DD252375A5 - Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten - Google Patents

Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten Download PDF

Info

Publication number
DD252375A5
DD252375A5 DD86295633A DD29563386A DD252375A5 DD 252375 A5 DD252375 A5 DD 252375A5 DD 86295633 A DD86295633 A DD 86295633A DD 29563386 A DD29563386 A DD 29563386A DD 252375 A5 DD252375 A5 DD 252375A5
Authority
DD
German Democratic Republic
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
alkoxy
salt
substituted
Prior art date
Application number
DD86295633A
Other languages
English (en)
Inventor
Tomas B Alminger
Hakan S Larsson
Per L Lindberg
Gunnel E Sunden
Original Assignee
�����@������������������k��
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by �����@������������������k�� filed Critical �����@������������������k��
Publication of DD252375A5 publication Critical patent/DD252375A5/de

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden. Durch das erfindungsgemaesse Verfahren werden Benzinmidazolderivate der allgemeinen Formel oder physiologisch vertraegliche Salze derselben hergestellt. Formel

Description

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten Benzimidazolderivate können für die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu die Magensäuresekretion hemmenden Präparaten verarbeitet werden.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Benzimidazolderivate, die für die Hemmung der Magensäuresekretion bestimmt sind, sind in den britischen Patentschriften 1 500 043 und 1 525 958, in der US-Patentschrift 4 182 766, in der Europäischen Patentschrift 0 005 129 und in der belgischen Patentschrift 890 024 beschrieben. Benzimidazolderivate, die für die Verwendung bei der Behandlung oder
38260S
Verhinderung spezieller Magen-Darm-Entzündungen vorgeschlagen werden, sind in der europäischen Offenlegungsschrift Nr. 0 045 200 beschrieben.
5 Ziel der Erfindung
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer Verbindungen, die zur Verhinderung und Behandlung von Magen-Darm-Entzündungen bei Säugetieren und Menschen verwendet werden können, wie zur Behandlung von Gastritis, Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit verbesserter die Magensäuresekretion hemmender Wirkung. Diese Verbindungen sind Benzimidazolderivate der allgemeinen Formel
und physiologisch verträgliche Salze derselben, worin
30 X -S- oder -SO- ist,
12 3 4 RpR, E und R gleich oder verschieden sind und ·
(a) H
(b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 35 (d) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(e) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkyiteil,
(f) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Al-
1 kylteil, (g) Halogen, (h) -CN, (i) "CF3, 5 (j) -NO2, (k) -COR10,
(1) Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, (m) Alkylsulfinyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkyl-
teil, 10 (η) Aryl,
(ο) Arylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
(ρ) Aryloxy,
(q) Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6 Halogenatomen, (r) Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, im Alkylteil
oder
(s) R und R , R" und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen oder mehrere 5-, 6- oder 7gliedrige Ringen bilden, die jeweils gesättigt oder ungesättigt sein können und 0 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, S und 0 enthalten können, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit 1 bis 10, zweckmäßig 1 bis 6,, besonders 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe der Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Haiogenätome substituiert sein können, wobei zwei oder vier der erwähnten Substituenten zusammen eine
Il
oder zwei Oxogruppen (-C-) bilden können und wobei, wenn R und R , R und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring zwei Ringe bilden, die- Ringe auch miteinander- kondensiert sein können, '
35 (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(b) mono- oder dihydroxysubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) amino-, monoalkyl(1 bis 3 Kohlenstoffatome)amino- oder
dialkyl(1 bis 3 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil)aminosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Hydrochlorids,
(d) carboxysubstituiertes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Natrium- oder Kaliumsalzes,
(e) Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, \
(f) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(g) mono- oder dihydroxysubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 6
Kohlenstoffatomen,
(h) amino-, monoalkyld bis 3 Kohlenstoff atome) amino- oder dialkyl(1 bis 3 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil)aminösubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines' Salzes, wie des Hydro-
chlorids,
(i) carboxysubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Natrium- oder Kaliumsalzes,
(j) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,
(k) Alkylamino mit 1" bis 6 Kohlenstoffatomen, (1) Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,
(m) mono- oder dicarboxysubstituiertes Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls in der Form eines Salzes und gegebenenfalls in veresterter Form, besonders in der Form eines Mono- oder Dialkylesters mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder in der Form eines Mono- oder Dibenzylesters,
(n) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF0, Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Carboxy, wobei die Carboxygruppe gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Na-Salzes, vorliegen kann, (o) Aryloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffato-
men, Halogen, CF, , AIkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Carboxy, wobei die Carboxygruppe gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Na-Salzes vorliegen kann, oder
(ρ) Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, worin der Arylteil gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mit Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder Carboxy, wobei die Carboxygruppe gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Na-Salzes, vorliegen kann, bedeutet,
fi 8 R und R gleich oder verschieden sind und
(a) H oder 15 (b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R7 · '
(a) H,
(b) Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, 20 (c) Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
(d) Aryl,
(e) Arylalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
(f) Aryloxy,
(g) Arylalkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, (h) Alkenyloxy mit i bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil,
(i) Alkinyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil,
(j) Alkylthio mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
(k) Arylthio, '
(1) Arylalkyl thio mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
(m) Diaikylamino mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylteile,
(n) Morpholino oder 3 5 (o) Piperidino bedeutet
fi 7 "7 R
oder R und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen in dem Pyridinring einen 5- oder 6gliedri-
gen, gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls alkyliertes Stickstoffatom enthalten kann,
(a) H oder
(b) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R10 10 (a) Alkyl mit i bis 6 Kohlenstoffatomen oder
(b) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
wobei
(a ) R ein Wasserstoff atom, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, wenn die folgenden Bedingungen (al) bis (a.3)
gleichzeitig erfüllt sind:
14 (al) R und R sind beides Wasserstoffatome,
2 3 (a2) R und R sind aus der Gruppe der Wasserstoffatome, Alkyigruppen, Alkoxygruppen, CF- oder COR ausgewählt und (a3) R-' ist Alkyl, carboxysubstituiertes Alkyl in seiner Säureform, aminosubstituiert.es Alkyl, oder R ist durch
Alkyl, Alkoxy, Halogen oder CP3 substituiertes Aryl; (b ) R5 nicht 2-Methylpropxy bedeutet, wenn R1JR2, R3, R4, R , R , R' und R Wasserstoff atome sind und X S bedeu-5 tet.
Außerdem schließt die Erfindung die beiden Verbindungen gemäß den nachfolgenden Beispielen 2 und 3 aus den gleichen erfinderischen Aspekten wie die Verbindungen der Formel I ein.
Die Verbindungen nach der Erfindung, die Sulfoxide (X = SO) sind, haben ein asymmetrisches Zentrum im Schwefelatom, d. h. diese Verbindungen existieren als zwei optische Isomere (Enantiomere) , oder wenn sie auch ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, haben die Verbindungen zwei oder mehr diastereoisomere Formen, von denen jede in zwei enantiomeren Formen existiert.
Sowohl die reinen enantiomeren als auch die racemischen Gemische (50 % jedes Enantiomeren) und ungleiche Gemische der beiden liegen innerhalb des Gedankens der vorliegenden Erfindung. Es ist verständlich, daß alle die möglichen diastereoisomeren Formen (reine enantiomere oder racemische Gemische) innerhalb des Erfindungsgedankens liegen.
Die Verbindungen nach der Erfindung, die Sulfide (X = S) sind, können infolge eines oder mehrerer asymmetrischer Kohlenstoffatome, wie oben beschrieben, asymmetrisch sein. Die verschiedenen möglichen diastereoisomeren Formen sowie die reinen enantiomeren und racemischen Gemische liegen innerhalb des Erfindungsgedankens.
Bevorzugte Verbindungsgruppen der Formel I sind folgende:
1. Verbindungen, worin X -SO- ist;"
2. Verbindungen, worin ,X -S- ist;
12 3 4
3. Verbindungen, worin R , R , R und R gleich oder ver-
20 schieden sind und aus
(a) H,
(b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
(c) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil
ausgewählt sind oder 2 3
(d) R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring, der nur Kohlenstoff atome enthält, bilden oder (e) R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring, der Kohlenstoff- und Sauerstoffatome enthält, bilden;
12 3 4
4. Verbindungen, worin R , R , R und R H, Alkyl mit 1 bis
6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 ,Kohlenstoff-
35 atomen bedeuten;
14 2 3
5. Verbindungen, worin R und R H sind und R und R beides
Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten;
6. Verbindungen, worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-
