JPH05507713A - 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用 - Google Patents

置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用

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JPH05507713A
JPH05507713A JP91511435A JP51143591A JPH05507713A JP H05507713 A JPH05507713 A JP H05507713A JP 91511435 A JP91511435 A JP 91511435A JP 51143591 A JP51143591 A JP 51143591A JP H05507713 A JPH05507713 A JP H05507713A
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ブレンドストリヨーム，アーネ・エロフ
リンドベルイ，ペル・レンナート
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アクチエボラゲツト・アストラ
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用 発明の分野 本発明の目的は内因性刺激および外因性刺激による胃酸分泌を抑制し、このため 消化性潰瘍の予防および治療に用いることのできる新しい化合物を提供すること である。
本発明はまた、ヒトを含む哺乳類の胃酸分泌を抑制するための本発明の化合物の 使用に関する。より一般的な意味においては、本発明の化合物は、ヒトを含む哺 乳類の胃腸炎症性疾患および胃酸関連疾患、例えば胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍 、逆流性食道炎およびＺｏｌｌｉｎｇｅｒ−Ｅｌｌｉｓｏｎ症候群の予防および 治療に用いることができる。
更に、化合物は胃の抗分泌作用が望ましいその他の胃腸疾患、例えば、特に、ガ ストリノーマおよび急性上部胃腸出血患者の治療に用いることができる。また、 集中治療状況にある患者および、術前術後の患者において酸吸引およびストレス 性潰瘍の防止のために用いることもできる。本発明の化合物はヒトを含む哺乳類 の炎症症状、特にリソチーム酵素の関与する症状の治療または予防に用いられる 。特に挙げられる症状は関節リューマチおよび痛風である。化合物はまた、骨代 謝傷害に関わる疾患の治療ならびに緑内障の治療にも有用である。本発明はまた 、活性成分として本発明の化合物を含有する医薬組成物に関する。更に別の態様 として、本発明はこのような新しい化合物の調製方法および上記した医療用途の ための医薬組成物の調製のための活性化合物の使用にも関する。
本発明の特定の主要な目的は、高い水準の生物学的利用能を有する化合物を提供 することである。本発明の化合物は中性および酸性のｐＨで良好な安定性を有し 、胃酸分泌の抑制に関して望ましい力価を有する。本発明の化合物は甲状腺への ヨウ素の取り込みをブロックしない。
我々の過去のいくつかの文献において、甲状腺者は化合物が親油性か否かに依存 することを報告した。発明者は今回意外にも、重要なパラメーターが親油性では ないことを発見した。請求項に示した化合物は親水性の化合物も含んでいるが、 甲状腺毒性作用を示さず、同時に、高い酸分泌抑制作用、望ましい生物学的利用 能および安定性を有する。
従来の技術および本発明の背景 胃酸分泌抑制を意図したベンズイミダゾール誘導体は多くの特許文献に記載され ている。その例は英国特許　１５０００４３号、英国特許　１５２５９５８号、 米国特許４　１８２　７６６号、米国特許　４　２５５４３１号、米国特許４５ ９９３４７号、ＢＥ　８９８８８０号、欧州特許１２４４９５号、欧州特許２０ ８４５２号、欧州特許２２１０４１号、欧州特許２７９１４９号、欧州特許１７ ６３０８号およびＤｅｒｖｅｎｔアブストラクト８７−２９４４４９／４２号で ある。特定の胃腸炎症性疾患の治療または予防において使用するために提案され るベンズイミダゾール誘導体は米国特許４３５９４６５号に記載されている。
杢Ｊ１男 式１の化合物は、ヒトを含む哺乳動物の胃酸分泌の抑制剤として有効であり、更 に、甲状腺へのヨウ素の取り込みをブロックしない。以下に示す式Ｉの化合物が 高い生物学的利用能を有することが解った。更に、本発明の化合物は中性および 酸性のｐｆｌで溶液中高い化学安定性を示す。酸性ｐＨでも高い化学安定性を有 するため、この化合物は非腸溶性コーティングの経口処方のために有用である。
本発明の化合物は下記式Ｉ： 〔式中Ｒ１およびＲ２は異なっており、各々、水素、炭素原子１〜４個を有する アルキルまたは−Ｃ（０）−Ｒ＠であり、Ｒ１またはＲ２の１つは常に基−Ｃ（ ０）−Ｒ”から選択され；ここでＲ６は炭素原子１〜４個を含むアルキルまたは 炭素原子１〜４個を有するアルコキシであり、Ｒ３は基−ＣＨ２０ＣＯＯＲフで あり、ここでＲ７は炭素原子１〜６個を有するアルキルであるかベンジルであり ：Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なっており、−ＣＨ２、選択されるか、また はＲ４およびＲ５はピリジン環に連結する隣接酸素原子およびピリジン環の炭素 原子と一緒になって環を形成し、ここでＲ４およびＲ５で形成される部分は−Ｃ Ｉ’１２ＣＩＴ２ＣＨ２−１−ＣＨ２Ｃｔ１．−または−〇Ｈ２−である〕の化 合物である。
「アルキル」および「アルコキシ」という表現は直鎖および分枝鎖の構造を包含 するものとする。
実施例１〜６に記載する本発明の構造異性体は個別に、または等しいまたは等し くない混合物として使用することができる。
式Ｉの本発明の化合物はイオウ原子に不斉中心を有し、即ち、２つの光学異性体 （エナンチオマー）として存在するか、または、１つ以上の不斉炭素原子をも有 する場合は、化合物は２つ以上のジアステレオマー型を有し、各々が２つのエナ ンチオマー型として存在する。両方の純粋なエナンチオマー、ラセミ混合物（各 エナンチオマー５０％）および２者の不等混合物が本発明の範囲内に包含される 。考えられる全てのジアステレオマー型（純粋なエナンチオマーまたはラセミ混 合物）が本発明の範囲内に包含されるものとする。
式Ｉの化合物の好ましい群は以下のとおりである。
１、Ｒ３が−ＣＨ０ＣＯＯＣＨｚＣＨｓであるような化合物２、Ｒ１およびＲ２ が水素、メチルまたは−Ｃ（０）−Ｒ’から選択され、Ｒ６は炭素原子１〜４個 を有するアルキルまたは炭素原子１〜４ｆｊＡを有するアルコキシであるような 化合物 ３、　特に好ましいベンズイミダゾール構造は以下のとお４゜　特に好ましいの はＲ４およびＲｓがメチルであるような化合物である。
５、　特に好ましい本発明の特定の化合物は以下の表に示す化合物である。
ＲＩ　Ｒ２Ｒ３Ｒ４Ｒ５ Ｃ［ｌｓ　Ｃ（０）ＯＣＨｓ　Ｃ■２０ＣＯＯＣＨＩＣ［Ｉ３　Ｃ■３Ｃ１１３ Ｃ（０）ＯＣＨｓ　ＣＨ３ＣＨ２０ＣＯＯＣＨ１ＣＨ３ＣＩ’１３　ＣＢ３ＣＨ ｓ　Ｃ（０）ＣＨ３ＣＨ２０ＣＯＯＣＪＣＢ３　Ｃ１（３Ｃｌ１３Ｃ（０）ＣＨ ３ＣＨｓ　ＣＨ２０ＣＯＯＣＨ２ＣＨ３ＣＨ３ＣＦＪｇ式Ｉの化合物はＲ３がＨ である相当する化合物に代謝された後に、その作用を発揮すると考えられている 。
調製。
本発明の化合物は以下の方法に従って製造できる。
〔式中ＲＩＳＲ１、Ｒ４およびＲ５は式Ｉで定義した通りであり、ＺはＮａ’、 Ｒ４、Ｌｉ′″または八ｇ４のような金属カチオンであるか、または、テトラブ チルアンモニウムのような第４アンモニウムイオンである〕の化合物をアルキル クロロメチルカーボネートまたはベンジルクロロメチルカーボネートと反応させ る。
ｂ）Ｒ’、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５が式■で定義した通りでありＺがヒドロキシメ チルであるような式■の化合物を、下記式■： Ｘ−Ｃ（０）−０−Ｒ’　Ｉ［［ 〔式中Ｒ７は上記した通りであり、ＸはＣ１またはイミダゾールまたはｐ−ニト ロフェノキシまたは官能基として等価な基である〕の化合物と、トリエチルアミ ンのような適当な塩基の存在下で反応させる。
