DD202876A5 - Verfahren zur herstellung von 2-pyridylmethylthiobenzimidazolen - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridylmethylthiobenzimidazolen, die fuer die Verwendung in der Humanmedizin und Veterinaermedizin fuer therapeutische Zwecke zu Praeparaten verarbeitet werden.Durch das erfindungagemaesse Verfahren werden 2-Pyridylmethylthiobenzimidazole der allgemeinen Formel,worin R hoch 1 und R hoch 2 gleich oder verschieden sind und jeweils -H, -CF tief 3, -NO tief 2, -COOCH tief 3, -COOC tief 2 H tief 5, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und R hoch 3, R hoch 4 und R hoch 5 gleich oder verschieden sind und -H, -CH tief 3, -C tief 2H tief 5, -OCH tief 3, -OC tief 2H tief 5, -OCH tief 2CH tief 2OCH tief 3 oder -OCH tief 2CH tief 2OCH tief 2CH tief 3 beduten,wobei a)wenigstens eine der Gruppen R hoch 3,R hoch 4 u. R hoch 5 eine der Gruppen CH tief 3, -C tief 2H tief 5, -OCH tief 3, OC tief 2H tief 5, -OCH tief 2CH tief 2OCH tief 3 oder -OCH tief2CH tief 2OCH tief 2CH tief 3 bedeutet und b) wenn zwei der Gruppen R hoch 3, R hoch 4 und R hoch 5 Wasserstoffatome sind, die restliche Gruppe R hoch 3, R hoch 4 bzw., R hoch 5 eine der Gruppen -OCH tief 3, -OC tief 2H tief 5, -OCH tief 2CH tief 2OCH tief 3 oder -OCH tief 2CH tief 2OCH tief 2CH tief 3 bedeutet, und deren therapeutisch vertraegliche Salze hergestellt.
Description
242428 2
ίο
Aktiebolaget Hassle, S-431 83 Mölndal
Verfahren zur Herstellung von
2-Pyridylmethylthiobenzimidazolen
Priorität: Schwedische Patent-
anmeldung Nr. 8104811-8 vom
13. August 1981
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten
/ 2-Pyridylmethylthiobenzimidazole können für die Verwendung
in der Humanmedizin und Veterinärmedizin zu die exogen oder endogen stimulierte Magensäuresekretion hemmenden Präparaten verarbeitet werden.
Benzimidazole für die Hemmung der Magensäuresekretion sind in der GB-PS 1 500 043 und der GB-PS 1 525 958, in der US-PS 4 182 766 und in der europäischen Offenlegungsschrift 0 005 129 beschrieben.
242428 2
Ziel der Erfindung
-2-
Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer Verbindungen mit die Magensekretion hemmenden Eigenschaften.
Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen mit die Magensäuresekretion hemmenden Eigenschaften, die somit bei der Behandlung von Magengeschwüren verwendet werden können und besser wirksam als vergleichbare Verbindungen mit diesem Effekt sind.
Diese Verbindungen sind 2-Pyridylmethylthiobenzimidazole der allgemeinen Formel
und therapeutisch verträgliche Salze derselben, worin
R und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils ein Wasserstoff atom, -CF3, -N0„, -COOCH , -COOC IL, eine Alkyl- gruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
R ein Wasserstoffatom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Carboalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R3 , R4 und R^, die gleich oder verschieden sein können,
242428 2
Wasserstoffatome, -CH3, -C3H5, -OCH3, OC2H5, oder -OCH2CH2OCH2CH3 bedeuten, wobei
a) wenigstens eine der Gruppen R3 , R und R ""CH3, -C3H5, -OCH3, -OC3H5, -OCH2CH2OCH3 oder -OCH2CH2OCH2CH3 bedeutet und
4 5
b) wenn zwei der Gruppen Rs , R und R Wasserstoff atome
sind, die restliche Gruppe R3, R bzw. R -OCH3, -OC3H5, -OCH2CH2OCH3 oder - OCH2CH2OCH2CH3 bedeutet.
Diese Verbindungen sind wirksam als Inhibitoren für die Magensaftsekretion bei Säugetieren und Menschen. In einem allgemeineren Sinn sind sie geeignet für die Behandlung von gastrointestinalen Entzündungserkrankungen bei Säugetieren und Menschen einschließlich der Behandlung von Magengeschwüren und Zwölffingerdarmgeschwüren. Auch eignen sich die Verbindungen zur Behandlung anderer Erkrankungen oder Störungen des Magendarmkanals, wo eine die Magensäuresekretion hemmende Wirkung erwünscht ist, d.h. bei Patienten mit Gastrinoma und bei Patienten mit akuter oberer Gastrointestinalblutung. Die Verbindungen der Formel I und therapeutisch verträgliche Salze derselben sind in Magensaft stabil, was bei oraler Verabreichung von Wichtigkeit ist.
Erläuternde Beispiele der Reste in der Formel I sind:
Alkylgruppen R und R2 : Methyl, Äthyl, m-Propyl, i-Propyl, η-Butyl, sec-Butyl, Isobutyl, tert-Butyl, n-Pentyl, n-Hexyl, n-Heptyl. Es ist bevorzugt, daß die Alkylgruppen R und R2 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome enthalten. Die bevorzugte Alkylgruppe ist Methyl.
Halogenatome R und R2 : Chlor, Brom, Fluor, Jod. Die bevorzugten Halogengruppen sind Chlor und Brom.
242428
Alkoxygruppen R und R2 : Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, i- Propoxy, n-Butoxy, sec-Butoxy, Isobutoxy, tert-Butoxy, n-Pentoxy. Es ist bevorzugt, daß die Alkoxygruppen R und R2 1, 2 oder 3 Kohlenstoffatome enthalten. Die bevorzugte Alkoxygruppe ist Methoxy.
Alkanoylgruppen R, R und R2: HCO-, ClKCO-, CH-.CH-CO-, CH0-
j 5 Z J
2.CH^CH-CO-, HC—CO-. Die bevorzugte Aikanoylgruppe R und CH3
R2 ist CH3CO. Die bevorzugte Aikanoylgruppe R ist CH CO.
0 0 0
Carboalkoxygruppen R: CH3OC-, CH3CH2O-C-, CH3CH2CH2O-C-, CH3 0 0 0
HC C, CH3(CH2J3O-C-, CH3(CH2J4O-C-. Es ist bevorzugt,
CH3
daß die Carboalkoxygruppen R 2 oder 3 Kohlenstoffatome
enthalten. So sind die Gruppen CH3OCO- und CH3CH2OCO-
bevorzugt. Die bevorzugte Bedeutung des Restes R ist H.
