per os x zwiazek B • próba kontrolna —T_ ——„_—, 10,0 dawka mg/kg110 002 \a U) okres utajenia Amnezja indukowana elektrowstrzasem (sek) J 90—1 80- 70- 60 H 50- 40-1 30^ 2oJ 0,01 0,1 —1— 1,0 regresja mysz per os x zwiazek D • próba kontrolna 10,0 dawka mg/kg Okres utajenia (sek) 90-I eon 70H 60H lp 50-} A0-\ 30- 20" Amnezja indukowana elektrowstrzasem —i 1 \ 16 50 160 dawka mg/kg regresja mysz peros K propranoioi . próba kontrolna110 002 °kre(sekt)ljenia Amnezja indukowana elektrowstrzasem 9 CM 70-^ 60-^ 30-^ 20-\ 0,1 1,0 10,0 1 Ao dawka mg /kg regresjo mysz per os x winkamina - próba kontrolne Zwiazek A, pies dozylnie (analgezja fentanylowa) przeplyw mózgowy 120 100 80H 60 4 0 20H ih okres dzialania ( minuty) 60- 50- 4 0- 30- 2 0- 10' N=3 N=5 N=3 . 1 10 50 mg/kg 10 50 mg/kg fig. 6 Bencyclan, pies dozylnie (analgezja fentanylowa] przeplyw mózgowy 4 0- 30- 2 0- 10' A 1 10 mg/kg n=5 n=5 fig. 7 PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych dwupodstawionych eterów fenolowych 3-amino-2^hydroksypropanu o 55 wzorze 1, w którym R i R' oznaczaja rodniki al¬ kilowe, alkenylowe, grupy alkoksylowe, kartoalko- ksylowe lub atomy chloru, a R" oznacza grupe dwufenylometylowa lub fluorenylowa, znamienny tym, ze dwupodstawione fenole o wzorze 2, w co którym R i R' majja znaczenie wyzej podane, pod¬ daje sie reakcji ze zwiazkami o wzorze 3, w któ¬ rym R" ma znaczenie wyzej podane, Y oznacza girupe hydroksylowa, a Z oznacza zdolna do re¬ akcji zestryfikowana grupe hydroksylowa, albo Y w i Z razem tworza grupe epoksydowa, przy czym110 002 13 jako reaktywna zestryfikowana grupe hydroksy¬ lowa stosuje sie zwlaszcza grupe hydroksylowa zestryfikowana mocnym kwasem nieorganicznym lub organicznym, takim jak kwas chlorowcowo- dotrowy, zwlaszcza kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy lub kwas jodowodorowy, kwas 14 siarkowy albo mocny organiczny kwas sulfono¬ wy, zwlaszcza mocny alifatyczny lub aromatyczny kwas sulfonowy taki, jak kwas metanosulfionowy, benzenosulifonowy, 4-bromobenzenosuMonowy lub 4-toluenosulfonowy, a wiec Z korzystnie oznacza atom chloru, bromu lub jodu. / R Vo- CH2-CH-CH2-NH-R — OH WZÓR 2 Z-CH— CH-CHr NH-R Y WZÓR 3 0C2H5 OH I \ I^C-HC-CH \O/~0_CH2-CH*~CH2_NH~CH WZÓR A110 002 H7C^3 0CH3 gj_| X / (6) 0)-°-CHrCH-CH2-NH-CH WZÓR 5 ,OCH, OH H2C =HC-H2C-rO/ 0-CH^pH-CH2- NH-CH Cl \ WZÓR 6 OH Cl—^0/°-CH2-CH-CH2-NH-CH WZÓR 7 ?*"* OH. \0/-°-CH2- CH-CH2- NH- / H3C-HC=HC O "O) WZÓR 8 0-CH, / nC3H7-(O)-0H + ClCHrCH-CH2-NH-CH: /G6H5 OH Cq Hc~7 HCl O-CH, nC3H-<^^HrCH-CHrNH-CH^ OH O-CH3 / nC3H7- — 0 ^ -^6^5 "C6H5 SCHEMAT110 002 okres utajenia isek) 90- 80- 70H 50- lO 5CM hG" 30- Amnezja indukowana elektrowstrzasem 10 regresja mysz per os x zwiazek A • próba kontrolna —I— 10,0 10 0 dawka mg/kg Dkres utajenia (sek) 9CH (O 80H eoH 50- 40H 0,0001 Amnezja indukowana elektrowstrzasem 0,001 0,1
1.0 regresja mysz per os x zwiazek B • próba kontrolna —T_ ——„_—, 10,0 dawka mg/kg110 002 \a U) okres utajenia Amnezja indukowana elektrowstrzasem (sek) J 90—1 80- 70- 60 H 50- 40-1 30^ 2oJ 0,01 0,1 —1— 1,0 regresja mysz per os x zwiazek D • próba kontrolna 10,0 dawka mg/kg Okres utajenia (sek) 90-I eon 70H 60H lp 50-} A0-\ 30- 20" Amnezja indukowana elektrowstrzasem —i 1 \ 16 50 160 dawka mg/kg regresja mysz peros K propranoioi . próba kontrolna110 002 °kre(sekt)ljenia Amnezja indukowana elektrowstrzasem 9 CM 70-^ 60-^ 30-^ 20-\ 0,1 1,0 10,0 1 Ao dawka mg /kg regresjo mysz per os x winkamina - próba kontrolne Zwiazek A, pies dozylnie (analgezja fentanylowa) przeplyw mózgowy 120 100 80H 60 4 0 20H ih okres dzialania ( minuty) 60- 50- 4 0- 30- 2 0- 10' N=3 N=5 N=3 . 1 10 50 mg/kg 10 50 mg/kg fig. 6 Bencyclan, pies dozylnie (analgezja fentanylowa] przeplyw mózgowy 4 0- 30- 2 0- 10' A 1 10 mg/kg n=5 n=5 fig. 7 PL
PL1976213281A 1975-10-23 1976-10-22 Method of producing new two-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane PL110002B1 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19752547524 DE2547524A1 (de) 1975-10-23 1975-10-23 Disubstituierte phenolaether des 3-amino-2-hydroxypropans, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL110002B1 true PL110002B1 (en) 1980-06-30

