NO822686L - Nye farmasoeytiske blandinger. - Google Patents
Nye farmasoeytiske blandinger.Info
- Publication number
- NO822686L NO822686L NO822686A NO822686A NO822686L NO 822686 L NO822686 L NO 822686L NO 822686 A NO822686 A NO 822686A NO 822686 A NO822686 A NO 822686A NO 822686 L NO822686 L NO 822686L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- formula
- compound
- carbon atoms
- group
- och
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
Description
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å fremskaffe forbindelser som inhiberer eksogent eller endogent stimulert mavesyresekresjon og slike som kan anvendes for behandling av peptisk ulcus.
Foreliggende oppfinnelse vedrører anvendelse av en
gruppe benzimidazolderiyater eller terapeutisk godtagbare salter derav for å hemme mavesyresekresjon hos pattedyr og mennesker. Mer generelt omfatter oppfinnelsen anvendelsen av forbindelsene for behandling av maveintestinale betennelses-sykdommer hos pattedyr og mennesker, omfattende f.eks. mave og duodenale ulcus. Videre vedrører den anvendelsen av disse forbindelser for behandling av andre maveintestinale syk-
dommer hvor en mave-antisekretisk virkning er ønskelig, dvs.
hos pasienter med gastrinomas og hos pasienter med akutt øvre gastrointestinal blødning. Oppfinnelsen vedrører også bland-
inger som inneholder i det minste en forbindelse av nevnte gruppe-av—benzimidazolderivater-ei-le-r- et terapeutisk godtag-
bart salt derav som aktiv ingrediens. Det er ytterligere et formål ved oppfinnelsen å oppnå nye forbindelser og terapeu-
tisk godtagbare salter derav innen nevnte gruppe av benzimidazolderivater og fremgangsmåter for fremstilling av slike nye forbindelser.
Benzimidazolderivater avsett for å hemme mavesyresekresjon er beskrevet i britiske patentskrifter 1 500 043 og 1 525 958, i US-patent 4 182 766 og i europeisk patentskrift 5 129.
Det har blitt funnet at forbindelsene med formelen
og terapeutisk godtagbare salter derav i hvilken formel
R 1 og R 2 er de samme eller forskjellig og hver er utvalgt fra gruppen bestående av H, CF^, N02, -COOCH^, -COOC2Hj., alkyl med 1-7 karbonatomer, halogen, alkoksy med 1-5 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 karbonatomer,
R er valgt fra gruppen bestående av H, alkanoyl med 1-4 karbonatomer og karboalkoksy med 2-6 karbonatomer,
og R 3 , R 4 og R 5 som er de samme eller forskjellige,
er hver valgt fra gruppen bestående av H, CH^, C,,H^ , OCH^, OC2H5, OCH2CH2OCH3 og OCI^CHgOCI^C^, forutsatt at
a) i det minste en av R , R og R er valgt fra gruppen bestående av CH-, , C_HC , 0CHo, OC„Hc , OCH„CH_OCH^, og
OCH CH OCH CH og
b) når to av R 3 , R 4 og R 5 er H, er de gjenværende radikaler
3 4 5
R , R eller R valgt fra gruppen bestående av OCH^, OC2H<., OCH2CH2OCH3og OCH2CH2OCH2CH3, er virksomme som inhibitorer for mavesyresekresjon-hos pattedyr—og-mennesker. Forbindel- . sene med formel I og terapeutisk godtagbare salter derav er stabile i mavesyre, noe som er viktig ved oral administrering .
Illustrative eksempler på radikaler i formel I er:
1 2
Alkylgrupper R og R : metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sek.-butyl, isobutyl, tert.-butyl, n-péntyl, n-heksyl, n-heptyl. Det er foretrukket at alkylgrupper R1 og R 2 inneholder 1, 2, 3 eller 4 karbonatomer. Den foretrukne alkylgruppe er metyl.
Halogen R 1 og R 2: klor, brom, fluor, jod. De foretrukne halogengrupper er klor og brom.
Alkoksygrupper R 1 og R 2: metoksy, etoksy, n-propoksy, i-propoksy, n-butoksy, sek.-butoksy, isobutoksy, tert.-butoksy,
1 2 n-pentoksy. Det er foretrukket at alkylgrupper R og R inneholder 1, 2 eller 3 karbonatomer. Den foretrukne alkylgruppe er metoksy. Alkanoylgrupper R, R<1>og R<2>: HCO-, CH3CO-, CH3CH2CO-,
Den foretrukne alkanoylgruppe R 1 og
R 2 er CH3CO. Den foretrukne alkanoylgruppe R er CH3CO.
Karboalkoksygrupper R:
Det er foretrukket at karboalkoksygrupper R
inneholder 2 eller 3 karbonatomer. Således er gruppene CH3OCO- og CH3CH2OCO- foretrukket.
Den foretrukne betydning av radikalet R er H.
Foretrukne kombinasjoner av radikalene i formelen I, med de to forbehold a) og b) som angitt ovenfor, blir angitt i tabell 1 nedenfor.
Radikalene R 1 og R 2 kan være bundet til benzimidazol-kjernen i hvilken som helst av stillingene 4, 5, 6 og 7 som
1 2
angitt i formel I. Det er foretrukket at R og R er i stilling 5 og/eller 6.
Foretrukne individuelle forbindelser blant de som omfattes i formelen I blir angitt i den følgende tabell 2:
t,
Foretrukne individuelle forbindelser er videre slike som er eksemplifisert i eksemplene som er angitt på et annet sted i beskrivelsen.
I den tidligere kjente teknikkens stilling som angitt ovenfor, er det ikke beskrevet medisinsk anvendelse for forbindelsene med formel I. Oppfinnelsen omfatter således farma-søytiske komposisjoner som inneholder en forbindelse med formel I eller et terapeutisk godtagbart salt derav som aktiv ingrediens og anvendelsen av forbindelsene med formel I eller et terapeutisk godtagbart salt derav for hemming av mavesyre-sekres jon hos pattedyr og mennesker.
1 2 Forbindelsene med formel I hvori R og R er som defi-3 4 nert ovenfor, med unntagelse av CF^og NO^fR er H og R , R og R<5>er H, CH3, OCH3 , OC^ , OCH2CH2OCH3 eller OCH2CH2OCH2CH3er generelt beskrevet som kjemiske mellomprodukter i europeisk patent nr. 0 005 129. De spesifikke forbindelser som er angitt i følgende tabell 3 er beskrevet i nevnte europeiske patent nr. 0 005 129. Foreliggende oppfinnelse, såvidt som den omfatter forbindelser med formel I selv, deres farmasøytisk godtagbare salter og fremgangsmåte for deres fremstilling, vedrører i) forbindelsene med formel I hvori , R<4>eller R^ er<C>2<H>5ii) forbindelsene med formel I hvori R er alkanoyl eller karboalkoksy iii) forbindelsene med formel I hvori R er H med unntagelse a\T f o^binde^lsene hvori" R, R ," ~R2 ,"~R3~7~ R4 og R5 er kombinert som følgende:
iv) forbindelsene med formel I hvori R 1 og/eller R 2 er CF3eller NC>2 .
