DE69722858T2

DE69722858T2 - Intimale verdickungsinhibitoren

Info

Publication number: DE69722858T2
Application number: DE69722858T
Authority: DE
Inventors: Atsushi Hanno-shi SATO; Tetsuji Tokorozawa-shi ASAO; Yuichi Iruma-shi HAGIWARA; Makoto Hanno-shi KITADE; Yasundo Iruma-shi YAMAZAKI
Original assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Taiho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1996-01-17
Filing date: 1997-01-16
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2017-01-17
Also published as: EP0815859A1; EP0815859B1; KR19980703023A; AU1398697A; NO315688B1; CA2214759A1; ES2201266T3; US5977130A; HUP9800757A2; NO974280L; RU2145852C1; NO974280D0; KR100264807B1; EP0815859A4; ATE243034T1; HUP9800757A3; DE69722858D1; WO1997025986A1; CA2214759C; AU708167B2

Description

Technisches Gebiet
Diese Erfindung betrifft intimale Verdickungsinhibitoren (Hypertrophie-Inhibitoren) und deren Zusammensetzungen, die ein Oxindol-Derivat als aktiven Inhaltsstoff enthalten. Die Erfindung betrifft auch die Verwendung eines Oxindol-Derivats zur Herstellung eines Pharmazeutikums zur Vorbeugung gegen oder zur Behandlung von intimaler Hypertrophie.
Stand der Technik
Koronare Arteriosklerose ist als Hauptursache für verschiedene Krankheiten wie Angina pectoris und Herzinfarkt bekannt. Die Verengung des Lumens infolge von Arteriosklerose und der Verlust der Gefäßelastizität bewirken einen Mangel der Versorgung des Herzmuskelgewebes mit Nährstoffen und Sauerstoff, was die genannten Krankheitszustände induziert. Man nimmt an, dass die Verengung des Gefäßlumens vor allem durch die Ansammlung von schaumigen Makrophagen und Cholesterin auf der inneren Gefäßwand bewirkt wird und zusätzlich durch intimale Hypertrophie durch Faserzellen infolge der Einwanderung glatter Muskelzellen der Media in die Intima und der Proliferation der Zellen in der Intima. Bislang wurden bei der Behandlung von Angina pectoris und Herzinfarkt antithrombotische Mittel, Vasodilatoren usw. verwendet mit dem Hauptzweck, die Symptome zu lindern. Diese Mittel sind jedoch kein Heilmittel für die Verengung und den Verlust der Elastizität des Gefäßlumens infolge der Arteriosklerose. Daher besteht ein Bedarf an Pharmazeutika, die gegen intimale Hypertrophie vorbeugen können oder diese behandeln können.
In den vergangenen Jahren wurde die Angiostenose chirurgisch mittels perkutaner transluminaler koronarer Angioplastie (percutaneous transluminal coronary angioplasty; im folgenden PTCA genannt) behandelt. PTCA ist eine Therapie, bei der ein Ballonkatheter in das verengte Segment beispielsweise durch die Fermoralarterie, ohne Brustwandöffnung (Thorakotomie), eingeführt wird, und der Ballon in situ aufgeblasen wird, um dadurch physikalisch eine Vasodilation zu erreichen. Durch die Fortschritte der Behandlungstechniken der PTCA wird in mehr als 90% der PTCA-Therapien eine Linderung der Symptome direkt nach der PTCA erreicht. Ferner führt die PTCA selten zum Tod oder zeigt Nebenwirkungen, wie die Induktion eines Herzinfarkts. Demzufolge ist die PTCA als hervorragende Therapie akzeptiert.
Jedoch tritt in 30 bis 40% der Fälle nach einer PTCA Restenose an derselben Stelle auf. Dann muss die PTCA erneut durchgeführt werden oder, alternativ, eine Aorta-Bypass-Operation durchgeführt werden. Darin besteht das größte Problem in der Klinik. Autopsien von Fällen, bei denen die erneute Blockierung nach einer PTCA zum Tode führte, zeigten, dass intimale Hypertrophie an der Stelle aufgetreten war, an der das Gefäß dilatiert worden war [siehe z. B. British Heart Journal, 58, 635–643 (1987), Human Pathology, 477–485 (1989)].
Daher könnte die Inhibierung der intimalen Hypertrophie zur Prevention der Restenose nach der PTCA und für die Behandlung der Arteriosklerose wirksam sein.
Pharmazeutika, von denen angenommen wurde, dass sie die vorgenannten Krankheiten heilen könnten, wurden sowohl präklinisch als auch klinisch getestet [American Heart Journal, 122, 171–187 (1991)]. Kandidaten für solche Pharmzeutika waren Antikoagulanzien wie Heparin; Plättchen-Aggregationsinhibitoren wie Aspirin, Dipyridamol, Ticlopidin, Prostacyclin und deren Derivate; Thromboxan-A2-Inhibitoren, wie Trapidil; Zellproliferationsinhibitoren, wie Ketanserin; Calcium-Antagonisten, wie Diltiazem und Nifedipin; Lipid-Senkungsmittel wie Fischöl, Eicosapentansäure und Lovastatin; und antiinflammatorische Mittel wie Steroide. In klinischen Untersuchungen zeigte jedoch keiner dieser Wirkstoffe eine klare Wirksamkeit.
Tranilast ist ein intimaler Hypertrophie-Inhibitor, der für am fortschrittlichsten gehalten wird (japanische offengelegte Patentanmeldung (kokai) Nr. 6-135829). Wegen seiner schwachen Aktivität ist dieser Wirkstoff jedoch kein zufriedenstellender intimaler Hypertrophie-Inhibitor.
Daher gibt es gegenwärtig keine wirkungsvollen Arzneimittel gegen intimale Hypertrophie, so dass ein starker Bedarf an klinisch nützlichen Pharmazeutika besteht.
Die aktiven Wirkstoffe dieser Erfindung, Oxoindol-Derivate, umfassen teilweise bekannte Verbindungen. Die bekannten Verbindungen sind unter anderen Zwischenprodukte, die in der japanischen Patentpublikation (kokoku) Nr. 43-3195, der ungarischen Patentanmeldung Nr. 65452, im US-Patent 4 002 749, Chem. Ber.91, 2095 und 91, 1898 (1958) und im US-Patent Nr. 3 413 299, beschrieben sind; UV-Absorber, die im US-Patent 3 428 649 beschrieben sind; Antidepressiva oder Tranquilizer, die in der japanischen Patentanmeldung (kokai) Nr. 47-8628 beschrieben sind; antinootrope Mittel, die in WO 91/01306 beschrieben sind; Arzneimittel zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems oder von Magengeschwüren, die in WO 92/07830 beschrieben sind; und Arzneistoffe für die Behandlung von Asthma, rheumatoider Arthritis und allergischer Rhinitis, die in WO 95/14667 beschrieben sind. Die Herzinfarkt-steigernde Wirkung dieser Verbindungen ist in European Journal of Medicinal Chemistry, 25(2), 187 (1990), ibid. 27(2), 167 (1992), und ibid. 28, 653 (1993), beschrieben. Diese Verbindungen sind jedoch nicht als intimale Hypertrophie-Inhibitoren bekannt. Auch sind Analoga der aktiven Bestandteile dieser Erfindung, d. h. Analoga der Oxindol-Derivate, in den japanischen Patentanmeldungen (kokai) Nrn. 62-29570, 6-501494 und 7-108900 beschrieben, wobei die japanische Patentanmeldung (kokai) Nrn. 62-29570 und 6-501494 eine inhibierende Wirkung auf Tyrosinkinase beschreiben und die japanische Patentanmeldung (kokai) Nr. 7-108900 eine antioxidative Wirkung beschreibt.
In diesen Publikationen wird jedoch keine inhibierende Wirkung auf intimale Hypertrophie beschrieben.
European Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 28, S. 653–657 (1993), European Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 25, S. 187–190 (1990), und European Journal of Medicinal Chemistry, Bd. 27, S. 167–170 (1992), offenbaren die Synthese und die kardiotonische Wirkung von 2-Indolinon-Derivaten, die einen Pyridylmethylen- oder einen substituierten Phenylmethylen-Substituenten in 3-Position tragen. EP-A-0 535 548 beschreibt 4-Phenylchinolin-Derivate. WO-A-96/40116 beschreibt 2-Oxo-3-(substituiertes Phenyl)indol-Derivate und ihre Verwendung als Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Es ist daher eine Aufgabe dieser Endung, ein hervorragendes Mittel bereitzustellen, das die intimale Hypertrophie inhibiert.
Beschreibung der Erfindung
Unter diesen Umständen haben die Erfinder dieser Erfindung Untersuchungen durchgeführt und gefunden, dass Oxindol-Derivate einer bestimmten Klasse eine starke inhibierende Wirkung auf intimale Hypertrophie haben.
Dementsprechend stellt die vorliegende Erfindung die Verwendung eines Oxindol-Derivats der folgenden Formel (I) oder ein Salz desselben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung der intimalen Hypertrophie bereit:
(worin R¹ ein Wasserstoffatom; eine Phenylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer niederen Alkylaminogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe ist, die mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer niederen Alkylaminogruppe, einem Halogenatom, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann; wobei,