上記ａ）およびｂ）の反応は水の非存在下保護ガス下で適当に実施する。適当な 溶媒はトルエンまたはベンゼンのような炭化水素または塩化メチレンまたはクロ ロホルムのようなハロゲン化炭化水素、アセトン、アセトニトリルまたはジメチ ルホルムアミドである。反応は雰囲気温度と反応混合物の沸点の間の温度で実施 することができる。
Ｃ）下記式■。
〔式中Ｒ１，１ｔｔ、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式■で定義した通りである〕の化 合物を酸化する。
この酸化は硝酸、過酸化水素（場合によりバナジウム化合物の存在下）、過酸、 過エステル、オゾン、四酸化二窒素、ヨードソベンゼン、Ｎ−ハロサクシンイミ ド、１−タロロペンゾトリアゾール、次亜塩素酸ｔ−ブチル、ジアザビシクロ− （２，２，２）−オクタン臭素複合体、メタ過ヨウ素酸ナトリウム、二酸化セレ ン、二酸化マンガン、クロム酸、硝酸セリウムアンモニウム、臭素、塩素および スルフリルクロリドのような酸化剤を用いて実施してよい。酸化は通常はハロゲ ン化炭化水素、アルコール、エーテル、ケトンのような溶媒中で行う。
酸化はまた、酸化酵素を用いて酵素的に、あるいは、適当な微生物を用いて微生 物的に行うことができる。得られた構造異性体は結晶化またはクロマトグラフィ ーにより分離可能である。
得られたラセミ体は知られた方法例えば光学活性溶媒から再結晶することにより 分離できる。ラセミジアステレオマー混合物の場合は、これらはクロマトグラフ ィーまたは分別結晶によりジアステレオマーとして純粋なエナンチオマーに分離 できる。
方法ａ）〜Ｃ）で使用する出発物質が未知の場合がある。
これらの未知の出発物質はそれ自体知られた方法に従って得ることができる。
アルキルクロロメチルカーボネートおよびベンジルクロロメチルカーボネートは ピリジンの存在下クロロメチルクロロホルメートで処理することにより適切なア ルコールから得られる。
Ｚがヒドロキシメチルであるような式Ｈの中間体は、ホルムアルデヒドとＮ−１ 位に水素を有する相当するベンズイミダゾールとの反応により得られる。
式■の出発物質は知られた方法、例えばホスゲンまたはｌ、１′−カルボニルジ イミダゾールまたはｐ−ニトロフェニルクロロホルメートで処理することにより 、アルコールｆｌＯＲ’から得られる。
臨床用途のためには、本発明の化合物を経口、直腸または池の投与方法に適する 医薬組成物に調製する。医薬組成物は通常は製剤的に許容される担体と組合せて 本発明の化合物を含有する。担体は固体、半固体または液体の希釈剤の形態であ るか、カプセルである。医薬組成物は本発明のさらに別の目的である。通常は活 性成分の量は製剤の０，１〜９５重Ｉ％であり、経口投与の場合は製剤の１〜５ ０重量％である。
経口投与のための投薬単位の形態の本発明の化合物を含有する医薬組成物を調製 する際には、選択された化合物を、例えば乳糖、サッカロース、ソルビトール、 マンニトール、澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、または他 の適当な担体のような固体の粉末担体、アルカリ化合物、例えばナトリウム、カ リウム、カルシウム、マグネシウム等の炭酸塩、水酸化物および酸化物のような 安定剤、並びに、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ナトリ ウムステアリルフマレートおよびポリエチレングリコールワックスのような潤滑 剤と混合することができる。次に混合物を加工して顆粒にするか、圧縮して錠剤 とする。顆粒および錠剤は投薬単位が胃内に留まる間の酸による分解から活性成 分を保護する腸溶性コーティングでコーティングしてよい。腸溶性コーティング は製剤的に許容される腸溶性コーテイング物質、例えば、蜜蝋、シェラツクまた は陰イオン性膜形成重合体、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキ シプ口ビルメチルセルロースフタレート、部分メチルエステル化メタクリル酸重 合体等から選択され、場合により適当な可塑剤を組合せる。異なる活性成分また は異なる活性成分量の錠剤または顆粒を識別するために、コーティングには種々 の染料を添加しうる。
ソフトゼラチンカプセルは本発明の活性化合物、植物油、脂肪、または他の適当 なソフトゼラチンカプセル用担体の混合物を含有するカプセルを用いて調製する 。ソフトゼラチンカプセルはまた、上記したように腸溶性コーティングが可能で ある。ハードゼラチンカプセルは活性成分の顆粒または腸溶性コーティング顆粒 を含有してよい。ハードゼラチンカプセルはまた、乳糖、サッカロース、ソルビ トール、マンニトール、じゃがいも澱粉、アミロペクチン、セルロース誘導体ま たはゼラチンのような固体粉末担体と組合せて活性成分を含有してよい。
ハードゼラチンカプセルは上記したように腸溶性コーティングしうる。
直腸投与のための投薬単位は中性脂肪基剤と混合された活性物質を含有する米菓 の形態で調製することができ、あるいは、植物油、パラフィン油または他の適当 なゼラチン直腸カプセル用担体との混合物として活性成分を含有するゼラチン直 腸カプセルの形態で調製してよく、あるいは、調製済みミクロ浣腸の形態で調製 してもよく、あるいは、投与直前に適当な溶媒で希釈調製する乾燥ミクロ浣腸処 方の形態に調製することもできる。
経口投与のための液体製剤はシロップまたは懸濁液の形態に調製でき、例えば、 活性成分０．２〜２０重量％および砂糖または糖アルコールおよびエタノール、 水、グリセロール、プロピレングリコールおよび／またはポリエチレングリコー ルの混合物よりなる残りの成分を含有する溶液または懸濁液とすることができる 。所望により、このような液体製剤は着色料、着香料、サッカリンおよびカルボ キシメチルセルロースまたは他の濃厚化剤を含有しうる。経口投与のための液体 製剤はまた、使用前に適当な溶媒で希釈調製する乾燥粉末の形態に調製しつる。
活性物質の典型的な一日当たり用量は、例えば各患者の個々の必要性、投与経路 および疾患のような種々の要因により変化する。一般的に、経口投与量は活性成 分５〜５００ｍｇ／日の範囲である。
本発明を以下の実施例により説明する。
実施例　１ 異性体混合物としての５−カルボメトキシ−６−メチル−２−（（（３，４−ジ メトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾー ル−１−イルメチルエチルカーボネートおよび６−カルポメトキシー５−メチル −２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕− ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イルメチルエチルカーボネートの製造乾燥アセ トニトリル４５ｗ１中の５−カルボメトキシ−６−メチル−２−（（（３，４− ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール０．４５９　（１，１ミリモル）および無水炭酸カリウム０．２５９（１， ８ミリモル）の懸濁液に、アセトニトリル５＠ｌに溶解したクロロメチルエチル カーボネート０．２１　ｇ（１，５ミリモル）を添加した。反応混合物を一夜室 温で撹拌した。溶媒を真空下に除去し、残存物を塩化メチレンおよび水で希釈し た。有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥した。
溶媒を真空下に除去して粗生成物を得た。これをシリカゲル上のクロマトグラフ ィーに付し、酢酸エチルで溶離させ、黄色油状物０．９４９を得たが、これはゆ っくりと結晶化した。エタノールから再結晶させて異性体混合物として標題化合 物０．２５９　（４４％）を得た。生成物のＮＭＲデータは後に記載する。
