CH630058A5 - Verfahren zur herstellung von neuen disubstituierten phenolaethern des 3-amino-2-hydroxypropans. - Google Patents

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CH630058A5
CH630058A5 CH672680A CH672680A CH630058A5 CH 630058 A5 CH630058 A5 CH 630058A5 CH 672680 A CH672680 A CH 672680A CH 672680 A CH672680 A CH 672680A CH 630058 A5 CH630058 A5 CH 630058A5
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Phenoläthern des 3-Amino-2-hydroxy-propans. Die erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen werden vorzugsweise als Cerebraltherapeutika verwendet.
CH2-CH-CH2-NH-R" OH
20 in welcher:
R und R' für Alkyl, Alkenyl, Alkoxy, Carbalkoxy oder Chlor stehen und
R" einen Diphenylmethyl- oder einen Fluorenylrest bedeuten, sowie ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze gefunden, wel-25 ches dadurch gekennzeichnet ist, dass man disubstituierte Phenole der Formel VI
VII
30
in welcher:
R" die obige Bedeutung hat und
Y für eine Hydroxylgruppe und
Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, oder
Y und Z gemeisam für eine Epoxygruppe stehen, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch unbedenkliche Slaze überführt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass in Verbindungen der Formel I :
R und R' für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkenyl mit 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Carbalkoxy mit 2 bis 3 C-Atomen oder Chlor steht.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe Z eine durch eine starke anorganische oder organische Säure veresterte Hydroxylgruppe ist und insbesondere Chlor, Brom oder Jod ist.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe Z eine durch eine Halogenwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder eine stark organische Sulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe Z eine durch Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Jodwasserstoffsäure, Methan-sulfonsäure, Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure veresterte Hydroxylgruppe ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1 -(2-Äthoxy-5-transpropenylphenoxy-2-hydroxy-3-diphenyl-methylaminopropanhydrochlorid herstellt.
VI
in welcher:
R und R' die obigen Bedeutungen haben, mit einer Verbindung 35 der Formel VII
Z—CH2 —CH—CHi-NH—R" Y
VII
in welcher:
R" die obige Bedeutung hat und
Y für eine Hydroxylgruppe und
Z für eine reaktionsfähige, veresterte Hydroxylgruppe steht, oder
Y und Z gemeinsam für eine Epoxygruppe stehen, umsetzt und erhaltene Verbindungen gegebenenfalls in ihre pharmakologisch unbedenkliche Salze überführt.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung werden unter den Verbindungen der allgemeinen Formel I in der Regel auch mögliche geometrische Isomere oder Enantiomere sowie deren Gemische, insbe-50 sondere Racemate verstanden.
Die erflndungsgemäss hergestellten Verbindungen können in üblicher Weise in ihre physiologisch verträglichen Säureadditionssalze übergeführt werden. Geeignete Säuren sind beispielsweise Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, 55 Methansulfonsäure, Essigsäure, Milchsäure, Bernsteinsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Äpfelsäure oder Weinsäure.
Die erflndungsgemäss hergestellten Verbindungen schützen beispielsweise Mäuse gegen eine elektroschock-induzierte Amnesie. Ferner erhöhen sie in der Regel bei Katzen und Hunden nach intravenö-6o ser oder oraler Applikation die Gehirndurchblutung selektiv und dosenabhängig. Die postischämische Minderdurchblutung bei der Katze wird normalerweise durch prophylaktische Gabe dieser Substanzen verhindert. Postischämische pathologische Veränderungen im EEG, sowie die postischämische Mortalität der Katzen werden übli-65 cherweise stark reduziert.
Dabei zeigen die neuen, erflndungsgemäss herstellbaren Substanzen überraschenderweise z.B. keinerlei blockierende oder stimulierende Wirkung auf die adrenergischen ß-Receptoren der verschiede-
3
630 058
nen Organe. Auch fehlt ihnen im allgemeinen eine Antihistaminwir-kung.
Gegenüber den zur Zeit im Handel befindlichen Cerebralthera-peutika, wie z.B. Pemoline, Benzyclan, Vincamin, Cinnarizin, Piracetam und Complamin zeigen die erflndungsgemäss hergestellten Verbindungen in der Regel wesentlich stärkere und länger anhaltende Wirksamkeit. Sie stellten daher z.B. eine Bereicherung der Therapie dar.