(a) wenn R¹ ein Wasserstoffatom ist: ist R² eine Phenylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe oder einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer niederen Alkylaminogruppe, einem Halogenatom, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann; ist R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom; steht X für CH; und ist die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung;
(b) wenn R¹ eine Phenylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer niederen Alkylaminogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe ist, die mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer niederen Alkylaminogruppe, einem Halogenatom, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann: ist R² eine Phenylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylaminoalkoxygruppe, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer niederen Alkylaminogruppe oder mit einem Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer niederen Alkylaminogruppe, einem Halogenatom, einer niederen Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann; ist R³ ein Wasserstoffatom; eine niedere Alkylgruppe, die substituiert sein kann; eine Benzylgruppe, die substituiert sein kann; eine Benzolsulfonylgruppe, die substituiert sein kann; oder eine Acylgruppe; ist R⁴ ein Wasserstoffatom, eine niedere Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedere Alkylaminogruppe, eine niedere Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylcarbamoylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Trifluormethylgruppe; steht X für CH or N; steht n für eine Zahl zwischen einschließlich 0 and 4, die die Anzahl der Substituenten angibt, und steht die teilgestrichelte Doppellinie für eine Einfach- oder eine Doppelbindung).

Diese Erfindung stellt ferner einen intimalen Hypertrophie-Inhibitor bereit, der das Oxindol-Derivat (1) oder dessen Salz gemäß Anspruch 7 enthält.
Ferner stellt diese Erfindung eine Zusammensetzung eines intimalen Hypertrophie-Inhibitors bereit, der das oben beschriebene Oxindol-Derivat (1) oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 7 enthält, und einen pharmakologisch verträglichen Träger.
Ferner beschreibt diese Erfindung die Verwendung des oben beschriebenen Oxindol-Derivats (1) oder eines Salzes desselben zur Herstellung eines Inhibitors gegen intimale Hypertrophie.
Kurze Beschreibung der Figuren
1 zeigt das IR-Spektrum des Oxindol-Derivats (Kristall 1), das in dieser Erfindung verwendet wird.
2 zeigt das IR-Spektrum des Oxindol-Derivats (Kristall 2), das in dieser Erfindung verwendet wird.
Beste Ausführungsformen dieser Erfindung
Wenn das Symbol ----- (im folgenden als teilgestrichelte Doppellinie bezeichnet) eine Einfachbindung ist, können optische Isomere infolge zweier asymmetrischer Kohlenstoffatome existieren. Wenn es dagegen für eine Doppelbindung steht, gibt es geometrische Isomere infolge der Doppelbindung. Das Oxindol-Derivat dieser Erfindung umfasst beide Arten von Isomeren.
Die niederen Alkylgruppen, die Substituenten der substituierten Phenyl- oder Pyridylgruppen R¹ und R² sein können, sind lineare oder verzweigte C₁-C₆-Alkylgruppen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl, Isopentyl und n-Hexyl; hiervon sind Methyl, Ethyl oder t-Butyl bevorzugt, und Methyl ist besonders bevorzugt. Die niederen Alkoxygruppen sind lineare oder verzweigte C₁-C₆-Alkoxygruppen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, t-Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy und n-Hexyloxy; von diesen sind Methoxy oder Ethoxy bevorzugt und Methoxy ist besonders bevorzugt. Die niederen Alkylaminoalkoxygruppen sind Mono- oder Di-niedere- Alkylaminoalkylgruppen mit C₁-C₆-Alkylgruppen, wie Methylaminomethoxy, Methylaminoethoxy, Methylaminopropoxy, Methylaminobutoxy, Methylaminopentyloxy, Methylaminohexyloxy, Ethylaminomethoxy, Ethylaminoethoxy, Ethylaminopropoxy, n-Propylaminomethoxy, n-Propylaminoethoxy, n-Propylaminopropoxy, Dimethylaminomethoxy, Dimethylaminoethoxy, Dimethylaminopropoxy, Dimethylaminobutoxy, Dimethylaminopentyloxy, Dimethylaminohexyloxy, Diethylaminomethoxy, Diethylaminoethoxy, Diethylaminopropoxy, Diethylaminobutoxy, Diethylaminopentyloxy und Diethylaminohexyloxy. Von diesen sind Methylaminomethoxy, Methylaminoethoxy, Dimethylaminomethoxy, Dimethylaminoethoxy, Ethylaminomethoxy und Ethylaminoethoxy bevorzugt und Dimethylaminoethoxy ist besonders bevorzugt. Die niederen Alkylaminogruppen sind Mono- oder Di-niedere-Alkylaminogruppen mit C₁-C₄-Alkylgruppen, wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino, n-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino. Von diesen ist Dimethylamino bevorzugt. Beispiele für Halogenatome sind unter anderen Fluor, Chlor, Iod oder Brom, wobei Chlor bevorzugt ist.
Die niederen Alkoxycarbonylgruppen, die als Substituenten der substituierten Phenylgruppe von R² oder der substituierten Pyridylgruppen von R¹ und R² dienen, sind lineare oder verzweigte C₂-C₇-Alkoxycarbonylgruppen, wie Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butoxycarbonyl, Isobutoxycarbonyl, sec-Butoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl, Pentyloxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl; von diesen sind Methoxycarbonyl und Ethoxycarbonyl bevorzugt.
Wenn R¹ oder R² eine substituierte Phenyl- oder eine substituierte Pyridylgruppe ist, ist die Anzahl der Substituenten vorzugsweise zwischen 1 und 3. Im Fall von Phenylringen kann die Position der Substitution ortho, meta oder para und im Fall von Pyridylringen irgendeine der 1- bis zur 6-Position sein. Die Substituenten sind vorzugsweise niedere Alkylgruppen oder niedere Alkoxygruppen, und Methyl oder Methoxy sind bevorzugt.
In Formel (1) ist die niedere Alkylgruppe, die substituiert sein kann und von R³ dargestellt wird, eine der oben genannten, und Beispiele von Substituenten der niederen Alkylgruppe sind untere anderen niedere Alkoxycarbonylgruppen, niedere Alkylaminogruppen, niedere Alkylcarbamoylgruppen und Carboxylgruppen.
Beispiele von niederen Alkoxycarbonylgruppen sind untere anderen die oben genannten. Beispiele niederer Alkylaminogruppen sind unter anderen Mono- oder Di-niedere-Alkylaminogruppen mit C₁-C₄-Alkylgruppen, wie Methylamino, Ethylamino, n-Propylamino, i-Propylamino, n-Butylamino, Dimethylamino, Diethylamino und Dipropylamino.
Beispiele für niedere Alkylcarbamoylgruppen sind unter anderen Carbamoylgruppen, die mono- oder di-substituiert sind durch C₁-C₆-niedere-Alkylgruppen, wie Methylcarbamoyl, Ethylcarbamoyl, Propylcarbamoyl, Butylcarbamoyl, Pentylcarbamoyl, Hexylcarbamoyl, Dimethylcarbamoyl und Diethylcarbamoyl, wobei Dimethylcarbamoyl bevorzugt ist.
Bezüglich der Benzylgruppe, die substituiert sein kann und von R³ repräsentiert wird, sind Beispiele für die Substituenten des Phenylrings unter anderen niedere Alkoxygruppen und niedere Alkoxycarbonylgruppen. Spezifische Beispiele sind die oben genannten.
Die Acylgruppe von R³ in Formel (1) umfasst allgemein aliphatische Acylgruppen und aromatische Acylgruppen, und Beispiele sind niedere Alkanoylgruppen, Arylcarbonylgruppen, heterocyclische Carbonylgruppen, Aryloxycarbonylgruppen, niedere Alkoxycarbonylgruppen und Acyloxyacylgruppen.
Beispiele für niedere Alkanoylgruppen sind unter anderen C₁-C₆-Alkanoylgruppen, wie Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Pentanoyl und Hexanoyl.
Beispiele für Arylcarbonylgruppen sind unter anderen Benzoyl- und Naphthylcarbonylgruppen, die substituiert sein können mit niederen Alkylgruppen, niederen Alkoxygruppen, niederen Alkoxycarbonylgruppen, Halogenatomen, Carboxylgruppen, Nitrogruppen und Cyanogruppen. Spezifische Beispiele sind Benzoyl, α-Naphthylcarbonyl, β-Naphthylcarbonyl, 2-Methylbenzoyl, 3-Methylbenzoyl, 4-Methylbenzoyl, 2,4-Dimethylbenzoyl, 4-Ethylbenzoyl, 2-Methoxybenzoyl, 3-Methoxybenzoyl, 4-Methoxybenzoyl, 2,4-Dimethoxybenzoyl, 4-Ethoxybenzoyl, 2-Methoxy-4-ethoxybenzoyl, 4-Methoxycarbonylbenzoyl, 2,4-Dimethoxycarbonylbenzoyl, 4-Ethoxycarbonylbenzoyl, 2-Chlorbenzoyl, 3-Chlorbenzoyl, 4-Chlorbenzoyl, 2,3-Dichlorbenzoyl, 2-Brombenzoyl, 4-Fluorbenzoyl, 2-Carboxybenzoyl, 3-Carboxybenzoyl, 4-Carboxybenzoyl, 2-Cyanobenzoyl, 4-Cyanobenzoyl, 2-Nitrobenzoyl, 4-Nitrobenzoyl oder 2,4-Dinitrobenzoyl.
Beispiele für heterocyclische Carbonylgruppen sind unter anderen 2-Furanylcarbonyl, 4-Thiazolylcarbonyl, 2-Chinolylcarbonyl, 2-Pyrazinylcarbonyl, 2-Pyridylcarbonyl, 3-Pyridylcarbonyl und 4-Pyridylcarbonyl.
Beispiele für Aryloxycarbonylgruppen sind unter anderen Phenoxycarbonyl, α-Naphthyloxycarbonyl, β-Naphthyloxycarbonyl, 2-Methylphenoxycarbonyl, 3-Methylphenoxycarbonyl, 4-Methylphenoxycarbonyl, 2,4-Dimethylphenoxycarbonyl, 4-Ethylphenoxycarbonyl, 2-Methoxyphenoxycarbonyl, 3-Methoxyphenoxycarbonyl, 4-Methoxyphenoxycarbonyl, 2,4-Dimethoxyphenoxycarbonyl, 4-Ethoxyphenoxycarbonyl, 2-Methoxy-4-ethoxyphenoxycarbonyl, 2-Chlorphenoxycarbonyl, 3-Chlorphenoxycarbonyl, 4-Chlorphenoxycarbonyl, 2,3-Dichlorphenoxycarbonyl, 2-Bromphenoxycarbonyl, 4-Fluorphenoxycarbonyl, β-Methyl-α-naphthyloxycarbonyl und β-Chlor-α-naphthyloxycarbonyl.
Beispiele für niedere Alkyoxycarbonylgruppen sind unter anderen die oben genannten.
Beispiele von Acyloxyacylgruppen sind unter anderen Acetyloxyacetyl, Propionyloxyacetyl, α-(Acetyloxy)propionyl und β-(Propionyloxy)propionyl.
An dem Phenylring einer jeden Benzolsulfonylgruppe, die substituiert sein kann und durch R³ in Formel (1) repräsentiert wird, können die Substituenten niedere Alkylgruppen sein, und spezifische Beispiele davon sind unter anderen die oben genannten.
Beispiele für die niederen Alkoxygruppen, Halogenatome, niederen Alkylaminogruppen und niederen Alkoxycarbonylgruppen sind die oben genannten. Substituenten des Phenylrings einer jeden Phenylcarbamoylgruppe, die einen Substituenten haben kann, können niedere Alkoxygruppen sein, und spezifische Beispiele derselben sind unter anderen die oben genannten.
Bevorzugte Beispiele der Oxindol-Derivate von Formel (1) werden nun beschrieben:

(a') Wenn R¹ ein Wasserstoffatom ist: ist R² vorzugsweise eine Phenylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe oder einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe, die mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann; ist R³ und ist R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom; steht X für CH; und ist die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung; wobei R² bevorzugter Pyridyl, 4-Methoxyphenyl oder 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenyl ist.
(b') Wenn R² kein Wasserstoffatom ist: können R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein, und R¹ und R² sind jeweils vorzugsweise eine Phenylgruppe, die mit einer niederen Alkylgruppe, einer niederen Alkoxygruppe, einer niederen Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer niederen Alkylaminogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe, die mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann; ist R³ ein Wasserstoffatom; einer niederen Alkylgruppe, die mit einer niederen Alkoxycarbonylgruppe, eine niedere Alkylaminogruppe oder einer niederen Alkylcarbamoylgruppe substituiert sein kann; eine Benzylgruppe, die am Phenylring mit einer niederen Alkoxygruppe oder einer niederen Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; einer Benzoylgruppe, die am Phenylring mit einer niederen Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Benzensulfonylgruppe, die am Phenylring mit einer niederen Alkylgruppe substituiert sein kann; und ist R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine niedere Alkylaminogruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe.

Noch bevorzugter können R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein und R¹ und R² sind jeweils eine Pyridylgruppe; oder eine Phenylgruppe, die mit Methyl, Ethyl, Butyl, Methoxy, Hydroxy, Amino, Dimethylamino, Dimethylaminoethoxy oder Chlor substituiert sein kann;
ist R³ ein Wasserstoffatom; eine niedere Alkylgruppe, die mit Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Dimethylamino oder Dimethylcarbamoyl substituiert sein kann; eine Benzylgruppe, die am Phenylring mit einer Methoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; oder eine Benzensulfonylgruppe, die am Phenylring mit einer Methylgruppe substituiert sein kann; und
ist R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Di- niedere Alkylaminogruppe oder eine niedere Alkoxycarbonylgruppe; ist X CH; und ist die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung.
Besonders bevorzugt sind Verbindungen, in denen R¹ und R² Pyridyl, Phenyl, Tolyl, Butylphenyl, Methoxyphenyl, Hydroxyphenyl oder Dimethylaminoethoxyphenyl ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxycarbonylpentylgruppe, eine Ethoxycarbonylmethylgruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine Dimethylcarbamoylmethylgruppe, eine Methoxycarbonylbenzylgruppe oder eine Toluensulfonylgruppe ist; R4 ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe ist; X CH ist; n 1 oder 2 ist; und die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung ist.
Die Oxindol-Derivate nach Formel (1) dieser Erfindung können gemäß der Methode hergestellt werden, die z. B. in der japanischen Patentpublikation (kokoku) 43-3195, in der japanischen offengelegten Patentanmeldung (kokai) Nr. 47-8628, in WO 91/01306 und WO 92/07830 beschrieben ist. Sie können z. B. gemäß dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden.
(worin R¹, R², R³, R⁴, x und n dieselben Bedeutungen wie oben definiert haben; R^3a steht für eine niedere Alkyl-, Benzyl- oder Benzolsulfonylgruppe, von denen jede einen Substituenten haben kann, oder für eine Acylgruppe; Z steht für ein Halogenatom).
Beispiele für das Halogenatom Z im oben beschriebenen Reaktionsschema sind oben angegeben, vorzugsweise ist das Halogenatom ein Chloratom.
(Schritt A)
Eine bekannte Verbindung gemäß Formel (2) und eine andere bekannte Verbindung gemäß Formel (3) werden in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines Kondensationsmittels umgesetzt, um so eine Verbindung der Formel (1a) zu ergeben. Bezüglich des Lösungsmittels bestehen keine besonderen Beschränkungen, soweit es nicht die Reaktion beeinträchtigt. Beispiele sind unter anderen Toluol, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Essigsäure, t-Amylalkohol und t-Butylalkohol. Beispiele für das Kondensationsmittel sind unter anderen anorganischen Basen, wie Natriumhydrid, Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat; organische Basen, wie Triethylamin, Piperazin, Piperidin, Pyrrolidin, Pyridin und Kalium-t-butoxid; Ammoniumacetat; und Natriumacetat. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Einsatz von 1 bis 3 mol der Verbindung der Formel (3) und 1 bis 10 mol eines Kondensationsmittels bezüglich 1 mol der Verbindung der Formel (2) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt vorzugsweise zwischen Raumtemperatur und 200°C, und die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise 1 bis 24 Stunden.
Die Verbindungen der Formel (2) können gemäß der Methoden hergestellt werden, die z. B. beschrieben sind in Journal of Medicinal Chemistry, 37, 2033 (1994), Tetrahedron Letters, 2587 (1979), Journal of American Chemical Society, 5508 (1974), Journal of American Society, 5512 (1974), Tetrahedron, 24, 6093 (1968), oder der japanischen offengelegten Patentanmeldung (kokai) Nr. 4-210981. Die Verbindungen der Formel (3) können gemäß der Methoden hergestellt werden, die z. B. beschrieben sind in Organic Synthesis Collection, Bd. I, S. 95, Journal of Chemical Society, 529 (1951), Monatsh. Chem., 199, 1427 (1988), Rec. Trav. Chim. Pays-Bas Belg., 70, 1054 (1951).
(Schritt B)
Die in Schritt A erhaltene Verbindung der Formel (1a) wird mit einer bekannten Verbindung nach Formel (4) in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart einer Base umgesetzt, um die Zielverbindung nach Formel (1b) zu erhalten. Bezüglich des Lösungsmittels bestehen keine Beschränkungen, sofern es nicht die Reaktion beeinträchtigt. Beispiele hierfür sind unter anderen Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran und Dioxan. Beispiele für die Base sind unter anderen Natriumhydrid, Natriumhydrogencarbonat, Kaliumcarbonat und Natriumcarbonat. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von 1 bis 3 mol der Verbindung gemäß Formel (4) und 1 bis 3 mol einer Base bezüglich 1 mol der Verbindung der Formel (1a) durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt zwischen Raumtemperatur und 100°C, und die Reaktionszeit ist vorzugsweise 1 bis 24 Stunden.
(Schritt C)
Wenn die in Schritt A erhaltene Verbindung der Formel (1a) oder die in Schritt B erhaltene Verbindung der Formel (1b) der katalytischen Hydrierung in einem geeigneten Lösungsmittel in Gegenwart eines geeigneten Katalysators in einem Wasserstoffstrom unterzogen wird, wird eine Verbindung der Formel (1c) oder (1d) erhalten. Bezüglich des Lösungsmittels bestehen keine Beschränkungen, sofern es die Reaktion nicht beeinträchtigt. Beispiele sind unter anderen Tetrahydrofuran, Dioxan, Benzol, Toluol, Methanol, Ethanol, Ethylacetat und Essigsäure. Beispiele für den Katalysator sind u. a. Palladium, Palladium-auf-Kohlenstoff, Rhodium, Platin und Ruthenium. Die Reaktion wird vorzugsweise unter Verwendung von 0,01 bis 0,1 mol eines Katalysators bezüglich 1 mol der Verbindung der Formel (1a) oder (1b) durchgeführt. Der Wasserstoffstrom hat vorzugsweise 1 bis 3 atm. Die Reaktionstemperatur liegt im Bereich der Raumtemperatur, und die Reaktionszeit beträgt vorzugsweise zwischen 10 Minuten und 24 Stunden.
Von den Verbindungen der Formel (1), die in den obigen Schritten erhalten wurden, können die Verbindungen, bei denen R¹ oder R² eine mit einer Carboxylgruppe substituierte Phenylgruppe ist, nach bekannten Methoden umgesetzt werden, um die Carboxylgruppe am Phenylring zu verestern.
Die nach dem obigen Reaktionsschema erhaltene Verbindung der Formel (1) kann leicht in Form von Kristallen oder als ölige Substanz nach routinemäßigen Trennungs-/Reinigungs-Verfahren, wie Umkristallisation, Destillation, Säulenchromatographie usw., abgetrennt werden. Ferner kann die Verbindung von Formel (1) nach üblichen Methoden in Salze von physiologisch verträglichen Säuren oder Basen überführt werden, darunter Salze, die durch Reaktion mit anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Salpetersäure, erhalten werden, Salze, die durch Reaktion mit organischen Säuren, wie Essigsäure, Oxalsäure, Bernsteinsäure oder Maleinsäure, erhalten werden; Salze, die durch Reaktion mit Alkalimetallen, wie Natrium und Kalium, erhalten wurden; und Salzen, die durch Reaktion mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, erhalten werden. Die erhaltenen Verbindungen nach Formel (1) können auch in Form von Solvaten, wie Hydraten, verwendet werden.
Die intimalen Hypertrophie-Inhibitoren dieser Erfindung können zu Arzneimitteln nach bekannten Methoden verarbeitet werden durch Verwendung von geeigneten pharmazeutischen Trägern. Eine Vielfalt von Trägern kann eingesetzt werden, wie Binder, Sprengmittel, Gleitmittel, Färbemittel, Geschmacksstoffe, Geruchsverbesserer und Tenside, die für Arzneimittel weit verbreitet sind.
Wenn der intimale Hypertrophie-Inhibitor dieser Erfindung als Heilmittel für Säugetiere, wie Menschen, verwendet wird, bestehen keine besonderen Beschränkungen bezüglich der Verabreichungsform, die je nach dem therapeutischen Zweck geeignet ausgewählt wird. Spezifisch genannt werden können parenterale Formen, wie Injektionen, Zäpfchen, topische Mittel (Salben, Verbände usw.) und Aerosole; sowie perorale Formen, wie Tabletten, beschichtete Tabletten, Pulver, Granula, Kapseln, Flüssigkeiten, Pillen, Suspensionen und Emulsionen.