De foretrukne forbindelser innen gruppene i), ii), iii) og iv) vil omfatte de samme forbindelser som er angitt som foretrukne i tabell 1 og tabell 2 ovenfor, med det forbehold at de spesifikke forbindelser som er angitt i tabell 3, er unntatt.
, Forbindelsene med formel I kan fremstilles ved kjente metoder slik som
A. omsetning av en forbindelse med formelen
med en forbindelse ned formelen
i hvilke fo_ rmler _ R, R -] , R 2 R 3 ,~R 4 og R— 5 er som definert
1 2
ovenfor og hvori en av Z og Z er SH og den andre er en avspaltbar gruppe.
Eksempler på avspaltbare grupper Z 1 og Z 2 i forbindelsene II og III er halogener, fortrinnsvis klor, brom eller jod, acylradikaler, f.eks., rester av sterke organiske sulfonsyrer, f.eks., av en arylsulfonsyre, f.eks., tosyloksy eller en alkylsulfonsyre, f.eks., mesyloksy; alkylmerkapto-grupper, f.eks., metylmerkapto; alkylsulfinylgrupper, f.eks., metylsulfinyl og lignende.
Z 1 eller Z 2 når angitt som avspaltbare grupper, kan være en reaktiv forestret hydroksygruppe.
Omsetningen av en forbindelse med formel II ovenfor med en forbindelse med formel III utføres vanligvis i nærvær av et egnet oppløsningsmiddel som er inert under de anvendte reaksjonsbetingelser som beskrevet nedenfor. Reaksjonen kan vi.idere utføres i nærvær av en egnet base. Egnede baser omfatter f.eks. uorganiske baser slik som natrium eller kalium-hydroksyd, natrium eller kaliumhydrid og lignende, organiske baser slik som tertiære aminer, f.eks. trietylamin og lignende. Egnede oppløsningsmidler for den ovenfor beskrevne reaksjon omfatter f.eks. alkoholer, fortrinnsvis lavere alkanoler slik som metanol og etanol, blandinger av slike alkoholer med vann, etere slik som tetrahydrofuran, halogen-erte hydrokarboner slik som metylenklorid og kloroform og lignende.
Omsetning med forbindelsene med formler II og III kan utføres ved en temperatur mellom omgivelsestemperatur og kokepunktet av reaksjonsblandingen. Det er imidlertid foretrukket å utføre reaksjonen ved en temperatur ved eller nær kokepunktet for reaksjonsblandingen for fremstilling av en forbindelse med formel I hvori R er H;
B. omsetning av en forbindelse med formel
hvori R 1 og R 2 har den samme betydning som angitt ovenfor med en forbindelse med formelen
3 4 5
hvori R , R og R har den samme betydning som angitt ovenfor, for dannelse av en forbindelse med formel I hvori R er H;
C. omsetning av en forbindelse med formelen
hvori R, R 1 og R 2 har den samme betydning som angitt ovenfor
og M er K, Na eller Li, med en forbindelse med formel
3 4 5
hvori R , R og R har den samme betydning som angitt ovenfor og Z 3 er en reaktiv forestret hydroksygruppe, for dannelse av en forbindelse med formel I.
Den reaktive forestrede hydroksygruppe Z 3 kan, som
et tilfelle av Z 1 og Z 2, være en hydroksygruppe forestret med en sterk, uorganisk eller organisk syre, fortrinnsvis en hydrogen-halogensyre, slik som hydroklorsyre, hydrobromsyre eller hydrojodsyre, eller forestret med svovelsyre eller med en-sterk~oxganisk sulfonsyre slik—som-en sterk aromatisk-syre, f.eks. benzensulfonsyre, 4-brombenzensulfonsyre eller 4-toluensulfonsyre.
D. reduksjon av en forbindelse med formelen
for dannelse av en forbindelse med formelen I:
E. for fremstilling av en forbindelse med formelen I hvori radikalene R<1>og/eller R<2>er COOCH3eller COOC2H5, å omsette en forbindelse med formelen
i.
3 4 5 1 hvori R, R , R eller R er som definert ovenfor og hvori Y er -COOH eller et funksjonelt ekvivalentderivat derav, og Y<2>er -COOH eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav eller
. 1
R , med
eller--et—funksjonelt ekvivalent-deri-v-at— derav, for dannelse av en forbindelse med formelen I hvori R 1 og/eller R 2 er CH3COO eller CH3CH2COO.
Denne omsetning er en konvensjonell forestring som utføres på vanlig måte.
Funksjonelle ekvivalente derivater av hydroksygruppen
i forbindelsene X og XI er f.eks. halogen, slik som Cl eller Br eller -N2•
Funksjonelle ekvivalente derivater av karboksylgruppen Y 1 og Y 2 er f.eks. en metallkarboksylatgruppe eller en aktivert
1 2 karboksylgruppe, i hvilket tilfelle radikalene Y eller Y f.eks. er et syreklorid, en alkylester, et syreanhydrid eller et blandet anhydrid med maursyreester eller karboksylsyrer, sulfon eller uorganiske estere eller derivater fremstilt ved en omsetning mellom en karboksylsyre og et karbodiimid eller
1
lignende funksjonelle forbindelser slik som N.N -karbonyl-dlimidazol eller N-etyl-5-fenylisoksazolium-3 -sulfonat, derivatet av karboksylgruppen Y 1 eller Y 2 er en metallkarboksylatgruppe når hydroksylgruppen i forbindelsene X eller XI er erstattet med halogen. Et ytterligere funksjonelt ekvivalent
1 2
derivat av karboksylgruppene Y og Y er gruppen -CN, i hvilket
tilfelle et cyanid omsettes med en forbindelse med formelen X eller XI med etterfølgende hydrolyse for dannelse av en forbindelse med formelen I hvori R 1 og/eller R 2 er CH^COO eller CH3CH2COO.
F. for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvori
3 4 5
minst en av R , R og R er OCH3, OC2H5, OCH2CH2OCH3 eller OCH2CH2OCH2CH3 omsettes en forbindelse med formelen
1 2 3 4 5 hvori R, R og R er som definert ovenfor og Z , Z og Z 3 4 5
representerer enten R , R og R , henholdsvis, eller halogen slik"SoirrC-l-, -Br,--F eller-1 eller --NO-^—hvorved i det minste cn av Z , Z og Z representerer halogen eller N02, med en forbindelse med formelen
hvori R<6>er CH3, C H5, CH CH OCH3 ■ eller CH2CH2OCH2CH3og M
er Na, K, eller Li, for dannelse av en forbindelse med formelen
3 4 5
I hvori i det minste en av R , R og R er OCH3, OC^Hj. , OCH2CH2OCH3eller OCH2CH2OCH2CH3;
G. for fremstilling av en forbindelse med formelen I hvori
i det minste en av R<3>, R<4>og R<5>er OCH2CH2OCH3eller OCH2CH2"OCH2CH3, omsettes en forbindelse med formelen
hvori R, R 1 og R 2 er som definert ovenfor, og Z 6 , Z 7 ogZ<8>3 4 5 representerer enten R , R og R , henholdsvis, eller et radikal hvor Y er halogen, hvorved i det minste en av Z 6 , Z 7 og Z<8>representerer OCr^CH-jY med en forbindelse med formelen
hvori R 7 er CH3eller CH2CH3 og M er Na, K eller Li, for dannelse av en forbindelse med formelen I hvori i det minste
3 4 5
én av R , R og R er OCH2CH2OCH3eller OCH2CH2OCH2CH3.
