AT394368B - Verfahren zur herstellung von 3,4-dialkoxypyridinen - Google Patents

Description

AT 394 368 B

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dialkoxypyridinen. Die erfindungsgemäß hergestellten 3,4-Dialkoxypyridine werden in der pharmazeutischen Industrie zur Herstellung von Arzneimitteln eingesetzt.

Im Europäischen Patent 166 287 werden Dialkoxypyridine und verschiedene Verfahren zu ihrer Herstellung offenbart. Zum weiteren Stand der Technik werden die Schriften WO 8 911 479, JP 62 205 077, EP 208 452, WO 8 602 646; DE 3 240 248, ZA 8 402 288, EP 74 341, CA 1129 417 genannt. Es wurde nun ein neues Verfahren gefunden, mit dessen Hilfe einige der im Europäischen Patent 166 287 offenbarten Verbindungen in wenigen Stufen und mit guten Ausbeuten hergestellt werden können. Erfindungsgemäß betrifft das neue Verfahren die Herstellung von 3,4-Dialkoxypyridinen der Formel I u R4

(I) worin RI einen ganz oder überwiegend durch Fluor substituierten 1-3C-Alkylrest oder einen Chlordifluormethylrest und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, einen 1-3C-Alkylrest oder einen gegebenenfalls ganz oder überwiegend durch Fluor substituierten l-3C-Alkoxyrest oder RI und R2 gemeinsam und unter Einschluß des Sauerstoffatoms, an das RI gebunden ist, einen gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituierten 1-2C-Alkylendioxyrest oder einen Chlortrifluorethylendioxy-rest darstellen, R3 einen l-3C-Alkoxyrest, R4 einen l-3C-Alkoxyrest und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, sowie ihren Salzen.

Als ganz oder überwiegend durch Fluor substituierte 1-3C-Alkylreste seien beispielsweise der 1,1,2-Trifluor-ethylrest, der Perfluorpropylrest und der Perfluorethylrest, besonders der 1,1,2,2-Tetrafluorethylrest, der Trifluormethylrest und der 2,2,2-Trifluorethylrest und insbesondere der Difluormethylrest genannt Halogen im Sinne der vorliegenden Erfindung ist Brom, Chlor und insbesondere Fluor. 1-3C-Alkylreste sind der Propyl-, Isopropyl-, Ethyl- und insbesondere der Methylrest l-3C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom die vorstehend genannten 1-3C-Alkylreste. Bevorzugt ist der Methoxyrest.

Ganz oder überwiegend durch Fluor substituierte l-3C-Alkoxyreste enthalten neben dem Sauerstoffatom die vorstehend aufgeführten ganz oder überwiegend durch Fluor substituierten 1-3C-Alkylreste. Beispielsweise seien der l,l,2,2-Tetrafluorethoxy-,derTrifluonnethoxy-, der 2,2,2-Trifluorethoxy-und der Difluormethoxyrest genannt.

Als gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituierte l-2C-Alkylendioxyreste seien beispielsweise der 1,1-Difluorethylendioxy- (-0-CF2-CH2-0-),der 1,1,2,2-Tetrafluorethylendioxy- (-O-CF2-CF2-0-),der 1,1,2-Trifluorethylen-dioxy- (-O-CF2-CHF-O-) und besonders der Di fluormethy lendioxyrest (-O-CF2-O-) als substituierte, und der Ethylendioxy- und der Methylendioxyrest als unsubstituierte Reste genannt.

Ein bevorzugter Rest R2 ist Wasserstoff (H). Bevorzugte Reste für R3 und R4 sind Methoxyreste.

Als Salzekommen für Verbindungen der Formell beispielsweise die im Europäischen Patent 166287 erwähnten Salze infrage. -2-

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Das neue Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxypyridine (= Pyridone) der Formel II,

(Π), worin RI, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutung«! haben und R5 Wasserstoff (H) oder eine abspaltbare Schutzgruppe darstellt, mit geeigneten Alkylierungsmitteln umsetzt, erforderlichenfalls anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppen R5 abspaltet und gewünschtenfalls anschließend freie Verbindungen in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen I überführt.