Die oben beschriebenen verschiedenen Arzneimittel werden nach bekannten Verfahren hergestellt.
Wenn feste Präparate für die perorale Verwendung, wie Tabletten, Pulver und Granulat, hergestellt werden, können Träger, wie Lactose, Sucrose, Natriumchlorid, Glucose, Harnstoff, Stärke, Calciumcarbonat, Kaolin, kristalline Cellulose, Silicat, Methylcellulose, Glycerin, Natriumalginat und Gummiarabikum, verwendet werden; Bindemittel, wie Sirup, Glucoselösung, Stärkelösung, Gelatinelösung, Polyvinylalkohol, Polyvinylether, Polyvinylpyrrolidon, Carboxymethylcellulose, Schellack, Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Wasser, Ethanol und Kaliumphosphat; Sprengmittel, wie trockene Stärke, Natriumalginat, Agarpulver, Laminaranpulver, Natriumhydrogencarbonat, Calciumcarbonat, Polyoxyethylen-Sorbitanester (aliphatisch), Natriumlaurylsulfat, Stearinsäuremonoglyceride, Stärke und Lactose; Anti-Sprengmittel, wie Sucrose, Stearinsäure, Kakaobutter und hydrierte Öle; Absorptionsverbesserer, wie quaternäre Ammoniumbasen und Natriumlaurylsulfat; Benetzungsmittel, wie Glycerin und Stärke; Adsorptionsmittel, wie Stärke, Lactose, Kaolin, Bentonit und kolloidales Silica; Gleitmittel, wie gereinigter Talkum, Stearate, Borsäurepulver und Polyethylenglykol. Wenn gewünscht, können Tabletten Beschichtungen aufweisen, wie eine Zuckerschicht, eine Gelatineschicht, eine darmlösliche Beschichtung, eine Filmbeschichtung, eine doppelte Beschichtung und eine Mehrfachbeschichtung.
Wenn Pillen hergestellt werden, können Träger wie Glucose, Stärke, Kakaobutter, hydriertes Gemüseöl, Kaolin und Talkum, verwendet werden; Binder, wie Gummiarabikum-Pulver, Tragantgummipulver, Gelatine und Ethanol; sowie Sprengmittel, wie Laminaran oder Agarpulver.
Kapseln werden hergestellt, indem die Verbindung mit den vorgenannten verschiedenen Trägern gemischt wird, gefolgt von Verpacken der Mischung in harte Gelatinekapseln, weiche Kapseln usw.
Wenn Zäpfchen hergestellt werden, werden Träger, wie Polyethylenglykol, Kakaobutter, Lanolin, höhere Alkohole, Ester von höheren Alkoholen, Gelatine, halbsynthetische Glyceride oder Witepsol (Marke von Dynamite-Nobel) in Kombination mit geeigneten Absorptionsförderern verwendet.
Wenn Injektionen hergestellt werden, können verschiedene Träger, darunter Verdünnungsmittel, wie Wasser, Ethylalkohol, Makrogol, Propylenglykol, ethoxylierter Isostearylalkohol, Polyoxyisostearylalkohol und Polyoxyethylen-Sorbitanester (aliphatisch); pH-Regulatoren und Puffer, wie Natriumnitrat, Natriumacetat und Natriumphosphat; sowie Stabilisatoren, wie Natriumpyrosulfit, Ethylendiamintetraessigsäure, Thioglykolsäure und Thiomilchsäure, verwendet werden. In diesem Fall können die pharmazeutischen Zusammensetzungen auch NaCl, Glucose oder Glycerin in geeigneten Mengen enthalten, um eine isotone Lösung herzustellen. Ferner können gewöhnliche Hilfsstoffe, lindernde Mittel und Lokalanalgetika zugefügt werden. Subkutane, intramuskuläre und intravenöse Injektionspräparate werden durch Verwendung dieser Träger nach üblichen Methoden hergestellt.
Flüssigpräparate können Suspensionen in Wasser oder Öl, Lösungen, Sirupe oder Elixiere sein, die nach üblichen Methoden mit Hilfe üblicher Additive hergestellt werden.
Wenn Salben, wie z. B. Pasten, Cremes oder Gele, hergestellt werden, werden übliche Salbengrundlagen, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Konservierungsstoffe usw. je nach Bedarf zugefügt und die Inhaltsstoffe gemischt, um Arzneimittelzubereitungen nach üblichen Methoden zu erhalten. Beispiele für Salbengrundlagen sind weiße Vaseline, Paraffin, Glycerin, Cellulose-Derivate, Polyethylenglykol, Silicon, Bentonit usw., Beispiele für Konservierungsstoffe sind u. a. Methylparaoxybenzoat, Ethylparaoxybenzoat und Propylparaoxybenzoat.
Wenn Verbände hergestellt werden, werden die vorgenannten Salben, Cremes, Gele, Pasten usw. auf eine herkömmliche Unterlage nach bekannten Methoden aufgetragen. Beispiele für geeignete Unterlagen sind u. a. gewebte oder nichtgewebte Fasern aus Baumwolle, Spinnfasern oder chemische Fasern; und Filme und geschäumte Platten aus weichem Vinylchlorid, Polyethylen, Polyurethan usw.
Die Menge der erfindungsgemäßen Verbindung, die in eine der oben genannten Präparate einzubringen ist, hängt von der Zubereitungsform, der Verabreichungsart und der Dosierungsvorschrift ab und kann geeignet bestimmt werden. Im allgemeinen ist es ratsam, dass die Verbindungen in einer Menge von 1 bis 70 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Präparats, verwendet wird.
Der Verabreichungsweg kann geeignet bestimmt werden gemäß der Form des Präparats; des Alters, des Geschlechts und anderer Zustände des Patienten; der Schwere der Symptome des Patienten usw. Zum Beispiel kann die parenterale Verabreichung, die perorale Verabreichung, die rektale Verabreichung, die Verabreichung in die Mundhöhle und die transdermale Verabreichung angewandt werden. Tabletten, Pillen, Flüssigkeiten, Suspensionen, Emulsionen, Granulat und Kapseln werden oral verabreicht; Zäpfchen werden in das Rektum eingeführt.
Injektionen können intravenös verabreicht werden, wie sie sind, oder in Kombination mit üblichen Hilfsstoffen, wie Glucose und Aminosäuren. Wenn nötig, werden Injektionen einmalig für Zwecke der intraarteriellen, intramuskulären, intrakutanen, subkutanen oder intraperitonealen Verabreichung verwendet. Salben werden auf die Haut, die Schleimhaut des Mundes usw. aufgetragen.
Die Menge des aktiven Inhaltsstoffs dieser Erfindung wird geeignet gemäß der Art der Verabreichung; Alter, Geschlecht und pathologischem Zustand des Patienten; der speziellen Verbindung der Erfindung; und anderer Faktoren bestimmt. Üblicherweise wird sie jedoch im Bereich von 0,1 bis 300 mg/kg/Tag als Richtschnur, vorzugsweise 0,5 bis 100 mg/kg/Tag, bestimmt. Die Arzneimittelzusammensetzungen dieser Erfindung können einmal pro Tag oder aufgeteilt auf 2 bis 4 Verabreichungen pro Tag verabreicht werden.
Beispiele
Diese Erfindung wird im folgenden anhand von Beispielen genauer erklärt, die die Endung jedoch nicht beschränken.
Herstellungsbeispiel 1:
Synthese von 3-[Bis(4-methoxyphenyl)methylen]oxindol (Verbindung 1):
10,0 g Oxindol wurden in 100 ml Tetrahydrofuran gelöst und 21,8 g 4,4'-Dimethoxybenzophenon wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wurde die Temperatur auf 0°C gebracht. 9,0 g 60% Natriumhydrid wurden zugefügt. Nachdem die Bildung von Wasserstoff beendet war, wurde die Reaktionsmischung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt. Eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung wurde zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Das Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, um 22,8 g (Ausbeute: 85%) der Zielverbindung in Form gelber Kristalle (Kristall 1) zu erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalyse sind in Tabelle 1 gezeigt. NMR- und MS-Spektraldaten sind in Tabelle 2 gezeigt. Das IR-Spektrum der Verbindung ist in 1 gezeigt.
20 g der Verbindung (Kristall 1), erhalten nach Herstellungsbeispiel 1 wurde in 200 ml n-Undecan suspendiert. Die Suspension wurde 4 Stunden auf ungefähr 160°C erhitzt und dann auf 0°C abgekühlt, um so 19,6 g (Ausbeute: 98%) orange-gefärbte polymorphe Kristalle (Kristall 2) von Verbindung 1 zu erhalten. 2 zeigt das IR-Spektrum der Verbindung. Der Schmelzpunkt betrug 203,5 bis 205,5°C.
Herstellungsbeispiel 2:
Geeignete Ausgangsstoffe wurden ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 1 verwendet, um so Verbindungen 2 bis 15 der Tabellen 1 bis 4 zu erhalten.
Tabelle 1
Tabelle 2
Tabelle 3
Tabelle 4
Herstellungsbeispiel 3:
Synthese von 1-Dimethylaminoethyl-3-[bis(4-methoxyphenyl)methylen]oxindol-HCl (Verbindung 16):
5,0 g 3-[Bis(4-methoxyphenyl)methylen]oxindol, erhalten Herstellungsbeispiel 1, wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 4,0 g Dimethylaminoethylchlorid-HCl wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf 0°C gebracht. 2,2 g 60% Natriumhydrid wurden zugefügt. Nachdem die Bildung von Wasserstoff beendet war, wurde die Reaktionsmischung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Bach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt. Eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung wurde zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Das Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Säulenchromatographie auf Silikagel (Chloroform : Methanol = 100 : 1) gereinigt, um gelbe Kristalle zu erhalten. Wenn die Kristalle mit 4 N HCl/Ethylacetat-Lösung behandelt wurden, wurden 4,6 g (Ausbeute: 70%) der Zielverbindung in Form gelber Kristalle erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalysedaten sind in Tabelle 5 und die NMR- und MS-Spektraldaten in Tabelle 6 gezeigt.
Herstellungsbeispiel 4:
Geeignete Ausgangsstoffe wurden ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 3 verwendet, um die Verbindungen 17 bis 24 der Tabellen 5 und 6 herzustellen.
Tabelle 5
Tabelle 6
Herstellungsbeispiel 5:
Synthese von 1-Paratoluolsulfonyl-3-[bis(4-methoxyphenyl)methylen]oxindol (Verbindung 25):