Metode F og metode G representerer den kjente Williamson-etersyntesen og utføres på kjent måte.
H. for fremstilling av en forbindelse med formelen I, hvori R -er-H,—hydrolyseres en forbindels-e-med_jformelen
1 2 3 4 5 9 hvori R , R , R , R og R er som definert ovenfor og Z er en alkanoylgruppe eller en karboalkoksygruppe, for dannelse av en forbindelse med formelen I hvori R er H.
Radikalet Z 9 kan være en alkanoylgruppe som inneholder 1-6 karbonatomer eller en karboalkoksygruppe som inneholder 2-6 karbonatomer.
I. reduksjon av en forbindelse med formelen
i.
for dannelse av en forbindelse med formelen I. J. reduksjon av en forbindelse med formelen
for dannelse av en forbindelse med formelen I.
Avhengig av prosessbetingelser og utgangsmaterialer kan sluttproduktet med formelen I fås enten som fri base eller som et salt. Både den frie base og saltene av slutt-produktene omfattes av rammen av oppfinnelsen. Basiske, nøy-trale eller blandede salter kan således oppnås såvel som hemi, mono, sesqui eller polyhydrater. Syreaddisjonssalter av de nye forbindelser kan på i og for seg kjent måte over-føres til frie baser ved anvendelse av basiske midler slik som alkali eller ved ioneutveksling. De fremstilte frie baser kan også danne salter med organiske eller uorganiske syrer. Ved fremstilling av syreaddisjonssalter blir fortrinnsvis s'like syrer anvendt som danner egnede terapeutisk godtagbare salter. Eksempler på slike syrer er hydrogenhalogensyre, sulfonsyre, fosforsyre, salpetersyre og perklorsyre; alifatiske, alicykliske, aromatiske eller heterocykliske karboksyl eller sulfonsyrer, slik som maursyre, eddiksyre, propionsyre, rav- syre, glykolsyre, melkesyre, maléinsyre, hydroksymaleinsyre, hydrodruesyre, fenyleddiksyre, benzosyre, p-aminobenzosyre, p-hydroksybenzosyre, salicylsyre eller p-aminosalicylsyre, embonsyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, hydroksyetan-sulfonsyre, etylensulfonsyre, halogenbenzensulfonsyre, toluen-sulfonsyre, naftylsulfonsyre eller sulfanilinsyrer; metionin, tryptofan, lysin eller arginin.
Disse eller andre salter av de nye forbindelser som
f.eks. pikrater, kan tjene som rensemidler for de fremstilte frie baser. Salter av basene kan dannes, separeres fra opp-løsning, og deretter kan den frie base utvinnes med en større renhet fra en ny saltoppløsning.
Utgangsmaterialene som anvendes i prosessene A-J er kjente eller kan, dersom disse er nye, fremstilles ifølge i og for seg kjente prosesser.
Ved klinisk anvendelse av de aktive forbindelser med formelen'-1~vil disse normalt- administreres oralt, raktalt eller ved injeksjon i form av et farmasøytisk preparat som inneholder den aktive forbindelse enten i form av fri base eller i form av et farmasøytisk godtagbart, ikke-toksisk salt,
som beskrevet tidligere, eventuelt i kombinasjon med en farma-søytisk godtagbar bærer. Bæreren akn være i form av et fast stoff, semifast eller væskeformet fortynningsmiddel^eller være en kapsel. Disse farmasøytiske preparater er en ytterligere gjenstand av oppfinnelsen. Forbindelsene kan også anvendes uten bæremateriale. Vanligvis er mengden av aktiv forbindelse mellom 0,1 og 99 vekt-% av preparatet, f.eks. mellom 0,5 til 20 vekt-% i preparater for injeksjon og mellom 2 og 50 vekt-% i preparater for oral administrering.
Ved fremstilling av farmasøytiske preparater som inneholder en forbindelse med formel I i form av doseringsenheter for oral administrering, kan den aktive forbindelse blandes
med en fast, pulverformet bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, en stivelse slik som potetstivelse, maisstivelse eller amylopektin, cellulosederivater eller gelatin
og kan også inneholde et glidemiddel slik som magnesium-
stearat, kalsiumstearat eller polyetylenglykolvokser. Bland-
ingen presses deretter til tabletter. Dersom belagte tabletter ønskes kan en kjerne som er fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkeroppløsning som kan inne-
holde gummi arabicum, gelatin, talkum, titandioksyd eller alternativt med en lakk oppløst i fbrdampbare organiske opp-løsningsmidler eller blandinger av oppløsningsmidler. Til dette belegg kan tilsettes forskjellige farver for å adskille
tabletter med forskjellige aktive forbindelser eller med forskjellige mengder av den aktive forbindelse.
Myke gelatinkapsler kan fremstilles med kapsler som inneholder en blanding av den aktive forbindelse eller forbindelser og vegetabilske oljer. Hårde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive forbindelse i kombinasjon med en fast, pulverformet bærer slik som laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, potetstivelse, maisstivelse, amylopektin, cellulosederivater eller gelatin. Doseringsenheter. for, rektaLadministrering kan fremstilles i form av suppositorier som inneholder den aktive substans i blanding med en nøytral fettbase, eller de kan fremstilles i form av gelatin-rektalkapsler som inneholder den aktive substans'i blanding med en vegetabilsk olje eller med parafinolje.
Væskeformede preparater for oral administrering kan fremstilles i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. opp-løsninger som inneholder fra 0,2 til 20 vekt-% av den aktive ingrediens, resten omfatter f.eks. sukker og en blanding av etanol, vann, glycerol og propylenglykol. Dersom ønsket kan slike væskepreparater inneholde farvestoffer, aromastoffer, sakkarin og karboksymetylcellulose som et fortykkelsesmiddel.
Oppløsninger for parenteral administrering ved injek-
sjon kan fremstilles som sterile oppløsninger, f.eks. i pyro-gen-fritt vann, av et vannoppløselige farmasøytisk godtagbart salt av den aktive forbindelse, fortrinnsvis i en konsentra-
sjon fra 0,5 til 10 vekt-%. Disse oppløsninger kan også inneholde stabiliseringsmidler og/eller bufferstoffer og kan fremstilles i forskjellige doseringsenhetsampuller.