Family

ID=5959934

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976213281A PL110002B1 (en) 1975-10-23 1976-10-22 Method of producing new two-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane
PL1976193206A PL110007B1 (en) 1975-10-23 1976-10-22 Method of producing new two-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL1976193206A PL110007B1 (en) 1975-10-23 1976-10-22 Method of producing new two-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane

Country Status (29)

Country Link
US (1) US4110472A (pl)
JP (1) JPS5935387B2 (pl)
AT (2) AT345792B (pl)
AU (1) AU502167B2 (pl)
BE (1) BE847541A (pl)
BG (2) BG31796A3 (pl)
CA (1) CA1085417A (pl)
CH (2) CH623562A5 (pl)
CS (2) CS191322B2 (pl)
DD (1) DD128555A5 (pl)
DE (1) DE2547524A1 (pl)
DK (1) DK480376A (pl)
ES (1) ES452616A1 (pl)
FI (1) FI67075C (pl)
FR (1) FR2328458A1 (pl)
GB (1) GB1497500A (pl)
GR (1) GR61598B (pl)
HU (1) HU174097B (pl)
IE (1) IE43745B1 (pl)
IL (1) IL50732A (pl)
LU (1) LU76057A1 (pl)
NL (1) NL7611683A (pl)
NO (1) NO143844C (pl)
PL (2) PL110002B1 (pl)
PT (1) PT65737B (pl)
RO (1) RO76883A (pl)
SE (1) SE432926B (pl)
SU (2) SU639443A3 (pl)
ZA (1) ZA766303B (pl)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1223395B (it) * 1987-12-01 1990-09-19 Simes Composti ad attivita' cardiovascolare
US5541204A (en) * 1994-12-02 1996-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Aryloxypropanolamine β 3 adrenergic agonists
US20090170841A1 (en) 2007-04-20 2009-07-02 Acucela Inc. Styrenyl Derivative Compounds for Treating Ophthalmic Diseases and Disorders
FR3030514A1 (fr) * 2014-12-18 2016-06-24 Centre De Coop Int En Rech Agronomique Pour Le Dev (Cirad) Dimeres polyaromatiques
EP3144289A1 (en) * 2015-09-16 2017-03-22 Evonik Technochemie GmbH [(2-ethoxy-5-trans-1-propen-1-yl)-phenoxyl]-terminated compounds
KR20190096949A (ko) 2016-10-05 2019-08-20 유니버시티 오브 피츠버그 - 오브 더 커먼웰쓰 시스템 오브 하이어 에듀케이션 소분자 ampk 활성화제