5,0 g 3-[Bis(4-methoxyphenyl)methylen]oxindol, erhalten nach Herstellungsbeispiel 1, wurden in 50 ml Tetrahydrofuran gelöst, und 3,2 g Paratoluolsulfonylchlorid bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wurde die Temperatur der Reaktionsmischung auf 0°C gebracht. 2,2 g 60% Natriumhydrid wurden zugefügt, und nachdem die Bildung von Wasserstoff beendet war, wurde die Reaktionsmischung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt. Eine gesättigte wässerige Ammoniumchloridlösung wurde zugefügt, gefolgt von der Extraktion mit Ethylacetat. Das Extrakt wurde mit Wasser und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde aus Methanol umkristallisiert, um so 3,9 g (Ausbeute: 60%) der Zielverbindung in Form gelber Kristalle zu erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalysedaten sind in Tabelle 7 und die NMR- und MS-Spektraldaten in Tabelle 8 gezeigt.
Herstellungsbeispiel 6:
Geeignete Ausgangsmaterialien wurden ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 5 verwendet, um so die Verbindung 26, gezeigt in Tabellen 7 und 8, zu erhalten.
Tabelle 7
Tabelle 8
Herstellungsbeispiel 7:
Synthese von 3-[Bis(4-methoxyphenyl)methyl]oxindol (Verbindung 27):
5,0 g 3-[Bis(4-methoxyphenyl)methylen]oxindol, erhalten nach Herstellungsbeispiel 1, wurden in 100 ml Methanol gelöst und katalytisch reduziert unter Verwendung von 10% Palladium-auf-Kohlenstoff über 12 Stunden bei Raumtemperatur und bei 3 atm. Wasserstoff. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der Katalysator durch Filtration durch Cerite entfernt und das Filtrat bei vermindertem Druck eingeengt und dann gekühlt. Das erhalten Rohprodukt wurde über Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat : n-Hexan = 100 : 1) gereinigt, um 5,1 g (Ausbeute: 100%) der Zielverbindung in Form weißer Kristalle zu erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalysedaten sind in Tabelle 9 und die NMR- und MS-Spektraldaten in Tabelle 10 gezeigt.
Herstellungsbeispiel 8:
Geeignete Ausgangsmaterialien wurden ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 7 eingesetzt, um Verbindung 28, gezeigt in Tabellen 9 und 10, zu erhalten.
Tabelle 9
Tabelle 10
Herstellungsbeispiel 9:
Synthese von 3-(4-Methoxycarbonylphenyl-4'-methylphenyl)methylen-oxindol (Verbindung 30):
Ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 1 wurden geeignete Ausgangsmaterialien verwendet, um 32,0 g (Ausbeute: 82%) 3-(4-Carboxyphenyl-4'-methylphenyl)methylen-oxindol (Verbindung 29) zu erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalysedaten sind in Tabelle 11, die NMR- und MS-Spektraldaten in Tabelle 12 gezeigt.
Die erhaltene Verbindung 29 (22,0 g) wurde zu 1000 ml Methanol gegeben, und die Mischung 8 Stunden mit 50 ml konz. Schwefelsäure unter Rückfluss gekocht. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt, das Methanol verdampft und mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, gesättigter Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und dann verdampft. Das erhaltene Rohprodukt wurde über Silicagel-Säulenchromatographie (Chloroform) gereinigt, um 5,0 g (Ausbeute: 21,9%) des E-Isomeren der Zielverbindung in Form von orange-gefärbten Kristallen und 16,7 g (Ausbeute: 73,2%) des Z-Isomeren der Zielverbindung in Form von gelben Kristallen zu erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalysedaten sind in Tabelle 11 und die NMR- und MS-Spektraldaten in Tabelle 12 gezeigt.
Tabelle 11
Tabelle 12
Herstellungsbeispiel 10:
Synthese von 3-(4-Methoxybenzyliden)oxindol (Verbindung 31):
2,0 g Oxindol wurden in 40 ml Ethanol gelöst, und 2,0 g p-Anisaldehyd wurden bei Raumtemperatur zugegeben. Dann wurden 1,5 ml Piperidin zugefügt und die Mischung 13 Stunden unter Rückfluss gekocht. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde die Reaktionsmischung gekühlt. Abgeschiedene Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Methanol gewaschen, um 2,6 g (Ausbeute: 71%) der Zielverbindung in Form gelber Kristalle zu erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalysedaten sind in Tabelle 13 und die NMR- und MS-Spektraldaten in Tabelle 14 gezeigt.
Herstellungsbeispiel 11:
Geeignete Ausgangsmaterialien wurden ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 10 eingesetzt, um Verbindung 32, gezeigt in Tabellen 13 und 14, zu erhalten.
Tabelle 13
Tabelle 14
Herstellungsbeispiel 12:
Synthese von 3-[Bis(4-aminophenyl)methylen]oxindol (Verbindung 33):
Zu 200 ml t-Amylalkohol wurden 12,9 g 97% Oxindol, 20,0 g 4,4'-Diaminobenzophenon und 26,43 g Kalium-t-butoxid gegeben. Unter Verwendung eines Turms aus Molekularsieb 4A als Dehydratationsmittel wurde die erhaltene Mischung 12 Stunden unter Rückfluss gekocht. Dann wurde die Reaktionsmischung gekühlt. Eine wässerige Lösung, hergestellt durch Verdünnen von 25 g 35% HCl mit 200 g Wasser wurde zugefügt. Die erhaltene Mischung wurde 1,5 Stunden unter Eiskühlung gerührt, und abgeschiedene gelbe Kristalle wurden durch Filtration gesammelt. Das erhaltene Rohprodukt wurde mit Aceton gewaschen, um 4,6 g (Ausbeute: 15%) der Zielverbindung in Form gelber Kristalle zu erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalyse sind in Tabelle 15 und die NMR- und MS-Spektraldaten in Tabelle 16 gezeigt.
Herstellungsbeispiel 13:
Geeignete Ausgangsmaterialien wurden ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 12 verwendet, um so 3-[Bis(4-dimethylaminophenyl)methylen]oxindol (Verbindung 34), gezeigt in Tabelle 15 und 16, zu erhalten.
Tabelle 15
Herstellungsbeispiel 14:
Synthese von 3-(Di-2-pyridylmethylen)oxindol (Verbindung 35):
Zu 50 ml Essigsäure wurden 4,2 g 97% Oxindol, 5,0 g Di-2-pyridylketon und 20,9 g Ammoniumacetat gegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden auf 100°C erhitzt. Dann wurde das Lösungsmittel verdampft und der Rückstand mit Ethylacetat extrahiert. Das Extrakt wurde mit Wasser, gesättigtem wässrigen Natriumbicarbonat und gesättigter Salzlösung gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Das erhaltene Rohprodukt wurde durch Silicagel-Säulenchromatographie (Ethylacetat) gereinigt, um 6,4 g (Ausbeute: 78,8%) der Zielverbindung in Form gelber Kristalle zu erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalyse sind in Tabelle 17 und die NMR- und MS-Spektraldaten in Tabelle 18 gezeigt.
Herstellungsbeispiel 15:
Geeignete Ausgangsmaterialien wurden ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 14 verwendet, um so 3-(Di-2-pyridylmethylen)-5-ethoxycarbonyloxindol (Verbindung 36), gezeigt in Tabelle 17 und 18, zu erhalten.
Herstellungsbeispiel 16:
Synthese von 3-(Di-2-pyridylmethylen)-5-carboxyloxindol (Verbindung 37):
5,0 g der synthetisierten Verbindung 3-(Di-2-pyridylmethylen)-5-ethoxycarbonyloxindol wurden zu 50 ml eines 1 : 1-Lösungsmittelgemisches aus wasserhaltigem Methanol sowie 2,5 g 96% NaOH gegeben. Die Mischung wurde 6 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Nach Vervollständigung der Reaktion wurde der pH der Reaktionsmischung mit 10% HCl in einem Eisbad auf 5 eingestellt und die abgeschiedenen Kristalle durch Filtration gesammelt. Die Kristalle wurden mit Wasser gewaschen, um 2,2 g (Ausbeute: 47,5%) der Zielverbindung in Form orange-farbener Kristalle zu erhalten. Der Schmelzpunkt und die Elementaranalyse sind in Tabelle 17 und die NMR- und MS-Spektraldaten in Tabelle 18 gezeigt.
Tabelle 17
Tabelle 18
Herstellungsbeispiel 17:
Geeignete Ausgangsmaterialien wurden ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 10 verwendet, um Verbindungen 38 bis 40, gezeigt in Tabellen 19 und 20, zu erhalten.
Tabelle 19
Tabelle 20
Herstellungsbeispiel 18:
Die in den Herstellungsbeispielen 17 und 10 hergestellten Verbindungen wurden ähnlich wie in Herstellungsbeispiel 7 verwendet, um Verbindungen 41 bis 44, gezeigt in Tabellen 21 und 22, zu erhalten.
Tabelle 21
Tabelle 22
Testbeispiel 1
Pharmakologischer Test (inhibierende Wirkung gegen intimale Hypertrophie in Ratten) Unter Verwendung verschiedener Verbindungen als aktive Wirkstoffe gemäß dieser Erfindung wurden die folgenden Tests (1) und (2) gemäß der im Journal of Clinical Investigation, 85 (1990), 2004, beschriebenen Methode durchgeführt.
(1) Testmethode
Gruppen von 14 bis 15 Wochen alten männlichen S.D.-Ratten wurden verwendet. Ein 3F-Ballonkatheter wurde in jede Ratte unter Ether-Betäubung durch die rechte Iliumarterie (iliac artery) zur Aorta eingeführt. Während der Ballon aufgeblasen wurde, wurde das Endothel der Thoraxaorta denudiert (bloßgelegt). Dann wurde der Ballonkatheter entfernt, und ein Antibiotikum wurde tropfenweise in die Bauchhöhle gegeben, gefolgt von Verschließen derselben. Jeder Arzneistoff wurde in 0,5% Methylcellulose suspendiert und in einer Dosis von 10 ml/kg oral einmal pro Tag verabreicht, erstmals 2 Stunden nach dem Denudieren des Endothels. Den Kontrollen wurden 0,5% Methylcellulose verabreicht.
Die Ratten wurden 14 Tage nach dem Denudieren des Endothels getötet. Die Thoraxaorta wurde entfernt und mit 10% neutral gepuffertem Formalin fixiert. Sechs Segmente, die aus dem unteren Ende jeder Probe ausgeschnitten wurden, wurden nach einem üblichen Verfahren behandelt, um Paraffinschnitte zu erhalten. Sechs Teststücke der Schnitte von jeder Ratte wurden mit Hematoxylin-Eosin gefärbt. Die Dicke der neoplastischen Intima an der Stelle de maximalen Hypertrophie und die der Media (mittlere Wandschicht) an derselben Stelle wurden gemessen, und das Verhältnis der Intima-Dicke zur Mediadicke wurde berechnet. Die Inhibierung der intimalen Hypertrophie wurde prozentual aus dem Verhältnis der Intima-Dicke zur Mediumdicke bestimmt, wobei als Standards die Daten der Gruppen, denen kein Wirkstoff verabreicht worden war, verwendet wurde. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 23 gezeigt.
Die folgenden vier verschiedenen Verbindungen (a) bis (d) wurden als Vergleichsverbindungen verwendet:

(a): beschrieben in der japanischen offengelegten Patentanmeldung (kokai) Nr. 6-135829 (Tranilast);
(b): beschrieben in der japanischen offengelegten Patentanmeldung (kokai) Nr. 62-29570;
(c): beschrieben in der japanischen Patentpublikation (kokoku) Nr. 7-108900; und
(d): beschrieben in der japanischen offengelegten Patentanmeldung (kokai) Nr. 6-501494.

Tabelle 23
(2) Testverfahren
Gruppen von 13 bis 14 Wochen alten männlichen S.D.-Ratten wurden verwendet. Ein 2F-Ballonkatheter wurde in jede Ratte unter Ether-Betäubung durch die rechte Iliumarterie zur linken Halsschlagader eingeführt. Während der Ballon aufgeblasen wurde, wurde das Endothel der linken Halsschlagader denudiert. Dann wurde der Ballonkatheter entfernt, und ein Antibiotikum wurde tropfenweise in die Bauchhöhle gegeben, gefolgt von Verschließen derselben. Jeder Arzneistoff wurde in 0,5% Methylcellulose suspendiert und in eine Dosis von 10 ml/kg oral einmal pro Tag verabreicht, erstmals 2 Stunden nach der Denudierung. Den Kontrollen wurden 0,5% Methylcellulose verabreicht.
Die Ratten wurden 14 Tage nach der Denudierung getötet. Die linke Halsschlagader wurde entfernt und mittels Perfusion mit 10% gepuffertem Formalin fixiert. Jede Probe wurde in sechs Segmente geteilt, und die Segmente herkömmlich behandelt, um Paraffinschnitte zu erhalten. Sechs Teststücke der Schnitte von jeder Ratte wurden mit Hematoxylin-Eosin gefärbt. Die Fläche der neoplastischen Intima und diejenige der Media wurden gemessen, und die Inhibierung der intimalen Hypertrophie wurde prozentual aus dem Verhältnis der Flächen in der Intima und der Media bestimmt, wobei als Standards die Daten aus der Gruppe verwendet wurden, denen keine Wirkstoffe verabreicht worden waren. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 24 gezeigt.
Tabelle 24
Die oben beschriebenen Testergebnisse zeigen, dass die Verbindung von Formel (1), d. h. der aktive Bestandteil dieser Erfindung, eine gleichwertige oder bessere Wirkung als Tranilast (Vergleichsbeispiel (a)), das sich in klinischer Entwicklung befindet, aufweist, und eine hervorragende inhibierende Wirkung gegen intimale Hypertrophie im Vergleich mit den Vergleichsverbindungen (b) bis (d), die Analoga der Verbindung dieser Erfindung sind, zeigt. Daher eignet sich die Verbindung der Formel (1) als Inhibitor der intimalen Hypertrophie.