Doseringen ved hvilken den aktive substans administreres, kan variere innen et stort område og vil være av hengig av forskjellige faktorer slik som f.eks. individuelle behov for hver pasient og måten for administreringen. Generelt vil orale doser være innen området fra 100 til 400 mg/ dag av aktiv substans og intravenøse doseringer er i- et område fra 5 til 20 mg/dag.
Oppfinnelsen blir illustrert av de følgende eksempler.
Eksemp<_>el_1_I.
Metode A. Fremstilling av 2-/2-(3,5-dimetyl-4-metoksy)-pyridylmetyltio7~ 5- COCH3- 6- CH3- benzimidazol
22,2 g (0,1 mol) av 3,5-dimetyl-4-metoksy-2-klor-metylpyridinhydroklorid og 20,6 g (0,1 mol) av 5-COCH3-6-CH^^-merkaptobenzimidazol ble oppløst i 250 ml metanol^hvoretter det ble tilsatt 4 g (0,1 mol) NaOH oppløst i 25 ml H20. Blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp og en ytterligere mengde av 4 g (0,1 mol) NaOH i 25 ml H20 ble tilsatt dråpe-vis under 15 minutter. Blandingen ble deretter oppvarmet under tilbakeløp under 6 timer, hvoretter den ble kjølt, og fortynnet med 500 ml H20. Den resulterende blanding ble eks-trahert med CH2C12, tørket og fordampet. Det gjenværende ble rekrystallisert fra acetonitril og ga tittelsubstansen i form av den frie base. Utbytte: 30 g(85% av teoretisk utbytte). Smeltepunkt: 139°C.
Eksemp_ler_2-5 0_1
Forbindelsene kjennetegnet ved eksempler 2-50 i den følgende tabell 4 ble fremstilt ved anvendelse av den samme fremstillingsmetode som i eksempel 1. Forbindelsene ble opp-nådd i form av deres frie baser. Forbindelsen ifølge eksempel 1 omfattes også i tabellen.
t.
Kjennetegnende verdier for forbindelsene ifølge eksemplene 32-50 blir gitt i tabell 5 nedenfor.
Utgangsmaterialene i eksemplene 1-50 ble fremstilt
i henhold til det følgende:
1) et substituert o-fenylendiamin ble omsatt med kalium-etylxantat (ifølge Org. Synth. Vol. 30, s. 56) for dannelse av et tilsvarende substituert 2-merkaptobenzimidazol; 2) et substituert 2-klormetylpyridin ble fremstilt ved omsetning av det tilsvarende 2-hydroksymetylpyridin med tionylklorid; 3) et substituert 2-klormetylbenzimidazol ble fremstilt ved kondensering av o-fenylendiaminet med kloreddiksyre.
De følgende eksempler illustrerer hvordan forbindelsene med formel I kan blandes i farmasøytiske komposisjoner:
Eksemgel_5K_Sirug_1
, En sirup som inneholder 2% (vekt pr. volum) av aktiv substans ble fremstilt fra de følgende ingredienser: 2-[ 2-(3,5-dimetyl-4-metoksy)pyridylmetyltio?--(5-acetyl-6-metyl)benzimidazol • HC1 2,0 g Sakkarin 0,6 g
Sukker 3 0,0 g Glycerin 5,0 g Smakstilsetning 0,1 g Etanol 96% 10,0 ml Destillert vann (for å gi et sluttvolum på 100 ml)
Sukker, sakkarin og syreaddisjonssaltet ble oppløst i 60 g varmt vann. Etter kjølning ble tilsatt glycerin og en oppløsning av aromastoffer oppløst i etanol. Til denne blanding ble tilsatt et sluttvolum for å oppnå 100 ml.
Den ovenfor angitte aktive substans kan erstattes med andre farmasøytisk godtagbare- syreaddisjonssalter.
Eksem<p>_<e>l_52^_Tabletter
2-/2-(3,5-dimetyl-4-metoksy)pyridylmetyltio/-(5-metoksy)-benzimidazol • HC1 (250 g) ble oppløst med laktose .(175 ,3 _gJ_;__potetstivelse (1 6 9 , 7_ gj og kolloidal kiselsyre (32 g). Blandingen ble fuktet med 10% oppløsning av gelatin og ble findelt gjennom en 12-mesh sikt. Etter tørking ble tilsatt potetstivelse (160 g), talkum (50 g) og magnesiumstearat (5 g) og den således fremstilte blanding ble.presset til tabletter (10 000). Hver tablett inneholder 25 mg av aktiv substans. Det kan fremstilles tabletter som inneholder •hvilken som helst ønsket mengde av den aktive ingrediens.
Eksempel_53^Tabletter
Granulater ble fremstilt fra 2-/2-(3,5-dimetyl-4-metoksy)-pyridylmetyltio/-(5-karbometoksy-6-metyl)benz-imidazolbase (250 g), laktose (175,9 g) og en alkoholisk oppløsning av polyvinylpyrrolidon (25 g). Etter tørking ble granulatene blandet med talkum (25 g), potetstivelse (40 g) og magnesiumstearat (2,50 g) og ble presset til 10 000 tabletter. Disse tabletter ble først belagt med en 10%-ig alkoholisk oppløsning av sjellakk og derpå med en vandig oppløsning som inneholder sakkarose (45%), gummi arabicum (5%), gelatin (4%) og farvestoff (0,2%). Talkum og pudder-sukker ble anvendt for pudring etter de første fem belegg. Belegget ble deretter belagt med en 66% sukkersirup og polert med en oppløsning av 10% karnauba-voks i karbontetraklorid.
2-/2- (3 ,5-dimetyl-4-metoksy) pyr-idylmetyltio/- (5-acetyl-6-metyl)benzimidazolhydroklorid (1 g), natriumklorid (0,6 g) og askorbinsyre (0,1 g) ble oppløst i tilstrekkelig mengde av destillert vann for å gi 100 ml oppløsning. Denne oppløsning som inneholdt 10 mg av aktiv substans for hver ml, ble anvendt for å fylle ampuller som var sterilisert ved opp-varming ved 120°C i 20 minutter.
Biologiske tester.
Testmetode
Kronisk-gastrisk f istel-hund-er-(Heidenhain punghundcr) ble anvendt. Disse hunder hadde på kirurgisk måte blitt for-synt med en mavesonde i pungen. Etter en 4 ukers helbredelse etter det kirurgiske inngrep ble det utført tester en gang pr. uke for hver hund. Mat og vann ble uttatt 18 timer før hver test.
Mavesyresekresjon ble forårsaket av kontinuerlig infusjon av histamin ved individuelle doser (100-300 ymol/kg,
h), som gir submaksimal sekresjon av mavesyre. Minst 2 timer etter begynnelsen av stimuleringen, når mavesyresekresjon
hadde nådd et stabilt nivå, ble testforbindelsene gitt oralt i i 0,5% (<r>) (90 HG,
i form av fri base suspendert i 0,5% Methocel (90 HG,
15 000, Dow Chem. Corp.), ved hjelp av mavesonde. Mavesaft ble oppsamlet ved fri strømning fra mavekanylen i etter hver-andre følgende 30 minutters prøver i 3 timer. Prøvene ble titrert til pH 7,0 med 0,1 M NaOH ved anvendelse av en Radio-meter automatisk titrator og syreproduksjonen ble beregnet.