Bevorzugte Kombinationen der Gruppen in der Formel I unter Berücksichtigung der beiden Einschränkungen a) und b), die oben angegeben sind, sind in der nachfolgenden Tabelle I zusammengestellt.
Bevorzugte Kombinationen von R , R;, R, R3, R und R
R1und R2, gleich R3.. R4 und R5, gleich
oder verschieden, , oder verschieden,
wenn nichts anderes wenn nichts anderes
angegeben ist R angegeben ist
~~ "
H, COOCH3, COOC2H5 H H, CH3, C9H5, OCH3Alkyl, Halogen, Alkoxy OC2H5,
Alkanoyl OCH CH
242428 2
H, COOCH3, CH3, Cl, Br H H, CH3, C3H5, OCH3, OCH3, CH3CO OCH2CH2OCH3
H, COOCH3, CH3, OCH3, H CH3, OCH3 CH3CO
H, COOCH3, Alkyl H H, CH3, OCH3, OC3H5 Alkoxy, Alkanoyl
H, COOCH3, COOC2H5, H R3: CH3 Alkyl, Halogen, Alkoxy, R : OCH3
Alkanoyl R5: CH3
H, COOCH3, COOC3H5, H R3: H Alkyl, Alkoxy, R4: OCH,
Alkanoyl R : CH
NO9, CF-. H R3 : CH^
R : OCH3 ' R5: CH3
H, COOCH3, COOC3H5 H R3 : CH3
Alkyl, Alkoxy R4: OCH3
Alkanoyl R5: H
H, COOCH3, COOC3H5, H · R3 :H Alkyl, Alkoxy, R4: OCH3
Alkanoyl R5: H
H, COOCH3, COOC3H5, H R3: CH3 Alkyl, Alkoxy R4: H
Alkanoyl R5: CH
H, COOCH3, COOC3H5, H R3 : H Alkyl, Alkoxy, R4: OCH3, OC2H5,
Alkanoyl OCH3CH2OCH3,
OCH2CH2OCH2CH3 R5: H
242428 2
H, COOCH3, COOC2H5, H R3 : CH3
Alkyl, Alkoxy, R4: CH3
Alkanoyl R5: CH3
Die Reste R und R2 können an den Benzimidazolkern in irgendeiner der Stellungen 4, 5, 6 oder 7 gebunden sein, wie in Formel I angegeben ist. Es ist bevorzugt, daß R und R2 in der Stellung 5 und/oder 6 stehen.
Bevorzugte Einzelverbindungen unter jenen sind unter Bezugnahme auf die Formel I in der folgenden Tabelle II zusammengestellt.
| Tabelle II | H | H | R3 | R4 | R5 | |
| H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | ||
| R1 | Bevorzugte Einzelverbindungen | 6-CH3 | H | CH3 | OCH3 | CH3 |
| R-OCH3 | R2 | 6-CH3 | H | CH3 | OCH3 | CH3 |
| 5-COOCH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | |
| 5-COOCH3 | H | H | CH3 | OCH3 | CH3 | |
| 5-COCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | OCH3 | CH3 | |
| 5-COCH3 | H | H | H | CH3 | CH3 | |
| 5-CH3 | 6-CH3 | H | CH3 | CH3 | CH3 | |
| 5-COCH3 | 6-CH3 | H | H | OCH3 | H | |
| 5-OCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | OCH3 | H | |
| 5-COCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | CH3 | CH3 | |
| 5-COOCH3 | H | H | OCH3 | H | ||
| 5-COCH3 | ||||||
| 5-COOCH3 | ||||||
Weitere bevorzugte Einzelverbindungen sind jene, die sich in den Beispielen irgendwo in dieser Beschreibungen finden.
Die Verbindungen der Formel I, worin R und R2 wie oben definiert sind mit der Ausnahme von -CF und -NO , R H
3 2
LkIkL* 2
bedeutet und R3, R4 und R5 H, -CH3, -OCH3, -OC3H5,
CH2OCH3 oder -OCH2CH2OCH2CH3 sind, sind als chemische Zwischenprodukte in der europäischen Patentschrift 0 005 129 allgemein beschrieben. Die speziellen Verbindungen in der nachfolgenden Tabelle III sind in dieser europäischen Patentschrift Nr. 0 005 129 genannt:
In der europäischen Patentschrift 0 0Ό5 129 beschriebene
R R s R2 R R R Bemerkungen,
H 5-COCH3 6~CH3 H CH3 CH3 BaseH 4"CH3 6-CH3CH3H CH3Hydrochlorid H 5-COCH3 6~CH3 CH3 CH3 CH3 Base
Die Erfindung betrifft, soweit sie sich mit Verbindungen der Formel I selbst, mit deren pharmazeutisch verträglichen Salzen und mit Verfahren zu ihrer Herstellung befaßt, i) die Verbindungen der Formel I, worin R3, R oder R ~C2H5 bedeutet,
ii) die Verbindungen der Formel I, worin R eine Alkanoyl- oder Carboalkoxygruppe bedeutet,
iii) die Verbindungen der Formel I, worin R H bedeutet, ausgenommen die Verbindungen, worin R, R , R2, R3,
4 5 , R und R folgendermaßen miteinander kombiniert sind:
| R1 | R2 | R | R3 | R4 | R5 |
| 5-COCH3 | 6-CH3 | H | H | CH3 | CH, |
| 4-CH3 | 6-CH3 | H | CH3 | H | CH3 |
| 5-COCH3 | 6-CH3 | H | CH3 | CH3 | CH |
iv) die Verbindungen der Formel I, worin R und/oder
242428 2
R2 -
oder -
-8-
sind.
Die bevorzugten Verbindungen innerhalb der Gruppen i), ii), iii) und iv) umfassen die gleichen Verbindungen, die in den Tabellen I und II oben als bevorzugt angegeben sind, wobei die in Tabelle III speziell aufgelisteten Verbindungen hiervon ausgeschlossen sind.
Die Verbindungen der Formel I können nach an sich bekannten Methoden hergestellt werden, wie folgendermaßen:
A. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
III
worin R, R , R , und worin eine der Gruppen Z 30 eine austretende Gruppe ist.