実施例　２ ６−カルポメトキシー５−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジ ニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ペンズイミダゾール−１−イルメチルエ チルカーボネートの製造 エタノールから実施例１の異性体混合物を結晶化させて標題化合物を得た。ＮＩ ＩＲデータは後に記載する。
実施例　３ 異性体混合物としての５−アセチル−６−メチル−２−［［（３，４−ジメトキ シ−２−ピリジニル）メチル］スルフィニル］−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１ −イルメチルエチルカーボネートおよび６−アセチル−５−メチル−２−［［（ ３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズ イミダゾール−１−イルメチルエチルカーボネートの製造 乾燥アセトニトリル８Ｑ＋＋ｌ中の無水炭酸カリウム（０，４８９，３，４７ミ リモル）の磁気撹拌した懸濁液に、アセトニトリル１０ｉ／中に溶解した５−ア セチル−６−メチル−２−（［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル 〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール０．８０９　（２，１４ミリモル ）およびクロロメチルエチルカーボネート０．３９　ｑ（２，８ミリモル）を添 加した。２０時間室温で撹拌を継続した。溶媒を真空下に除去し、残存物を塩化 メチレンで希釈し、塩化メチレン溶液を水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾 燥した。溶媒を真空下に除去し、粗生成物を得た。これをシリカゲル上のクロマ トグラフィーに付し、酢酸エチルで溶離させ、はぼ白色の結晶固体０．６３　ｑ を得た。生成物を酢酸エチルから再結晶させ、異性体混合物として標題化合物０ ．５０　ｑ　（４９％）を得た。生成物のＮＭＲデータは後に記載する。
実施例　４ ５−アセチル−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル） メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イルメチルエチルカ ーボネートの製造 溶離剤として塩化メチレン：アセトニトリル（６：４）を用いたシリカカラム上 のクロマトグラフィーにより、実施例３の異性体混合物から標題化合物を単離し た。標題化合物をエタノールから結晶化させた。ＮＭＲデータは後に記載する。
実施例　５ ６−アセチル−５−メチル−２−［（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル） メチル〕スルフィニル）−１８−ベンズイミダゾール−１−イルメチルエチルカ ーボネートの製造 溶離剤として塩化メチレン：アセトニトリル（６・４）を用いたシリカカラム上 のクロマトグラフィーにより、実施例３の異性体混合物から標題化合物を単離し た。標題化合物をエタノールから結晶化させた。ＮＭＩ？データは後に記載する 。
実施例　６ 異性体混合物としての５−カルボエトキシ−２−［（（３，４−ジメトキシ−２ −ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール−１−イル メチルエチルカーボネートおよび６−カルボエトキン−２−［（（３，４−ジメ トキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール −１−イルメチルエチルカーボネートの製造 乾燥アセトニトリル２０ｍ１中の５−カルボエトキシ−２−（（（３，４−ジメ トキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール ０．２８　ｑ　（０，７２ミリモル）および無水炭酸カリウム０．１６９　（１ ，２ミリモル）の懸濁液に、乾燥アセトニトリル２ｍｌに溶解したクロロメチル エチルカーボネート０．１６ｇ（１，２ミリモル）を添加した。混合物を一夜雰 囲気温度で撹拌した。溶媒を蒸発させ、溶離剤として酢酸エチルを使用しながら 粗生成物をシリカカラム上のクロマトグラフィーに付した。エタノールから結晶 させて異性体混合物として標題化合物０、１３９　（３７％）を得た。生成物の ＮＭＲデータは後に記載する。
６．７５（ｄ、　ＩＨ）、　７．６５（ｓ、　１■）、　８．１０（ｄ、　ＩＩ Ｉ）。
８．２０（ｓ、　ＩＨ） ８．２０（ｓ、　ＩＨ） 実施例　溶　媒　ＮＭＲデータδｐｐＨ６，８０（ｄ、　１１）、　７．６０（ ｓ、　１［＋）、　８．０５（ｓ、　ＩＨ）。
８．１５（ｄ、　ＩＩＩ） ２Ｈ）、　８．３５（ｓ、　０．４５Ｈ）、　８．５０（ｄ、　０．５５Ｈ）中 間体の調製 実施例　１１ ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−［（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジ ニル）メチル〕チオ〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造 水（０，６，／）中の５−カルボメトキシ−６−メチル−２−メルカプト−ＩＨ −ベンズイミダゾール（０，６７９，０、００３モル）および水酸化ナトリウム （０，１２９，０，００３モル）を、メタノール（１５諺１）に溶解した。メタ ノール（１０＋＋／）中の粗生成物としての３．４−ジメトキシ−２−クロロメ チルビリジン塩酸塩（０，００３６モル）および水（０，７２ｇ１）中の水酸化 ナトリウム（０，１４４９，０，００３６モル）を添加した。
混合物を還流温度まで加熱し、還流を１時間継続した。
メタノールを蒸発させ、溶離剤として塩化メチレン：メタノール（９８：２）を 用いながら粗製の物質をシリカカラム上のクロマトグラフィーにより精製し、純 粋な標題化合物（１，０３９，９２％）を得た。ＮＭＲデータは後に記載する。
実施例　Ｉ２ ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジ ニル）メチル〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造 ５−カルボメトキシ−６−メチル−２−（［（３，４−ジフトキン−２−ピリジ ニル）メチルコチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾール（１，０３ｇ、０．００２７ ６モル）を塩化メチレン（３（ｈｌ）に溶解した。水（１０＋＋４）中の炭酸水 素ナトリウム（０，４６９，０，００５５モル）を添加し、混合物を２℃に冷却 した。塩化メチレン（５ｔ／）中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸６９．５％（ ０，６２ｇ、０．００２５モル）を撹拌下に滴下添加した。撹拌は１５分間２℃ で継続した。分離後、有機層を０，２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（３Ｘ１５諺１ ．０．００９モル）で抽出した。分離後、水溶液を合わせ、塩化メチレン（２５ ｓ＋１）の存在下メチルホルメート（０，５６＋ｃｊ、　０．００９モル）で中 和した。分離後、有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下に蒸発させた。残 存物をアセトニトリル（１０ｍ／）から結晶化させ標題化合物（０，６８９，７ ０％）を得た。ＮＭＲデータは後に記載する。