Prosentinhibering av syre sekresjon ble beregnet ved sammenligning av sirupproduksjonen for hver hund i testene i forhold til syreproduksjonen i kontrolltestene når kun opp-løsningen som forbindelsene var oppløst i, ble gitt.
Testresultatene er angitt i tabell 6 nedenfor.
Det ses i tabell 6 at testforbindelsene etter oral administrering utviser en høy inhiberingsvirkning på mave-syresekresjonen.
Claims (24)
1. Et farmasøytisk preparat inneholdende som aktiv ingrediens en forbindelse med formelen
eller et terapeutisk godtagbart salt derav, i hvilken formel 1 2
R og R er den samme eller forskjellig og hver-er valgt fra gruppen bestående av H, CF3 , N02 , -COOCH3 , -COOC^, alkyl med 1-7 karbonatomer, halogen, alkoksy med 1-5 karbonatomer -og- alkanoyl med-1-4 karbonatomer-,- -
R er valgt fra gruppen bestående av H, alkanoyl med 1-4 karbonatomer og karboalkoksy med 2-6 karbonatomer,
og R 3 , R 4 og R 5, som er de samme eller forskjellige,
er hver valgt fra gruppen bestående av H, CH3 , C^Hj ., OCH3 , OC2 H5 , OCH2 CH2 OCH3 og OCH2 CH2 OCH2 CH3 , forutsatt at
a) minst en av R , R4 og R5 er valgt fra gruppen bestående
av CH.,, C„Hr, 0CHo , OC_Hc , OCH„CH_OCH- og
3 lo 3 i . I o |- II J
b) når to av R , R og R er H, er det gjenværende radikal R <3> , R4 eller R <5> valgt fra gruppen bestående av OCH3 , 0C2 H5' OCH2CH2OCH3 og OCH2 CH2 OCH2 CH3 , eventuelt i blanding med en farmasøytisk godtagbar bærer.
2. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det inneholder som aktiv ingrediens en forbindelse med formelen I hvori R 1 og R 2 er de samme er forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH- , COOC„Hr , alkyl med 1-4 karbonatomer,
6 lo
halogen, alkoksy med 1-3 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 karbonatomer, R er H, og hvori R <3> , R <4> og R <5> er de samme eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av H, CH3 ,
C2 H5 , OCH3 , OC2 H5 , OCH2CH2OCH3 og OCH2 CH2 OCH2 CH3 .
3. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingrediens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R og R 2 er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH , CH V Cl, Br, OCH. og CH CO,
R er H, og hvori R 3 , R 4 og R 5 er de samme eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av H, CH^ , OCH^ og OCH^ CH^ OCH3 .
4. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingre-1 2 diens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R og R er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH-, CH , OCH- og CH CO, R er H, og hvori 345 J j j 3
R , R og R er de samme eller forskjellige og er valgt-fra gruppen bestående av CH^ og OCH^ .
5. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1,
k-a r-a—k—fe—e—r - i ser t v e-d at—det som aktiv ingre-
1 2 diens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R og R er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH^ , alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer, og alkanoyl med 1-4 karbonatomer, R er H, og hvori R 3 , R 4 og R 5 er de samme eller forskjellige og er valgt fra gruppen bestående av H, CH^ , OCH^ og C^H,..
6. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingrediens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R 1 og R <2> er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH3 , COOC2 H5 , alkyl med 1-4 karbonatomer, halogen, alkoksy med 1-3 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 3 4 5 karbonatomer, R er H, og hvori R er CH3 , R er OCH3 og R er CH3 .
7. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingre-1 2 diens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R og R er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH3 , COOC2 H5 , alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 karbonatomer, 3 4 5
R er H, og hvori R er H, R er OCH3 og R er CH3 .
8. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingre-1 2 diens inneholder en forbindelse med formelen I hvori'R og R er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH3 , COOC2 H5 , alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 karbonatomer,
3 4 5
R er H og hvori R er CH3 , R er OCH3 og R er H.
9. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingre-1 2 diens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R og R er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH3 , COOC^H,. , alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 karbonatomer,
3 4 5
R er H og hvori R er H, R er OCH3 og R er H.
10. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1,
k ~a r"a-k~ tr e~r~i sert v e-d at—det som aktiv ingre= 1 2 diens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R og R
er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH3 , COOC^H^. , alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 karbonatomer,
3 4 5
R er H og hvori R er CH3 , R er H og R er CH3 .
11. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingre-1 2 diens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R og R er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH3 , COOC^H^ , alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 karbonatomer,
R er H og hvori R <3> er H, R <4> er OCH3 , , OCH2CH2OCH3 eller OCH2 CH2 OCH2 CH3 og R <5> er H.
12. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingre-
> 12-diens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R og R er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, COOCH3 , COOC^H^ , alkyl med 1-4 karbonatomer, alkoksy med 1-3 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 karbonatomer,
3 4 5
R er H og hvori R er CH3 , R er CH3 og R er CH3 -
13. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingrediens inneholder en forbindelse med formelen I hvori R, R 1, 2 3 4 5
R , R , R og R er kombinert som følgende:
14. Farmasøytisk preparat i henhold til krav 1, karakterisert ved at det som aktiv ingrediens inneholder en forbindelse med formelen
e,ller et terapeutisk godtagbart salt derav.
15. En forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-14 eller et terapeutisk godtagbart salt derav, for anvendelse ved hemming av mavesyresekresjon hos pattedyr og mennesker.
16. En forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-14, eller et terapeutisk godtagbart salt derav, for anvendelse ved behandlingen av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer hos pattedyr og mennesker.
17. Fremgangsmåte for hemming av mavesyresekresjon ved administrering til pattedyr og mennesker, en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-14, eller et terapeutisk godtagbart salt derav.
18. Fremgangsmåte for behandling av gastrointestinale inflammatoriske sykdommer hos pattedyr og mennesker ved administrering av en forbindelse som definert i hvilket som helst av kravene 1-14, eller et terapeutisk godtagbart salt derav.