Eine abspaltbare Schutzgruppe R5 ist ein Substituent, der durch Hydrolyse vom Stickstoffatom unter Ausbildung einer N-H-Bindung leicht abgetrennt wird. Als abspaltbare Schutzgruppen R5 seien insbesondere Alkoxymethylgmppen, Benzyloxymethylgruppen und alle Arten von substituierten Caibonylgruppen, wie die Alkylcarbonyl-, Arylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl-, Alkoxycarbonyl-, Aryloxycarbonyl-, Aralkoxycarbonyl- oder die gegebenenfalls substituierteCaibamoylgruppe genannt. Beispielsweise seien dieEthoxymethyl-, Methoxycarbo-nyl-, t-Butoxycarbonyl-, Benzoyl-, Phenylcarbamoyl- und die Dimethylcarbamoylgruppe genannt.

Als geeignete Alkylierungsmittel kommen alle Verbindung«! infrage, die mit der Hydroxylgruppe unter Ausbildung der l-3C-Alkoxygruppe R4 zu reagieren in der Lage sind. Beispielsweise seien genannt 1-3C-Alkylhalogenide, bevorzugt Methyliodid; oder Tri-l-3C-alkyloxoniumsalze, bevorzugt Trimethyloxoniumtelra-fluoroborat; oder Di-l-3C-alkylsulfate, bevorzugt Dimethylsulfat; oder Sulfonsäure-l-3C-alkylester, bevorzugt Trifluormethansulfonsäuremethylester; oder auch - wenn R4 Methoxy bedeutet · Diazomethan.

Die Alkylierung wird auf eine dem Fachmann vertraute Weise in geeigneten wasserfreien Lösungsmitteln oder in Wasser/Lösungsmittelgemischen, erforderlichenfalls in Gegenwart geeigneter Basen oder nach vorheriger Deprotonierung der Ausgangsverbindung II durchgeführt.

Als Lösungsmittel kommen unter anderem Ether, beispielsweise Diethylether, oder chlorierte Kohlenwasserstoffe, beispielsweise Dichlormethan, oder andere wasserfreie Lösungsmittel, bevorzugt Nitromethan infrage. Wasser/Lösungsmittelgemische werden bevorzugt beim Arbeiten unter Phasentransferbedingungen eingesetzt; beispielsweise seien Mischungen von Wasser mit Chloroform, Dichlormethan oder Benzol genannt.

Die Gegenwart geeigneter Basen bei der Alkylierung ist in erster Linie beim Arbeiten unter Phasentransferbedingungen erforderlich. Als Phasentransferkatalysatoren seien neben Oniumsalzen, wie z. B. Tetrabutyl-ammoniumbromid oder Benzyltriethylammoniumchlorid, auch Kronenether, wie z. B. Dibenzo-[18]krone-6, Dicyclohexyl-[18]krone-6 oder [18]krone-6 erwähnt.

Als Basen, die wenigstens im molaren Verhältnis, vorzugsweise im Überschuß eingesetzt werden, kommen anorganische Basen, wie Alkalimetallhydroxide (z. B. Natrium- oder Kaliumhydroxid), oder Alkalimetallcarbonate (z. B. Natrium- oder Kaliumcarbonat) infrage.

Beim Arbeiten unter Phasentransferbedingungen werden als Alkylierungsmittel vorzugsweise 1-3C-Alkyl-halogenide oder Di-l-3C-alkylsulfate eingesetzt.

Die Reaktionstempeiaturen bei der Alkylierung bewegen sich in einem für Alkylierungen dieser Art üblichen Rahmen, wobei - je nach Reaktivität der Edukte - ein Temperaturbereich von -40 bis +50 °C, bevorzugt von -10 bis +25 °C die Regel ist.

Die Abspaltung einer eventuell vorhandenen Schutzgruppe R5 erfolgt auf eine dem Fachmann vertraute Weise durch Solvolyse in einem geeigneten Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch, vorzugsweise durch Hydrolyse unter schonenden Bedingungen.

Je nach Art der Ausgangsverbindungen Π, die gegebenenfalls auch in Form ihrer Salze eingesetzt werden können, und in Abhängigkeit von den Reaktionsbedingungen werden die Verbindungen I zunächst entweder als solche oder in Form ihrer Salze gewonnen.