Hervorzuheben sind Amine der Formel I
I
\>--0-CH2-CH-CH2-NH-R"
OH
in welcher:
R und R' für Alkyl mit 1 bis 3 C-Atomen, Alkenyl mit 3 C-Atomen, Alkoxy mit 1 bis 2 C-Atomen, Carbalkoxy mit 2 bis 3 C-Ato-men oder Chlor steht und
R" einen Diphenylmethyl- oder Fluorenylrest bedeutet.
Von besonderem Interesse sind erflndungsgemäss herstellbare Amine der Formel I, in welcher R eine Methoxy- oder Äthoxygruppe in 2-Stellung, R' eine n-Propyl-, Alkyl- oder Propenylgruppe in 4-Stellung oder 5-Stellung des Phenylkerns und R" eine Diphenylmethyl- oder eine Fluorenylgruppe bedeuten, weiterhin solche Verbindungen der Formel I, in welcher R und R' Chloratome in 2,4-, 2,5- oder 3,4-Stellung bedeuten sowie geometrische Isomere oder Enantiomere der oben genannten Verbindungen oder deren Gemische, insbesondere Racemate.
Verwendet man beim weiter oben beschriebenen erfindungsge-15 mässen Verfahren die Verbindungen 2-Methoxy-4-n-propylphenol und l-Chlor-2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropan als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsablauf durch das folgende Formelschema wiedergegeben werden:
O-CH,
nC,H,
OH + cich2 -ch-ch2 -nh-ch;
OH
AH,
NCeH,
0—CH3
nCj Kf -(QyO-CHz -CH-CHg -NH-CH' *
-HCl
OH
kC, H,
Die erflndungsgemäss verwendbaren Amine der Formel VII sind zum Teil bekannt oder können nach bekannten Verfahren hergestellt werden. Verbindungen der Formel VII, in denen Y eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktionsfähige veresterte Hydroxylgruppe, beispielsweise Chlor, bedeutet, erhält man beispielsweise durch Umsetzen von Diphenylmethylamin bzw. Fluorenylamin mit Epichlorhy-drin. Aus diesen neuen l-Chlor-2-hydroxy-3-diphenyl bzw. -(9-fluorenylamino)propanen kann man in bekannter Weise mittels starker Basen Chlorwasserstoff abspalten und erhält so Diphenylmethyl-aminomethyl- und 9-Fluorenylaminomethyloxirane, die in der Regel nicht isoliert sondern als Rohprodukte weiter verarbeitet werden.
Zur Durchführung des weiter oben beschriebenen erfmdungsge-mässen Verfahrens setzt man vorzugsweise molare Mengen der Reaktionspartner in einem Verdünnungsmittel und in Gegenwart eines Säurebindungsmittels ein. Als Verdünnungsmittel kommen beispielsweise alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage. Hierzu gehören vorzugsweise Kohlenwasserstoffe, wie Ligroin und Toluol, Äther wie Diäthyläther, Glykoldimethyläther und Dioxan, Alkohole wie Methanol, Äthanol, Isopropanol und Glykolmonomethyläther, Ketone wie Aceton, Methylisobutylketon, Cyclohexanon u.a. Als Säurebinder können alle üblichen Säurebindungsmittel verwendet werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat und Natriumäthylat, Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid, und Alkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat und Kaliumcarbonat. Die Reaktionstemperaturen können in einem weiten Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen etwa 30 und etwa 200° C, vorzugsweise zwischen 50 und 100° C. Die Umsetzung kann bei Normaldruck oder bei erhöhtem Druck durchgeführt werden. Vorzugsweise arbeitet man bei normalen Druck. Nach Beendigung der Reaktion saugt man in der Regel von den unlöslichen anorganischen Salzen ab, engt die Reaktionslösung im Vakuum vorzugsweise auf die Hälfte ihres Volumens ein und säuert z.B. mit ätherischer Salzsäure an. Dabei kristallisieren die in der Regel schwer löslichen Hydrochloride aus, die durch Umlösen gereinigt werden. In einigen Fällen können auch die freien Basen in der Kälte aus der eingeengten Reaktionslösung auskristallisieren.