Beispiel 1 Tabletten:

Verbindung 1 (Kristall 1)	200 mg
Maisstärke	50 mg
Mikrokristalline Cellulose	50 mg
Hydroxypropylcellulose	15 mg
Lactose	47 mg
Talkum	2 mg
Magnesiumstearat	2 mg
Ethylcellulose	30 mg
Stearinmonoglycerid	4 mg

Die obige Formulierung wurde auf übliche Weise prozessiert, um Tabletten herzustellen, die jeweils 400 mg wiegen.
Beispiel 2 Granula:

Verbindung 2 300 mg

Lactose 540 mg

Maisstärke 100 mg

Hydroxypropylcellulose 50 mg

Talkum 10 mg
Die obige Formulierung wurde auf übliche Weise prozessiert, um Päckchen von Granulat von jeweils 1000 mg zu erhalten.
Beispiel 3 Kapseln:

Verbindung 7 200 mg

Lactose 30 mg

Maisstärke 50 mg

Mikrokristalline Cellulose 10 mg

Magnesiumstearat 3 mg
Die obige Formulierung wurde auf übliche Weise prozessiert, um Kapseln von jeweils 293 mg zu erhalten.
Beispiel 4 Injektionsflüssigkeit:

Verbindung 23 100 mg

Natriumchlorid 3,5 mg

Destilliertes Wasser für die Injektion geeignete Menge (2 mg pro Ampulle)
Die obige Formulierung wurde auf übliche Weise prozessiert, um eine Injektionsflüssigkeit zu erhalten.

Beispiel 5 Sirup:

Verbindung 29	200 mg
Gereinigte Sucrose	60 g
Ethyl-p-hydroxybenzoat-sucrose	5 mg
Propyl-p-hydroxybenzoat-sucrose	5 mg
Duftstoff	geeignete Menge
Farbstoff	geeignete Menge
Gereinigtes Wasser	geeignete Menge

Die obige Formulierung wurde auf übliche Weise prozessiert, um ein Sirup zu erhalten.
Beispiel 6 Zäpfchen:

Verbindung 33 300 mg

Witepsole W-35 (Registrierte Marke von Dynamite-Nobel; Mischung aus Mono-, Di- und Triglyceriden gesättigter Fettsäuren von Laurin-Säure bis Stearinsäure) 1.400 mg
Die obige Formulierung wurde auf übliche Weise prozessiert, um Zäpfchen zu erhalten.
Industrielle Anwendbarkeit
Der intimale Hypertrophie-Inhibitor dieser Erfindung, der als aktiven Wirkstoff ein Oxindol-Derivat oder ein Salz desselben enthält, zeigt eine hervorragende inhibierende Wirkung gegen intimale Hypertrophie und eignet sich daher als präventives/therapeutisches/linderndes Mittel gegen proliferative Gefäßkrankheiten, wie Restenose nach PTCA, Arteriosklerose, periphere Embolie und Angiitis.