Im übrigen «-hält man die Salze durch Auflösen der freien Verbindungen in einem geeigneten Lösungsmittel, z. B. in einem chlorierten Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid oder Chloroform, einem niedermolekularen aliphatischen Alkohol (Ethanol, Isopropanol), einem Ether (Diisopropylether), einem Keton (Aceton) oder Wasser, -3-

AT 394 368 B das die gewünschte Säure bzw. Base enthält, oder dem die gewünschte Säure bzw. Base - gegebenenfalls in der genau berechneten stöchiometrischen Menge - anschließend zugegeben wird.

Die Salze worden durch Filtrieren, Umfällen, Ausfällen oder durch Verdampfen des Lösungsmittels gewonnen.

Erhaltene Salze können durch Alkalisieren bzw. Ansäuern, z. B. mit wäßrigem Natriumhydrogencarbonat bzw. mit verdünnter Salzsäure, in die freien Verbindungen umgewandelt werden, welche wiederum in die Salze übergeführt werden können. Auf diese Weise lassen sich die Vorbindungen reinigen, oder es lassen sich pharmakologisch nicht verträgliche Salze in pharmakologisch verträgliche Salze umwandeln.

Bevorzugte durch das erfindungsgemäße Verfahren herstellbare Verbindungen sind die Verbindungen 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methylthio]-lH-benzimidazol (= Verbindung der Formel I mit R1=Difluormethyl, R2=Wasserstoff (H), R3=Methoxy, R4=Methoxy und n=0) und 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methylsulfinyl]-lH-benzimidazol (= Verbindungen der Formel I mit RI = Difluormethyl, R2 = Wasserstoff ¢1), R3 = Methoxy, R4 = Methoxy und n = 1).

Die Verbindungen der Formel II sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Sie werden hergestellt durch Umsetzung der Benzimidazole der Formel ΙΠ,

worin RI, R2, R3 und n die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Ammoniak.

Die Umsetzung der Verbindungen ΙΠ mit Ammoniak erfolgt in an sich bekannter Weise in polaren organischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Alkoholen (wie Ethanol oder Methanol) bei Temperaturen zwischen 0 und 80 °C, bevorzugt bei 20-40 °C.

Die Verbindungen der Formel ΓΠ sind ebenfalls neu. Sie werden hergestellt durch Umsetzung von Thiolen der Formel IV,

(IV), worin RI und R2 die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit Pyronen der Formel V, R3

t-CHj o -4- (V),

AT 394 368 B worin R3 die oben angegebene Bedeutung hat und Y eine geeignete Abgangsgruppe darstellt und gegebenenfalls (wenn Benzimidazole III mit η = 1 die gewünschten Produkte sind) anschließende Oxidation.

Als geeignete Abgangsgruppe Y sei beispielsweise ein Halogenatom, insbesondere Brom, oder eine durch Veresterung (z. B. mit p-Toluolsulfonsäure) aktivierte Hydroxylgruppe genannt 5 Die Umsetzung der Thiole IV mit den Pyronen V «folgt in geeigneten, vorzugsweise polaren protischen oder aprotischen Lösungsmitteln (wie Methanol, Isopropanol, Dimethylsulfoxid, Aceton, Dimethylformamid oder Acetonitril) unter Ausschluß oder - insbesondere beim Arbeiten unter Phasentransferbedingungen - unter Zusatz von Wasser. Sie wird beispielsweise in Gegenwart eines Protonenakzeptors durchgeführt. Als solche eignen sich Alkalimetallhydroxide, wie Natriumhydroxid, oder Alkalimetallcarbonate, wie Kaliumcarbonat, oder tertiäre 10 Amine, wie Pyridin, Triethylamin oder Ethyldiisopropylamin, oder Hydride, wie Natriumhydrid, oder bevorzugt Alkalimetallalkoxide, wie Natriummethylat. Die Reaktionstemperatur kann zwischen 20° und 80 °C, bevorzugt zwischen 20° und 40 °C liegen.

Die sich an die Umsetzung von IV mit V gegebenenfalls anschließende Oxidation der Benzimidazol-Sulfide ΠΙ (mit n=0) zu den Sulfoxiden (mit n = 1) erfolgt beispielsweise auf die im europäischen Patent 166 287 beschriebene 15 Weise.