実施例　Ｉ３ ５−アセチル−６−メチル−２−（Ｃ（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル） メチルコチオ）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 水（１ｍ／）中の５−アセチル−６−メチル−２−メルカプト−ＩＨ−ベンズイ ミダゾール（４，２９，２０ミリモル）および水酸化ナトリウム（０，８ｑ、２ ０ミリモル）を、メタノール６０ｓ＋７に溶解した。粗生成物としての３，４− ジメトキシ−２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１７ミリモル）を添加し、混合 物を沸騰するまで加熱した。水（１ｍｌ＞中の水酸化ナトリウム（０，７ｇ、１ ７ミリモル）を添加し、還流を６時間継続した。溶媒を蒸発させ、残存物を塩化 メチレンおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウムに乾燥し、溶媒を減圧下 に除去した。アセトニトリルから結晶化させ、標題化合物（３，７５９，６２％ ）を得た。ＮＭＲデータは後に示す。
実施例　＋４ ５−アセチル−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル） メチル〕スルフィニル）−１Ｈ−ベンズイミダゾールの製造 ５−アセチル−６−メチル−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル） メチル〕チオ〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール（３，７５ｑ、１０ミリモル）を塩 化メチレン（７００ｆｌに溶解した。水（２５＋＋ｌ）中の炭酸水素ナトリウム （１，７６り、２１ミリモル）を添加し、混合物を３℃に冷却した。
塩化メチレン（２０１／）中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸６９．５％（２， ４３９，９，８ミリモル）を撹拌下に滴下添加した。撹拌は１０分間継続した。
相を分離させ、有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に蒸発させた。残存 物をアセトニトリルから結晶化させ標題化合物（２，２５９，６０％）を得た。
ＮＩＩＲデータは後に記載する。
実施例　＋５ ５−カルボエトキシ−２−（［（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル ］チオ〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造 水（１ｇ＋７り中の５−カルボエトキシ−２−メルカプト−ＩＨ−ベンズイミダ ゾール（２，０９，９ミリモル）および水酸化ナトリウム（０，３６９，９ミリ モル）を、エタノール（３０ｔｊ’）に溶解した。粗生成物としての３．４−ジ メトキシ−２−クロロメチルビリジン塩酸塩（６，６ミリモル）を添加し、混合 物を沸騰するまで加熱した。水（１１Ａ’）中の水酸化ナトリウム（０，２６９ ，６，６ミリモル）を添加し、還流を６時間継続した。溶媒を蒸発させ、残存物 を塩化メチレンおよび水で希釈した。有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、溶媒 を減圧下に除去した。アセトニトリルから結晶化させ、所望の化合物（１，７５ ｑ、７１％）を得た。
ＮＭＩ？データは後に示す。
実施例　＋６ ５−カルボエトキシ−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル 〕スルフィニル〕−ＩＨ−ベンズイミダゾールの製造 ５−カルボエトキシ−２−（（（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル 〕チオ〕−ＩＨ−ベンズイミダゾール（９５，２％純度）（１，４ｇ、０．００ ３６モル）を塩化メチレン（３０ｍ／）に溶解した。水（１０ｍ１）中の炭酸水 素ナトリウム（０，６り、０．００７２モル）を添加し、混合物を２℃に冷却し た。塩化メチレン（５ｍｌ＞中に溶解したｍ−クロロ過安息香酸６９，５％（０ ，８７９，０，００３５モル）を撹拌下に滴下添加した。撹拌は１０分間２℃で 継続した。相を分離させ、有機層を硫酸ナトリウム上に乾燥し、減圧下に蒸発さ せた。残存物をアセトニトリル（１５ｍ１）から結晶化させ標題化合物（０，７ ６９，５４％）を得た。ＮＭＲデータは後に記載Ｉ　Ｉ　ＣＤＣ１３２，７０（ ｓ、　３ｔｌ）、　３．９０（ｓ、　３８）、　３．９５（ｓ、　３８）。
（３００ＭＨｚ）　４．００（ｓ、　３■）、　４．４０（ｓ、　２Ｈ）、　６ ．９０（ｄ、　ＩＨ）。
７．３５（ｓ、　１１）、　８．２０（ｓ、　１１）、　８．２５（ｄ、　１ｔ ｌ）１２　ＣＤＣｌ５　２．７０（ｓ、　３Ｈ）、　３．８５（ｓ、　３Ｈ）、 　３．９０（ｓ、　３Ｈ）。
（５００ＭＨｚ）　３．９５（ｓ、　３Ｂ）、　４．７０（ｄ、　ＬＨ）、　４ ．９０（ｄ、　１■）。
６．８（ｄ、　ＬＨ）、　７．３０（ｂ、　ＩＨ）、　８．２０（ｄ、　１■） 。
８．３５（ｂ、　１１１１） １３　ＣＤＣｌ５　’　２．６０（ｓ、　３１１）、　２．６５（ｓ、　３Ｈ） 、　３．９０（ｓ、　３Ｈ）。
（３００Ｍ［Ｉｚ）　３．９０（ｓ、　３［１）、　４−３５（ｓ、　２Ｂ）、 　６．８５（ｄ、　１１）。
７．２５（ｓ、　０．６ｔｌ）、　７．４０（ｓ、　０．４ｔｌ）、　７Ｊ５（ ｓ。
０．４Ｈ）、　８．０５（ｓ、　０．６１１）、　８．３０（ｍ、　１Ｂ）１４ 　ＣＤＣｌ５　２．６０（ｓ、　６Ｈ）、　３．８５（ｓ、　３Ｈ）、　３．８ ５（ｓ、　３Ｈ）。
（３００ＭＨｚ）　４．７０（ｄ、　ＩＨ）、　４．９０（ｄ、　ＬＨ）、　６ ．８０（ｄ、　ＩＨ）。
７．３０（ｂ、　ｌ１ｌ）、　８．１５（ｄ、　１ｆｌ）、　’８．２０（ｂ、 　１■）Ｉ　５　ＣＤＣｌｓ　１．４０（ｍ、　３Ｈ）、　３．９０（ｓ、　３ Ｈ）、　３．９０（ｓ、　３Ｈ）。
（３００ＭＨｚ）　４．４０（ｍ、　４８）、　６．９０（ｄｄ、　ＩＨ）、　 ７．４５（ｄ、　０．４８）。
７．６０（ｄ、　０．６Ｈ）、　７．９０（ｍ、　ＬＨ）、　８．２０（ｓ、　 ０．６■）、８．２５（曽、１０）、８．２５（ｓ、０．４ｔｌ）ｒ　６　ＣＤ Ｃｌ、　１．４５（ｔ、　３■）、　３．８５（ｓ、　３Ｈ）、　３．９０（ｓ 、　３ＦＩ）。
（３００１１Ｈｚ）　４．４０（ｑ、　２Ｈ）、　４．６５（ｄ、　ＩＨ）、　 ４．４０（ｄ、　ＬＨ）。
６．８０（ｄ、　ＩＨ）、　？、５０．７．８０（ｂ、　１Ｂ）、　８．０５（ ｄ。
１Ｂ）、　８．２０（ｄ、　１■）、　＋１．２５．８．５５（ｂ、　１■）現 在解っている本発明の実施の最良の様式は実施例３の化合物混合物および実施例 ４の化合物を使用することである。
別：　：ｇ　ｇ　ミ　ｉ 〔シロップ〕 活性物質１％（ｖ／ｖ）を含有するシロップを下記成分から調製した。
実施例４の化合物　１．０゜ 粉砂糖　３０．　Ｏｑ サッカリン　０．６゜ グリセロール　５．０９ ツイーン　１．０９ 着香料　０．０５　ｑ エタノール９６％　５，０ｇ 最終容量を蒸留水で１００＋＋１とするエタノール中の実施例４の化合物混合物 およびツイーンの溶液を調製した。砂糖およびサッカリンを温水６０ｇに溶解し た。冷却後、活性成分溶液を砂糖溶液に添加し、グリセロールおよびエタノール 中に溶解したフレーバー剤の溶液を添加した。混合物を水で希釈し最終容量１０ ０諺ｌとした。
〔錠　剤〕
活性化合物５（ｂｇを含有する錠剤を下記成分より調製した。
■　実施例３の化合物混合物　５００ｇ乳糖　７００ｇ メチルセルロース　６゜ 交叉結合ポリビニルピロリドン　５０ｇステアリン酸マグネシウム　１５９ 炭酸ナトリウム　６゜ 蒸留水　必要量 ■　ヒドロキシプロピルメチルセルロース　３６９ポリエチレングリコール　１ ９９ 着色料二酸化チタン　４９ 精製水　３１３ｇ Ｉ　実施例３の粉末の化合物混合物を乳糖と混合し、メチルセルロースおよび炭 酸ナトリウムの水溶液を用いて顆粒化した。湿潤塊を強制的にふるいに通し、顆 粒をオーブン中で乾燥した。乾燥後、顆粒をポリビニルピロリドンおよびステア リン酸マグネシウムと混合した。７■直径のパンチを用いて錠剤成形機中で活性 成分５０ｍｇを各錠剤が含有するように、乾燥混合物を錠剤コアに加圧充填した （１００００錠）。