Die neuen erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen können, je nach Wahl der Ausgangsstoffe und Arbeitsweisen, als Enantion-mere oder Racemate oder, sofern sie mindestens zwei chirale Zentren 35 enthalten, als Gemische von diastereomeren Racematen vorliegen. In den Fällen, in denen die neuen erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen eine aliphatische C,C-Doppelbindung mit ungleichen Substituenten an den C-Atomen enthalten, können zusätzlich geometrische Isomere, bzw. deren Gemische vorliegen. Gemische von 40 diastereomeren Racematen und von geometrischen Isomeren können aufgrund der physikalisch-chemischen Unterschiede der Bestandteile in bekannter Weise in die beiden reinen diastereomeren Racemate, bzw. in die eis- und trans-Isomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. 45 Erhaltene Racemate lassen sich üblicherweise nach bekannten Methoden, beispielsweise durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, mit Hilfe von Mikroorganismen oder durch Umsetzen mit einer, mit der racemischen Verbindung Salze bildenden optisch aktiven Säure und Trennung der auf diese Weise erhal-50 tenen Salze, z.B. auf Grund ihrer verschiedenen Löslichkeiten, in die Diastereomeren, aus denen die Enantiomeren durch Einwirkung geeigneter Mittel freigesetzt werden können, zerlegen. Besonders gebräuchliche optisch aktive Säuren sind z.B. die D- und L-Formen von Weinsäure, Di-o-Toluylweinsäure, Äpfelsäure, Mandelsäure, 55 Camphersulfonsäure oder Chinasäure.
Vorteilhaft isoliert man den wirksameren der beiden Antipoden.
Die Wirkung der erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen ergibt sich beispielsweise aus den nachstehenden Tierversuchen. Untersucht wurden beispielsweise folgende erflndungsgemäss herstell-60 bare Substanzen:
l-(2-Äthoxy-5-transpropenylphenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethyl-aminopropanhydrochlorid gemäss Beispiel 1 = Verbindung A, l-(2-Methoxy-4-allylphenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylamino-propanhydrochlorid gemäss Beispiel 4 = Verbindung B, l-(2-Ät-65 hoxy-5-transpropenylphenoxy)-2-hydroxy-3-(9-fluorenyl-amino)propan gemäss Beispiel 28 = Verbindung C, l-(3,4-Dichlor-phenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropan gemäss Beispiel 26 = Verbindung D.
630058
4
Als Vergleichssubstanzen wurden folgende handelsübliche Produkte in den Versuch mit einbezogen: Propranolol"*" als ß-Blocker, sowie Bencyclan, Cinnarizin4"+ und Vincamin als Cerebraltherapeu-tika.
+' 1 -fIsopropylamino)-3-(l -nyphthyloxy)-2-propanol
+ + ) l-Cinnamyl-4-diphenylmethylpiperazin
1. Amnesieschutzwirkung an männlichen Mäusen Methodik
Es wird eine Modifikation der Methodik von Taber und Banuazi-zi (1966) angewandt.
(R.I. Taber, A. Banuazizi: C02-induced retrograde amnesia in one trial learning situation. „Psychopharmacol." 9, S. 382-91,1966).
Das Prinzip besteht darin, dass eine Maus lernt, in einem kleinen Kompartment eines Versuchskäfiges sitzen zu bleiben und nicht in das grössere Kompartment überzuwechseln, weil sie dort einmal einen elektrischen Fussschock bekommen hat. Appliziert man der Maus jedoch nach dem elektrischen Fussschock einen Elektro-krampfschock, so vergisst sie das Fussschockerlebnis und wechselt im späteren Testversuch vom kleineren in das grössere Kompartment. Sie hat also nicht gelernt, bzw. hat den unangenehmen Fussschock vergessen. Man hat also eine Amnesie erzeugt. Man kann jetzt die Maus mit Substanzen vorbehandeln und prüfen, ob diese Substanzen eine Schutzwirkung gegen die erzeugte Amnesie haben. Eine Substanz wird 3mal im Abstand von 24 h dem jeweiligen Tier appliziert, das letzte Mal 1 h vor dem ersten Versuch. Für jeden Versuch werden 2 Gruppen gebildet:
1. Kontrollgruppe mit Amnesie. Die Tiere dieser Gruppe werden kontrollappliziert.
2. Gruppe mit Substanzvorbehandlung und Amnesiebehandlung.
Auswertung der Versuche
Für jede Versuchsgruppe wird der Mittelwert der Zeiten berechnet, welche bis zum Überqueren der Barriere am 2. Tag verstrichen ist. Diese Zeit gilt als Mass für die Lernleistung.