Sind Verbindungen der Formel I mit η = 1 die gewünschten Verfahrensprodukte, so ist die sich an die Alkylierung anschließende Oxidation der Verbindungen I mit n = 0, die ebenfalls im europäischen Patent 166 287 beschrieben ist, gegenüber der Alkylierung der Verbindungen II mit η = 1 bevorzugt.

Die Thiole IV sind aus dem Europäischen Patent 166 287 bekannt. Die Pyrone V sind aus den bekannten 20 2-Methyl-3-alkoxy-4H-pyronen auf bekannte Weise herstellbar, beispielsweise durch Halogenierung mit N-Halogensuccinimid.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung näher ohne sie einzuschränken. 25 Beispiele 1. 5-Difluonnethoxv-2-rG.4-dimethoxv-2-pvridvDmethvlthiol-1H-henzimida7.nl 30 a) Zu einer Suspension von l,4g(4mMol)5-Difluormethoxy-2-[(4-hydroxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]- lH-benzimidazol in 10 ml wasserfreiem Nitromethan tropft man bei >5 °C eine Lösung von 0,42 g Trimethyl-oxoniumtetrafluoroborat in 5 ml Nitromethan. Man rührt 30 Min. bei -5 bis 0 °C und gießt das Reaktionsgemisch in 30 ml IN Kalilauge ein. Nach Phasentrennung extrahiert man dreimal mit je 20 ml Dichlormethan, wäscht die vereinigten organischen Phasen mit 5 ml IN Kalilauge, trocknet üb«1 Magnesiumsulfat und engt im Vakuum 35 vollständig ein. Der Rückstand wird über eine Säule (50 g Kieselgel 60; 0,05-0,2 mm/70-270mesh) chromatographiert (Lauf mittel Ethylacetat). Die Fraktionen, welche dieTitelverbindung enthalt«!, werden vereinigt, eingeengt und aus Petrolether kristallisiert. Man erhält die Titel verbindung in Form farbloser feiner Kristalle vom Schmp. 117-118 °C.

Alternativ erhält man die Titelverbindung auch nach folgenden Arbeitsweisen: 40 b) Durchumsetzung von 5-Difluormethoxy-2-[(4-hydroxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-lH-benzimidazol mit einem Äquivalent Diazomethan in verdünnter etherischer Lösung und Chromatografie an Kieselgel wie unter a) beschrieb«!. Man erhält die Titelverbindung vom Schmp. 114-115 °C. 45 c) Durch Umsetzungvon5-Difluormethoxy-2-[(4-hydroxy-3-methoxy-2-pyridyl)methylthio]-lH-benzimidazol mit äquimolaren Mengen Dimethylsulfat in der 20-fachen Menge Dichlormethan. Man rührt das 2-Phasengemisch unter Zusatz von 13 Äquivalenten 50 %iger Natronlauge und 10 Molprozent an Benzyltriethylammoniumchlorid intensiv 20hundverdünntmitWasser.NachAbtrennungder organischen Phase wird noch einmal mitDichlormelhan extrahiert, die vereinigten organischen Phasen werden eingeengt und der Rückstand wird wie unter a) beschrieben, an Kieselgel chromatographiert. Neben 5-Difluormethoxy-2-[(3,4-dimethoxy-2-pyridyl)methylthiol-l/3-methyl-benzimidazol (1:1 Isomerengemisch der an NI bzw. N3 methylierten Verbindung) erhält man die Titelverbindung. 2. 5-Difluormethoxv-2-r(4-hvdroxv-3-methoxv-2-PvridvDmethvlthiol-lH-benzimidaznl

Man löst 20 g 5-Difluormethoxy-2-[(3-methoxy4-pyron-2-yl)methylthio]-lH-benzimidazol in 180 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol und läßt 48 h verschlossen bei 20 °C stehen. Nach Klärung über -5-