-δι men, besonders Methyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, besonders Phenyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy substituiert ist, vorzugsweise in der Form eines Salzes, mono- oder dihydroxysubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mono- oder dihydroxysubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, carboxy substituiertes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin die Carboxygruppe in der Form eines Salzes vorliegt, carboxysubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoff atomen, worin die Carboxygruppe in der Form eines Salzes vorliegen kann, mono- oder dicarboxysubstituiertes Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, amino-, monoalkyld bis 3 Kohlenstoff atome) amino- oder dialkyl(1 bis 3 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil)aminosubstituiert.es Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Hydrochloride, oder amino-, monoalkyld bis 3 Kohlenstoff atome) amino- oder dialkyl (1 bis 3 Kohlenstoff atome in jedem Alkylteil)aminosubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes,
wie des Hydrochlorids, bedeutet;
7. Verbindungen, worin RD carboxysubstituiertes Phenyl, vorzugsweise mit der Carboxygruppe in der Stellung 4 des Phenylringes, bedeutet;
S. Verbindungen, worin R dialkyl(l bis 3 Kohlenstoffatome)-aminosubstituiertes Alkyl (1 bis 6 Kohlenstoffatome) in der Form eines Salzes bedeutet;
9. Verbindungen, worin R dialkyl (I bis 3 Kohlenstoffatome)-aminosubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen
30 in der Form eines Salzes bedeutet;
12 3 4
10. Verbindungen, worin R , R , R und R alle H sind;
11. Verbindungen, worin R und R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlen-
? 3 stoffatomen sind, wenn R" und R H bedeuten;
12. Verbindungen, worin R , R , R und R H bedeuten und R
OCH, ist oder R1, R2 und R4 H bedeuten und R3 OCH, ist;
13.Verbindungen, worin R H, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist; 14· Verbindungen, worin R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffato-
men oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist;
15. Verbindungen, worin R Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet;
16. Verbindungen, worin R H oder CH-, besonders H ist;
.17. bevorzugte Substituenten in der Stellung 1 des Benzimidazolkern sind:
-CH(CH3)OCOOC2H5 -CH2OCOOC2H5 10 -CH2OCOOCH2CH(Ch3J3
-CH2OCOOCH2CH(OH)CH2Oh -CH2OCOCH2CH2CH2CH2COO-Na+
-CH2OCC
-COO-Na+
CH2OCOCH2N(CH3)
22252CH2OCOCH2CH2N(Ch3J2 CH2OCOCH2CH2N(C2H5)
222232-CH2OCOOCH2CH2N(CH3)2
25 -CH20C00CH2N(CH3)2
-CH2OCONHCH2COOh
-CH.OCONHCHCOOH ί ι
CH2CH2COOH
.
wobei die aminoar.tigen Gruppen gegebenenfalls in der Form 'eines Salzes vorliegen und die Carboxygruppen gegebenenfalls in der Form eines Salzes oder eines Esters vorliegen;
18. bevorzugte Benzimidazolstrukturen sind folgende:
Weitere bevorzugte Verbindungen erhält man durch Kombination der angegebenen bevorzugten Bedeutungen für einige oder alle der Reste X undR bis Rx , wie in den obigen Gruppen 1 bis 17 angegeben- Beispiele besonders bevorzugter Kombinationen sind: 19. Kombinationen von 1, 3, 6, 14 und 18; 20. bevorzugte der Pyridinreste sind folgende:
CH.
OCH
OCH-
CH-
-11-
CH3 CH3 .
CH,
CH-
21. Bevorzugt unter den Pyridinresten ist:
OCH,
22. Bevorzugt unter den Pyridinylmethylsulfinylbenzimidazolresten sind folgende:
OCH
CH-
OCH
CH,
OCH.
CH-
'IZL ό /
6 8 23. Bevorzugte Gruppen der Reste R und R sind H, CH3 und
C2H5.
Die Gruppe Alkyl in den Definitionen von R , R , R , R , R , R , R , R und R ist vorzugsweise eine niedermolekulare Alkylgruppe mit besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl oder Isobutyl.
Die Gruppe Alkoxy in den Definitionen R , R , R , R , R und
R ist vorzugsweise eine niedermolekulare Alkoxygruppe mit besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, wie Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy oder Isopropoxy.
Halogen in den Definitionen von Rx, R , R , R und R ist vorzugsweise Chlor, Brom, Fluor und Jod.
In R1, R2, R3, R4 und R7 ist das Alkyl in Alkylthio oder Alkylsulfinyl, vorzugsweise niedermolekulares Alkyl mit besonders bevorzugt 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, wie Methylthio, Methylsulfinyl, Ethylthio, Ethylsulfinyl, Isopropylthio, n-Butylsulfinyl oder Isobutylthio.
R , R , R , R , R^ und R , die eine Ary!gruppe wiedergeben, haben vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie eine Phenylgruppe.
R , R , R , % , R und R , die eine Aryloxygruppe repräsentieren, haben vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt bis zu 6 Kohlenstoffatome, wie eine Phenoxygruppe.
Rx, R2, R3, R4, R5 und R7, die eine Arylalkyl- oder Arylalkoxygruppe repräsentieren, haben vorzugsweise bis zu 10 Kohlenstoffatome in der Arylgruppe. Besonders bevorzugt sind 6 Kohlenstoffatome in der Arylgruppe und 1 bis 3 Kohlenstoff atome in der Alkylgruppe bzw. Alkoxygruppe, wie Phenylmethyl, Phenylethyl, Phenylmethoxy, Phenylethoxy, Phenylpropyl und Phe-
-13-1 nylisopropoxy. 12 3 4 5
R , R , R , R und R , die eine Cycloalkylgruppe repräsentieren, haben vorzugsweise 3 bis 7 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 5 bis 6 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise Cyclopentyl, Cyclohexyl und Methylcyclopentyl.
R , R , R , R und R , die eine Alkoxyalkyl- oder Alkoxyalkoxygruppe repräsentieren, haben vorzugsweise 1 bis 6 Kohlenstoffatome in der Alkoxygruppe oder den Alkoxygruppen bzw. in der Alkylgruppe, besonders bevorzugt 1 bis 3 Kohlenstoffatome in der Alkoxygruppe oder den Alkoxygruppen bzw. der Alkylgruppe, wie z. B. Methoxyethyl, Methoxypropyl, Ethoxyethyl, Propoxyethyl, Methoxyethoxy, Methoxypropoxy, Ethoxy-
15 ethoxy und Propoxyethoxy.
R , das eine Alkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe bedeutet, hat vorzugsweise 2 bis 7 Kohlenstoffatome, besonders bevorzugt 3 bis 4 Kohlenstoffatome, z. B. Allyloxy, Propargyloxy, 2-Butenyloxy und 2-Butinyloxy.
Erläuternde Beispiele von Ringstrukturen, die von R und R , R und R3 und R3 und R gebildet werden, sind: -CH.CH CH.-,
-, -CH2C(CH3J2CH2-, -(CH2I5, -CH=CH-CH=CH-,
25 -CH0COCH0-, -OCH.,0-, -
-CH2CH2NH-, -CH=CH-CH=N-, -COCH2CO-, -ί -SCH2CH2-S und -C(CH3)2~C0-C(CH3)2~.
Γ *Ί -J η
R und R oder R und R , die einen 5- oder 6gliedrigen gesättigten oder ungesättigten Ring repräsentieren, sind vorzugsweise ein gesättigter carbozyklischer Ring oder ein gesättigter Ring, der ein Sauerstoffatom in der 4-Stellung im Pyridinring enthält, wie -CH0CHpCH0-, -CH-CH7CH0CH0-,
R und R sind, wenn sie eine Alkylamino- oder Dialkylaminogruppe bedeuten, vorzugsweise -NHCH-, -NHC3H5, -N(CH3)-, -N(C2H5) oder -NHCH(CH)2.
R hat, wenn es eine amino-, monoalkylamino- oder dialkylaminosubstituierte Alkylgruppe bedeutet, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatome im Alkylsubstituenten oder in den Alkylsubstituenten an der Aminogruppe. Der Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminosubstituent ist vorzugsweise an eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gebunden.
R hat, wenn es eine amino-, monoalkyl amino- oder dialkylaminosubstituierte Alkoxygruppe bedeutet, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoff atome im Alkylsubstituenten oder in den Alkylsubstituenten an der Aminogruppe. Der Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminosubstituent ist vorzugsweise an eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen gebunden.
Für die Verbindungen mit der allgemeinen Formel I, die ein unsymmetrisches Zentrum enthalten, liegen sowohl die reinen enantiomeren als auch die racemischen Gemische innerhalb des Erfindungsgedankens.
Weitere erläuternde Beispiele der Reste in der Formel I finden sich in den Beispielen und Listen spezieller Verbindungen in dieser Beschreibung.
Erläuternde Beispiele von Verbindungen innerhalb des Erfindungsgedankens sind in der folgenden Tabelle I aufgeführt:
cn ZC ZC ZC
Cg
ro ro ro
co ZC ZC ZZ
QC CJ CJ CJ
ro ro
Γ». ZC ZC ZC
cc O O «J O CJ O
ro ro ro
ZC CJ ZC CJ ZC CJ
IO QC
Lf) ro I U
QC CJ T T
ZC ZC ZC
«a-
cc ZC ZC ZC
ro
QC ZC ZC ZC
CM ZC ZC ZC
QC O O O
r~~ QC to OO OO
X
ro
ro
ro ro ro ro
ZC ZC ZC
CJ CJ CJ CJ
ro ro f
ZC ZC -T-
CJ CJ CJ
O O O
ro ro ro
ZC ZC ZC
CJ CJ CJ
O O O
ro
ZC · CJ
ro
ZC CJ
ro
ZC CJ
ro ro ro
ZC X. ZC
CJ CJ CJ
ro CJ
ZC CNJ
CJ ZC
CNJ CJ
ro ZC CNJ
ZC U ZC
CJ O CJ
O C
O 00
O OO
O OO
O . OO
252 3
cc
co ac
ro
X CJ
ro X CJ
ro X CJ
ro
ro
ΓΟ
CJ
CJ
ro ro ro
X X X
CJ CJ CJ
PO
3:
CJ
ro
3:
CJ
QC
ro CO ro ro ro ro ro ro ro ro ro
31 3Γ X X X X X X χ 3; 3;
CJ CJ CJ CJ CJ CJ *__3 CJ CJ
O O O O O O O O O O O
UDtr
ro
ro
CJ
ro
X CJ
ro
CJ
ro ro ro ro ro
X X X X X
CJ CJ CJ CJ CJ
ro
X CJ
ro
CJ
ro
ro ro ro O ro CJ
X X X O X CSI
LD O O CJ CsI CJ X
CC LTl O O X CSi CJ
« ~~ CM C\J CJ X O
CSI X X CJ Cs)
X CJ CJ X O X
O CsI CJ CSI CJ
X CSI X Csi
O I CJ X CJ X
0 I CJ O I CJ
O I O I
«ία:
ro ca
CSl X X X X X X X X X X X
cc X X X X X X X X X X X
cc O C C O O O O O O 0 O
CO co co CO CO co co CO co '
1 CTv χ χ X X X X X ro -τ- ro
er X CJ CJ X
5 co PO ro ro ro ΓΟ ro ro ro ro X ro
X X X X X X X X X X
O CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ ro CJ
ro ΓΟ ro ro ro ro ro ro X ro
X X X X X X X X CJ X
cc O O CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
10 O O O O O O O O X ro σ
X
VO Γ0 ro ro co ro ro ro ro ro CJ ro
er X X X X X X X X X X
CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ ..
ΓΟ
ro X
X CJ
CJ O
15 I
er
ro
CJ
CJ
CVJ
CVJ
ro
O —-
-^ ro
X X
O CJ
CVJ
ro X CJ
X CJ
X CJ
20
er
ro
X CJ
X X X X X X X X X ro -J
ro X Λ
tr X X X X X X X X X ο ·> f
25 CVJ ro V ro ZV X
er X ZC X X X X X X X CJ CJ O
O O O O C σ O O O OO
er 30 OO OO to to to to to to OO X
O
X to
35
CC
COer
er
ρο
PO
rc ο
PO
rc
CJ
rc cj
rc PO rc CJ rc PO rc CJ PO rc CJ
PO
PO rc CJ PO rc CJ ' ro rc CJ PO rc CJ CJ OJ rc
ro
rc
CJ
PO PO PO PO PO ro
rc rc rc rc rc rc
CJ CJ CJ CJ CJ CJ
O O O O O O
PO PO
rc rc
rc CJ CJ
ro
rc
CJ
PO O
rc O
CJ rc CJ
PO
CJ
PO O PO
rc rc
CJ rc CJ
O CJ O
. OJ
rc
CJ
O
PO PO
VD rc rc
ce CJ CJ
PO PO PO PO
rc rc rc rc
CJ CJ U CJ
PO
CJ
LDan
CJCJ
POOL
OJ
OJ PO PO I OJ CVJ
O rc rc rc rc rc
CJ CJ O CJ CJ
I I OJ
1 -T
O CJ
I
I
PO PO
rc rc
O CJ
CJ
CJ
rc
CJ
Il
rc
CJ
rc
CJ
Il
rc
CJ I
OJ
rc
CJ
ro
rc
PO
rc
CJ
PO
rc
CJ
PO
rc
CJ
PO
rc
CJ
PO
rc
CJ
PO
rc
CJ
PO
rc
CJ
PO
rc
CJ
PO
rc
CJ
ο lo
LT)
O CO
to
rc
ο to
ο to
LO
O LO
to
CO
cc
er
co ro
rc
CJ CJ
ro
X CJ
CJ O
CM ΓΟ
CJ