Legenden:
Abb. 1: Schutzwirkung von Verbindung A gegen eine Elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Abb. 2: Schutzwirkung von Verbindung B gegen eine Elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Abb. 3: Schutzwirkung von Verbindung D gegen eine Elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Abb. 4: Schutzwirkung von Propranolol gegen eine Elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Abb. 5: Schutzwirkung von Vincamin gegen eine Elektroschockinduzierte Amnesie an männlichen Mäusen.
Abb. 6: Steigerung der Gehirndurchblutung nach i.V. Applikation von Verbindung A am Hund und Angabe der Wirkungsdauer (Xe-non-Clearance).
Abb. 7: Vergleich zu Abb. 6; Gehirndurchblutung nach i.v. Applikation von Bencyclan am Hund.
Ergebnisse
Wie aus den Abbildungen 1-5 hervorgeht, sind die erflndungsgemäss herstellbaren Substanzen A, B und D bei der elektroschockinduzierten Amnesie der Maus wesentlich wirksamer als die Vergleichssubstanzen Propranol und Vincamin.
2. Gehirndurchblutungssteigerung an Katze und Hund Methodik
Katzen (1,8-3,0 kg) und Hunde (18-25 kg) beiderlei Geschlechts werden mit Fentanyl analgesiert und kurarisiert. Die spezifische Durchblutung der grauen und weissen Gehirnsubstanz wird mit Hilfe der Auswaschkurve von 133-Xenon bestimmt.
Tabelle I Intravenöse Applikation (Katze)
Substanz
Dosis
Erhöhung der mg/kg
Gehirndurchblutung um %
Verbindung A
2,5
40
Verbindung B
10
48
Verbindung C
2,5
28
Verbindung D
2,5
77
Bencyclan
10
30
Cinnarizin
5
. 30
Vincamin
8
27
Tabelle 2 Orale Applikation (Katze)
Substanz
Dosis
Erhöhung der mg/kg
Gehirndurchblutung um %
Verbindung A
50
12
Verbindung B
50
10
Verbindung C
25
30
Verbindung D
50
44
Bencyclan bis 50
0
Cinnarizin bis 100
0
Ergebnisse
Wie aus den Tabellen 1 und 2 und den Abbildungen 6 und 7 hervorgeht, steigern die erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen A, B, Cund D in dieser Versuchsanordnung bei Katzen und Hunden die Gehirndurchblutung signifikant. Sie sind bei intravenöser Applikation bei kleineren Dosen stärker wirksam als die Vergleichssubstanzen. Bei peroraler Applikation an der Katze sind Bencyclan und Cinnarizin bei 50 bzw. 100 mg/kg unwirksam, während die erflndungsgemäss herstellbaren Substanzen A, B, C und D bei 50, bzw. 25 mg/kg noch eine deutliche Wirkung zeigen.
3. Minderdurchblutung und Mortalität nach einer transitären, totalen cerebralen Ischämie (experimentelle Apoplexie Methodik)
Eine 7minütige komplette cerebrale Ischämie wird bei kurarisier-ten Katzen durch Aufblasen einer um den Hals gelegten Manschette hervorgerufen. Der bei Wiedereröffnen des Gehirnkreislaufes zunächst erhöhte Blutfluss (gemessen mit 133Xenon-Clearance) sinkt innerhalb einiger Minuten stark unter den Ausgangswert ab und erreicht diesen auch nach Stunden nicht wieder.
Ergebnisse
Die erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen haben eine signifikante Schutzwirkung gegen das beschriebene Non-Reflow-Phä-nomen. Bei Katzen, die mit Verbindung A vorbehandelt waren, tritt nach 7minütiger cerebraler Ischämie keine Minderung der Gehirnblutung auf. Der wirksame Dosenbereich liegt bei 50 mg/kg per os.