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3758583A (en) * 1971-01-21 1973-09-11 Syntex Corp 2-(2-hydroxy-3-aminopropyl-1-yloxy)-1,6-dilfuoro-and-1,6-methano-{8 10{9 annulenes and the salts thereof

Also Published As

Publication number Publication date
RO76883A (ro) 1981-08-30
NO143844C (no) 1981-04-22
AU1879776A (en) 1978-04-27
PT65737B (en) 1978-04-20
JPS5935387B2 (ja) 1984-08-28
SE432926B (sv) 1984-04-30
DE2547524A1 (de) 1977-04-28
ATA784476A (de) 1977-12-15
ZA766303B (en) 1977-09-28
US4110472A (en) 1978-08-29
BG27732A3 (en) 1979-12-12
ATA606377A (de) 1978-02-15
JPS5251352A (en) 1977-04-25
CA1085417A (en) 1980-09-09
FR2328458A1 (fr) 1977-05-20
IE43745B1 (en) 1981-05-20
CH630058A5 (de) 1982-05-28
PL110007B1 (en) 1980-06-30
IL50732A (en) 1979-12-30
FR2328458B1 (pl) 1979-03-02
SE7611686L (sv) 1977-04-24
NO763442L (pl) 1977-04-26
NO143844B (no) 1981-01-12
CH623562A5 (pl) 1981-06-15
CS191322B2 (en) 1979-06-29
AT344682B (de) 1978-08-10
BE847541A (fr) 1977-04-22
HU174097B (hu) 1979-11-28
DK480376A (da) 1977-04-24
SU664559A3 (ru) 1979-05-25
PL193206A1 (pl) 1979-03-12
LU76057A1 (pl) 1977-05-31
ES452616A1 (es) 1978-01-16
PT65737A (en) 1976-11-01
IL50732A0 (en) 1976-12-31
SU639443A3 (ru) 1978-12-25
FI67075C (fi) 1985-01-10
GB1497500A (en) 1978-01-12
AU502167B2 (en) 1979-07-12
DD128555A5 (de) 1977-11-23
BG31796A3 (en) 1982-03-15
IE43745L (en) 1977-04-23
FI763010A (pl) 1977-04-24
FI67075B (fi) 1984-09-28
GR61598B (en) 1978-12-02
CS191344B2 (en) 1979-06-29
NL7611683A (nl) 1977-04-26
AT345792B (de) 1978-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU654148B2 (en) R(+)-terazosin
KR101285719B1 (ko) 바이구아나이드 유도체, 이의 제조방법 및 이를 유효성분으로 함유하는 약학 조성물
EP0043807B1 (en) 1-(dihydroxyphenyl)-2-amino-ethanol derivatives; preparation, compositions and intermediates
EP1303509B1 (en) Beta3 adrenergic agonists
CS199690B2 (cs) Způsob výroby spiro-hydantoinových derivátů
EP0399504B1 (en) Aryloxyphenylpropylamines their preparation and use
US10071989B2 (en) Substituted cinnamamide derivative, preparation method and use thereof
JP4190030B2 (ja) 抗酸化剤としてのアリールアルキルピペラジン化合物
JP2502343B2 (ja) 薬学的に活性な置換ベンズアミド
PL110002B1 (en) Method of producing new two-substituted phenol ethers of 3-amino-2-hydroxypropane
AU581285B2 (en) Piperazinecarboxamides
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
EP0003664B1 (en) Alkanolamine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
HU189599B (en) Process for producing amidobenzamide derivatives and pharmaceutical compositions containing them
EP0269755A1 (en) DIBENZ b,e OXEPIN DERIVATIVE AND PHARMACEUTICAL CONTAINING THE SAME AS ACTIVE INGREDIENT
DE19706675A1 (de) Sulfonamid-substituierte Chromane, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
RU2056416C1 (ru) Производные тиомочевины, фармацевтическая композиция и способ лечения
EP0571685A1 (en) Aryloxyheteroarylpropylamines, their preparation and use
JPH072812A (ja) チアジアジノン
EP1097924A1 (en) 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives having -opioid agonist activity and pharmaceuticals containing the same
US2918407A (en) Anti-spasmodics specific for upper gastrointestinal pain and spasm
SK148597A3 (en) Tetrahydronaphthalene amines, prepartation method thereof, pharmaceutical compositions containing same and their use as drugs
US4638009A (en) Derivatives of 3-pyrrolidinopropiophenone and a process for preparation thereof
CN111393421A (zh) 丁烯酸内酯类衍生物及其制备方法与应用
DE3721222A1 (de) Glycinderivate