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Aktivkohle und Filtration engt man im Vakuum zur Trockene ein und kristallisiert den Rückstand aus Dichlor-methan/Diisopropylether. Man erhält die Titelverbindung als farbloses Pulver vom Schmp. 207-208 °C. Ausbeute: 13,5 g (68 % d. Th.). 3. 5-Difluoimethoxv-2-rf4-hvdroxv-3-methoxv-2-Dvridvr)methvlsulfinvn-1H-he.n7imidaznl 2 g (5,4 mMol) 5-Difluormethoxy-2-[(3-methoxy-4-pyron-2-yl)methylsulfinyl]-lH-benzimidazol werden mit 40 ml einer gesättigten Lösung von Ammoniak in Methanol versetzt und 3 h bei 20 °C gerührt. Man engt bei 20 °C zur Trockene ein und reinigt den Rückstand über eine Kieselgelsäule (Laufmittel: Dichlormethan/Methanol 9:1; Rf-Wert ca. 0,55). Der beim Einengen der Chromatographiefraktionen anfallende ölige Rückstand wird aus Ethylacetal/Diisopropylether zuerst kristallisiert und anschließend umkristallisiert Man erhält 0,8 g (40 % d. Th.) der Titelverbindung vom Schmp. 200-202 °C. 4. 5-Difluormethoxv-2-IY3-methoxv-4-Dvron-2-vDmethvlsulfinvn-lH-benzimidazol 5,9 g (16,6 mMol) 5-Difluormethoxy-2-[(3-methoxy-4-pyron-2-yl)methylthio-lH-benzimidazol werden in 50 ml Dichlormethan gelöst; bei -10 °C wird eine Lösung von 2,87 g (16,6 mMol) m-Chlorperoxybenzoesäure in 50 ml Dichlormethan zugetropft. Man filtriert vom ausgefallenen Feststoff und rührt den Filterrückstand mit einem Gemisch aus je 50 ml je 5-%iger Natriumthiosulfat und Natriumcarbonatlösung und 30 ml Methanol kräftig aus. Anschließend rührt man in 30 ml Wasser auf, filtriert erneut und trocknet im Vakuum bei 50 °C bis zur Gewichtskonstanz. Man erhält 4,2 g (68 % d. Th.) 5-Difluormethoxy-2-[(3-methoxy-4-pyran-2-yl)methylsulfinyl]-IH-benzimidazol als farbloses Pulver vom Schmp. 162 °C. 5. 5-Difluormethoxv-2-rn-methoxv-4-nvron-2-vl')methvIthio'l-1H-hen?imiri?)7n1 25 g (116 mMol) 5-Difluormethoxy-2-mercapto-lH-benzimidazol werden in 400 ml trockenem Acetonitril suspendiert und 25,3 g (116 mMol) 2-Brommethyl-3-methoxy-4H-pyron zugegeben. Anschließend tropft man unter Rühren innerhalb von 30 Min. 22 ml einer 30%-igen Natriummethylatlösung zu und rührt das Reaktionsgemisch 24 h. Man filtriert, engt im Vakuum zur Trockene ein, nimmt den Rückstand in 300 ml Dichlormethan auf, wäscht viermal mit je 50 ml Wasser und engt emeut vollständig ein (Rohausbeute 39,2 g, braunes Öl). Nach chromatographischer Reinigung an Kieselgel (Laufmittel: Ethylacetat) erhält man 34,4 g (84 % d. Th.) der Titelverbindung als blaßgelbes Öl. 6. 2-Brommethvl-3-methoxv-4H-Pvron

Zu einer Lösung von 7 g (50 mMol) 3-Methoxy-2-methyl-4H-pyron in 100 ml Tetrachlorkohlenstoff gibt man bei 80 °C in drei Portionen innerhalb von 30 Min. 8,9 g (50 mMol) N-Bromsuccinimid zu. Mit jeder Portion N-Bromsuccinimid werden ca. 30 mg 2,2-Azobis-(2-methylpropionitril) zugesetzt. Anschließend rührt man weitere 30 Min. bei Rückflußtemperatur, kühlt ab, saugt den ausgefallenen Feststoff über eine Filtemutsche ab und engt das Filtrat zur Trockene ein. Dabei erhält man 13,5 g eines roten Öls, welches einer Säulenchromatographie (Kieselgel 60,70-270mesh; Laufmittel Ethylacetat) unterzogen wird. Man erhält 8,6 g (79 % d. Th.) 2-Brommethy 1-3-methoxy-4H-pyron als gelbes öl, das beim Stehen kristallisiert. Schmp. 46-47 °C. -6-