rc
CJ O
ro
ro
X CJ
ro
X CJ O
ro ro ro X ro
CJ rc CJ ZJC CJ rc CJ
ro ro ro 1 ro ro ro ro ro
X X CJ X X X χ T
CJ CJ CJ CJ CJ CJ CJ
O O
ro
X CJ O
ro
CJ
ro
X CJ O
ro ro
CJ O
CJ O
cc
ce
cc
ro X CJ
CNJ
CM
LO
ro X CJ X ZL
CJ
I ro X ro X ro χ ro
ro X CJ CJ CJ CJ CJ
CC Jl
CJ
ι
ZZ
CJ ro X CJ ro X ' CJ ro X CJ ro X CJ
CNJ CC CH-
I
ro
X CJ
ro ro ro
X X X
CJ CJ CJ
ro
CJ
ro ro ro r
X X X X
CJ CJ CJ CJ
ro X ro
X CJ X
CJ CJ
CM X O
X CJ ro
CJ I CJ
ep 9
X X
ro ro 1O-— /J ro ro
X X χ T"
CJ CJ CJ CJ
X O I X
z: O
I I
lo
O LO
so
ro X CJ
O LO
O co
LO
LO
CJ
O O LO LO
i α: 10 VD ro ro rc rc ro I ro ro rc ro rc ro i O ZC rc 3 CJ rc I CJ rc IC 1 O X I O X ( r_
nc rc CJ rc ro ro rc rc rc rc ro ro O CJ ro ro CM ro Cm ro O CJ ro O - ro CJ
co ro CJ rc rc CJ . rc CJ, CJ rc O rc CNJ rc rc .— * X ZC CM X CJ χ CM
5 0^ rc ^-» CJ CJ ro ro ro CJ ro CJ ZSZ CJ CJ LO CJ ro CJ ZC CJ CM CJ
° O ro rc rc rc ro rc ro CJ ro ro rc ro ZC ro CJ ro -1- ro ro
_ro rc CJ CJ CJ rc O rc CM rc rc CM zn CJ ZC CM X X
ro rc ι CJ ro ro ro CJ ro CJ rc CJ CJ CJ CJ CJ ZC CJ CM CJ CJ
cc rc CJ CJ O O rc rc rc O rc O CJ O O rc: O ZC I-Z O CJ O X O X
CJ O ro CJ CJ CJ ro CJ " ro CM ro + Z ro CM ro CM ro CJ t-z
15""Ii: rc O δ O rc O rc rc rc rc CM rc ZC rc X X X ro CM
ro CJ ro ro ro CJ ro CJ CJ CJ CJ rc CJ CJ CJ CJ CJ X X X
ro rc rc rc rc CJ CM X CJ CJ
-•1·» * CJ CJ CJ CJ zn. CM rc X CM
O rc CJ X
CJ CM CJ
•ψ· O ZC 4. O
rc rc CJ X
O rc X-
CM rc
cc 20 T* «c
ro cc' CJ
ro rc
rc CJ O
ro S\ I ί O
L l J I rc -
< > ro CJ
7 rc 1CM CM
γ I / "\ CJ rc ro rc
J I I '· ro CM CJ rc CJ
rc rc C CJ O
CJ CJ CJ CJ rc rc
rc rc O O rc Z rc
rc rc rc
zn rc - rc
25 C\J cc CJ rc
OC rc CJ
30
O O
X i>0
ro
ro
ro
ro
ro
O O
CJ
CJ
CJ O
rc
CJ
CJ
ο co
in
O O O O O O O O
co OO co co co OO OO
ζ 3
Die Erfindung berücksichtigt, daß Verbindungen der Formel I vor der Entwicklung ihrer Wirkungen abgebaut werden können. Ein solcher Abbau kann in dem N-Substituenten in der Stellung 1 in dem Benzimidazolring erfolgen. Außerdem dürften Verbindungen nach der Erfindung, worin X S ist, Ihre sekretionsverhindernde Wirkung nach einem Abbau zu Verbindungen, worin X SO ist, entwickeln. .Diese Betrachtungen stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar.
Weiterhin wird angenommen, daß alle Verbindungen der Formel I, worin X SO ist, nach Verabreichung an einen lebenden Organismus ihre sekretionshemmende Wirkung nach abbauender oder rein chemischer Umwandlung in andere reaktive Verbindungen entwickeln. Demnach gilt das gleiche auch für die Verbindungen der Formel I, worin X S ist, jedoch über eine Anfangsumwandlung in die entsprechenden Verbindungen der Formel I, worin X SO bedeutet. Diese Betrachtungen sowie solche reaktiven Verbindungen als solche liegen auch innerhalb des Erfindungsgedankens.
Die Verbindungen der Formel I können folgendermaßen hergestellt werden:
A. Umsetzung einer Verbindung der Formel II
worin R
*2,
,8
und X wie bei der Formel I
+ + definiert sind und M entweder ein Metallkation, wie Na ,K und Li , oder ein quaternäres Ammoniumion, wie Tetrabutylammonium, bedeutet, mit einer Verbindung der Formel III
R3-C-O-CHR3-Y
III
yj im yj
worin R und R wie bei der Formel I definiert sind und Y ein Halogenatom, wie Cl, Br oder I, oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einer Verbindung der Formel III wird zweckmäßig unter Schutzgas in Abwesenheit von Wasser durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Benzol, und halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III. kann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
B. Oxidation einer Verbindung der Formel I
worin X S bedeutet, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 und R9 die angegebene Bedeutung haben, um eine Verbindung der gleichen Formel I zu ergeben, worin X SO ist. Diese Oxidation kann unter Verwendung eines Oxidationsmittels aus der Gruppe Salpetersäure, Wasserstoffperoxid, Persäuren, Perester, Ozon, Distickstofftetraoxid, Jodosobenzol, N-Halogensuccinimid, 1-Chlorbenzotriazol, tert-Butylhypochlorit, Diazabicyclo-[2,2,2 ] -octan-Brom-Komplex, Natriummetaperjodat, Selendioxid, Mangandioxid, Chromsäure, Cer-IV-ammoniumnitrat, Brom, Chlor und Sulfurylchlorid durchgeführt werden,, Die Oxidation findet gewöhnlich in einem Lösungsmittel statt, worin das Oxidationsmittel in etwas Überschuß bezüglich des zu oxidie-
Os **t
1 renden Produktes vorliegt.
Die Oxidation kann auch enzymatisch durch Verwendung eines oxidierenden Enzyms oder mikrobiotisch unter Verwendung eines geeigneten Mikroorganismus durchgeführt werden.
C. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin
9 R H ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel IV
CH2OH
j j -ο λ c *η η
worin R,R,R,R,R,R,R und X wie bei der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel V
R5COOH
oder einem aktivierten Derivat derselben, worin R" Formel I oben definiert ist.
wie bei
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einer Verbindung der Formel V v/ird zweckmäßig entweder direkt in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid und gegebenenfalls auch in Gegenwart von N,N-Dimethylaminopyridin (DMAP) oder mit einer aktivierten Form der Verbindung V, wie einem Säurehalogenid oder einem gemischten Anhydrid oder einem Carbonat, durchgeführt.
Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie .Toluol und Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, oder polare Lösungsmittel, wie Aceton, Dimethylformamid (DMF), Tetrahydrofuran (THF) und Pyridin.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV und V kann bei einer Temperatur zwischen -15 0C und der Siedetemperatur • des Reaktionsgemisches durchgeführt werden.
9 D. Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R H ist und die einen Amino-, Monoalkylamino- oder Dialkylaminosubstituenten im Rest R enthalten, Umsetzung einer Verbindung der Formel VI
CH0OCCH0 2 ti 2
12 3 worin R , R , R ,
R4,
fi 7
R , R , R
und X wie bei der Formel I definiert sind und Z Halogen, wie Cl, oder eine funktionell äquivalente Gruppe ist, mit einer Verbindung der Formel
HN
,R
11
12
worin R und R gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Die Umsetzung wird in einem geeigneten Lösungsmittel, wie Aceton oder Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt.
E. Für die Herstellung von Verbindungen der Formel I, worin R K ist und R Monoalkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist, Umsetzung einer Verbindung der Formel
CH2OH
worin R. ,R, R, R, R, R, R und X wie bei der Formel I definiert sind, mit einer Verbindung der Formel
O=C=N-R
13
worin R " Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
Die Umsetzung einer Verbindung der Formel VII mit einer Verbindung der Formel IV wird entweder direkt oder, wenn erwünscht, in Gegenwart einer geeigneten Base, wie Pyridin oder Ν,Ν-Dimethylaminopyridin, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Benzol, oder halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform. Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln IV und VII kann bei einer Temperatur zwischen Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches
25 durchgeführt vier den.
F. Entblockierung einer Schutzgruppe im Substituenten R in einer Verbindung der Formel I: Dies kann auf unterschiedliche Weise, wie dem Fachmann bekannt ist, erfolgen. So kann beispielsweise Monohydroxyalkyl als eine Estergruppe geschützt werden, die durch Hydrolyse entblockiert werden kann, geminale Dihydroxyalkyl- oder geminale Dihydröxyalkoxygruppen können als Acetonide geschützt v/erden, die durch «aure Hydrolyse entblockiert werden können. Amino- und Monoalkylaminoalkyl- oder Amino- und Monoalkylaminoalkoxy als R kann durch eine Tertiärbutyloxycarbonylgruppe (t-Boc) geschützt werden, die durch Säurebehandlung entblockiert werden kann, und eine Carboxyalkyl- oder Carboxyalkoxygruppe
Z5Z3.7
als R kann als ein Ester geschützt werden, der durch Hydrolyse entblockiert werden kann.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmaterialien werden die Endprodukte der Formel I entweder als die freie Base oder als ein Salz erhalten. Sowohl die freie Base als auch die Salze dieser Endprodukte liegen innerhalb des Erfindungsgedankens. So können die Salze wie auch Hämi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise unter Verwendung basischer Mittel, wie von Alkali oder durch Ionenaustausch, in die freie Base überführt werden. Die erhaltenen freien Basen können auch Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen v/erden vorzugsweise solche Säuren verwendet, die zweckmäßig therapeutisch verträgliche Salze bilden.
Beispiele solcher Säuren sind Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure und Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbon- oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glycolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure,' Methansulf onsäure, Ethansulfonsäure, Hydroxyethansulfonsäure, Ethylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfcnsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder SuIfanilsäuren, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Sulfidverbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel der erhaltenen freien Basen dienen. Salze der Basen können gebildet und von der Lösung abgetrennt werden, worauf die freie Base in hoher Reinheit aus einer neuen Salzlösung gewonnen werden kann.
252373
Erhaltene Racemate können nach bekannten Methoden getrennt werden, wie durch Umkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel, durch Verwendung von Mikroorganismen, durch Umsetzungen mit optisch aktiven Säuren unter Bildung diastereoisomerer Salze, die getrennt werden können (z. B. Trennung auf der Grundlage unterschiedlicher Löslichkeiten der Diastereoisomeren), durch Acylierung eines Stickstoffoder Sauerstoffatoms in einem Substituenten durch eine optisch aktivierte Carbonsäure (ζ. Β. Säurechlorid), gefolgt von einer chromatographischen Trennung und Deacylierung.
Geeignete optisch aktive Säuren für die Salzbildung sind die L- und D-Formen von Weinsäure, Di-o-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chininsäure und für die Acylierung O-Methylmandelsäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert.
Im Falle diastereomerer Gemische (Racematgemische) können diese in stereoisomere (diastereomere) reine Racemate durch Chromatographie oder fraktionierte Kristallisation getrennt' werden.