■　精製水中ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよびポリエチレングリコー ルの溶液を調製した。二酸化チタンを分散させた後、Ａｃｃｅｌａ　Ｃｏｔａ’ ３　Ｍａｎｅｓｔｒｙコーティング装置内で錠剤Ｉの上に溶液を噴霧した。最終 錠剤重量１２５Ｍｇのものが得られた。
〔カプセル〕
活性化合物３０ｍｇを含有するカプセルを下記成分から調製した。
実施例４の化合物　３００ｇ 乳　糖　７００ｇ 微結晶セルロース　４０９ 低置換ヒドロキシプロピルセルロース　６２ｑ精製水　必要量 活性化合物混合物を乾燥成分と混合し、リン鍛工水素２ナトリウムの溶液を用い て顆粒化した。湿潤塊を強制的に押出し機に送り、流動床乾燥機内で球状にし乾 燥した。
上記ベレット５００ｇを先ず、流動床コーターを用いて水６００ｇ中のヒドロキ シプロピルメチルセルロース３０９の溶液でコーティングした。乾燥後、ペレッ トを下記に示す第２コーテイングでコーティングした。
コーティング溶液： ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート　７０９セチルアルコール　４ ｇ アセトン　６００ｇ エタノール　２００ｇ 最終コーティングペレットをカプセルに充填した。
〔坐　薬〕
溶接法により下記成分から坐薬を調製した。各坐薬は活性化合物４Ｔｏｇを含有 した。
実施例４の化合物混合物　４ｇ ｆｉｔｅｐｓｏｌ　Ｆｌ−１５１８０９活性化合物混合物を４１℃でＷｉｔｅｐ ｓｏｌ　Ｈ−１５と均買に混合した。溶融塊を調製済みの坐薬パッケージに容量 充填し、正味重量１．８４　ｙとした。冷却後、パッケージを熱シールした。各 坐薬は活性化合物４０ｍｇを含有した。
生物学的影響 〔生物学的利用能〕 Ｒ２が水素であるような式Ｉの化合物（化合物Ａとする）の血漿中濃度曲線上面 積（ＡＵＧ）の間の比を、１）本発明の相当する化合物の十二指腸内（ｉｄ）ま たは経口（ｐｏ）投与後、および、２）化合物Ａの静脈内（ｉｖ）投与後につい て、ラットおよびイヌで計算することにより、生物学的利用能を評価した。治療 上適切な投与量を用いた。データは表４に示す。
〔酸分泌抑制力価〕
酸分泌抑制力価を雌ラットでは経口投与により、イヌでは十二指腸内投与および 経口投与により測定した。力価データを表４に示す。
〔甲状腺へのヨウ素取り込みに及ぼす効力〕甲状腺へのヨウ素の取り込みに及ぼ す式■の本発明の化合物の効力を式１の代謝化合物であるＲ３が水素である式１ の相当する化合物の甲状腺内の１２５Ｉの蓄積に対する作用として測定した。
〔生物学的試験〕
〔覚醒雌ラットにおける胃酸分泌の抑制〕Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ系統の 雌ラットを用いた。胃分泌物を採取するため動物の胃にカニューレフィステルを 施した（管腔）。術後１４日間の回復期間を設けた後に試験を開始した。
分泌試験の前、２０時間動物を絶食させたが水は与えた。
胃カニユーレを介して胃を反復して洗浄し、リンゲル−ブドウ糖液６ｍｌを皮下 投与した。ペンタガストリンおよびカルバコール（それぞれ２０および１１０ナ ノモル／４９時）を２．５時間注入（１，２ｄ／時、皮下）することにより酸分 泌を刺激し、その間胃分泌物を３０分区分で採取した。被験物質またはビヒクル を、５ｍｌ／ｋｇの容量で、刺激開始１２０分前に経口投与した。胃液試料を０ ．１モル／ｌの水酸化ナトリウムでｐＨ７となるまで滴定し、滴定容量と濃度の 積として酸排出量を計算した。更に４〜７匹のラットの群平均応答に基づいて計 算を行った。酸排出量の絶対速度から％抑制を計算した。ＥＤｓａ＠はＩａｇ用 量一応答曲線上にグラフ上で当てはめることによりめるか、または、単回投与試 験から推定し、その際には全ての用量一応答曲線の傾きは同様と仮定した。結果 は薬物／ビヒクル投与後の３番目の１時間の胃酸分泌に基づいている。
〔雄ラットにおける生物学的利用能〕
雄成熟Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙ系統ラットを用いた。試験開始前１日に全 ラットに麻酔下座頚動脈にカニユーレを施した。静脈内試験に用いるラットには 頚動脈にカニユーレを施した（Ｖ　ＰｏｐｏｖｉｃとＰ　Ｐｏｐｏｖｉｃ、Ｊ　 Ａｐｐｌ　Ｐｈｙｓｉｏ１１９６０　、１５．７２７〜７２８参照）。十二指腸 内試験に用いるラットには十二指腸の上部にカニユーレを施した。カニユーレは 首筋部で開口させた。ラットは術後は個別に飼育し、被験物質の投与前は絶食さ せたが水は与えた。同じ用量（４ａｍａｌｌ　＆９）を静脈内または十二指腸内 に、約１分間で単回投与した（　２　ｗｉｔ／　７１９）。
投与後、４時間までの時間間隔で頚動脈から血液試料（０，１〜０．４９）を繰 り返し採取した。試料は可能な限り即座に凍結し、被験物質分析時まで保存した 。
血中濃度一時間の曲線の下の面積へ〇Ｃを化合物Ａにつき一次台形法でめ、末期 の消失速度定数で最後に測定した血中濃度を割ることにより無限大に当てはめた 。式Ｉの本発明の化合物の十二指腸内投与後の化合物Ａの全身性生物学的利用能 （Ｆ％）は以下のとおり計算した。
〔覚醒イヌにおける胃酸分泌抑制および生物学的利用能〕
雌雄のバリアー犬を用いた。動物には被験化合物またはビヒクルの投与のための 十二指腸フィステルおよび胃分泌物の採取のためのカニユーレ挿管胃フィステル またはＦｌｅｉｄｅｎｈａｉｎパウチを施した。分泌試験の前は、約１８時間動 物は絶食させたが水は自由に与えた。個々の最大分泌応答の約８０％をもたらす ような用量で２塩酸ヒスタミンを４時間注入（Ｌ２Ｍｌ１時）することにより胃 酸分泌を刺激し、胃液を連続３０分の区分で採取した。被験物質またはビヒクル は、ヒスタミン注入開始後１時間に、０．５ｍｌ／ｋｇ体重の容量で、経口、十 二指腸または静脈内に投与した。経口投与の場合は、Ｈｅ１ｄｅｎｈａｉｎパウ チイヌの酸分泌主要胃に被験物質を投与することに留意しなければならない。
胃液試料の酸度はｐ［１７となるまで滴定することによりめ、酸排出量を計算し た。被験物質またはビヒクルの投与後の採取期間における酸排出量は、区分応答 として表し、その際、投与前の区分の酸排出量を１．０とした。
％抑制は被験物質およびビヒクルによりもたらされた区分応答から計算した。Ｅ Ｄ、、値はｌｏｇ用量一応答曲線上にグラフ上で当てはめることによりめるか、 または、単回投与試験から推定し、その際には全ての用量一応答曲線の傾きは同 様と仮定した。報告する全ての結果は投与後２時間の酸排出量に基づく。
被験化合物の血漿中濃度の分析のための血液試料を投与後３時間までの時間間隔 で採取した。血漿は分離し、採取後３０分以内に凍結し、後の分析に付した。化 合物Ａの投与後０〜３時間のＡ［ＪＣ（血漿中濃度一時間曲線下面積）を−次台 形法で計算した。本発明の化合物の経口または。
十二指腸内投与後の化合物Ａの全身性生物学的利用能（Ｆ％）をラットモデルに ついて上記した通り計算した。
〔甲状腺における１２５Ｉ蓄積に及ぼす効力〕甲状腺におけるｌ！５ｉ蓄積は、 試験前２４時間絶食させた雄Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｖｌｅｙラットにおいて調べ た。５ｅａｒｌｅ、　ＣＥ等の実験方法（Ｂｉｏｃｈｅ＊　Ｊ　１９５０　；　 ４７　；　７７〜８１）に従った。
０．５％緩衝（ｐＨ９）メトセルに懸濁した被験物質を５富ｌ／　ｋ　ｇ体重の 容量で経口胃管投与した。１時間後、Ｉｚｓｌ（３００ｋＢｑ／＆ｇ、３＊ｌ／ ｋｑ）を腹腔的注射により投与した。
■ｓＩ投与の４時間後、動物に００２窒息死させ放血させた。
気管の一部とともに甲状腺を摘出し、小型試験管に入れ、ガンマカウンター（Ｌ Ｉ［Ｂ−１ａｌｌａｃ　１２８２型、Ｃｏｍｐｕｇａｓｍａ）で放射能を測定し た。％抑制は式：　１００（１−Ｔ／Ｐ）　Ｃ式中ＴおよびＰはそれぞれ、被験 物質と偽装（緩衝メトセル）を投与した動物の甲状腺の平均放射能である〕に従 って計算した。被験物質投与動物と偽装投与動物の間の統計学的有意差は、Ｍａ ｎｎ−ｆｈｉｔｎｅｙのＵ試験（両側）により調べた。Ｐ＜０．０５で有意とし た。