Claims (6)

1. AT 394 368 B PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dialkoxypyridinen der Formel I

   worin RI einen ganz oder überwiegend durch Fluor substituierten 1 bis 3C-Alkylrest oder einen Chlordifluormethylrest und R2 Wasserstoff, Halogen, Trifluormethyl, einen 1 bis 3C-Alkylrest oder einen gegebenenfalls ganz oder überwiegend durch Fluor substituierten 1 bis 3C-Alkoxyrest, oder R1 und R2 gemeinsam und unter Einschluß des Sauerstoffatoms, an das RI gebunden ist, einen gegebenenfalls ganz oder teilweise durch Fluor substituierten 1 bis 2C-Alkylendioxyrest oder einen Chlortrifluoiethylendioxyrest darstellen, R3 einen 1 bis 3C-Alkoxyrest, R4 einen 1 bis 3C-Alkoxyrest und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt, und ihren Salzen, dadurch gekennzeichnet, daß man Hydroxypyridine (= Pyridone) der Formel Π,

   worin R1, R2, R3 und n die oben angegeben«! Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff (H) oder eine abspaltbare Schutzgruppe, vorzugsweise Alkoxymethylgruppe, Benzyloxymethylgmppe oder substituierte Carbonylgruppe oder Carbamoylgruppe, darstellt, mit einem Alkylierungsmittel, z. B. einem 1 bis 3C-Alkylhalogenid, einem Tri-1 bis 3C-alkyloxoniumsalz, einem Di-1 bis 3C-alkylsulfat oder einem Sulfonsäure-1 bis 3C-alkylester, umsetzl, erforderlichenfalls anschließend eventuell vorhandene Schutzgruppen R5 abspaltet und gewünschtenfalls anschließend freie Verbindungen (I) in ihre Salze oder erhaltene Salze in die freien Verbindungen (I) überführt und/oder crhal tone Verbindungen (I) mit n = 0 zu Verbindungen (I) mit η = 1 oxidiert. -7- AT 394 368 B
2. 2. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin RI Difluormethyl, R2 Wasserstoff, R3 Methoxy, R4 Methoxy und n die Zahl 0 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydropyridin Π, worin RI Difluormethyl, R2 Wasserstoff, R3 Methoxy, R5 Wasserstoff oder eine abspaltbare Schutzgruppe und n die Zahl 0 darstellt, methyliert und erforderlichenfalls anschließend, wenn R5 eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe R5 abspaltet und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene freie Verbindung (I) in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung (I) überführt.
3. 3. Verfahren nach Anspruch 1 zur Herstellung der Verbindung der Formel (I), worin RI Difluormethyl, R2 Wasserstoff R3 Methoxy R4 Methoxy und n die Zahl 1 darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man das Hydropyridin II, RI Difluormethyl, R2 Wasserstoff, R3 Methoxy, R5 Wasserstoff oder eine abspaltbare Schutzgruppe und n die Zahl 1 darstellt, methyliert und erforderlichenfalls anschließend, wenn R5 eine Schutzgruppe bedeutet, die Schutzgruppe R5 abspaltet und gewünschtenfalls anschließend die erhaltene freie Verbindung (I) in ein Salz oder ein erhaltenes Salz in die freie Verbindung (I) überführt.
4. 4. Verbindungen der Formel

   (Π), -8- AT 394 368 B worin RI, R2, R3 und n die im Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben und R5 Wasserstoff oder eine abspaltbare Schutzgruppe, z. B. eine Alkoxymethylgruppe, Benzyloxymethylgruppe oder substituierte Carbonylgruppe oder Carbamoylgruppe, darstellt.
5. 5. Verbindungen der Formel (Π) nach Anspruch 4, worin RI Difluormethyl, R2 Wasserstoff, R3 Methoxy, R5 Wasserstoff oder eine abspaltbare Schutzgruppe und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt.
6. 6. Verbindungen der Formel (II) nach Anspruch 4, worin RI Difluormethyl, R2 Wasserstoff, R3 Methoxy, R5 Wasserstoff und n die Zahlen 0 oder 1 darstellt. -9-