Die bei den Methoden A bis E benutzten Ausgangsmaterialien sind in einigen Fällen neu. Diese neuen Ausgangsmaterialien können jedoch nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
Ausgangsmaterialien der Formeln III, IV, V, VI und VII können nach bekannten Methoden erhalten werden. So können Ausgangsmaterialien der Formel III aus einem Säurechlorid R~COC1 durch Behandlung mit einer ketohaltigen Verbindung
R CHO in Gegenwart von ZnCl bekommen werden, wie nachfolgend beispielhalber dargestellt ist. Ausgangsmaterialien der Formel VI können durch umsetzung einer Verbindung der Formel IV mit einem halogeriierten Carbonsäurehalogenid hergestellt werden. Ausgangsmaterialien der Formel IV können bereitet werden, wie beispielhalber unter der Überschrift "Herstellung von Zwischenprodukten" nachfolgend dargestellt
Sm W «- tj j
-28-1 ist.
Die Verbindungen der Formeln III, . IV, V, VI und VII sind in einigen Fällen neu und stellen als solche einen Teil der Erfindung dar. Diese gilt besonders für Verbindungen der Formel IV, die somit einen Aspekt der vorliegenden Erfindung darstellen.
Die Ausgangsmaterialxen mit X=S, die in der Methode B benutzt werden, können nach der Methode A erhalten werden.
Für klinische Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung in pharmazeutische Präparate für orale, rektale, parenterale oder andere Verabreichung eingearbeitet. Das pharmazeutische Präparat enthält eine Verbindung nach der Erfindung in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial. Der Träger kann in der Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder einer Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate sind ein weiterer Gegenstand der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge an Wirkstoffen zwischen 0,1 bis 95 Gew.-% des Präparates, zwischen 0,2 und 20 Gew.-% bei Präparaten für parenteraie Verwendung und zwischen 1 und 50 Gew.-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverför-0 migen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, Amylopectin, Cellulosederivaten, Gelatine oder einem anderen geeigneten Träger, sowie mit Schmiermitteln, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat, Natriumsterifumarat und Polyethylenglycolwachsen, vermischt werden., Das Gemisch wird dann zu Granalien verarbeitet oder zu Tabletten verpreßt. Sulfoxide \enthaltende Granalien und Tabletten können mit einem Darmüberzug versehen werden, der den Wirkstoff gegen Säureabbau schützt, solange die Dosierungsform im Magen
bleibt- Der Darmüberzug wird unter pharmazeutisch verträglichen Darmüberzugsmaterialien ausgewählt/ wie Bienenwachs, Schellack oder anionischen filmbildenden Polymeren, wie CeI-luloseacetatphthalat, Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, teilweise durch Methyl veresterte Methacrylsaurepolymere und dergleichen, wenn bevorzugt in Kombination mit einem geeigneten Weichmacher. Diesem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um unter Tabletten oder Granalien mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der vorhandenen aktiven Verbindung zu unterscheiden.
Weiche Gelatinekapseln können mit Kapseln hergestellt werden, die ein Gemisch der aktiven Verbindung oder Verbindungen nach der Erfindung, von pflanzlichem Öl, Fett oder einem anderen geeigneten Vehikel für weiche Gelatinekapseln enthalten. Weiche Gelatinekapseln können auch einen Darmüberzug haben, wie oben beschrieben wurden. Harte Gelatinekapseln können Granalien oder mit einem Darmüberzug versehene Granalien der aktiven Verbindung enthalten. Harte Gelatinekapseln können auch den Wirkstoff in Kombination mit einem festen pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten. Die harten Gelatinekapseln können, wie oben beschrieben, mit einem Darmüberzug versehen sein.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die den Wirkstoff mit einer neutralen Fettbase vermischt enthalten, oder sie können in der Form einer Gelatinerektalkapsel hergestellt werden, die den Wirkstoff in einem Gemisch mit einem Pflanzenöl, Paraffinöl oder anderen geeigneten Vehikel für Gelatinerektalkapseln enthält, oder sie können in der Form eines fertig hergestellten Mikroeinlaufs .hergestellt werden, oder sie können in der Form eines trockenen Mikroeinlaufpräparates hergestellt werden, das unmittelbar vor der Anwendung in einem geeigneten Lösungsmittel anzumachen ist.
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen hergestellt werden, z. B. als Lösungen oder Suspensionen, die 0,2 bis 20 Gew.-% des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest aus Zucker
5 oder Zuckeralkoholen und einem Gemisch von Ethanol, Wasser, Glycerin, Propylenglycol und Polyethylenglycol besteht. Wenn erwünscht, können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose oder andere Verdickungsmittel enthalten. Flüssige Präparate für orale Verabreichung können auch in der Form eines trockenen Pulvers hergestellt werden, um mit einem geeigneten Lösungsmittel vor der Verwendung angemacht zu werden.
Lösungen für parenterale Verabreichung können als eine Lösung einer Verbindung nach der Erfindung in einem pharmazeutisch verträglichen Lösungsmittel, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,1 bis 10 Gew.-% hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/oder Puffermittel enthalten und in Ampullen oder Phiolen unterschiedlicher Dosierungseinheit hergestellt werden. Lösungen für parenterale Verabreichung können auch als ein Trockenpräparat bereitet werden, um mit einem geeigneten Lösungsmittel vor der Verwendung angemacht zu werden.
Die typische Tagesdosis des Wirkstoffes variiert in einem weiten Bereich und hängt von verschiedenen Faktoren ab, wie beispielsweise von dem individuellen Erfordernis eines jeden Patienten, vom Verabreichungsweg und von der Erkrankung. Im allgemeinen liegen orale und parenterale Dosierungen im
30 Bereich von 5 bis 500 mg je Tag an Wirkstoff.
Ausführungsbeispie '
Beispiel 1 35
Herstellung von Essigsäure- [_2- J_£ ( 3 , 5-dimethyl-4 - methoxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl]-methylester-Natriumsalz (Methode A)
252373
Zu NaOH (0,48 g, 0,012 Mol), gelöst in H2O (20 ml) wurden unter Rühren 2- [ [(3,5-Dimethyl-4-methoxy-2-pyridinyl)-memethyl ].-sulf inyl ]-IH-benzimidazol (1,89 g, 0,006 Mol) und Tetrabutylammoniumhydrogensulfat (2,04 g, 0,006 Mol) zugesetzt. Das Gemisch wurde etwa 5 min bei Umgebegungstemperatur gerührt und dann dreimal mit CH„C1_ (30 ml) extrahiert. Nach der Abtrennung wurden die kombinierten CH_ Cl2-Phasen über Na2SO. getrocknet und filtriert, und das Lösungsmittel wurde abgedampft und hinterließ ein Öl. Das verbleibende Öl wurde in Toluol (40 ml) aufgelöst und auf 60 0C erhitzt. Chlormethylacetat (0,72 g, 0,0066 Mol), gelöst in trockenem Toluol (10 ml), wurde unter einem Schutzgas und unter Rühren zugegeben. Die Lösung ließ man über Nacht bei 60 0C stehen. Das Toluol wurde abgedampft, und das verbleibende Öl wurde
15 auf einer Siliciumdioxidsäule unter Verwendung von
CH3OH-CH9Cl2 (5 : 95) als Eluiermittel chromatographiert, und dann wurde das Produkt aus Isopropylether umkristallisiert und ergab das Produkt (0,39 g, 17 %). Die Identität des erhaltenen in der Überschrift angegebenen Produktes wur-
20 de durch NMR bestätigt.
Beispiele 2 bis 6
Die nachfolgend unter den Beispielen 2 bis 6 aufgeführten Verbindungen wurden unter Verwendung der im Beispiel 1 beispielhalber aufgeführten Methode hergestellt.
Beispiel 7 Herstellung__von J^dip_insäurej-_[_2_^_[_ [_ ( 3 , 5-dimethYl-4-methoxY-2-
EY£i§ii}Yiilm§£t}Yilz§yiiii}Yilzi3l^§D5iiBi^§52izIllYi'llm§ti}Yiii}2l
noester-Natriumsalz
Adipinsäure- [ 2- [ [ (3,5-dimethyl-4 - methoxy-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]-lH-benzimidazol-1-yl]-methylchlormethylester (0,60 g, 0,0011 Mol) (gemäß der Methode A synthetisiert) wurde in 50 %igem wäßrigem Acetonitril (40 ml) gelöst, und drei Äquivalente wäßriges NaOH wurden langsam unter kontinu-
-32- · .
ierlichem Rühren zugesetzt. Das Acetonitril wurde abgedampft, der Rückstand wurde mit CH-Cl- gewaschen, und das restliche Wasser wurde verdampft und ergab einen öligen Rückstand. Chromatographie auf SiOu mit Ethylacetat-Ethanol als Eluiermittel ergab die erwünschte Verbindung (0,02 g.) . Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt.
Beispiel 8 10
Zu Terephthalsäure (166 q,- 0,01 Mol) in THF (50 ml) wurde Diisopropylethylamin (2,6 g, 0,02 Mol) zugegeben, und das Gemisch wurde auf -10 0C gekühlt. Isobutylchlorformiat (1,36 g, 0,01 Mol), gelöst in THF (20 ml), wurde tropfenweise unter Rühren zugegeben. Nach der Zugabe wurde die Temperatur des Gemisches auf 15 0C angehoben, und [2-[[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ] -sulfinyi ] -l.H-benzimidazol-1-yl]-methanol, gelöst in THF (20 ml), wurde tropfenweise zugegeben. Das Gemisch wurde 2 h bei Raumtemperatur gerührt. THF wurde verdampft, und der Rückstand wurde in CH_C1„ gelöst und mit Wasser gewaschen. Nach der Abtrennung der CH-Clp-Phase wurde verdampft. Das verbleibende Öl wurde in Ethylacetat gelöst, H-O wurde zugesetzt, und der pH-Wert wurde mit NaOH (IM) auf 2,5 eingestellt. Nach der Trennung wurde die Ethylacetatphase eingedampft, und der Rückstand .30 wurde in CH-Cl- gelöst, über Na-SO. getrocknet, filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft und ergab die erwünschte Verbindung (Ausbeute 0f8 g, 16 %). Die Identität der erhaltenen in der Überschrift angegebenen Verbindung wurde mit NMR bestätigt. , . ·
Beispiel 9
Herstellung von Ν,Ν-Dimethyl-ß-alanin-[ 2- [ [ (4-methoxy-3, 5-
-33-dimethYl-2-gYridinYl^-methYl J_-sulfϊηγΐ J_-lH-benzimidazol-l-
Ν,Ν-Dimethyl-ß-alanin (0,76 g, 0,005 Mol) und N-Methylmorpholin (0,99 g, 0,01 Mol) wurden zu CH2Cl3 (15 ml) zugesetzt. Die Lösung wurde auf -10 0C gekühlt, und Isobutylchlorformiat (0,68 g, 0,005 Mol), gelöst in CH2Cl2 (15 ml), wurde unter einer inerten Atmosphäre zugegeben. Die Lösung wurde etwa 20 min bei -10 0C gerührt. [ 2- [[ (4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ] -sulfinyl ] -lH-benzimidazol-1-yl.I -methanol, gelöst in CH„C12 (15 ml), wurde tropfenweise zu dem gemischten Anhydrid bei -10 0C zugesetzt. Die Lösung wurde 2 h bei -10 0C gerührt, und die Temperatur wurde danach auf Raumtemperatur angehoben. NaOH-Lösung (25 ml, 0,24 Mol) wurde unter Rühren zugegeben, und das Gemisch wurde etwa 5 min gerührt. Nach der Trennung wurde die CH2Cl2-Phase über Na2SO^ getrocknet und filtriert, und die Lösung wurde eingedampft und ergab die erwünschte Verbindung (Ausbeute 0,7 g, 32 %). Die Identität der in der Überschrift angegebenen Verbindung wurde mit NMR bestätigt. Schmelzpunkt: >230 0C.