19. En forbindelse med formelen
og terapeutisk godtagbare salter derav, i hvilken formel 1 2
R og R er de samme eller forskjellige og hver er valgt fra gruppen bestående av H, CF3, N02 , -COOCH3 , -COOC^, alkyl med 1-7 karbonatomer, halogen, alkoksy med 1-5 karbonatomer og alkanoyl med 1-4 karbonatomer;
R er valgt fra gruppen bestående av H, alkanoyl med 1-4 karbonatomer og karboalkoksy med 2-6 karbonatomer,
og R <3> , R <4> og R , som er de samme eller forskjellige, er hver valgt fra gruppen bestående av H, CH3 , C2Hj_ , OCH3 , OC2 H5 , OCH2 CH2 OCH3 og OCH2 CH^ OCH^ CH3 , forutsatt at a) i det minste en av R , R og R er valgt fra gruppen bestående av CH3 , , OCH3 , OC^, OCH2CH2OCH3 og OCH2 CH2 OCH CH , og
b) når to av R <3> R <4> og R <5> er H, er det gjenværende
3 4 5
radikal R , R eller R valgt fra gruppen bestående av OCH3 , OC2 H5 , OCH2 CH2 OCH3 og OCH2 CH2 OCH2 CH3 , og forutsatt at 1 2 3 4 5 c) radikalene R, R , R , R , R og R er valgt slik at de følgende forbindelser er utelukket:
20. En forbindelse i henhold til krav 19 eller et terapeutisk godtagbart salt derav, hvpro R er H, R 1, R 2 , R 3og 5 4
R er som definert i krav 19, og hvori R er 0CH3 , OC2 H5 , OCH2 CH2 OCH3 eller OCHjCH OCH CH3.
21. En forbindelse i henhold til krav 19, og terapeutisk godtagbare salter derav, hvori R, R^, R2, R3, R4 og R5 er kombinert som følgende:
22. En forbindelse med formelen eller et terapeutisk godtagbart salt derav.
23. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formelen
og terapeutisk godtagbare salter derav, i hvilken formel
R 1 og R 2 er de samme eller forskjellige og hver.er valgt fra gruppen bestående av H, CF^ , N02 , -COOCH^ ,
-COOC2H^,. alkyl med 1-7 karbonatomer, halogen, alkoksy med 1-5 karbonatomer_og alkanoyl_med 1- 4 karbonatomer.
R er valgt fra gruppen bestående av H, alkanoyl med 1-4 karbonatomer og karboalkoksy med 2-6 karbonatomer,
og R 3 , R 4 og R 5, som er de samme eller forskjellige, er valgt fra gruppen bestående av H, CH^ , C^ E^, OCH^, OC^Hj. , OCH2CH2OCH3 og OCH2CH2OCH2CH , forutsatt at
a) i det minste en av R , R4 og R5 er valgt fra gruppen
bestående av CH„, C0 HC , OCH., OC„Hc , OCH„CH OCH- og 3 2 D å 2 o 2 2 5 OCH CH OCH CH , og
2 2 2 6 3 4 5
b) nar to av R , R og R er H, er det gjenværende radikal R <3> , R <4> eller R <5> valgt fra gruppen bestående av OCH3 , OC2 H5 , OCH2CH2OCH3 og OCH2CH2OCH2CH , og forutsatt at
c) radikalene R, R , R <2> , R , R og R5 er valgt slik at følgende forbindelser blir utelukket:
ved A. omsetning av en forbindelse med formelen med en forbindelse med formelen
1 2 3 4 5
i hvilken formel R, R , R , R , R og R er som definert 1 2 1 tidligere og hvori en av Z og Z er SH og den andre av Z og Z2 er en avspaltbar gruppe;
B. for fremstilling av en forbindelse med formelen I hvori R er H, å omsette en forbindelse med formelen
hvori R 1 og R 2 har den samme betydning som angitt ovenfor, med en forbindelse med formelen
3 4 5
hvori R , R og R har den samme betydning som angitt oven-t.
for, for dannelse av en forbindelse med formelen I hvori R er H;C. omsetning av en forbindelse med formelen
hvori R, R 1 og R 2 har den samme betydning som angitt ovenfor
og M er K, Na eller Li, med en forbindelse med formel
hvori R 3 , R 4 og R 5 har den samme betydning som angitt ovenfor, og Z 3 er en reaktiv forestret hydroksygruppe, for dannelse av en forbindelse med formelen I;D. redusering av en forbindelse med formelen
for dannelse av en forbindelse med formelen j. ;E'. for fremstilling av en forbindelse med formelen I hvori radikalene R 1 og/eller R 2 er COOCH3 eller COOC2 H5 , å omsette en forbindelse med formelen
3 4 5
hvori R, R , R eller R er som definert ovenfor og hvori Y 1 er -COOH, eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, og Y 2 er -COOH, eller et funksjonelt ekvivalent derivat.derav, eller R 1, med
eller et funksjonelt ekvivalent derivat derav, for dannelse av en forbindelse med formelen I hvori R 1 og/eller R 2 er CH3 COO eller CH3 CH2 COO;
F. for fremstilling av en forbindelse med formelen I hvori
3 4 5
i det minste en av R , R og R er OCH3 , OC2 H5 , OCH2 CH2 CH3 eller OCH2CH2OCH2CH3, å omsette en forbindelse med formelen hvori R, R <1> og R <2> er som definert ovenfor og 7?, Z <4> og Z <5> 3 4 5
representerer enten R , R og R henholdsvis, eller halogen slik som Cl, Br, F eller I eller NO , hvorved i det minste 3 4 5
en av Z , Z og Z representerer halogen eller N02/ med en forbindelse med formelen
hvori R er CH3, C^, CH2CH2OCH3 eller CH2 CH2 OCH2 CH3 , og M er Na, K eller Li, for dannelse av en forbindelse med formelen I hvori i det minste en av R 3 , R 4 og R 5 er OCH3 , OC2 H5 , OCH2CH2OCH3 eller OCH2 CH2 OCH2 CH3 ;
G. for fremstilling av en forbindelse med formelen I hvori
3 4 5
i det minste en av R , R og R er OCH2CH2OCH3 eller OCH2 CH2 OCH2 CH3 , å omsette en forbindelse med formelen
12 6 7 8 hvori R, R og R er som definert ovenfor, og Z , Z og Z 3 4 5
representerer enten R , R og R , henholdsvis, eller et radikal
6 7 8 hvori Y er halogen, hvorved i det minste en av Z , Z og Z representerer OCH2 CH2 Y, med en forbindelse med formelen
7 hvori R er CH3 eller CH2CH3 og M er Na, K eller Li, for dannelse av en forbindelse med formelen I hvori i det minste 3 4 5
en av R , R og R er OCH CH2OCH eller OCH CH OCH2CH3;
H. for fremstilling av en forbindelse med formelen I hvori
R er H, å hydrolysere en forbindelse med formelen
hvori R 1 , R 2 , R 3 , R 4 og R 5 er som definert ovenfor og Z <9> er en alkanoylgruppe eller en karboalkoksygruppe, for dannelse av en forbindelse med formelen I hvori R er H;I. redusering av en forbindelse med formelen
for dannelse av en forbindelse med formelen I;J. redusering av en forbindelse med formelen
for dannelse av en forbindelse med formelen I;
hvoretter, dersom ønsket, omdannes den fremstilte forbindelse med formel I til et terapeutisk godtagbart salt.