〔化学安定性〕
本発明の化合物の化学安定性を種々のｐＦｌで水性緩衝溶液中３７℃で低濃度で 速度論的に調べた。表５に示す結果はｐＨ７における半減期（ｔ　１／２）　、 即ち、その期間の後に初期の化合物の半分が未変化のままであるような期間、お よびｐＨ２におけるｔ１０％、即ちその期間の後に初期の化合物の１０％が分解 しているような期間である。
〔生物学的試験および安定性試験の結果〕表４および５は本発明の化合物につい て入手した試験！ 表　５ 安定性データ ２　５０　６、５ ３　５１　７．５ 要　約　書 〔式中Ｒ１およびＲ２は異なっており、各々、水素、炭素原子１〜４個を有する アルキルまたは−Ｃ（０）−１？＠であり；ＲＩまたはＲ２の１つは常に基−Ｃ （０）−Ｒ’から選択され；ここでＲ６は炭素原子１〜４個を有するアルキルま たは炭素原子１〜４個を有するアルコキシであり、Ｒ３は基−ＣＨ，０ＣＯＯＲ ’であり、ここでＲ７は炭素原子１〜６個を有するアルキルであるかベンジルで あり；Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異び−ＣＬＣ１１ｚＯＣＬから選択される か、またはＲ４およびＲ１はピリジン環に連結する隣接酸素原子およびピリジン 環の炭素原子と一緒になって環を形成し、ここでＲ４およびＲ５で形成される部 分は−Ｃ１１２ＣＨｚＣＨｘ−１−ＣＢＩＣ１１，−または−Ｃ１１２−である 〕の新規な化合物および活性成分としてこのような化合物を含有する医薬組成物 、および医薬におけるその化合物の使用。
国際調査報告 １．、−１Ａ２ｍＩｌａ灯／ＳＥ　９１１００４１５国際調査報告

Claims (18)

    【特許請求の範囲】
  1. １．下記式Ｉ： ▲数式、化学式、表等があります▼Ｉ 〔式中Ｒ１およびＲ２は異なっており、各々、水素、炭素原子１〜４個を有する アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｒ６であり；Ｒ１またはＲ２の１つは常に基−Ｃ（ Ｏ）−Ｒ６から選択され； ここでＲ６は炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個を有す るアルコキシであり、Ｒ３は基−ＣＨ２ＯＣＯＯＲ７であり、ここでＲ７は炭素 原子１〜６個を有するアルキルであるかまたはベンジルであり； Ｒ４およびＲ５は同じかまたは異なっており、−ＣＨ３、−Ｃ２Ｈ５、▲数式、 化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、表等があります▼および−ＣＨ２ ＣＨ３から選択されるか、またはＲ４およびＲ５はピリジン環に連結する隣接酸 素原子およびピリジン環の炭素原子と一緒になって環を形成し、ここでＲ４およ びＲ５で形成される部分は−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２−または− ＣＨ２−である〕の化合物。
  2. ２．５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピ リジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチ ルエチルカーボネートと６−カルボメトキシ−５−メチル−２−〔〔（３，４− ジメトキシ−２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾ ール−１−イルメチルエチルカーボネートの混合物である請求項１記載の式Ｉの 化合物。
  3. ３．５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニ ル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチルエチ ルカーボネートと６−アセチル−５−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ− ２−ピリジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イ ルメチルエチルカーボネートの混合物である請求項１記載の式Ｉの化合物。
  4. ４．５−カルボメトキシ−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピ リジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチ ルエチルカーボネートである請求項１記載の化合物。
  5. ５．６−カルボメトキシ−５−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピ リジニル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチ ルエチルカーボネートである請求項１記載の化合物。
  6. ６．５−アセチル−６−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニ ル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチルエチ ルカーボネートである請求項１記載の化合物。
  7. ７．６−アセチル−５−メチル−２−〔〔（３，４−ジメトキシ−２−ピリジニ ル）メチル〕スルフィニル〕−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イルメチルエチ ルカーボネートである請求項１記載の化合物。
  8. ８．Ｒ６が基−ＣＨ２ＯＣＯＯＣＨ２ＣＨ３である請求項１記載の化合物。
  9. ９．Ｒ１およびＲ２が各々水素、メチルまたは−Ｃ（Ｏ）Ｒ６であり、ここでＲ ６は炭素原子１〜４個を有するアルキルまたは炭素原子１〜４個を有するアルコ キシであるような請求項１記載の化合物。
  10. １０．請求項１記載の化合物を活性成分として含有する医薬組成物。
  11. １１．治療に用いるための請求項１記載の化合物。
  12. １２．ヒトを含む哺乳類の胃酸分泌を抑制するのに使用するための請求項１記載 の化合物。
  13. １３．ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症性疾患の治療における使用のための請求項１ 記載の化合物。
  14. １４．請求項１記載の化合物をヒトを含む哺乳類に投与することによる胃酸分泌 の抑制方法。
  15. １５．請求項１記載の化合物を投与することによる、ヒトを含む哺乳類の胃腸炎 症性疾患の治療方法。
  16. １６．ヒトを含む哺乳類の胃酸分泌を抑制するための医薬の製造における請求項 １記載の化合物の使用。
  17. １７．ヒトを含む哺乳類の胃腸炎症性疾患の治療のための医薬の製造における請 求項１記載の化合物の使用。
  18. １８．ａ）下記式ＩＩ： ▲数式、化学式、表等があります▼ＩＩ〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は式 Ｉで定義した通りであり、ＺはＮａ＋、Ｋ＋、Ｌｉ＋またはＡｇ＋のような金属 カチオンであるか、または、テトラブチルアンモニウムのような第４アンモニウ ムイオンである〕の化合物をアルキルクロロメチルカーボネートまたはベンジル クロロメチルカーボネートと反応させるか、またはｂ）Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４および Ｒ５が式Ｉで定義した通りでありＺがヒドロキシメチルであるような式ＩＩの化 合物を、下記式ＩＩＩ： Ｘ−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｒ７ 〔式中Ｒ７は上記した通りであり、ＸはＣｌまたはイミダゾールまたはｐ−ニト ロフェノキシまたは官能基として等価な基である〕の化合物と、トリエチルアミ ンのような適当な塩基の存在下で反応させるか、またはｃ）下記式ＩＶ： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は式Ｉで定義した通りである〕の化合 物を酸化することによる請求項１記載の式Ｉの化合物の製造方法。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006112442A1 (ja) * 2005-04-15 2006-10-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