R3 , R und R wie oben definiert sind
und Z3
-SH und die andere
Beispiele austretender Gruppen Z"1" und Z2 in den Verbindungen II und III sind Halogenatome, vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod, Acylreste, wie beispielsweise Reste starker organischer Sulfonsäuren, wie beispielsweise einer Arylsulfonsäure, wie z.B. der Tosyloxyrest, oder einer Alkylsulfonsaure, wie beispielsweise der Mesyloxyrest, Alkyimercaptogruppen, wie beispielsweise Methy!mercapto-
242428 2
gruppen, Alkylsulfinylgruppen, wie beispielsweise Methylsulf inylgruppen, und dergleichen. Wenn man somit die austretenden Gruppen Z und Z2 bezeichnen will, so kann man sie als reaktive veresterte Hydroxylgruppen bezeichnen.
Die Umsetzung einer Verbindung der obigen Formel II mit einer Verbindung der Formel III erfolgt herkömmlicherweise in Gegenwart eines geeigneten Lösungsmittels, das unter den wie nachfolgend beschrieben benutzten Reaktionsbedin- _ gungen inert ist. Die Reaktion kann weiterhin in Gegenwart einer geeigneten Base durchgeführt werden. Geeignete Basen sind beispielsweise anorganische Basen, wie Natrium- oder Kaliumhydroxid, Natrium- oder Kaliumhydrid und dergleichen, organische Basen, wie tertiäre Amine, wie beispiels- * - weise Triäthylamin und dergleichen.
Geeignete Lösungsmittel für die oben beschriebene Reaktion sind beispielsweise Alkohole, vorzugsweise niedermolekulare Alkanole, wie Methanol und Äthanol, Gemische solcher 2Q Alkohole mit Wasser, Äther, wie Tetrahydrofuran, halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid und Chloroform, und dergleichen.
Die Umsetzung der Verbindungen der Formeln II und III ~- kann bei einer Temperatur zwischen der Umgebungstemperatur und der Siedetemperatur des Reaktionsgemisches durchgeführt werden. Es ist jedoch bevorzugt, die Umsetzung bei einer Temperatur bei oder nahe dem Siedepunkt des Reaktionsgemisches für die Herstellung einer Verbindung der
Formel I, worin R H ist, durchzuführen.
B. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
2 4 28 2
-ΙΟ
Ι worin R und RJ die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HODC-S-CH
worin R3 , R und R die gleiche Bedeutung wie oben haben, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R H ist.
C. Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R, R und R2 die obige Bedeutung haben und M K, Na oder Li ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
worin R3, R und R die obige Bedeutung haben und Z3 eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
Die reaktive veresterte Hydroxylgruppe Z3 kann, wie im Falle von Z und Z2 , eine Hydroxylgruppe sein, die mit einer starken anorganischen oder organischen Saure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoffsäure,
H L· H L·Ό
-11-
verestert oder mit Schwefelsäure oder mit einer starken organischen SuIfonsäure, wie einer starken aromatischen Säure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4-Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, verestert ist.
D. Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
E. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin die Reste R1 und/oder R2 -COOCH3 oder -COOC2H5 sind, Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
25 30
worin R, R3
oder R wie oben definiert sind, worin
Y -COOH oder ein funktionell äquivalentes Derivat dieser Gruppe ist und Y2 -COOH oder ein funktionell äquivalentes Derivat dieser Gruppe oder R ist, mit
CH3OH
2 4 28 2
-12-1 oder
% CH3CH2OH XI
5 oder einem funktionell äquivalenten Derivat hiervon unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R und/oder R2 CH3COO- oder CH3CH2COO- ist.
Diese Umsetzung ist eine gewöhnliche Veresterung, die in üblicher Weise durchgeführt wird.
Funktionell äquivalente Derivate der Hydroxylgruppe in den Verbindlangen X und XI sind beispielsweise Halogenatome, wie Cl oder Br, oder die Gruppe -N?.
Funktionell äquivalente Derivate der Carboxylgruppe Y und Y2 sind beispielsweise eine Carboxylatgruppe oder eine aktivierte Carboxylgruppe, in welchem Fall die Reste Y oder Y2 beispielsweise solche eines Säurechlorids, eines Alkylesters, eines Säureanhydrids oder eines gemischten Anhydrids mit Ameisensäureestern oder Carbonsäureestern, SuIfonsäureestern oder anorganischen Estern oder eines Derivates, das man durch Umsetzung zwischen einer Carbonsäure und einem Carbodiimid oder ähnlich funktionierenden Verbindungen, wie N , N -Carbonyldiimidazol
1 oder N-Athyl-5-phenylisoxazolium-3 -sulfonat, erhalten wurde, wobei das Derivat der Carboxylgruppe Y oder Y2 eine Metallcarboxylatgruppe ist, wenn die Hydroxylgruppe in den Verbindungen X oder XI durch Halogen ersetzt ist.
Ein weiteres funktionell äquivalentes Derivat der Carboxylgruppen Y und Y2 ist die Gruppe -CN, in welchem Fall ein Cyanid mit einer Verbindung der Formel X oder XI mit anschließender Hydrolyse unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R und/oder R* CH-. COO- oder
CH3CH2COO- bedeutet, umgesetzt; wird.
F. Zur Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin
24
1 wenigstens eine der Gruppen R3, R und R
-OCH
-OCH2CH OCH3
oder -OCH2CH2OCH2CH3
3 ' ist, Umsetzung
Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
„4
S-CH
und R2
worin R,
und Z entweder R3
wie 4
oben definiert sind und Z3 , Z bzw. R oder ein Halogen, wie Cl,
Br, F oder I, oder die Gruppe NO0 bedeuten, wobei wenig-
A C
stens eine der Gruppen Z3 , Z und Z ein Halogenatom oder NO2 bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R6-0-M
XIII
20 worin R -CH.
-C2H5, -CH2CH2OCH3 oder -CH2CH2OCH2CH3
und M Na, K oder Li bedeutet, unter Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel I, worin wenigstens eine der
Gruppen R3, R4 und R5 -OCH3, -OC2H5, -OCH2CH2OCH2CH3 ist.
oder
G. Für die Herstellung einer Verbindung der Formel I;
4 4 worin wenigstens eine der Gruppen R , R und R
-OCH2CH2OCH3 oder-OCH2CH2OCH2CH3 bedeutet, Umsetzung einer
Verbindung der allgemeinen Formel
S-CH
242428 2
worin R, R und R2 wie oben definiert sind und Z , Z und
Q <J c
Z entweder R3, R bzw. R oder einen Rest
bedeuten, worin Y ein Halogenatom ist,wobei wenigstene eine
fi 7 R der Gruppen Z , Z und Z die Gruppe -OCH2CH2Y bedeutet,
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R-O-M
XVI
worin R -CH3 oder CH2CH3 und M Na, K oder Li bedeutet, unter Bildung'einer Verbindung der Formel I, worin wenigstens eine der Gruppen R3, R4 und R -OCH2CH2OCH3 oder -OCH2CH2OCH2CH3 bedeutet.