24. Farmasøytiske preparater, forbindelser, fremgangsmåter for deres fremstilling og deres medisinske anvendelse som angitt i krav 1-2 3 og i det vesentlige som beskrevet.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE8104811 | 1981-08-13 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO822686L true NO822686L (no) | 1983-02-14 |
Family
ID=20344360
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO822686A NO822686L (no) | 1981-08-13 | 1982-08-05 | Nye farmasoeytiske blandinger. |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4746667A (no) |
| EP (1) | EP0074341B1 (no) |
| JP (1) | JPS5839622A (no) |
| KR (1) | KR880001714B1 (no) |
| AT (1) | ATE18765T1 (no) |
| AU (1) | AU556736B2 (no) |
| CA (1) | CA1226223A (no) |
| CS (1) | CS249124B2 (no) |
| CY (1) | CY1450A (no) |
| DD (1) | DD202876A5 (no) |
| DE (1) | DE3270116D1 (no) |
| DK (1) | DK362482A (no) |
| ES (3) | ES514947A0 (no) |
| FI (1) | FI822813A7 (no) |
| GR (1) | GR76267B (no) |
| HK (1) | HK2189A (no) |
| HU (1) | HU190408B (no) |
| IE (1) | IE54215B1 (no) |
| IL (1) | IL66340A (no) |
| IS (1) | IS1360B6 (no) |
| MY (1) | MY8700139A (no) |
| NO (1) | NO822686L (no) |
| NZ (1) | NZ201538A (no) |
| OA (1) | OA07182A (no) |
| PH (1) | PH18635A (no) |
| PT (1) | PT75420B (no) |
| ZA (1) | ZA825106B (no) |
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
| DE3216843C2 (de) * | 1982-05-05 | 1986-10-23 | Ludwig Heumann & Co GmbH, 8500 Nürnberg | 3-Thiomethyl-pyridin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| SE8300736D0 (sv) * | 1983-02-11 | 1983-02-11 | Haessle Ab | Novel pharmacologically active compounds |
| IL71664A (en) * | 1983-05-03 | 1987-11-30 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Fluoroalkoxy compounds,process for their preparation and pharmaceutical compositions containing the same |
| CA1259070A (en) * | 1983-07-01 | 1989-09-05 | Upjohn Company (The) | Substituted 2-¬monoannelated(3,4-,4,5-, and 5,6-)- pyridylalkylenesulfinyl|-benzimidazoles |
| US4575554A (en) * | 1983-12-05 | 1986-03-11 | The Upjohn Company | Substituted 2-pyridylmethylthio- and sulfinyl-benzimidazoles as gastric antisecretory agents |
| IL75400A (en) * | 1984-06-16 | 1988-10-31 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Dialkoxypyridine methyl(sulfinyl or sulfonyl)benzimidazoles,processes for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing the same |
| SE8404065D0 (sv) * | 1984-08-10 | 1984-08-10 | Haessle Ab | Novel biologically active compounds |
| JPS6150979A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| JPS6150978A (ja) * | 1984-08-16 | 1986-03-13 | Takeda Chem Ind Ltd | ピリジン誘導体およびその製造法 |
| AU568441B2 (en) * | 1984-09-24 | 1987-12-24 | Upjohn Company, The | 2-(pyridylalkenesulfinyl) benzimidazole derivatives |
| JO1406B1 (en) * | 1984-11-02 | 1986-11-30 | سميث كلاين اند فرينش لابوراتوريز ليمتد | Chemical compounds |
| GB8526154D0 (en) * | 1985-02-06 | 1985-11-27 | Kotobuki Seiyaku Co Ltd | 2-substituted cyclo-heptoimidazoles |
| US4738975A (en) * | 1985-07-02 | 1988-04-19 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Pyridine derivatives, and use as anti-ulcer agents |
| AR243167A1 (es) * | 1985-08-24 | 1993-07-30 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de toluidinas sustituidas. |
| FI90544C (fi) * | 1986-11-13 | 1994-02-25 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 2-pyridin-2-yyli-metyylitio- ja sulfinyyli-1H-bensimidatsolijohdannaisten valmistamiseksi |
| EP0786461A1 (en) * | 1986-11-13 | 1997-07-30 | Eisai Co., Ltd. | Pyridine derivatives, pharmaceutical compositions comprising the same, the use of the same for the manufacture of medicaments having therapeutic or preventative value, and a process for preparing the same |
| JP2718945B2 (ja) * | 1987-06-17 | 1998-02-25 | エーザイ株式会社 | ピリジン誘導体及びそれを含有する潰瘍治療剤 |
| FI96860C (fi) * | 1987-06-17 | 1996-09-10 | Eisai Co Ltd | Analogiamenetelmä lääkeaineena käytettävän pyridiinijohdannaisen valmistamiseksi |
| US5223515A (en) * | 1988-08-18 | 1993-06-29 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Injectable solution containing a pyridyl methylsulfinylbenzimidazole |
| AT394368B (de) * | 1990-08-07 | 1992-03-25 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Verfahren zur herstellung von 3,4-dialkoxypyridinen |
| CA2136993A1 (en) * | 1992-06-01 | 1993-12-09 | Takeshi Kawakita | Pyridine compound and pharmaceutical use thereof |
| US5504082A (en) * | 1992-06-01 | 1996-04-02 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Pyridine compound and pharmaceutical compostions |
| US5387600A (en) * | 1992-07-30 | 1995-02-07 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions |
| KR960705811A (ko) * | 1993-10-29 | 1996-11-08 | 고오야 다다시 | 피리딘 화합물 및 그의 약학적 용도[pyridine compound and medicinal use thereof] |
| EP0788795B1 (en) * | 1994-06-10 | 2002-11-13 | Nauchno-Issledovatelsky Institut Farmakologii Akademii Meditsinskikh Nauk | Pharmacologically active 2-mercaptobenzimidazole derivatives |
| US7230014B1 (en) | 1997-10-14 | 2007-06-12 | Eisai Co., Ltd. | Pharmaceutical formulation comprising glycine as a stabilizer |
| US6245913B1 (en) | 1999-06-30 | 2001-06-12 | Wockhardt Europe Limited | Synthetic procedure for 5-methoxy-2-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methylthio]-IH-benzimidazole hydrochloride and its conversion to omeprazole |
| DE10140492A1 (de) | 2001-08-17 | 2003-08-14 | Gruenenthal Gmbh | Hydrate von gegebenenfalls substituierten 2-(2-Pyridinyl)methylthio-1H-benzimidazolen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| RU2215739C1 (ru) * | 2002-04-03 | 2003-11-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Государственный научный центр "Научно-исследовательский институт органических полупродуктов и красителей" | Способ получения 5-метокси-2-(4-метокси-3,5-диметил-2-пиридилметилтио)бензимидазола |