Beispiele 10 und 12
Die unter den Beispielen 10 und 12 in der Tabelle 2 aufgeführten Verbindungen wurden nach der Methode C hergestellt.
Beispiel 11
30 N^N-DiethYlglYcin-J^g-JJ^-methoxY-^S-di^
Ein Gemisch von [2- [[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl ]-sulfinyl ] -iH-benzimidazol-l-yl !-methanol (3,5 g, 0,010 Mol), N^-Dicyclohexylcarbodiimid (2,1 g, 0,010 Mol), NjN-Diethylglycinhydrochlorid (1,7 g, 0,010 Mol) und 4-Dimethylaminopyridin (1,3 g, 0,011 Mol) in Pyridin (75 ml) wurde
bei Raumtemperatur 39 h gerührt. Ν,Ν-Dicyclohexylharnstoff, der ausgefällt wurde, wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde eingedampft, der Rückstand wurde in Dichlormethan gelöst. Die Dichiormethanlösung wurde mit NaOH, 0,080
5g (0,0020 Mol), gelöst in Wasser (25 ml), und dann einmal mit Wasser (25 ml) -gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (Na3SO4) und filtriert, und das Lösungsmittel wurde verdampft und ergab das erwünschte Produkt. Die Identität des Produktes wurde mit NMR bestätigt
10
Tabelle 2 Zusammenstellung der Beispiele 1 bis 11
t X R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 R8 R9 Ausbeute I Identifi zierung
Bsp. SO H CH3 CH3 H C(CH3J3 CH3 H CH3 H 57 NMR
1 so H H H H -CH3 CH3 OCH3 CH3 H 17 NMR
2 so H H H H Ό CH3 OCH3 CH3 H 22 NMR
3 so H , H H H -OC2H5 CH3 OCH3 CH3 CH3 12 NMR
4 so H H H H -OC2H5 CH3 OCH3 CH3 H 56 NMR
5 so H H H H OCH2CHOHCH2Oh CH3 OCH3 CH3 H NMR
6 so H H H H (CH2J4COO-Na+ CH3 OCH3 CH3 H NMR
7 so H H H H -<0- COO-Na+ CH3 OCH3 CH3 H 16 NMR
8 so H H H H" CH3 OCH3 CH3 H 32 NMR
9 so H H H H -NHCH2COOCH2^) CH3 OCH3 CH3 H NMR
10 so H H H H -CH2-N(C2H5J2 CH3 OCH3 CH3 H NMR
η so H H H H OCH2CH(CH3J2 CH3 OCH3 CH3 H NMR
12
L Dd. ό / §
Die Identifizierungswerte für die Verbindungen nach den Beispielen 1 bis 12 sind in der nachfolgenden Tabelle 3 angegeben.
Tabelle 3 Identifizierungswerte., für die Verbindungen der
Erfindung
Bsp. Lösungs- NMR-Werte, δ PP™ (50 0 Mhz) mittel
1.15 (s, 9H), 2.3 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.4 (s, 3H),
1. CDCl3 2.45 (s, 3H), 4.9-5.0 (q, 2H), 6.35-6.40 (q, 2H), 7.3 (s,
IH), 7.35 (s, IH), 7.55 (s, IH), 8.2 (s, IH)
. 2.5 (S, 3H), 2.6 (s, 3H), 2.7 (s5 3H), 4.15 (s, 3H),
2. CDCl3 - 5.35 (s, 2H)5 6.85-6.95 (q, 2H), 7.75-7.9 (m, 2H),
8.5 (d, IH), 8.25 (d, IH), 8.55 (s, IH)
. 2.2 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.7 (s, 3H), 4.95-5.1 (q, 2H), 3. CDCl3 6.7-6.8 (q, 2H), 7.3-7.5 (m, 4H), 7.55 (t, IH), 7.75
(d, IH), 7.85 (d, IH), 8.05 (d, 2H), 8.15 (s, IH)
1.3 it, 3H), 2.0 (d, 3H), 2.3 (s, 6H), 3.8 (s, 3H), 4.2-
4. CD3OD 4.35 (m, 4H), 5.0 (ds TH), 5.2 (d, IH), 7.4-7.6 (m, 2H), 7.8 (d, IH)1 7.9 (d, IH), 9.2 (s, IH)
1.25 (t, 3H)3 2.15 (s, 3H), 2-25 (s5 3H), 3.7 (s, 3H),
5. CDCl3 4.05-4.4 (q, 2H), 5,0 (s, 2H), 6.35-6.75 (q, 2H), 7.35-
8.0 (m, 4H)5 8.2 (s, IH)
6. (90 MHz) 2.15 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), 3.55-5.05 (m, 12H),
CDCl3 6.55 (dd, 2H), 7.3-7.95 (m, 4H), 8.2 (s, IH)
7. (500 MHz) 1.55-1.75 (m, 4H), 2.25 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 2.25 (t, 3H), CD3OD 2.45 (t, 2H), 3.8 (s, 3H), 5.05 (dd, 2H), 6.5 (dd, 2H),
7.45 (dd, IH), 7.5 (dd, 1H)S 7.55-7.65 (m, 2H), 8,10 (s, IH)
-37-Tabelle 3 (Fortsetzung)
5 Bsp. Lösun9s~ NMR-Werte, ζ ppm (500 Mhz) mittel
2.1 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 4.8-5.05 (q, 2H) 8. DMSO 6.7 (d, 2H), 7.35 (t, IH), 7.45 (t, IH), 7.75 (ei, IH), 7.8-8 (m, 4H), 8.05 (s, IH)
2.15 (s, 6H), 2.2 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.26 (t, 2H), 9. CDCl3 3.75 (s, 3H), 4.95 (s, 2H), 5.4-6.55 (q, 2H), 7.25-7.5 (m, 2H), 7.6 (d, IH), 7.8 \d, IH), 8.1 (s, IH)
2.25 (s, 3H), 2.4 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 4.85 (s, 2H), 5.4 10. CDCl3 (s, 2H), 6.4 (s, 2H), 7.3 (d, IH), 7.35-7.5 (m, 2H), 7.65 (d, IH), 8.05-8.15 (q, 4H)5 8.25 (s, IH)
0.85-1.0 (t, 6H), 2.15 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2.45-2.7v 11. (90 MHz) {q, 4H), 3.4 (s, 2H), 3.7 (s, 3H), 5.0 (s, 2H), 6.55 (s, 2H), 7.3-7.95 (rc, 4H), 8.2 (s, IH)
0.9 (d, 6H), 1.95 (m, IH), 2.2 (s, 3H), 2.3 (s, 3H), 3.95 12.. CDCl3 (d, 2H), 4.95-5.05 (q, 2H), 6.45-6.65 (q, 2H), 7.4-7.55
(m, 2H), 7.7 (d, IH), 7.85 (d, IH), 8.2 (s, IH)
. 252 3 7 κ
-38-1 Herstellung von Zwischenprodukten
Benzylchlorid (35 g, 0,25 Mol) und geschmolzenes ZnCl- (1,0 g, 0,0073 Mol) wurden in Gegenwart von trockenem Par'aformaldehyd (7,5 g, 0,75 Mol) 2 h erhitzt,, was ein Öl ergab, das im Vakuum destilliert wurde und die erwünschte Verbindung (175 g, 41 %) ergab. Die Identität des Produktes wurde durch NMR bestätigt; δ (500 MHz; CDCl3) 6,0 (2, 2H), 7,5 (dd, 2H), 7,65 (t, IH), 8,1 (d, 2H).
JiPJL _Iilr_LLi ^IM
2-[[(4-Methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]-sulfinyl]- . lH-benzimidazol (3,15 g, 10 mMol) und Ν,Ν-Dimethylaminopyridin (120 ml, 1 mMol) wurden in Methylenchlorid" (50 ml) gelöst. Eine Lösung von Formaldehyd (5 M, 10 ml, 50 mMol) wurde zugegeben, und das Gemisch wurde 2 min heftig gerührt. Die Phasen wurden getrennt, und die Methylenchloridlösung wurde getrocknet (Natriumsulfat), filtriert und zur Trockene eingedampft. Der leicht rote Rückstand war die in der Überschrift angegebene Verbindung als ein im wesentlichen reines
25 Öl.
NMR: 500 MHz, CDCl , 6 : 2,15, 2,27, 3,70.. 4,89, 5,89, 7,33, 7,63, 7,96.
Pharmazeutische Präparate, die eine Verbindung nach der Erfindung als Wirkstoff enthalten, sind in den folgenden Rezepturen erläutert.
Sirup ' . 35
Ein Sirup mit einem Gehalt von 1 % (Gewicht je Volumen) Wirkstoff wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt.
Verbindung nach Beispiel 7 1,0 g
Puderzucker 30,0 g
Saccharin 0,6 g
Glycerin 5,0 g
Geschmacksstoff 0,05 g
Ethanol, 96 %ig 5,0 g Destilliertes Wasser q. s. bis zu einem
Endvolumeri von 100 ml
Zucker und Saccharin wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurde der Wirkstoff zu der Zuckerlösung zugegeben, und Glycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöst in Ethanol, wurden zugesetzt. Das Gemisch wurde mit Wasser bis zu einem Endvolumen von 100 ml verdünnt.
Mit Darmüberzug versehene Tabletten
Eine mit Darmüberzug versehene Tablette mit einem Gehalt von 20 ,mg Wirkstoff wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
I. Verbindung nach Beispiel 5 Lactose
Methy!cellulose
25 Vernetztes Polyvinylpyrrolidon Magnesiumstearat Natriumcarbonat Destilliertes Wasser
30 II. Celluloseacetatphthalat Cetylalkohol Isopropanol Methylenchlorid
I. Die Verbindung gemäß Beispiel 5 in Form von Pulver wurde mit Lactose vermischt und mit einer Wasserlösung von Methylcellulose und Natriumcarbonat granuliert. Die feuchte Masse wurde durch ein Sieb gedrückt und das Gra-
200 q· 200 g
700 15 g
6 2000 g
50 2000 g
15 g
6 g
S.
g
g
g
g
nulat in einem Ofen getrocknet. Nach dem Trocknen wurde das Granulat mit Polyvinylpyrrolidon und Magnesiumstearat vermischt. Das trockene Gemisch wurde zu Tablettenkernen (10 000 Tabletten), wobei jede Tablette 20 mg Wirkstoff enthielt, in einer Tablettiermaschine unter Verwendung von Preßstempein mit einem Durchmesser von 6 mm verpreßt.
II. Eine Lösung von Celluloseacetatphthalat und Cetylalkohol in Isopropanol/Methylenchlorid wurde auf die Tabletten I
(R) in einem Aecela Cota , Manesty-Uberzugseinrichtung, aufgesprüht. Es wurde ein Tablettenendgewicht von 110 mg erhalten.
15 Lösung für intravenöse Verabreichung
Eine parenterale Rezeptur für intravenöse Verwendung mit einem Gehalt von 4 mg Wirkstoff je Milliliter wurde aus den folgenden Bestandteilen hergestellt:
Verbindung nach Beispiel 8 4g
Polyethylenglycol 400 für Injektion 400 g
Dinatriumhydrogenphosphat q. s.
Steriles Wasser bis zu einem Endvolumen von IQOO ml
Der Wirkstoff wurde in Polyethylenglycol 400 gelöst, und 550 ml Wasser wurden zugesetzt. Der pH-Wert der Lösung wurde auf pH 7,4 durch Zugabe einer Wasserlösung von Dinatriumhydrogenphosphat gebracht, und Wasser wurde bis zu einem Endvolumen von 10 00 ml zugegeben. Die Lösung wurde durch ein 0,22 μΐη-Filter filtriert und unmittelbar in sterile Ampullen von 10 ml eingeführt. Die Ampullen wurden dicht verschlossen.
35 Biologische Versuche
Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion bei Bewußtsein befindlicher Hunde in vivo
Hunde mit chronischer Magenfistel wurden verwendet. Diese Hunde wurden chirurgisch mit einer Magenkanüle in den- Magen und einer Zwölffingerdarmfistel versehen, um die Testverbindungen direkt intraduodenal zu verabreichen. Nach einer vierwöchigen Rekonvaleszenzperiode nach dem chirurgischen Eingriff wurden Versuche bei jedem Hund einmal pro Woche durchgeführt. Nahrung und Wasser wurden 18 h vor jedem Test entzogen.
(R)
Die in 0,5 %igem Methocel (90 HG 15000, Dow Chemical Corporation) suspendierte Testverbindung wurde entweder oral durch Verwendung eines Magenschlauches oder intraduodenal über einen Katheter durch die Zwölffingerdarmfistel verabreicht. Nach 1 h wurde Magensäuresekretion durch kontinuierliche Infusion von Histamin in Einzeldosierungen (400 bis 600 μΜοΙ/kg/h) eingeleitet, was zu etwa 90 % der maximalen Magensäuresekretion führte. Der Magensaft wurde durch freien Fluß aus der Magenkanüle in aufeinanderfolgenden -30Minutenproben während 2 h gesammelt. Die Proben wurden bis pH 7,0 mit 0,1 M NaOH unter Verwendung eines automatischen Radiometertitriergerätes titriert, und der Säureausstoß wurde berechnet. Die prozentuale Hemmung der Säuresekretion wurde durch Vergleich bei jedem Hund mit dem Säureausstoß in Kontrollversuchen, wenn lediglich das Vehikel verabreicht wurde, berechnet.1 Die Spitzenhemmwirkung für jede Verbindung wurde bestimmt.
Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgeführt.
15
20
25
Z O L O
1 -42- Tabelle 4 Hemmung der Magensäure sekretion
Magensäurehemmung beim Hund' 75 % 95 %
5 Testver- , bindung Verabreichte Menge der Testverbindung (orale Verabreichung, uMol)
10 Beispiel 2 Beispiel 3 8 2
30
35