Für medikamentös nicht vorbehandelte Katzen ist die 7minütige cerebrale Ischämie tödlich: 94% aller Kontrolltiere sterben innerhalb von 48 h. Von den mit Verbindung A vorbehandelten Katzen starben lediglich 33% (der Unterschied ist signifikant bei p >0,01).
Die erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen erhöhen demzufolge die Blutversorgung nicht nur im gesunden Gehirn, sondern haben eine deutliche prophylaktische und therapeutische Wirkung in einer experimentellen Apoplexie.
In dieser Versuchsanordnung sind die Vergleichssubstanzen Vincamin und Cinnarizin unwirksam.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
5
630058
4. Allgemeine Pharmakologie
Die erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen wirken am isolierten Meerschweinchen vorhof in einer Konzentration von etwa 10 g/ml positiv inotrop. Trotzdem handelt es sich nicht um ß-Sym-pathikomimetika, da die Wirkung durch ß-Blocker nicht aufgehoben wird. Auch eine ß-sympathikolytische Wirkung kann ausgeschlossen werden, da die ß-sympathikomimetische Wirkung des Isoproterenols durch die erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen nicht beein-flusst wird. Da ferner der durch Histamin ausgelöste Spasmus des isolierten Darms nicht spezifisch gehemmt wird, liegt auch keine An-tihistaminwirkung vor.
5. Toxikologie
Die Ergebnisse der toxikologischen Untersuchung der erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen, sowie der o.a. Vergleichssubstanzen sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:
Tabelle 3 Akute Toxizität
Verbindung
DL50 i. mg/kg Maus i.v.
oral
A
80
>2000
B
43
450
C
85
>2000
D
76
>2000
Propranolol
30
220
Bencyclan
33
>2000
Cinnarizin
27
>2000
Vincamin
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Anwendungsgebiete in der Humanmedizin
Die erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen steigern z.B. die geistige Leistungsfähigkeit, erhöhen die Gehirndurchblutung und erhöhen die Widerstandsfähigkeit des Gehirns gegenüber transitärer totaler Ischämie. Sie sind daher indiziert beispielsweise bei verminderter intellektueller Leistungsfähigkeit im Alter, nach Traumen und besonders zur Prophylaxe und Therapie von apoplektischen Insulten.
Die erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen können in pharmazeutischen Zubereitungen verwendet werden, die neben nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstoffen einen oder mehrere erflndungsgemäss herstellbare Wirkstoffe enthalten, oder die aus einem oder mehreren erflndungsgemäss herstellbaren Wirkstoffen bestehen.
Die erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen können auch in pharmazeutischen Zubereitungen in Dosierungseinheiten verwendet werden. Dies bedeutet, dass die Zubereitungen in Form einzelner Teile, z.B. Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Suppositorien und Ampullen vorliegen, deren Wirkstoffgehalt einem Bruchteil oder einem Vielfachen einer Einzeldosis entsprechen. Die Dosierungseinheiten können z.B. 1,2,3 oder 4 Einzeldosen oder Vi, V3 oder lA einer Einzeldosis enthalten. Eine Einzeldosis enthält vorzugsweise die Menge Wirkstoff, die bei einer Applikation verabreicht wird und die gewöhnlich einer ganzen, einer halben oder einem Drittel oder einem Viertel einer Tagesdosis entspricht.
Unter nichttoxischen, inerten pharmazeutisch geeigneten Trägerstolfen sind am allgemeinen feste, halbfeste oder flüssige Verdünnungsmittel, Füllstoffe und Formulierungshilfsmittel jeder Art zu verstehen.
Als bevorzugte pharmazeutische Zubereitungen seien beispielsweise Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen, Granulate, Suppositorien, Lösungen, Suspensionen und Emulsionen genannt.
Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können den oder die Wirkstoffe neben den üblichen Trägerstoffen enthalten, wie (a) Füll- und Streckmittel, z.B. Stärken, Milchzucker, Rohrzucker, Glukose, Mannit und Kieselsäure, (b) Bindemittel, z.B. Carboxy-methylcellulose, Alginate, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, (c) Feuchthaltemittel, z.B. Glycerin, (d) Sprengmittel, z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat und Natriumbicarbonat, (e) Lösungsverzögerer, z.B. Paraffin und (f) Resorptionsbeschleuniger, z.B. quarternäre Ammoniumverbindungen, (g) Netzmittel, z.B. Cetylalkohol, Glycerin-monostearat, (h) Adsorptionsmittel, z.B. Kaolin und Bentonit und (i) Gleitmittel, z.B. Talkum, Calcium- und Magnesiumstearat und feste Polyäthylenglykole oder Gemische der unter (a) bis (i) aufgeführten Stoffe.
Die Tabletten, Dragees, Kapseln, Pillen und Granulate können mit den üblichen gegebenenfalls Opakisierungsmittel enthaltenden Überzügen und Hüllen versehen sein und auch so zusammengesetzt sein, dass sie den oder die Wirkstoffe nur oder bevorzugt in einem bestimmten Teil des Intestinaltraktes, gegebenenfalls verzögert abgeben, wobei als Einbettungsmassen z.B. Polymersubstanzen und Wachse verwendet werden können.
Der oder die Wirkstoffe können gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben angegebenen Trägerstoffen auch in mikroverkap-selter Form vorliegen.
Suppositorien können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen wasserlöslichen oder wasserunlöslichen Trägerstoffe enthalten, z.B. Polyäthylenglykole, Fette, z.B. Kakaofett und höhere Ester (z.B. C14-Alkohol mit C16-Fettsäure) oder Gemische dieser Stoffe.
Lösungen und Emulsionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wir Lösungsmittel, Lösungsvermittler und Emulgatoren, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Isopropylalkohol, äthylcarbonat, Äthylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Dipropylenglykol, 1,3-Butylenglykol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsaatöl, Erdnussöl, Maiskeimöl, Olivenöl, Rici-nusöl und Sesamöl, Glycerin, Glycerinformal, Tetrahydrofurfuryl-alkohol, Polyäthylenglykole und Fettsäureester des Sorbitans oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Zur parenteralen Applikation können die Lösungen und Emulsionen auch in steriler und blutisotonischer Form vorliegen. Suspensionen können neben dem oder den Wirkstoffen die üblichen Trägerstoffe wie flüssige Verdünnungsmittel, z.B. Wasser, Äthylalkohol, Propylenglykol, Suspendiermittel, z.B. äthoxylierte Isostearyl-alokohole, Polyoxyäthylensorbit- und Sorbitanester, mikrokristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Tragant oder Gemische dieser Stoffe enthalten.
Die genannten Formulierungsformen können auch Färbemittel, Konservierungsstoffe sowie geruchs- und geschmacksverbessernde Zusätze, z.B. Pfefferminzöl und Eukalyptusöl und Süssmittel, z.B. Sacharin enthalten.
Die therapeutisch wirksamen, erflndungsgemäss herstellbaren Verbindungen sollen in den oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen vorzugsweise in einer Konzentration von etwa 0,1 bis 99,5, vorzugsweise von etwa 0,5 bis 95 Gew.% der Gesamtmischung vorhanden sein.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können ausser den erflndungsgemäss herstellbaren Wirkstoffen auch weitere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die Herstellung der oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen kann in üblicher Weise nach bekannten Methoden erfolgen, z.B. durch Mischen des oder der Wirkstoffe mit dem oder den Trägerstoffen.
Die erflndungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe oder die pharmazeutischen Zubereitungen können lokal, oral, parenteral, intraperitoneal und/oder rectal, vorzugsweise parenteral, insbesondere intravenös appliziert werden.