Die Methode F und die Methode G sind die bekannte'Williamson-Äthersynthese und erfolgen in bekannter Weise.
Für die Herstellung einer Verbindung der Formel I, worin R H ist, Hydrolyse einer Verbindung der allgemeinen Formel
^>— S-CH,
N'
XVII
worin R , R2, R3, R und R wie oben definiert sind und Z eine Alkanoylgruppe oder eine Carboalkoxygruppe ist, unter Bildung einer Verbindung der Formel I, worin R H ist.
Der Rest Z kann eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder eine Carboalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlen Stoffatomen sein.
24 2 4 28 2
-15-
I. Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
S-CH
XVIII
unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
J. Reduktion einer Verbindung der allgemeinen Formel
XIX
unter Bildung einer Verbindung der Formel I.
Je nach den Verfahrensbedingungen und den Ausgangsmateria lien wird das Endprodukt der Formel I entweder als die freie Base oder als ein Salz erhalten. Sowohl die freie Base als auch die Salze der Endprodukte liegen innerhalb des Erfindungsgedankens. Somit können basische, neutrale oder gemischte Salze sowie Hämi-, Mono-, Sesqui- oder Polyhydrate erhalten werden. Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in einer an sich bekannten Weise in die freie Base unter Verwendung basischer Mittel, wie von Alkali oder mit einem Ionenaustauscher umgewandelt werden. Die erhaltenen freien Basen können auch Salze mit organischen oder anorganischen Säuren bilden. Bei der Herstellung von Säureadditionssalzen werden vorzugs weise solche Säuren verwendet, die geeignete therapeutisch
242428 2
verträgliche Salze bilden. Beispiele solcher Säuren sind Halogenwasserstoff säuren, Sulfonsäure, Phosphor sä\.ire, Salpetersäure und Perchlorsäure, aliphatische, alizyklische, aromatische oder heterozyklische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure» Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hydroxymaleinsäure, Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, p-Hydroxybenzoesäure, Salicylsäure oder p-Aminosalicylsäure, Embonsäure, Methansulfonsäure, Äthansulfonsäure, Hydroxyäthansulfonsäure, Äthylensulfonsäure, Halogenbenzolsulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Naphthylsulfonsäure oder SuIfanilsäuren, Methionin, Tryptophan, Lysin oder Arginin.
Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Picrate, können als Reinigungsmittel zur Rei-. nigung der erhaltenen freien Basen dienen. Salze dieser Basen können gebildet und von der Lösung abgetrennt werden, worauf dann die freie Base in höherer Reinheit aus einer neuen Salzlösung gewonnen wird.
Die in den Verfahren A bis J benutzten Ausg.angsmaterial.ien sind bekannt oder können, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren erhalten werden.
Bei der klinischen Verwendung werden die aktiven Verbindungen der Formel I normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das die aktive Verbindung entweder in der Form der freien Base oder in der Form eines pharmazeutisch verträglichen, nicht giftigen Salzes, wie oben beschrieben, gegebenenfalls in Verbindung mit einem pharmazeutisch verträglichen Trägermaterial enthält. Das Trägermaterial kann in Form eines festen, halbfesten oder flüssigen Verdünnungsmittels oder einer Kapsel vorliegen. Diese pharmazeutischen Präparate stellen einen weiteren Aspekt der Erfindung dar. Die Verbindungen können auch ohne Trägerma-
terial verwendet werden. Gewöhnlich liegt die Menge an aktiver Verbindung zwischen· 0,1 und 99 Gewichts-% des Präparates, beispielsweise zwischen 0,5 und 20 Gewichts-% bei Präparaten für Injektion und zwischen 2 und 50 Gewichts-% bei Präparaten für orale Verabreichung.
Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung der Formel I in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung enthalten, kann die aktive Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, einer Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine vermischt werden und auch ein Schmiermittel, wie Magnesiumstearat, Calciumstearat oder Polyäthylenglykolwachse, enthalten. Das Gemisch wird dann zu Tabletten verpreßt. Wenn beschichtete Tabletten erwünscht sind, kann ein wie oben beschrieben hergestellter Kern mit einer konzentrierten Suckerlösung beschichtet werden,die Gummi arabicum, Gelatine, Talkum oder Titandioxid enthält, oder er kann'stattdessen mit einem in flüchtigen organischen Lösungsmitteln oder Gemischen solcher Lösungsmittel gelösten Lack beschichtet werden. Diesem Überzug können verschiedene Farbstoffe zugesetzt werden, um Tabletten mit unterschiedlichen aktiven Verbindungen oder mit unterschiedlichen Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.
Weiche Gelatinekapseln können ebenfalls hergestellt werden und enthalten ein Gemisch der aktiven Verbindung oder Verbindungen mit einem pflanzlichen Öl. Harte Gelatinekapseln können Granulate der aktiven Verbindung in Kombination mit einem festen, pulverfÖrmigen Trägermaterial, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Kartoffelstärke, Maisstärke, Amylopectin, Cellulosederivaten oder Gelatine, enthalten.
Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die
242428 2
aktive Substanz im Gemisch mit einer neutralen Fettbase enthalten, oder sie können in der Form von Gelatinerektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz im Gemisch mit einem Pflanzenöl oder Paraffinöl enthalten
5
Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen, wie Lösungen, die 0,2 bis 20 Gewichts-% des aktiven Bestandteils enthalten, wobei der Rest beispielsweise Zucker und ein Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol umfaßt, hergestellt werden. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, Geschmacksstoffe, Saccharin und Carboxymethylcellulose als ein Verdickungsmittel enthalten.
Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als sterile Lösung, beispielsweise in pyrogenfreiem Wasser, eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der aktiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration von 0,5 bis 10 Gewichts-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungsmittel und/ oder Puffermittel enthalten und können in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.