Claims (14)

  1. -43-Erfindungsanspruch
    1. Verfahren zur Herstellung von Benzimidazolderivaten der allgemeinen Formel
    15 und physiologisch verträglicher Salze derselben, worin
    X -S- oder -SO- ist,
    ] 2 3 R", R , R und R gleich oder verschieden sind und
    (a) H (b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    (c) Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    (d) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    (e) Alkoxyalkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,
    25 (f) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,
    (g) Halogen,
    (h). -CN,
    (A ) _fp
    (J)-NO2, (k) -COR10,
    (1) Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, (m) Alkylsulfinyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, ' ' (n) Aryl,
    (ο) Arylalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, (p) Aryloxy,
    (q) Halogenalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und 1 bis 6
    Halogenatomen,
    (r) Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil
    oder
    5(s) R und R , R und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen oder mehrere 5-, 6- oder 7gliedrige Ringen bilden, die jeweils gesättigt oder ungesättigt sein können und 0 bis 3 Heteroatome aus der Gruppe N, S und 0 enthalten können, wobei jeder Ring gegebenenfalls mit 1 bis 10, zweckmäßig 1 bis 6,, besonders 1 bis 4 Substituenten aus der Gruppe der Alkylreste mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen und Halogenatome substituiert sein können, wobei zwei oder vier der erwähnten Substituenten zusammen eine
    15 O
    Il
    oder zwei Oxogruppen (-C-) bilden können und wobei, wenn R und R , R und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring zwei Ringe bilden, die Ringe auch miteinander kondensiert sein können,
    (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    (b) mono- oder dihydroxysubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    (c) amino-f monoalkyld bis 3 Kohlenstoff atome) amino- oder dialkyl(1 bis 3 Kohlenstoffatome in jedem Älkylteil)aminosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Hydrochlorids,
    (d) carboxysubstituiertes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Natrium- oder Kaliumsalzes,
    (e) Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, 36 (f) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    (g) mono- oder dihydroxysubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 6
    Kohlenstoffatomen,
    (h) amino-, monoalkyld bis 3 Kohlenstoff atome) amino- oder
    dialkyl(1 bis 3 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil)aminosubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Hydrochlorids,
    (i) carboxysubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Natrium- oder Kaliumsalzes,
    (j) Alkoxyalkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,
    (k) Alkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen,
    (1) Dialkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen in jedem Alkylteil,
    (m) mono- oder dicarboxysubstituiertes Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, gegebenenfalls in der Form eines Salzes und gegebenenfalls in veresterter Form, besonders in der Form eines Mono- oder Dialkylesters mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil oder in der Form eines Mono- oder Dibenzylesters,
    (n) Aryl, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF.., Älkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Carboxy, wobei die Carboxygruppe gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Na-Salzes, vorliegen kann, (o) Aryloxy, gegebenenfalls substituiert mit Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Halogen, CF _ , Alkanoyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxycarbonyl mit 2 bis 5 Kohlenstoffatomen oder Carboxy, wobei die Carboxygruppe gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Na-Salzes vorliegen kann, oder
    (p) Arylalkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, worin der Arylteil gegebenenfalls mit Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und/oder mit Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen substituiert sein kann, oder Carboxy, wobei die Carboxygruppe gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Na-Salzes, vorliegen kann, bedeutet,
    1 R und R gleich oder verschieden sind und
    (a) H oder
    (b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoff atomen .bedeuten,
    (a) H,
    (b) Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    (c) Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen,
    (d) Aryl,
    (e) Arylalkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
    (f) Aryloxy,
    (g) Arylalkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkoxyteil, (h) Alkenyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkenylteil, (i) Alkinyloxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen im Alkinylteil,
    (j) Alkylthio mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
    (k) Arylthio,
    (1) Arylalkylthio mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen im Alkylteil,
    (m) Dialkylamino mit 1 bis 7, vorzugsweise 1 bis 3 Kohlenstoffatomen in jedem der Alkylteile,
    (n) Morpholino oder
    (o) Piperidino bedeutet
    6 7 7 8
    oder R und R oder R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen in dem Pyridinring einen 5- oder 6gliedrigen,'gesättigten oder ungesättigten Ring bilden, der gegebenenfalls Sauerstoff, Schwefel oder ein gegebenenfalls alkyliertes Stickstoffatom enthalten kann,
    30
    R9
    (a) Ή oder
    (b) Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet und
    35 R10
    (a) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
    (b) Alkoxy mit'1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet,
    wobei
    (a ) R ein Wasserstoff atom, Alkyl, Aryl oder Arylalkyl bedeutet, wenn die folgenden Bedingungen (al) bis (a3)
    gleichzeitig erfüllt sind:
    14 '
    (al) R und R sind beides Wasserstoffatome,
    2 3
    (a2) R und R sind aus der Gruppe der Wasserstoffatome, Alkylgruppen, Alkoxygruppen, CF^ oder COR ausgewählt und
    5 '
    (a3) R ist Alkyl, carboxysubstituiertes Alkyl in seiner
    Säureform, aminosubstituiertes Alkyl, oder R ist durch Alkyl, Alkoxy, Halogen oder CF., substituiertes Aryl; (b ) R5 nicht 2-Methylpropxy bedeutet, wenn R1, R2, R3, R , R , R , R und R' Wasserstoff atome sind und X S bedeutet.
    gekennzeichnet dadurch, daß man
    A. Eine Verbindung der allgemeine Formel II
    worin R1, R2, R3, R4,
    fi 7 8
    R , R , R und X wie oben definiert
    sind und M ein Metallkation, wie Na , K oder Li , oder ein quaternäres Ammoniumionf wie ein Tetrabutylammoniumion, bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel III .
    5 " 9 R-C-O-CHR-Y
    5 9
    worin R und R wie oben definiert sind und Y ein Halogenatom, wie Cl, Br oder I oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, umsetzt oder
    -43-
    B. eine Verbindung der allgemeinen Formel I
    worin X S ist und R1, R2, R3, R4 R5, R6, R7, R8 und R9 die obige Bedeutung haben, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin X SO ist, oxidiert oder
    C. zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen For-
    mel I, worin R H ist, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    CH2OH
    worin R1, R2, R3, R4 , R6, R7, R8 und X wie oben definiert sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel V
    R COOH
    oder einem aktivierten Derivat derselben, worin R wie oben definiert ist, umsetzt oder
    D. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-
    9
    mel I, worin R H ist und die einen Amino-, Monoalkylarnino- oder Dialkylaminosubstituenten im Rest R^ enthalten,
    eine Verbindung der allgemeinen Formel VI
    25237
    -j O "3 /I fi "7 O
    worin R, R, R, R, R, R , R und X wie oben definiert sind und Z ein Halogenatom, wie Cl, oder eine funktionell äquivalente Gruppe bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    HN
    VII
    11 12
    worin R und R gleich oder verschieden sind und H oder Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten, umsetzt, oder
    E. zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen For-
    9 5
    mel I, worin R H ist und R Monoalkylamino mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, eine Verbindung der allgemeinen Formel IV
    CH2OH
    IV
    worin R,R,R,R, R6,R,R und X wie oben definiert
    -50-1 sind, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII
    . O=C=N-R1 s VII
    worin R ein Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet, umsetzt
    und danach gegebenenfalls von den so erhaltenen Verbindungen Schutzgruppen entfernt und/oder die erhaltenen Verbindungen in an sich bekannter Weise in physiologisch verträgliche Salze oder optische Isomere überführt.
  2. 2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man
    12 3 4 Ausgangsverbindungen verwendet, worin R , R , R und R
    15 gleich oder verschieden sind und
    (a) H ·'
    (b) Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
    (c) Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen im Alkylteil
    20 bedeuten oder
    2 3
    (d) R und R zusammen mit den benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazclring einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring nur mit Kohlenstoffatomen oder
    2 3
    (e) R und R zusammen mit benachbarten Kohlenstoffatomen im Benzimidazolring einen gesättigten oder ungesättigten 5- oder 6gliedrigen Ring, der Kohlenstoff- und Sauerstoffatome enthält, bilden.
  3. 3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch,
    1 2
    daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R , R ,
    3 4
    R und RH, Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder
    Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeuten.
  4. 4. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R" Älkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, besonders Methyl, Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, Aryl, besonders
    Ο. L 6
    I J
    -51-
    Phenyl, das unsubstituiert oder durch Carboxy substituiert ist, vorzugsweise in der Form eines Salzes, mono- oder dihydroxysubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, mono- oder dihydroxysubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, carboxysubstituiertes Alkyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin die Carboxygruppe in der Form eines Salzes vorliegt, carboxysubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, worin die Carboxygruppe in der Form eines Salzes vorliegen kann, mono- oder dicarboxysubstituiertes Alkylamino mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen im Alkylteil, amino-, monoalkyld bis 3 Kohlenstoffatome)amino- oder dialkyl (I bis 3 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil)aminosubstituiertes Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Hydrochloride, oder amino-, monoalkyl(l bis 3 Kohlenstoffatome)amino- oder dialkyl(I bis 3 Kohlenstoffatome in jedem Alkylteil)aminosubstituiertes Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, gegebenenfalls in der Form eines Salzes, wie des Hydrochlorids, bedeutet.
    2 0 '
  5. 5. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R carboxysubstituiertes Phenyl, vorzugsweise mit der Carboxygruppe in der Stellung 4 des Phenylringes, bede.u-
    25 tet.
  6. 6. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 4, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Substituent in der Stellung 1 des Benzimidazolkernes
    30 eine der Formeln
    -CH(CH3)OCOOC7H5 -CH2OCOOC2H5 *" -CH2OCOOCH2CH(CH3)3 35 -CH2OCOOCH2CH(OH)CH2Oh
    -CH2OCOCH2CH2CH2CH2COO-Na+
    -CH2OCOCH2N(CH3) 5 -CH2OCOCH2N(C2Hg)2
    -CH2OCOCH2CH2N(CH3)2 -CH2OCOCH2CH2N(C2H5) -CH2OCOCH2CH2CH2N(CH3)2 -CH2OCOOCH2CH2N(CH3)2 10 -CH2OCOOCH2N(CHg)2
    -CH2OCONHCH2COOh oder -CH2OCONHCHCOOh
    CH2CH2COOH
    bedeutet, wobei die aminohaltigen Gruppen gegebenenfalls in der Form eines Salzes vorliegen und die Carboxygruppen gegebenenfalls in der Form eines Salzes oder eines Esters vorliegen.
    0 7. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 6, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R1, R2, R3 und R4 alle H bedeuten.
  7. 8. Verfahren nach nach einem der Punkte 1 bis 7, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet,
    13 4 2
    - in denen R , R' und R H bedeuten und R' OCH, ist oder in
    denen R1, R2 und R4 R bedeuten und R3
  8. 9. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 8f gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R Alkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen ist.
  9. 10. Verfahren nach einem der Funkte 1 bis 9, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin
    H oder CH-, besonders H bedeutet.
    L· i3 L
  10. 11. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 10, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Pyridinrest eine der Formeln
    OCH,
    CH.
    CH.
    OCH
    3 C„Hr 0CH
    CH.
    '2"5
    C2H5
    OCH.
    CH.
    CH,
    CH. ' 3
    CH-
    CH.
    CH
    oder
    CH.
    besitzt.
  11. 12. Verfahren nach Punkt 11, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen der Pyri-0 dinrest die Formel
    OCH.
    CH,
    besitzt.
    O £. O / ™
    1 13. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 12, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen X SO bedeutet,
    1 2 A R , R , R und R gemäß Punkt 2 definiert sind,
    5 R gemäß Punkt 5 definiert ist und
    fi 7 ft
    R , R und R gemäß Punkt 9, 11 oder 12 definiert sind.
  12. 14. Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 13, gekennzeichnet dadurch, daß man Äusgangsverbindungen verwendet, in de-
    10 nen die Substituenten X, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8
    g und R wie folgt definiert sind:
  13. 15.Verfahren nach einem der Punkte 1 bis 14, gekennzeichnet dadurch, daß man A\isgangsverbindungen verwendet/ die im Endprodukt Pyridinylmethylsulfinylbenzimidazolreste der Formeln
    35 OCH3
    CH.
    -55-
    OCH
    OCH-
    CH.
    OCH
    15 ergeben.
  14. 16. Verfahren nach Punkt 15, gekennzeichnet dadurch, daß. man Ausgangsverbindungen verwendet, die eine Verbindung der Formel
    CH.
    CH2OCO-D
    oder ein physiologisch verträgliches Salz derselben ergeben, worin D Methyl oder Phenyl bedeutet.
DD86295633A 1985-10-29 1986-10-27 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten DD252375A5 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE8505112A SE8505112D0 (sv) 1985-10-29 1985-10-29 Novel pharmacological compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DD252375A5 true DD252375A5 (de) 1987-12-16