Im allgemeinen hat es sich in der Humanmedizin als vorteilhaft erwiesen, den oder die erflndungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe in Gesamtmengen von etwa 0,1 bis etwa 10,0 vorzugsweise 0,5 bis 5,0 mg/kg Körpergewicht je 24 h, gegebenenfalls in Form mehrerer
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Einzelgaben zur Erzielung der gewünschten Ergebnisse zu verabreichen. Eine Einzelgabe enthält den oder die erflndungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe, vorzugsweise in Mengen von etwa 0,05 bis etwa 5,0, insbesondere 0,1 bis 1,0 mg/kg Körpergewicht. Es kann jedoch erforderlich sein, von den genannten Dosierungen abzuweichen und zwar in Abhängigkeit von der Art und dem Körpergewicht des zu behandelnden Objekts, der Art und der Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und der Applikation des Arnzeimittels sowie dem Zeitraum bzw. Intervall, innerhalb welchem die Verabreichung erfolgt. So kann es in einigen Fällen ausreichend sein, mit weniger als der oben genannten Menge an erflndungsgemäss herstellbarem Wirkstoff auszukommen, während in anderen Fällen die oben angeführte Menge überschritten werden muss. Die Festlegung der jeweils erforderlichen optimalen Dosierung und Applikationsart der erflndungsgemäss herstellbaren Wirkstoffe kann durch jeden Fachmann aufgrund seines Fachwissens leicht erfolgen.
Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung.
Beispiel 1:
Zu einer aus 2,3 g Natrium und 100 ml Äthanol hergestellten Natriumäthylatlösung gibt man 17,8 g 4-Transpropenylguäthol und 27,6 g 3-Diphenylmethylamino-2-hydroxy-l-chlorpropan (Schmp. 66 bis 68° C), das durch Umsetzen molarer Mengen von Diphenylmethylamin und Epichlorhydrin in Isopropanol bei 20° C erhalten wird. Das Gemisch wird 12 h im Autoklaven auf 100° C erhitzt. Danach saugt man vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und erhält durch Zugabe ätherischer Salzsäure 18,9 g l-(2-Äthoxy-5-transpropenylphenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropan-hydrochlorid = 41,6% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 145 bis 146°C.
Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden folgende Verbindungen hergestellt:
Beispiel 2:
Aus 16,6 g 2-Methoxy-4-n-propylphenol und 27,6 g 1-Diphenyl-methylamino-2-hydroxy-3-chlorpropan, 16,7 g l-(2-Methoxy-4-n-propylphenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropanhydro-chlorid = 37,8% d.Th. Farblose Kristalle von Schmp. 108 bis 110°C.
Beispiel 3:
Aus 16,4 g Eugenol und 27,6 g l-Diphenylmethylamino-2-hy-droxy-3-chlorpropan, 17,1 g l-(2-Methoxy-4-allylphenoxy)-2-hy-droxy-3-diphenylmethylaminopropanhydrochlorid = 38,9% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 143° C.
Beispiel 4:
Aus 16,3 g 3,4-Dichlorphenol und 27,6 g 1-Diphenylmethyl-amino-2-hydroxy-3-chlorpropan, 14,1 g l-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropan, das beim Eindampfen der Reaktionslösung als freie Base auskristallisiert (35% d.Th.). Farblose Kristalle vom Schmp. 114 bis 115°C.
Beispiels:
Zu einer Lösung von 18,1 g 9-Aminofluoren in 200 ml Methanol gibt man 2 ml Wasser und tropft anschliessend bei Raumtemperatur 9,4 g Epichlorhydrin. Man rührt über Nacht nach und dampft anschliessend im Vakuum bei 40° C Badtemperatur ein. Den Rückstand gibt man zu einer vorbereiteten Lösung von 2,3 g Natrium und 17,8 g 4-Transpropenylguäthol in 100 ml Äthanol. Das Gemisch wird 12 h im Autoklaven auf 100° C erhitzt. Danach saugt man vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und engt im Vakuum auf etwa die Hälfe des ursprünglichen Volumens ein. In der Kälte kristallisieren 9,8 g l-(2-Äthoxy-5-transpropenylphenoxy)-2-hydroxy-3-(9-iuorenyl-amino)propan aus (= 23,6% d.Th.). Farblose Kristalle vom Schmp. 119 bis 121°C.
Beispiel 6:
27,6 g l-Diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chlorpropan löst man in 75 ml 2-n-methanolischer Natronlauge. Nach einstündigem Stehen bei Raumtemperatur saugt man vom ausgeschiedenen Natriumchlorid ab und dampft im Vakuum bei einer nicht über 30° C liegenden Badtemperatur ein. Der ölige Rückstand wird zwischen 200 ml Äther und 50 ml Wasser verrührt. Man trennt ab, wäscht die ätherische Schicht noch zweimal mit je 50 ml Wasser und trocknet mit Kaliumcarbonat. Nach dem Eindampfen im Vakuum (Badtemp. g 30° C) erhält man 23,1 g Diphenylmethylaminomethyloxiran als gelbliches Öl, das ohne Reinigung als Rohprodukt weiterverarbeitet wird. Man versetzt mit 17,8 g 4-Transpropenylguäthol und erhitzt 10 h auf 100°C. Danach löst man das Reaktionsgemisch in 50 ml Isopropanol und säuert mit ätherischer Salzsäure an.