| KR101376360B1 (ko) | 2004-09-13 | 2014-03-20 | 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 | 산화 화합물 제조 방법 및 제조 장치 |
| KR101348643B1 (ko) | 2006-03-10 | 2014-01-08 | 링크 제노믹스 가부시키가이샤 | 항 헬리코박터피로리 작용을 가지는 신규 피리딘 유도체 |
| US20080103169A1 (en) | 2006-10-27 | 2008-05-01 | The Curators Of The University Of Missouri | Compositions comprising acid labile proton pump inhibiting agents, at least one other pharmaceutically active agent and methods of using same |
| WO2008075462A1 (ja) | 2006-12-18 | 2008-06-26 | Arigen Pharmaceuticals, Inc. | 胃酸分泌抑制作用を併せ持つヘリコバクター・ピロリ除菌剤 |
| JP2011512416A (ja) | 2008-02-20 | 2011-04-21 | ザ・キュレイターズ・オブ・ザ・ユニバーシティー・オブ・ミズーリ | オメプラゾール及びランソプラゾールの組合せと緩衝剤を含んでなる組成物とそれを使用する方法 |
| RU2484089C1 (ru) * | 2009-04-09 | 2013-06-10 | Ариджен Фармасьютикалз, Инк. | Тиопроизводное пиридина и фармацевтическая композиция, которая его содержит и имеет способность действовать против helicobacter pylori |
| AU2013267022B2 (en) * | 2010-01-06 | 2016-04-21 | Elc Management Llc | Skin lightening compositions |
| US8992897B2 (en) * | 2010-01-06 | 2015-03-31 | Elc Management Llc | Skin lightening compositions |
| US8722026B2 (en) * | 2010-01-06 | 2014-05-13 | Elc Management, Llc | Skin lightening compositions |
| CA3207747A1 (en) * | 2016-09-14 | 2018-03-22 | Yufeng Jane Tseng | Novel substituted benzimidazole derivatives as d-amino acid oxidase (daao) inhibitors |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7112208A (no) * | 1971-09-04 | 1973-03-06 | ||
| SE418966B (sv) * | 1974-02-18 | 1981-07-06 | Haessle Ab | Analogiforfarande for framstellning av foreningar med magsyrasekretionsinhiberande verkan |
| SE416649B (sv) * | 1974-05-16 | 1981-01-26 | Haessle Ab | Forfarande for framstellning av foreningar som paverkar magsyrasekretionen |
| IN148930B (no) * | 1977-09-19 | 1981-07-25 | Hoffmann La Roche | |
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| US4359465A (en) * | 1980-07-28 | 1982-11-16 | The Upjohn Company | Methods for treating gastrointestinal inflammation |
| CH644116A5 (de) * | 1980-08-21 | 1984-07-13 | Hoffmann La Roche | Imidazolderivate. |
| US4472409A (en) * | 1981-11-05 | 1984-09-18 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung | 2-Pyridylmethyl thio(sulfinyl)benzimidazoles with gastric acid secretion inhibiting effects |
-
1982
- 1982-07-16 IL IL66340A patent/IL66340A/xx not_active IP Right Cessation
- 1982-07-16 ZA ZA825106A patent/ZA825106B/xx unknown
- 1982-08-05 NO NO822686A patent/NO822686L/no unknown
- 1982-08-09 AU AU86978/82A patent/AU556736B2/en not_active Ceased
- 1982-08-09 NZ NZ201538A patent/NZ201538A/en unknown
- 1982-08-10 PH PH27697A patent/PH18635A/en unknown
- 1982-08-10 OA OA57774A patent/OA07182A/xx unknown
- 1982-08-11 DD DD82242428A patent/DD202876A5/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-11 IE IE1940/82A patent/IE54215B1/en not_active IP Right Cessation
- 1982-08-11 DE DE8282850166T patent/DE3270116D1/de not_active Expired
- 1982-08-11 KR KR8203613A patent/KR880001714B1/ko not_active Expired
- 1982-08-11 AT AT82850166T patent/ATE18765T1/de not_active IP Right Cessation
- 1982-08-11 EP EP82850166A patent/EP0074341B1/en not_active Expired
- 1982-08-12 HU HU822603A patent/HU190408B/hu not_active IP Right Cessation
- 1982-08-12 CA CA000409351A patent/CA1226223A/en not_active Expired
- 1982-08-12 DK DK362482A patent/DK362482A/da not_active Application Discontinuation
- 1982-08-12 JP JP57139276A patent/JPS5839622A/ja active Granted
- 1982-08-12 ES ES514947A patent/ES514947A0/es active Granted
- 1982-08-12 PT PT75420A patent/PT75420B/pt not_active IP Right Cessation
- 1982-08-12 FI FI822813A patent/FI822813A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1982-08-13 GR GR69047A patent/GR76267B/el unknown
- 1982-08-13 IS IS2749A patent/IS1360B6/is unknown
- 1982-08-13 CS CS826004A patent/CS249124B2/cs unknown
-
1983
- 1983-06-16 ES ES523344A patent/ES8500265A1/es not_active Expired
-
1984
- 1984-04-30 ES ES532044A patent/ES8502109A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-12-10 US US06/939,274 patent/US4746667A/en not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-12-30 MY MY139/87A patent/MY8700139A/xx unknown
-
1989
- 1989-01-12 HK HK21/89A patent/HK2189A/en not_active IP Right Cessation
- 1989-03-10 CY CY1450A patent/CY1450A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| NO822686L (no) | Nye farmasoeytiske blandinger. | |
| US4508905A (en) | Substituted 2-(-benzimidazolyl)pyridines | |
| US4689333A (en) | 2-(2-pyridylmethylthio (sulfinyl)) benzimidazoles | |
| US5008278A (en) | Therapeutically active compound and a process for its preparation | |
| US4045564A (en) | Benzimidazole derivatives useful as gastric acid secretion inhibitors | |
| US4359465A (en) | Methods for treating gastrointestinal inflammation | |
| NO171365B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive benzimidazolderivater | |
| CA1055033A (en) | 2-(2-heterocyclic-methylsulphinyl)-benzimidazole compounds | |
| JPS5924157B2 (ja) | 新規な化合物の製造法 | |
| IL98472A (en) | Dialkoxy-pyridinyl-benzimidazole derivatives process for their preparation and their pharmaceutical use | |
| JPS63122675A (ja) | 抗潰瘍剤として活性な新規ベンズイミダゾール誘導体 | |
| JPH05507713A (ja) | 置換ベンズイミダゾール、その製造方法およびその薬学的使用 | |
| AU4813290A (en) | Compound with gastric acid inhibitory effect and process for its preparation | |
| US4298742A (en) | Esters of benzoxa(thia)zole-2-carboxylic acids | |
| US5049674A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles | |
| US5274099A (en) | Therapeutically active fluoro substituted benzimidazoles | |
| US4288596A (en) | Furoindoles | |
| CS261874B2 (cs) | Způsob výroby 2-pyridylmethylsulfinylbenzimidazolů | |
| JPH0343268B2 (no) | ||
| JPS63225377A (ja) | 新規テトラヒドロ−１，５−ナフチリジン誘導体およびその製造方法ならびにこれを含有する抗潰瘍剤 |