Die Dosierung, mit der die aktive Substanz verabreicht wird, kann in einem weiten Bereich variieren und hängt von verschiedenen Faktoren, wie beispielsweise den individuellen Erfordernissen eines jeden Patienten und der Verabreichungsweise, ab. Im allgemeinen liegen orale Dosierungen im Bereich von 100 bis 400 mg je Tag aktiver Substanz, und intravenöse Dosierungen liegen im Bereich von 5 bis 20 mg je Tag.
L α L H L Ö L
* Ausführungsbeispiele Beispiel 1 - Methode A
22,2 g (0,1 MoI) 3, S-Dimethyl^-methoxy^-chlormethylpyridinhydrochlorid und 20,6 g (0,1 MoI) 5-COCH3-6-CH3~2-Mercaptobenzimidazol wurden in 250 ml Methanol gelöst, wonach 4 g (0,1 Mol) NaOH, gelöst in 25 ml H3O zugesetzt wurden. Das Gemisch wurde auf Rückflußbedingungen erhitzt, und eine weitere Menge von 4 g (0,1 Mol) NaOH in 25 ml H-O wurde tropfenweise während 15 Minuten zugesetzt. Das Gemisch wurde danach 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt, wonach es gekühlt und mit 500 ml H3O verdünnt wurde. Das resultierende Gemisch wurde mit CH2Cl3 extrahiert, getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde aus Acetonitril umkristallisiert und ergab die in der Überschrift angegebene Substanz in der Form der freien Base. Ausbeute 30 g (84 % der Theorie). F.: 139° C.
Die durch Beispielsnummern 2 bis 50 in der folgenden Tabelle IV identifizierten Verbindungen wurden unter Verwendung der gleichen Herstellungsmethode wie in Beispiel 1 gewonnen. Die Verbindungen wurden in der Form ihrer freien Base erhalten. Die Verbindung des Beispiels 1 wurde auch in die Tabelle einbezogen.
Kennwerte für Verbindungen nach der Erfindung der allgemeinen Formel:
2 4 28
Beispiel Nr.
R'
R-
F. : CC
5-COCK
Ü-CH.
2 3 A
ȟ
11 12 13 14 15 IB 17 IB 19. 20 21 22 23 24 25
5-CDOCH0 G-CH-
5-CODCH0
5-CUCH3
5-COOCH0
4 - CH3 5-CDCH3 5-COCH3 5-COCH-
5-COCH3
5-COOCH3
5-COOCH3
5-COOCH3
5-COOCH0
5-COOCH3 5-COOCH3
5-COOCH,
5-C00CH,
5-COCH3
5-DCH3
5-OCH3
5-CH3
B-CH.
B-CH.
B-CH3
B-CH3
B-CH3
B-CH3
B- CH0
B-CH3
B-CH3
B-CH3 B-CH0
5-COOCH0 6-CH.
H H H H H H H
H H H H H
-H H H H H H H H H H H H
H H H CH3
CHj
CH3
H H
CH3 CH3 H
CH-, CH3 H CH3 CH3 CH0 CH3 CH3 CH-
H H ChL
Sj
[ICH., " DCH3 DCH3 H
OCH-,
OCH3 DCH3 OCH3 H
DCH, OCH, OCH, OCH.
OCH3 DCH0
CH0 ~j
CH, CH3 H
13B
170 (öl)
| CH3 | 2DB |
| CH3 | 125 |
| CH- 3 hi | 100 (.Öl) 97 |
| H | HD |
| CH3 | 139 |
| CH3 | 13D |
| CH3 H | 146 |
| H | 90-94 |
| H | IBO . |
| CH3 | 119 |
| CH3 | 184 |
| CH3 | 130 |
| CH3 | 175 |
| CH3 | 122-124 |
| CH3 | IGB |
| CH3 | llD-119 |
| CH3 | 14Ö |
| 125 |
25 27
29
3D
31
32 33 34 35
36 37 38 39
40
42
43
45 46 47
46
50
H L· U
5-Cl 5-CHq 5-CDDC2H5 5-DCHg
CHg
COOCH3
5-CtCHg)3
5- ND2
5-CH3
4-CH3
5-C2H5
5-CF3
•5-CH(CH3)
5-Cl . 5-DC2H5
5-Br
5-OCH3
5-Cl
5-0CH3
5-CH3
5-OCH3
5-COOCH3
5-COCH3
5-OCH3
5-C0DCH-,
CH3
CH3
B-CH3
B-CH3
H : B-Cl
7-CH3
7-CH-.
B-CH0
-21-
H H H H H H
H H H H
H H H H H H H H H H H H H H H
CH, H
CH. CH.
CH
CH3 CH3 CH3
CHg CHg CHg CHg CHg CHg CHg
DCH:
CH3*
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OCH
DCH,
CHg
CH3 H
DCH3
DCH3
OCH3
DCH3
DCH3
DCH3
DCH3
DCH3
OCH3
CH3
CH3
CH3
DCH3
CH3
CHo
DCH
| CH3 | 18D |
| H | 100 |
| CHg | 130 |
| CH3 | 157 |
| H | 140 |
| CH. | 125 |
CH3 CH3 CH3CH3 CH3CH3 CH3 CH3 CH3
CHg
CH3
C2H5
Die Kennwerte für die Verbindungen gemäß den Beispielen 32 bis 50 sind in der folgenden Tabelle · V angegeben.
24 28 2
NMR-Daten für Verbindungen nach der Erfindung
5 Verbindung nach Beispiel Nr.
32
.33
34
NMR-Daten, tf
1.37 (s,9H), 2.26 (s,3H), 2.30 (ε,3H),
3.76. (s,3H), 4.37 Is,2H), 7.25 (k,lH)[
7.49 (d,lH), 7.57 (ri.lH), B.30 (s,lH)
2..21 (s,3H)/ 2.31 (s, 3H), 3.75 is,3H),
4.77 (s,2H), 7.BA (d,lH), ß.ll (k/lH),
ß-23 (s,lH), .6.36 (d,lH)
2.23 (s,3H), 2.2B [S,3H), 2.33 (s,6H)s 3.75 (s,3H)., 4.33 is.,2H), 7.29 (s,2H), ß.23 Is,IH)
35
36
2.2e (s,3H), 2.33 (s,3H), .2.43. (s,3H),
2.56 (s,3H), 3.Bl (s,3H), A.A2 is",2H),
E.92 (s,lH), 7.29 is,IH), ß.36 (s,lH)
1.25 (t,3H), 2.25 (s,3H), 2.30 (b,3H),
2.72 (K,2H), 3.76 (s,3H), A.38 .(s,2H),
7.02 (k,lH), 7.35 Xd,IH), 7.45 '(d,lH),
ß.26 (s,lH)
37
3B
2.31 (s,3H), 2.35 (s,3H), 3.84 (s,3H), 4.46 is,2H), 7.51 [k,in), 7.70 (d,lü), 7.92 (d,lH), E.3B (s
1.25 (3,3H), 1.33 (s,3H), -2.27 (s,3H),
2.33 (s,3H), 3.03 im,IH), 3.80 (s,3H),
4.51 (.s, 2H), 7.17 (k,lH), 7.53 (d,lH),
7.5B (d,lH), ß.36 (s
39
ι \
4D
41
2.22 (s,3H), 2.31 (ε.3H), 3.8] (s,3H),
4.72 (s,2H), 7.76 (s,2H). 6.23 (ε,IH)
1.41 (t,3H), 2.3D (ε,3Η), 2-35 Is,3H).