WO2008047681A1 (fr) * 2006-10-13 2008-04-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique
US7781452B2 (en) 2004-04-22 2010-08-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazopyridine compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE9002043D0 (sv) * 1990-06-07 1990-06-07 Astra Ab Improved method for synthesis
SE9103776D0 (sv) * 1991-12-19 1991-12-19 Astra Ab New compounds
IS4232A (is) * 1993-12-06 1995-06-07 Astra Aktiebolag Súbstitúerað bensimidasól, aðferðir við framleiðslu þess og lyfjafræðileg notkun
SE9500422D0 (sv) * 1995-02-06 1995-02-06 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
SE9500478D0 (sv) * 1995-02-09 1995-02-09 Astra Ab New pharmaceutical formulation and process
SE9600070D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral pharmaceutical dosage forms
PT1257269E (pt) 2000-02-24 2005-03-31 Kopran Res Lab Ltd Derivados do benzimidazole anti-ulcera estavel em relacao ao acido de administracao oral
SE0101379D0 (sv) 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
IL164222A0 (en) 2002-04-09 2005-12-18 Flamel Tech Sa Oral pharmaceutical formulation in the form of aqueous suspension for modified release of active principle(s)
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
EP1708684A2 (en) 2003-09-26 2006-10-11 Alza Corporation Drug coating providing high drug loading and methods for providing the same
US8541026B2 (en) 2004-09-24 2013-09-24 Abbvie Inc. Sustained release formulations of opioid and nonopioid analgesics
US7803817B2 (en) 2005-05-11 2010-09-28 Vecta, Ltd. Composition and methods for inhibiting gastric acid secretion
US7981908B2 (en) 2005-05-11 2011-07-19 Vecta, Ltd. Compositions and methods for inhibiting gastric acid secretion
RU2467747C2 (ru) 2006-07-25 2012-11-27 Векта Лтд. Композиции и способы для ингибирования секреции желудочной кислоты с использованием производных малых дикарбоновых кислот в сочетании с ppi
EA201100313A1 (ru) 2008-09-09 2011-10-31 Астразенека Аб Способ доставки фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом
AU2010263304A1 (en) 2009-06-25 2012-02-02 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer
EP2519229A2 (en) 2009-12-29 2012-11-07 Novartis AG New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080500A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
WO2011080502A2 (en) 2009-12-29 2011-07-07 Orexo Ab New pharmaceutical dosage form for the treatment of gastric acid-related disorders
EP2601947A1 (en) 2011-12-05 2013-06-12 Abo Bakr Mohammed Ali Al-Mehdar Fixed-dose combination for treatment of helicobacter pylori associated diseases
WO2013101897A2 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
KR20220084439A (ko) * 2016-09-14 2022-06-21 위펑 제인 쳉 D-아미노산 옥시다제 (daao) 저해제로서 신규한 치환된 벤즈이미다졸 유도체

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE418966B (sv) 1974-02-18 1981-07-06 Haessle Ab Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan
SE416649B (sv) 1974-05-16 1981-01-26 Haessle Ab Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen
IN148930B (ja) 1977-09-19 1981-07-25 Hoffmann La Roche
SE7804231L (sv) 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
US4359465A (en) 1980-07-28 1982-11-16 The Upjohn Company Methods for treating gastrointestinal inflammation
CH644116A5 (de) 1980-08-21 1984-07-13 Hoffmann La Roche Imidazolderivate.