Claims

Verwendung eines Oxindol-Derivats der folgenden Formel (I) oder eines Salzes desselben zur Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung oder Behandlung der intimalen Hypertrophie:
(worin R¹ ein Wasserstoffatom; eine Phenylgruppe, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe ist, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe, einem Halogenatom, einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann; wobei, (b) wenn R¹ ein Wasserstoffatom ist: ist R² eine Phenylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe oder einer C_1-6 Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe, einem Halogenatom, einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann; ist R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom; steht X für CH; und ist die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung; (b) wenn R¹ eine Phenylgruppe, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe, oder einem Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe ist, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-6 Alkylaminogruppe, einem Halogenatom, einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann: ist R² eine Phenylgruppe, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe oder mit einem Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe, einem Halogenatom, einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann; ist R³ ein Wasserstoffatom; eine C_1-6 Alkylgruppe, die substituiert sein kann; eine Benzylgruppe, die substituiert sein kann; eine Benzolsulfonylgruppe, die substituiert sein kann; oder eine Acylgruppe; ist R⁴ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6 Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine C_1-4 Alkylaminogruppe, eine C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylcarbamoylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Trifluormethylgruppe; steht X für CH or N; steht n für eine Zahl zwischen einschließlich 0 and 4, die die Anzahl der Substituenten angibt, und steht die teilgestrichelte Doppellinie für eine Einfach- oder eine Doppelbindung).
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in Formel (I) R¹ ein Wasserstoffatom, R² eine Phenylgruppe, die mit einer Hydroxygruppe oder einer C_1-6 Alkoxygruppe substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe ist, die mit einer C_1-6 Alkoxygruppe substituiert sein kann; R³ und R⁴ jeweils ein Wasserstoffatom ist; X für CH steht; und die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 2, wobei in Formel (I) R² eine Pyridylgruppe, eine 4-Methoxyphenylgruppe oder eine 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylgruppe ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 1, wobei in Formel (I) R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und R¹ und R² jeweils eine Phenylgruppe, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe ist, die mit einer C_1-6 Alkoxygruppe substituiert sein kann; R³ ein Wasserstoffatom; eine C_1-6 Alkylgruppe, die mit einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe oder einer C_1-6 Alkylcarbamoylgruppe substituiert sein kann; eine Benzylgruppe, die am Phenylring mit einer C_1-6 Alkoxygruppe oder einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring mit einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; oder eine Benzolsulfonylgruppe ist, die am Phenylring mit einer C_1-6 Alkylgruppe substituiert sein kann; und R⁴ ist ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine C_1-4 Alkylaminogruppe oder eine C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 4, wobei in Formel (I) R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und R¹ und R² jeweils eine Pyridylgruppe; oder eine Phenylgruppe ist, die mit Methyl, Ethyl, Butyl, Methoxy, Amino, Dimethylamino, Dimethylaminoethoxy, Hydroxy oder Chlor substituiert sein kann; R³ ein Wasserstoffatom; eine C_1-6 Alkylgruppe, die mit Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Dimethylamino oder Dimethylcarbamoyl substituiert sein kann; eine Benzylgruppe, die am Phenylring mit einer Methoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; oder eine Benzolsulfonylgruppe ist, die am Phenylring mit einer Methylgruppe substituiert sein kann; und R⁴ ist ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine di-C_1-4 Alkylaminogruppe oder eine C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe ist; X für CH steht; und die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung ist.
Die Verwendung gemäß Anspruch 5, wobei in Formel (I) R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und jeweils eine Pyridylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Butylphenylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe oder eine Dimethylaminoethoxyphenylgruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxycarbonylpentylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine Dimethylcarbamoylmethylgruppe, eine Methoxycarbonylbenzylgruppe oder eine Toluolsulfonylgruppe ist; R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe ist; X für CH steht; n für 1 oder 2 steht; und die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung ist.
Intimaler Hypertrophie-Inhibitor, der als aktiven Bestandteil ein Oxindol-Derivat der folgenden Formel (I) oder ein Salz desselben enthält:
(wobei R¹ eine Phenylgruppe ist, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; R² eine Phenylgruppe, die mit einer C_1-8 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe, einer Carboxylgruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; oder eine Pyridylgruppe ist, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogroup, einer C_1-4 Alkylaminogruppe, einem Halogenatom, einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe oder einer Carboxylgruppe substituiert sein kann; R³ ein Wasserstoffatom; eine C_1-6 Alkylgruppe, die substituiert sein kann; eine Benzylgruppe, die substituiert sein kann; eine Benzolsulfonylgruppe, die substituiert sein kann; oder eine Acylgruppe ist; R⁴ ein Wasserstoffatom, eine C_1-6 Alkoxygruppe, ein Halogenatom, eine Amino gruppe, eine Carboxylgruppe, eine C_1-4 Alkylaminogruppe, eine C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe, eine Phenylcarbamoylgruppe, die substituiert sein kann, oder eine Trifluormethylgruppe ist; X für CH oder N steht; n eine Zahl zwischen einschließlich 0 und 4 ist, die die Anzahl der Substituenten angibt; und die teilgestrichelte Doppellinie eine Einfach- oder Doppelbindung ist).
Der intimale Hypertrophie-Inhibitor gemäß Anspruch 7, wobei in Formel (I) R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und R¹ und R² jeweils eine Phenylgruppe ist, die mit einer C_1-6 Alkylgruppe, einer C_1-6 Alkoxygruppe, einer C_1-6 Alkylaminoalkoxygruppe, einer Hydroxygruppe, einer Aminogruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe oder einem Halogenatom substituiert sein kann; R³ ein Wasserstoffatom; eine C_1-6 Alkylgruppe, die mit einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe, einer C_1-4 Alkylaminogruppe oder einer C_1-6 Alkylcarbamoylgruppe substituiert sein kann; eine Benzylgruppe, die am Phenylring mit einer C_1-6 Alkoxygruppe oder einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; eine Benzoylgruppe, die am Phenylring mit einer C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; oder eine Benzolsulfonylgruppe ist, die am Phenylring mit einer C_1-6 Alkylgruppe substituiert sein kann; und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine C_1-4 Alkylaminogruppe oder eine C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe ist.
Der intimale Hypertrophie-Inhibitor gemäß Anspruch 7, wobei in Formel (I) R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und R¹ und R² jeweils eine Phenylgruppe ist, die mit Methyl, Ethyl, Butyl, Methoxy, Amino, Dimethylamino, Dimethylaminoethoxy, Hydroxy oder Chlor substituiert sein kann; R³ ein Wasserstoffatom; eine C_1-6 Alkylgruppe, die mit Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Dimethylamino oder Dimethylcarbamoyl substituiert sein kann; eine Benzylgruppe, die am Phenylring mit einer Methoxycarbonylgruppe substituiert sein kann; oder eine Benzolsulfonylgruppe ist, die am Phenylring mit einer Methylgruppe substituiert sein kann; und R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine di-C_1-4 Alkylaminogruppe oder eine C_2-7 Alkoxycarbonylgruppe ist; X für CH steht; und die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung ist.
Der intimale Hypertrophie-Inhibitor gemäß Anspruch 9, wobei in Formel (I) R¹ und R² gleich oder voneinander verschieden sein können und R¹ und R² jeweils eine Phenylgruppe, eine Tolylgruppe, eine Butylphenylgruppe, eine Methoxyphenylgruppe, eine Hydroxyphenylgruppe oder eine Dimethylaminoethoxyphenylgruppe ist; R³ ein Wasserstoffatom, eine Methylgruppe, eine Methoxycarbonylpentylgruppe, eine Ethoxycarbonylgruppe, eine Dimethylaminoethylgruppe, eine Dimethylcarbamoylmethylgruppe, eine Methoxycarbonylbenzylgruppe oder eine Toluolsulfonylgruppe ist; R⁴ ein Wasserstoffatom, eine Aminogruppe, eine Carboxylgruppe, eine Dimethylaminogruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe ist; X für CH steht, n für 1 oder 2 steht; und die teilgestrichelte Doppellinie eine Doppelbindung ist.
Intimaler Hypertrophie-Inhibitor, der als aktiven Bestandteil ein Oxindol-Derivat der folgenden Formel (I') oder ein Salz desselben enthält:
worin R eine 4-Methoxyphenylgruppe oder eine 3,5-Dimethoxy-4-hydroxyphenylgruppe ist.
Intimaler Hypertrophie-Inhibitor, der als aktiven Bestandteil ein Oxindol-Derivat der folgenden Formel (I'') oder ein Salz desselben enthält:
wobei R eine Carboxygruppe oder eine Ethoxycarbonylgruppe ist.
Zusammensetzung eines intimalen Hypertrophie-Inhibitors, die das Oxindol-Derivat gemäß einem der Ansprüche 7 bis 12 oder ein Salz desselben und einen pharmakologisch verträglichen Träger enthält.