3.82 (ε,3Η), 4.10 Ik.2H), 4.39 (s,2H),
6.92 (K,1H), 7.14 (d.lH), .7.52 ld,IH),
ß.40 (s,lH)
2.16 (s,3H), 2.26 (ε,3H), 3.71 (ε,3Η),
4.68 Is,2H), 7.23 (k,lH), 7.43 ld,IH),
7.65 (d,lH), B.IB (ε,IH)
3.BD (ε,3H), 3.B3 (ε,3Η), 4.50 Ιε,2Η), 6.9D (k,lH), 7.15 (d,lH), 7.24 (rn,2H), 7.53 (,d,lH), B.23 (k,lH)
43
2.33 (ε,3H), 2.35 (ε,3H). 4.BD (ε,2Η), 7.19 (m,2H), 7.52 (d.lH), 7.5B (d,lH),
B.34 id,IH)
2.34 (s,6H), 3.85 (ε.3H), 4.51 (ε,2Η), 6.B9 (k,lH), 7.15 id, IH)V 7.15 (d,lH)", 7.53 id,IH), B.il ld.IH)
2.16 (s,6H), 2.3B (ε,3H), 2.53 (ε,3Η),
4.46 (ε,2H), 6.86 Ιε,ΙΗ), 6.99 (d,lH),
7.25 (ε,IH), B.2D ld,IH)
46
2.26 (ε,3H), 3.BB (ε,3H), 3.91 Is,3H), 4.70 (ε,2H), 6.87 (m,2H), 7.10 (d,lH), 7.48 ld,IH), 8.42 ld,IH)
47
2.36 (ε,6H), 2.65 Ιε,3H), 3.97 (ε,3Η), 4.5DU,2H), 7.17 ld,IH), 7.84 (ε,ΙΗ). B.24 (ε,ΙΗ), B.41 (d,lH),
4Β
2.31 (ε,3H), 2.34 Ib,3H),.2.64 (ε,3H),
242428 2
1 4.71 (ε,2H), 7.12 (d,lH), 7.59 (d,lH),
7.91 (k,lH), B.22 id,IH), β.36 (d,lH)
49 1.41 (t,3H), 2.27 (ε,3H),. 2.31 (ε,3H), 5 3.Β7 (s,3H), 3.94 Ik,2H)', 4.41 (s,2H),
6.69- Ck.IH), 7.12 Cd,IHD, 7.50 (α,IH), B.35 (s,lH)
50 1.17 Ct,3H), 2.61' Xk,2H), 2. 69. (ε,3H), 10 ' 3-93 (s,6H), 4.43 (ε,2H), 7.DD Cs,IH),
7.45 (ε.IH), B.26 Cs,IH), 6.35 Is,IH) ·
Die Ausgangsmaterialien in den Beispielen 1 bi s 50 wurden folgendermaßen hergestellt:
1. Ein substituiertes o-Phenylendiamin wurde mit Kaliumäthylxanthat (hergestellt gemäß Org. Synth., Band 30, Seite 56) unter Bildung eines entsprechend substituierten 2-Mercaptobenzimidazols umgesetzt.
2. Ein substituiertes 2-Chlormethylpyridin wurde durch Umsetzung des entsprechenden 2-Hydroxyitiethylpyridins mit Thionylchlorid hergestellt.
25 3. Ein substituiertes 2-Chlormethylbenzimidazol wurde durch Kondensation des o-Phenylendiamins mit Chloressigsäure hergestellt.
Die folgenden Beispiele erläutern, wie die Verbindungen 30 der Formel I in pharmazeutische Präparate eingearbeitet werden können.
Beispiel 5135 Sirug
Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen
| 2,0 | g |
| 0,6 | g |
| 30,0 | g |
| 5,0 | g |
| 0,1 | g |
| 10,0 | ml |
| 100 | ml |
4.Hi-HCU C _25_ hergestellt:
2τI2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy)-pyridylmethylthioU -(S-acetyl-ö-methyl)-benzimidazol . HCl Saccharin Zucker Glycerin Geschmacksstoff Äthanol, 96 %ig
Destilliertes Wasser auf
Zucker, Saccharin und das Säureadditionssalz wurden in 60 g warmem Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurden GIycerin und eine Lösung von Geschmacksstoffen, gelöstin Äthanol, zugesetzt. Zu dem Gemisch wurde Wasser zugegeben, um ein Endvolumen von 100 ml zu erhalten.
Die oben angegebene aktive Substanz kann durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt werden.
Beispiel 52 Tabletten
2-[2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy)-pyridylmethylthio]-(5-methoxy)-benzimidazol . HCl (250 g) wurde mit Lactose (175,8 g), Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %igen Gelatinelösung befeuchtet und durch ein 12-Maschen-Sieb zerkleinert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g), Talkum (50 g) und Magnesiumstearat (5 g) zugegeben, und das so erhaltene Gemisch wurde zu Tabletten (10 000) gepreßt, wobei jede Tablette 25 mg aktive Substanz enthielt. Es können Tabletten so hergestellt werden, daß sie jede beliebige Menge des aktiven Wirkstoffes enthalten.
242428 2
-26-Beispiel 53
Tabletten
Granalien wurden aus 2-|2-(3,5-Dimethyl~4~methoxy)-pyridylmethylthio|-(S-carbomethoxy-e-methyl)-benzimidazolbase (250 g), Lactose (175,9 g) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach dem Trocknen wurden die Granalien mit Talkum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %igen alkoholischen Lösung von Schellack und danach mit einer wäßrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummi arabicum (5 %), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt, überzogen. Talkum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf Überzügen zu bepudern. Der Überzug wurde dann mit einem 66 %igen Zuckersirup überzogen und mit einer Lösung von 10 % Carnaubawachs in Tetrachlorkohlenstoff poliert.