Family

ID=20361960

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DD86295633A DD252375A5 (de) 1985-10-29 1986-10-27 Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten

Country Status (31)

Country Link
US (1) US5021433A (de)
EP (2) EP0221041A3 (de)
JP (2) JPH0780874B2 (de)
KR (1) KR950009858B1 (de)
CN (1) CN1022487C (de)
AT (1) ATE79619T1 (de)
AU (1) AU598491B2 (de)
CS (1) CS272767B2 (de)
DD (1) DD252375A5 (de)
DE (1) DE3686483T2 (de)
DK (1) DK320587A (de)
EG (1) EG17753A (de)
ES (1) ES2051696T3 (de)
FI (1) FI91151C (de)
GR (1) GR3006177T3 (de)
HU (1) HU198474B (de)
IE (1) IE59167B1 (de)
IL (1) IL80437A0 (de)
IS (1) IS1564B (de)
JO (1) JO1502B1 (de)
LT (1) LTIP1681A (de)
LV (1) LV10270B (de)
MY (1) MY101791A (de)
NO (1) NO171365C (de)
NZ (1) NZ218028A (de)
PH (1) PH25319A (de)
PL (1) PL150240B1 (de)
PT (1) PT83647B (de)
SE (1) SE8505112D0 (de)
WO (1) WO1987002668A1 (de)
ZA (1) ZA867716B (de)