Man erhält 22,4 g l-(2-Äthoxy-5-transpropenylphenoxy)-2-hy-droxy-3-diphenylmethylaminopropanhydrochlorid = 49,5% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 145 bis 146°C.
Nach dem gleichen Verfahren werden hergestellt:
Beispiel 7:
Aus 27,6 g l-Diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chlorpropan und 16,4 g Eugenol, 20,1 g l-(Methoxy-4-allylphenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropanhydrochlorid = 45,7% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 143° C.
Beispiel (S.Aus 27,6 g l-Diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chlorpropan und 16,6 g2-Methoxy-4-n-propylphenol, 23,1 g l-(2-Methoxy-4-n-propylphenoxy)-2-hydroxy-3-diphenylmethylaminopropanhydro-chlorid = 52,3% d.Th. Farblose Kristalle vom Schmp. 108 bis 110°C.
Beispiel P.Aus 27,6 g l-Diphenylmethylamino-2-hydroxy-3-chlorpropan und 16,3 g 3,4-Dichlorphenol, 17,4 g l-(3,4-Dichlorphenoxy)-2-hy-droxy-3-diphenylmethylaminopropan = 43,2% d.Th., das als freie Base aus der abgekühlten Reaktionslösung auskristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 114 bis 115° C.
Beispiel 10:
18,1g 9-Aminofluoren setzt man mit Epichlorhydrin zum l-(9-Fluorenylamino)-2-hydroxy-3-chlorpropan um, aus dem ohne Reinigung mit methanolischer Natronlauge (9-Fluorenylamino-methyl)oxiran gewonnen werden. Durch Reaktion mit 17,8 g 4-Transpropenylguäthol erhält man daraus 16,1 g l-(2-Äthoxy-5-transpropenylphenoxy)-2-hydroxy-3-(9-fluorenylamino)propan = 38,7% d.Th., das in der Kälte als freie Base aus der Reaktionslösung auskristallisiert. Farblose Kristalle vom Schmp. 119 bis 121°C.
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Claims (3)

630 058 2 PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Phenol-äthern des 3-Amino-2-hydroxypropans der Formel I
n.
/H.
K
V)-- 0-CH2-CH-CH2-NH-R" OH
i in welcher:
R und R' für Alykl, Alkenyl, Alkoxy, Carbalkoxy oder Chlor stehen und
R" einen Diphenylmethyl- oder einen Fluorenylrest bedeuten, sowie ihrer pharmakologisch unbedenklichen Salze, dadurch gekennzeichnet, dass man disubstituierte Phenole der Formel VI
Phenoläther des 3-Amino-2-hydroxypropans, die am Stickstoff einen niederen Alkylrest, vorzugsweise Isopropyl- oder einen t-Butylrest tragen, der auch durch Phenylreste substituiert sein kann, sind in grosser Zahl beschrieben worden. Verbindungen dieser Art 5 blockieren die adrenergischen ß-Receptoren in verschiedenen Organen, und einige von ihnen werden auch therapeutisch verwendet. (Ehrhart/Ruschig, „Arzneimittel", 2. Aufl. 1971, Bd.
2, Seite 179, DOS 2021101.) Andererseits sind schon seit längerer Zeit Derivate des Benzhydrylamins als Antihistaminika im Handel. (Ehrhart/Rus-10 chig, „Arzneimittel", 2. Aufl. 1971, Bd. 1, Seite 314.)
Es wurde ein Verfahren zur Herstellung von neuen disubstituierten Phenoläthern des
3-Amino-2-hydroxypropans der Formel I
R
,éy°H
VI
in welcher:
R und R' die obigen Bedeutungen haben mit einer Verbindung der Formel VII
Z- CH2 - CH - CH2 - NH - R" I
Y
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