Lösung_für_Insektionen
2-I 2-(3,5-Dimethyl-4-methoxy)-pyridylmethylthio\-(5-acetyl-6-methyl)-benzimidazolhydrochlorid (1 g), Natriumchlorid (0,6 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ,ausreichenden Menge destillierten Wassers gelöst, um 100 ml Lösung zu ergeben. Diese. Lösung, die 10 mg aktive Substanz je Milliliter enthielt, wurde zum Füllen von Ampullen verwendet, die durch Erhitzen auf 120° C während 20 Minuten sterilisiert wurden.
Biologische Versuche
Die Magensäuresekretion hemmende Wirkung bei Hunden, die sich bei Bewußtsein befanden, wurde untersucht. Die Test-
L <♦ L H L Ό L· _27-methode war folgende:
Es wurden Hunde mit chronischer Magenfistel (Heidenhain-Beutelhunde) verwendet. Diese Hunde wurden chirurgisch mit einer Magenkanüle in dem Beutel versehen. Nach einer vierwöchigen Wiederherstellungsperiode nach der Operation wurden Versuche einmal pro Woche bei jedem Hund durchgeführt. Futter und Wasser wurden vor jedem Test 18 Stunden entzogen.
Magensäuresekretion wurde durch kontinuierliche Infusion von Histamin in individuellen Dosen (100 bis 300 μΜοΙ je Kilogramm je Stunde) induziert, was zu einer übermaximalen Magensäuresekretion führte. Wenigstens 2 Stunden nach Anlaufen der Stimulierung, wenn die Magensäuresekretion einen konstanten Wert erreicht hatte, wurden die Testverbindungen in der Form der freien Base, suspendiert in 0,5 % MethocelR (90 HG, 15 000, Dow Chemical Corporation)/ oral durch eine Magensonde verabreicht. Der Magensaft wurde durch freien' Fluß aus der Magenkanüle in Proben, die alle 30 Minuten abgenommen wurden, während 3 Stunden aufgefangen. Die Proben wurden mit 0,1 M NaOH unter Verwendung eines automatischen Radiometerhydriergerätes bis pH 7,0 titriert, und die Säuremenge wurde berechnet.
Der Prozentsatz Hemmung von Säuresekretion wurde berechnet, indem bei jedem Hund die Säurebildung in den Versuchen mit der Säurebildung bei Kontrollversuchen, wenn nur das Trägermaterial verabreicht wurde, verglichen wurde.
Die Testergebnisse sind in der nachfolgenden Tabelle VI zusammengestellt
35
H C *t L W
-28-Tabelle VI
Te'st verbindung ,2
B-CH
Dosis
Wirkung (% Hem
| ι | I | R2 | R | R3 | R4 | 5 | 2 | mungj | |
| 10 | 5-DCH3 | I R | H | H | . CH3 | DCH3 | CH3 | ß | |
| 5-CDDCH3 | H | H | CH3 | DCH3 | CH3 | 2 | |||
| 15 5-CDDCH3 | B-CH3 | H | ' CH3 | OCH3 | CH3 | 2 | 75 | ||
| 5-CDCH3 | B-CH3 | H | CH3 | OCH3 | CH3 | B | 50 | ||
| 5-CDCH3 | Ή | H | CH3 | DCH3 | CH0 | 2 | BD | ||
| 5-CH3 | H | H | CH3 | DCH3 | CH3 | B · | 35 | ||
| 5-COCH3 | B-CH3 | H | H | CH3 | CH3 | 2 | 90 | ||
| 20 5-ncH 3 | H | H | . CH3 | CHn z> | BO . | ||||
| BO' | |||||||||
| 75 | |||||||||
Aus der Tabelle VI ist ersichtlich, daß die untersuchten Verbindungen nach oraler Verabreichung eine hohe Hemmwirkung auf die Magensäuresekretion hatten.
30
35
Claims (16)
1 Erfindungsanspruch
Verfahren zur Herstellung von 2-Pyridylmethylthiobenzimidazolen der allgemeinen Formel
n4
S-CH
worin R und R2 gleich oder verschieden sind und jeweils -H, -CF3, -NO2, -COOCH3, -COOC2H5, eine Alkylgruppe mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,
R ein Wasserstoff atom, eine Alkanoylgruppe mit 1 bis "4 Kohlenstoffatomen und eine Carboalkoxygruppe mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen bedeutet und
R3, R und R gleich oder verschieden sind und -H,
-CH3, -C3H5, -OCH3, -OC2H5, -OCH2CH2OCH3
-OCH2CH2OCH2CH3 bedeuten, wobei
-CH3, -C3H5, -OCH3, -OC2H5, -OCH2CH2OCH3
-OCH2CH2OCH2CH3 bedeuten, wobei
a) wenigstens eine der Gruppen R3 , R^* und R eine der Gruppen -CH3, "C3H5, -OCH3, OC3H5, -OCH2CH2OCH3 oder
-OCH2CH2OCH2CH3 bedeutet und
b) wenn zwei der Gruppen R3, R und R Wasserstoffatome sind, die restliche Gruppe R3, R bzw. R eine der Gruppen -OCH3,-OC2H5,-OCH2CH2OCH3 oder
OCH2CH3 bedeutet,
OCH2CH3 bedeutet,
und von deren therapeutisch verträglichen Salzen, gekenn-
242428 2
zeichnet dadurch,
A. Eine Verbindung der allgemeinen Formel 2
R"
mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
II
III
worin R, R , R2 , R3, R und R wie oben definiert sind
und eine der Gruppen Z und Z2 -SH und die andere der
Gruppen Z und Z2 eine austretende Gruppe ist, umsetzt oder
B. eine Verbindung der allgemeinen Formel
IV
worin R und R2 die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
HdOC-S-
Yt
-LJ K J
242428
worin R3, R und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder
C. eine Verbindung der allgemeinen Formel
VI
worin R, R und R2 die obige Bedeutung haben und M K, Na oder Li bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII
worin R3, R und R die obige Bedeutung haben und Z3 eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet, um setzt oder
D. eine Verbindung der allgemeinen Formel
reduziert oder
VIII
E. eine Verbindung der allgemeinen Formel
242428 2
worin R, R3, R oder R wie oben definiert sind und Y die Gruppe -COOH oder ein funktionell äquivalentes Derivat derselben bedeutet und Y2 die Gruppe -COOH oder ein funktionell äquivalentes Derivat derselben oder R bedeutet, mit *
CH3OH
oder
CH3CH2OH
oder einem funktionell äquivalenten Derivat derselben umsetzt oder
F. eine Verbindung der allgemeinen Formel
S-CH--
worin R, R und R2 wie oben definiert sind und Z , Z
5 4 5
und Z entweder R , R bzw. R oder ein Halogenatom, wie Cl, Br, F oder I, oder die Gruppe NO9 bedeuten,wo-
1 4 5
bei wenigstens eine der Gruppen Z , Z und Z ein Halogenatom oder die Gruppe NO2 ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
24 2 4 28 2
-33-R6-O-M
XIII
.. worin RD -CH3, C3H5, -CH2CH2OCH3 oder -CH2 und M Na, K oder Li bedeutet, umsetzt oder
G. eine Verbindung der allgmeinen Formel
Z'
S-CH.