Families Citing this family (39)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ222495A (en) * 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
KR920003928B1 (ko) * 1988-09-20 1992-05-18 히사미쯔세이야꾸 가부시기가이샤 신규의 디벤즈[b,e]옥세핀유도체
EG19302A (en) * 1988-12-22 1994-11-30 Haessle Ab Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation
SE8804629D0 (sv) * 1988-12-22 1988-12-22 Ab Haessle New therapeutically active compounds
US4965269A (en) * 1989-12-20 1990-10-23 Ab Hassle Therapeutically active chloro substituted benzimidazoles
US5274099A (en) * 1989-12-20 1993-12-28 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
US5049674A (en) * 1989-12-20 1991-09-17 Aktiebolaget Hassle Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles
EP0593463B1 (de) * 1990-06-20 1999-09-15 Astra Aktiebolag Dialkoxypyridinylbenzimidazolderivate, verfahren zur herstellung und ihre pharmazeutische verwendung
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20 1990-06-20 Haessle Ab New compounds
ES2048109B1 (es) * 1992-07-20 1994-12-16 Espanola Prod Quimicos Procedimiento de preparacion de nuevos derivados piperidicos del bencimidazol.
WO1995032957A1 (en) * 1994-05-27 1995-12-07 Astra Aktiebolag Novel ethoxycarbonyloxymethyl derivatives of substituted benzimidazoles
JP4346243B2 (ja) * 1998-08-10 2009-10-21 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア プロトン・ポンプ・インヒビターのプロドラッグ
US6093734A (en) * 1998-08-10 2000-07-25 Partnership Of Michael E. Garst, George Sachs, And Jai Moo Shin Prodrugs of proton pump inhibitors
US6852739B1 (en) 1999-02-26 2005-02-08 Nitromed Inc. Methods using proton pump inhibitors and nitric oxide donors
US6369087B1 (en) * 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
CA2425363A1 (en) * 2000-10-12 2003-04-10 Fumihiko Sato Benzimidazole compounds, process for producing the same and use thereof
WO2003027098A1 (fr) * 2001-09-25 2003-04-03 Takeda Chemical Industries, Ltd. Compose de benzymidazole, procede de production et d'utilisation de celui-ci
AU2003242388A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Prodrug and process for producing the same
AU2003259154B2 (en) * 2002-07-19 2006-12-07 The Regents Of The University Of California Benzimidazole derivatives and their use as prodrugs of proton pump inhibitor
EP1534278A4 (de) 2002-08-01 2006-09-06 Nitromed Inc Nitrosierte protonenpumpen-hemmer, zusammensetzungen und anwendungsverfahren
MY148805A (en) 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
WO2004112756A1 (en) * 2003-06-26 2004-12-29 Isa Odidi Proton pump-inhibitor-containing capsules which comprise subunits differently structured for a delayed release of the active ingredient
US20050075371A1 (en) * 2003-10-03 2005-04-07 Allergan, Inc. Methods and compositions for the oral administration of prodrugs of proton pump inhibitors
WO2005039640A1 (en) * 2003-10-03 2005-05-06 Allergan Inc. Compositions comprising trefoil factor family peptides and/or mucoadhesives and proton pump inhibitor prodrugs
AU2005216863A1 (en) * 2004-02-18 2005-09-09 Allergan, Inc. Methods and compositions for the intravenous administration of compounds related to proton pump inhibitors
EP1715861A2 (de) * 2004-02-18 2006-11-02 Allergan, Inc. Prodrugs von protonenpumpinhibitoren enthaltende zusammensetzungen
MXPA06011820A (es) * 2004-04-16 2006-12-15 Santarus Inc Combinacion de inhibidor de bomba de proton, agente regulador del ph y agente procinetico.
ES2327926T3 (es) 2004-04-28 2009-11-05 Hetero Drugs Limited Procedimiento de preparacion de compuestos de piridinilmetil-1h-benzimidazol en forma de enantiomeros simples o enantiomericamente enriquecidos.
DE602004025386D1 (de) 2004-05-28 2010-03-18 Hetero Drugs Ltd Neue stereoselektive synthese von benzimidazolsulfoxiden
US8394409B2 (en) * 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
US9561188B2 (en) * 2006-04-03 2017-02-07 Intellipharmaceutics Corporation Controlled release delivery device comprising an organosol coat
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US20100317689A1 (en) * 2006-09-19 2010-12-16 Garst Michael E Prodrugs of proton pump inhibitors including the 1h-imidazo[4,5-b] pyridine moiety
US20080103169A1 (en) 2006-10-27 2008-05-01 The Curators Of The University Of Missouri Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same
US20080194307A1 (en) * 2007-02-13 2008-08-14 Jeff Sanger Sports-based game of chance
US8247440B2 (en) 2008-02-20 2012-08-21 Curators Of The University Of Missouri Composition comprising omeprazole, lansoprazole and at least one buffering agent
AU2010339691B2 (en) * 2010-01-07 2015-04-02 Alkermes Pharma Ireland Limited Prodrugs of heteraromatic compounds

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR320097A (fr) * 1902-04-01 1902-12-01 Betts Perfectionnements dans et relatifs au raffinage électrolytique du plomb et des alliages de plomb
FR1474663A (fr) * 1966-04-06 1967-03-24 Electrolyt Zinc Australasia Procédé d'extraction de métaux
US4026776A (en) * 1970-12-02 1977-05-31 Mitsui Mining & Smelting Co., Ltd. Method for producing high purity lead
SE418966B (sv) * 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
US4045564A (en) * 1974-02-18 1977-08-30 Ab Hassle Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors
US3960681A (en) * 1974-02-21 1976-06-01 Mitsui Mining & Smelting Co., Ltd. Method for producing electrolytic high purity lead using large-sized electrodes
SE416649B (sv) * 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
NZ181123A (en) * 1975-06-30 1979-12-11 Univ Melbourne Treatment of mineralcontaining materials with an acid in the presence of fluoride ion
US3972790A (en) * 1975-09-26 1976-08-03 Uop Inc. Production of metallic lead
IN148930B (de) * 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
US4189461A (en) * 1977-11-30 1980-02-19 Kennecott Copper Corporation Metal leaching from concentrates using nitrogen dioxide in acids
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
FR2446863A1 (fr) * 1979-01-22 1980-08-14 Uop Inc Procede perfectionne de recuperation de plomb
FR2453906A1 (fr) * 1979-04-12 1980-11-07 Uop Inc Procede de preparation hydrometallurgique de plomb a l'aide d'une extraction par voie electrochimique
US4229271A (en) * 1979-05-24 1980-10-21 Rsr Corporation Method of recovering lead values from battery sludge
US4359465A (en) * 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) * 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
FR2505876A1 (en) * 1981-05-12 1982-11-19 Noual Patrick Selective winning of lead from sulphide ores - by leaching with hot aq. hydro:fluorosilicic acid soln. contg. hydrogen peroxide and air so only lead is dissolved
SE8300736D0 (sv) * 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4500398A (en) * 1984-06-20 1985-02-19 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Interior Production of lead from sulfides
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
ZA856671B (en) * 1984-09-24 1986-04-30 Upjohn Co N-substituted derivatives of 2-(pyridylaklenesulfinyl)benzimidazoles as gastric antisecretory agents

Also Published As

Publication number Publication date
NO872686L (no) 1987-06-26
PH25319A (de) 1991-04-30
LTIP1681A (en) 1995-09-25
NZ218028A (en) 1990-02-26
DE3686483T2 (de) 1993-02-04
WO1987002668A1 (en) 1987-05-07
JO1502B1 (en) 1989-01-25
PT83647B (pt) 1989-05-31
JPH0780874B2 (ja) 1995-08-30
AU598491B2 (en) 1990-06-28
EP0233284B1 (de) 1992-08-19
KR950009858B1 (ko) 1995-08-29
EP0221041A3 (de) 1987-10-28
ES2051696T3 (es) 1994-07-01
CS782686A2 (en) 1990-05-14
HUT43843A (en) 1987-12-28
JPH0826014B2 (ja) 1996-03-13
NO872686D0 (no) 1987-06-26
GR3006177T3 (de) 1993-06-21
EG17753A (en) 1991-12-30
PL150240B1 (en) 1990-05-31
PT83647A (en) 1986-11-01
FI91151B (fi) 1994-02-15
IS1564B (is) 1994-12-13
IL80437A0 (en) 1987-01-30
DK320587D0 (da) 1987-06-24
LV10270A (lv) 1994-10-20
ZA867716B (en) 1987-05-27
ATE79619T1 (de) 1992-09-15
FI872864A (fi) 1987-06-29
NO171365B (no) 1992-11-23
AU6542986A (en) 1987-05-19
KR870700620A (ko) 1987-12-30
JPH07188216A (ja) 1995-07-25
SE8505112D0 (sv) 1985-10-29
LV10270B (en) 1995-04-20
DK320587A (da) 1987-06-24
IE59167B1 (en) 1994-01-12
FI91151C (sv) 1994-05-25
CN1022487C (zh) 1993-10-20
MY101791A (en) 1992-01-31
EP0233284A1 (de) 1987-08-26
JPS63501151A (ja) 1988-04-28
EP0221041A2 (de) 1987-05-06
CS272767B2 (en) 1991-02-12
IS3156A7 (is) 1987-04-30
DE3686483D1 (de) 1992-09-24
NO171365C (no) 1993-03-03
HU198474B (en) 1989-10-30
PL262105A1 (en) 1988-08-18
US5021433A (en) 1991-06-04
CN86107595A (zh) 1987-07-08
IE862805L (en) 1987-04-29
FI872864A0 (fi) 1987-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DD252375A5 (de) Verfahren zur herstellung von benzimidazolderivaten
DE3404610A1 (de) Benzimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel
AU649456B2 (en) Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives, process for their preparation and their pharmaceutical use
DE2548340C2 (de)
DE69722858T2 (de) Intimale verdickungsinhibitoren
DD202876A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-pyridylmethylthiobenzimidazolen
EP0350805A1 (de) Neue Benzopyran-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung sowie die Verbindungen enthaltenden Zubereitungen
JPH05507713A (ja) 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用
EP0185964B1 (de) Dihydropyridin-carbonsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE19513048C2 (de) Neue 5-Pyrrolyl-6-halogen-2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazol-Derivate
EP0104423A1 (de) 2-Nitro-1,1-ethendiamine, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
DE3209276A1 (de) Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung
EP0209701A2 (de) Neue 1,4-Dihydropyridine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
DE3730748A1 (de) Neue polyoxygenierte labdanderivate, ein verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
EP0218068A1 (de) Dihydropyridin-2-hydroxyamine, Verfahren zur Herstellung und ihre Verwendung in Arzneimitteln
EP0214437B1 (de) Verfahren zur Herstellung von 1,4-Dihydropyridinderivaten über neue Zwischenprodukte
EP0138034B1 (de) Substituierte Pyrido(1,2-c)imidazo((1,2-a)benzimidazole, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung sowie pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen
EP0007525A1 (de) 2-(4-Aminopiperidino)-3,4-dihydrochinoline, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate auf Basis dieser Verbindungen sowie ihre Verwendung
DD259401A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-alkylbenzimidazol-derivaten
DE60013607T2 (de) Bemzimidazolverbindungen und medikamente die diese enthalten
DD149528A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen beta-lactam-verbindungen
AT374473B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
AT374472B (de) Verfahren zur herstellung von neuen 2-pyridylalkylthio-benzimidazolen sowie von deren hydraten, stereoisomeren und salzen
DD253616A5 (de) Verfahren zur herstellung von neuen pleunromutilinderivaten
DE3204074C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
ENJ Ceased due to non-payment of renewal fee