SE8300736D0 (sv) 1983-02-11 1983-02-11 Haessle Ab Novel pharmacologically active compounds
SE8301182D0 (sv) 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
IL75400A (en) * 1984-06-16 1988-10-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
AU568441B2 (en) * 1984-09-24 1987-12-24 Upjohn Company, The 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives
IL76839A (en) * 1984-10-31 1988-08-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Picoline derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same
US4738975A (en) 1985-07-02 1988-04-19 Takeda Chemical Industries, Ltd. Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents
SE8505112D0 (sv) * 1985-10-29 1985-10-29 Haessle Ab Novel pharmacological compounds
NZ222495A (en) 1986-11-21 1991-04-26 Haessle Ab Benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions
DE3722810A1 (de) * 1987-07-10 1989-01-19 Hoechst Ag Substituierte benzimidazole, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen und deren verwendung
MY103790A (en) * 1987-10-30 1993-09-30 Ab Hassle Novel compound for the treatment of several bone affecting diseases
ZA889194B (en) * 1987-12-11 1989-08-30 Byk Gulden Lomberg Chemisch Fa Novel benzimidazole derivatives
WO1989011479A1 (en) * 1988-05-25 1989-11-30 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh New fluoralkoxy compounds

Cited By (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7781452B2 (en) 2004-04-22 2010-08-24 Eisai R&D Management Co., Ltd. Imidazopyridine compound
WO2006112442A1 (ja) * 2005-04-15 2006-10-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
US7425634B2 (en) 2005-04-15 2008-09-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Benzimidazole compound
AU2006237974B2 (en) * 2005-04-15 2011-07-07 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole compound
US8124780B2 (en) 2005-04-15 2012-02-28 Eisai R&D Management Co., Ltd. Benzimidazole compound
US9040564B2 (en) 2005-04-28 2015-05-26 Eisai R&D Management Co., Ltd. Stabilized composition
WO2007122686A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. ベンズイミダゾール化合物
WO2007122755A1 (ja) * 2006-04-14 2007-11-01 Eisai R & D Management Co., Ltd. スルフィニルベンズイミダゾール化合物の塩およびそれらの結晶ならびに非晶質体
WO2008047681A1 (fr) * 2006-10-13 2008-04-24 Eisai R & D Management Co., Ltd. Benzimidazole présentant une activité inhibitrice de la sécrétion d'acide gastrique
JP5492417B2 (ja) * 2006-10-13 2014-05-14 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 胃酸分泌抑制作用を有するベンズイミダゾール化合物

Also Published As

Publication number Publication date
PT98035A (pt) 1992-03-31
NO924775D0 (no) 1992-12-10
IS3721A7 (is) 1991-12-21
TNSN91049A1 (fr) 1992-10-25
CZ279772B6 (cs) 1995-06-14
TW216418B (ja) 1993-11-21
RO110493B1 (ro) 1996-01-30
LT3977B (en) 1996-06-25
FI925766A (fi) 1992-12-18
LV10953A (lv) 1995-12-20
CA2083714A1 (en) 1991-12-21
NZ238546A (en) 1994-03-25
CS189491A3 (en) 1992-04-15
LT3952B (en) 1996-05-27
AP215A (en) 1992-09-02
IE912025A1 (en) 1992-01-01
WO1991019711A1 (en) 1991-12-26
MA22199A1 (fr) 1992-04-01
HUT62881A (en) 1993-06-28
EP0535081A1 (en) 1993-04-07
NO924775L (no) 1992-12-10
YU104191A (sh) 1994-01-20
OA09682A (en) 1993-05-15
SE9002206D0 (sv) 1990-06-20
HU9204033D0 (en) 1993-03-29
ZA914297B (en) 1992-03-25
AU649453B2 (en) 1994-05-26
IL98470A0 (en) 1992-07-15
LTIP1712A (en) 1995-08-25
FI925766A0 (fi) 1992-12-18
AU8009791A (en) 1992-01-07
CN1058212A (zh) 1992-01-29
LTIP1713A (en) 1995-08-25
AP9100285A0 (en) 1991-07-31
ZA914296B (en) 1992-03-25

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