YY
XIV
worin R, R und R2 wie oben definiert sind und Z , Z und Z entweder R3, R bzw. R oder die Gruppe
OCH2CH2Y
worin Y ein Halogenatom ist, und wobei wenigstene eine der Gruppen Z , Z und Z die Gruppe -OCH2CH2Y bedeutet, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
R7-O-M
XVI
worin R ~CH 3' oder -CH3CH3 bedeutet und M Na, K oder Li ist, umsetzt oder
H. eine Verbindung der allgemeinen Formel
C _
XVII
242428 2
worin R , R2 , R3, R und R wie oben definiert sind
und Z eine Alkanoylgruppe oder eine Carboalkoxygruppe bedeutet, hydrolysiert oder
I. eine Verbindung der allgemeinen Formel
R'
XVIII
reduziert oder
J. eine Verbindung der allgemeinen Formel
XIX
reduziert,
und danach gegebenenfalls die so erhaltenen Verbindungen der Formel I in deren therapeutisch verträgliche Salze umwandelt.
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin R H bedeutet, R , R2 , R3 und R wie oben definiert sind und R -OCH3,-OC2H5, -OCH2CH2OCH3 oder -OCH2CH2OCH2CH3 bedeutet.
242428 2
3. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, worin R und R2 ι gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH3, -COOC2H5, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, HaIogenatome, Alkoxygruppen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Alkanoylgruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen be^- deuten, R ein Wasserstoffatom bedeutet und R3 f R und R gleich oder verschieden sind und -H, -CH3, -C3H5, -OCH3, -OC2H5, -OCH2CH2OCH3 oder -OCH2CH2OCH2CH3 bedeuten.
4. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R und R2 gleich oder verschieden sind und -H, -COOCHo, -CH.,, -Cl, -Br, -OCH3 oder CH3CO- bedeuten, R ein Wasserstoff atom bedeutet und R3, R und R gleich oder verschieden sind und -H, -CH3, -OCH3 oder bedeuten.
5. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R und R2 gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH.,, -CH.,, -OCH, oder CH-CO-bedeuten, R ein Wasserstoffatom ist
3 4 5
und R , R und R gleich oder verschieden sind und ~CH3 oder -°CH3 bedeuten.
und R , R und R gleich oder verschieden sind und ~CH3 oder -°CH3 bedeuten.
6. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R und R2 gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH.., eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygriippe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eie Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R ein Wasserstoffatom ist und R3, R und R gleich oder verschieden sind und -H, -CH0, -OCH, oder -OC1H,. bedeuten.
7. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R und R2
242428 2
gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH-,,
-COOC-H,., eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatoi, men/ ein Halogenatom, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis
Kohlenstoffatomen bedeuten, R ein Wasser stoffatom ist, R3 -CH3, R4-OCH3und R5 -CH3 bedeutet.
8. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R ' und R2 gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH3, -COOC2H5, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R und R3 Wasserstoffatome bedeuten, R "OCH3 und R
15 ~CH3 bedeuten.
9. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R und R2 gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH.,, -COOC-Hj-,· eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten,
5
R und R Wasserstoff atome bedeuten und R -CH., und R
-OCH3 bedeuten. 25
10. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R und R3 gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH3, -COOC2H5, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygrupe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R, R3 und
bedeutet.
bedeutet.
. 5 4
R, R und R Wasserstoffatome bedeuten und R -OCH3
11. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R und gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH3, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine
242/128 2
Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, Λ R und R Wasserstoff atome bedeuten und R3 und R CH3-. Gruppen bedeuten.
12. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R und R2 gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH3, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R und R Wasserstoffatome sind und, wenn R3 ein Wasserstoff atom bedeutet, R4 -OCH3, -OC2H5, -OCH2CH2OCH3 oder -OCH2CH2OCH2CH3 bedeutet.
13. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen R und R2 gleich oder verschieden sind und -H, -COOCH3, COOC2H5, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffaotmen, eine "· Alkoxygruppe mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder eine Alkanoylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, R ein Wasserstoffatom ist und R3, R und R CH^-Gruppen bedeuten.
14. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß man Ausgangsverbindungen' verwendet, in denen R, Rl, R2,
4 5
R , R und R folgendermaßen miteinander kombiniert sind:
R , R und R folgendermaßen miteinander kombiniert sind:
242428 2
R'
R"
-CH,
-CH.
-CH.
-CH,
-CH,
-CH.
-CH,
-CH.
H H H H H H H H H H H H
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
CH3
OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 OCH3 GCH„
ch/ CH,
OCH3 OCH3 CH3 QCH,,
CH, CH, CH, CH-CH, CH, CH, CH.
CH.
15. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß
man Ausgangsverbindungen verwendet, die zu einer Ver-20 bindung der Formel
OCn.
S-CH
oder einem therapeutisch verträglichen Salz derselben führen.
16. Verfahren nach Punkt 1 bis 15, gekennzeichnet dadurch,
daß man Ausgangsverbindungen verwendet, in denen die 35 Gruppen R, R , R2, R3, R und R so ausgewählt sind,, daß die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
24 2 4 28 2
3035
-39-
R R . R* P. JT R^
•ν
H 5-CDCH5 δ~ΕΗ3 H CH3 CH3
H 4~CH3 B-CH3 CH3 H CH3
H 5-CDCH0 B-CH^ CH^ Di, CH^
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